花紅藥物組合物在製備治療尿路感染藥物中的應用的製作方法

2023-10-09 23:03:29 2

專利名稱：花紅藥物組合物在製備治療尿路感染藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及花紅藥物組合物的一種新的用途，具體的說涉及花紅藥物組合物在治療尿路感染中的應用。
背景技術：
花紅藥物組合物是一種中藥組合物，在治療婦女疾病中已經得到了廣泛的應用，如目前已經上市銷售的由廣西花紅藥業有限責任公司生產的花紅片劑，尤其對治療婦女生殖系統的疾病十分有效。
尿路感染(urinary tract infection，UTI，簡稱尿感)是指病原體在機體內尿路中生長繁殖，侵犯尿路黏膜或組織而引起的尿路炎症。任何致病菌均可引起尿路感染，絕大多數尿路感染致病原因是由革蘭陰性桿菌引起的，其中以大腸桿菌最為常見。
目前，通常採用抗生素類藥物殺滅革蘭陰性桿菌，但是，該類藥物為化學合成藥，具有副作用，同時治療效果也不盡完美，往往是治表不治本。能否採用中藥治療由革蘭陰性桿菌引起的尿路炎症，是人們所關注的熱門課題。

發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開花紅藥物組合物在製備治療尿路感染藥物中的應用，以拓展花紅藥物組合物的用途，滿足人們的需要。
所說的花紅藥物組合物是採用如下重量份數的藥物製備的一點紅1000～5000份白花蛇舌草500～6600份地桃花1000～5000份白背桐500～6600份菥蓂500～6600份 雞血藤1000～7500份桃金孃根1000～5000份；優選採用如下重量份數的藥物製備的一點紅1250，白花蛇舌草750，地桃花1250，白背桐750，菥蓂750，雞血藤1000，桃金孃根1250。
或優選採用如下重量份數的藥物製備的一點紅1667份，白花蛇舌草1000份，地桃花1667份，白背桐1000份，菥蓂1000份，雞血藤1333份，桃金孃根1667份。
上述的處方在國家藥品監督局中成藥標準彙編一中成藥地方標準上升國家標準部分《婦科分冊》中已經公開報導，其製備方法為常規的水提醇沉法。
發明人在臨床實踐中意外的發現，上述的花紅藥物組合物對以下致病菌均有良好的抗菌作用，可以有效的治療尿路炎症革蘭氏陽性球菌金黃色葡萄球菌(包括產酶株和不產酶株)、表皮葡萄球菌、甲型鏈球菌、乙型鏈球菌和卡他球菌。
革蘭氏陰性球菌淋球菌。
革蘭氏陰性桿菌肺炎桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌、大腸桿菌、溶血不動桿菌、鮑曼不動桿菌白色念珠菌厭氧菌脆弱類桿菌、消化球菌和消化鏈球菌。
可以將花紅藥物組合物與醫藥學上可接受的載體以組合物的形式，施加於需要治療的患者，一般的劑量為每天1～20g/50kg，具體可根據患者的年齡、病情等進行變化。
所說的載體是指藥學領域常規的藥物載體，如稀釋劑如水、乙醇，賦形劑如預膠化澱粉、可溶性澱粉、玉米澱粉、無水膠體二氧化矽等，填充劑，如澱粉、蔗糖等，粘合劑，如纖維素衍生物明膠、聚乙烯吡咯烷酮等，潤滑劑，如滑石粉等。
本發明的花紅藥物組合物與上述載體構成的組合物，可以通過口服、鼻吸、靜脈注射或皮下注射的形式施加於需要這種治療的患者。
用於口服時，可以將其製備成為常規的片劑、粉劑或口服液；用於注射時，可以將其採用本領域常規的方法，製備成為注射液；本發明的花紅藥物組合物的各種製劑，可以採用藥學領域常規的方法進行製備；製劑中，花紅藥物組合物的重量含量為0.1～99.9％，優選的含量為0.5～90％。
臨床前藥效學研究和臨床療效觀察證明，本發明的花紅藥物能夠有效治療尿路感染下焦溼熱證，同時標本兼治，有效率達80％以上，能夠滿足臨床治療的需要。
具體實施例方式
實施例1片劑1、原料組成一點紅1250g、白花蛇舌草750g、地桃花1250g、白背桐750g、菥蓂750g、雞血藤1000g、桃金孃根1250g、羥丙基甲基纖維素10g、滑石粉20g、硬脂酸鎂10g、微粉矽膠130g2、製法一點紅、白花蛇舌草、地桃花、白背葉根、菥蓂、桃金孃根、雞血藤共七味藥材加水提取二次，第一次2小時，第二次1.5小時，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.18～1.23(80℃)的清膏，加乙醇至含醇量達65％，攪勻，靜置24小時，過濾，濾液減壓回收乙醇並濃縮至相對密度為1.25～1.30(80℃)的清膏，乾燥，粉碎成細粉，加入輔料適量，混勻，製成顆粒，乾燥，壓製成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得1000片。
實施例2膠囊劑1、原料組成一點紅1667g、白花蛇舌草1000g、地桃花1667g、白背桐1000g、菥蓂1000g、雞血藤1333g、桃金孃根1667g、澱粉60g、微晶纖維素10g、硬脂酸鎂10g。
2、製法一點紅、白花蛇舌草、地桃花、白背葉根、菥蓂、桃金孃根、雞血藤共七味藥材加水提取二次，第一次2小時，第二次1.5小時，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.18～1.23(80℃)的清膏，加乙醇至含醇量達65％，攪勻，靜置24小時，過濾，濾液減壓回收乙醇並濃縮至相對密度為1.25～1.30(80℃)的清膏，乾燥，粉碎成細粉，加入輔料適量，混勻，製成顆粒，乾燥，裝入膠囊，製成1000粒，即得。
實施例3顆粒劑1、原料組成一點紅5000g、白花蛇舌草3000g、地桃花5000g、白背桐3000g、菥蓂3000g、雞血藤4000g、桃金孃根5000g、乳糖1800g、甜菊素1800g。
2、製法一點紅、白花蛇舌草、地桃花、白背葉根、菥蓂、桃金孃根、雞血藤共七味藥材，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.20(80℃)，加乙醇至含醇量為65％(g/g)，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇並濃縮至相對密度為1.25～1.30(80℃)的清膏，加入乳糖、甜菊素適量，混勻，製成顆粒，乾燥，分裝成1000袋。
實施例4臨床前藥效學研究1)清熱作用(a)抗菌試驗作用體外抗菌試驗用臨床分離大腸桿菌和變形桿菌各10株，用試管稀釋法進行試驗，花紅浸膏的濃度約為30g生藥/ml，用相應液體培養基將受試花紅清膏稀釋成1∶2.5、1∶5、1∶10、1∶20、1∶40、1∶80、1∶160和1∶320，各取1ml分裝於滅菌小管加入0.1ml菌液(10-6CFU/ml)。結果表明，高濃度試管具有一定的抗菌作用。
體外抗菌試驗每組小鼠12隻，雌雄各半。各組小鼠隨機灌胃口服花紅清膏30g生藥/kg，15g生藥/kg和10g生藥/kg，連續7天，末次給藥後1小時，小鼠腹腔注射大腸桿菌或者變形桿菌0.5ml(90％致死量)。試驗結果表明，與模型對照組(小鼠死亡率約為80％)相比，中、高劑量花紅清膏組小鼠的死亡率明顯降低，這提示，花紅清膏有抑制大腸桿菌或者變形桿菌的趨勢。
(b)抗炎試驗花紅浸膏的試驗劑量為15g生藥/kg和30g生藥/kg，每組小鼠14隻，雌雄各半。小鼠灌胃給藥6天，末次給藥前30分鐘，小鼠右耳塗抹50μl巴豆油混合致炎劑。試驗結束後，比較左右耳重量差評價藥物的療效。結果表明，空白對照組小鼠腫脹度為11.38±3.59mg，30g生藥/kg花紅清膏組小鼠腫脹度為8.35±2.79mg；這提示，花紅清膏對巴豆油所致小鼠耳廓腫脹具有一定的抑制作用。
(2)理氣作用醋酸扭體模型和熱板法模型試驗中，每組小鼠14隻，雌雄各半。試驗劑量為15g生藥/kg和30g生藥/kg。小鼠給藥2次後，末次給藥後1小時，腹腔注射0.6％醋酸0.5ml，記錄注射醋酸後15分鐘內每隻小鼠的扭體次數。結果表明，空白組小鼠的扭體次數為28.3±9.6，花紅清膏組小鼠的扭體次數為15.9±7.1；這提示，花紅清膏具有一定的鎮痛作用。
熱板法模型試驗中，每組小鼠14隻，雌雄各半。試驗劑量為15g生藥/kg和30g生藥/kg。小鼠給藥2次後，於末次給藥後1小時測定每隻小鼠痛覺反應潛伏期。結果表明，空白組小鼠潛伏期為19.5±7.6秒，花紅清膏組小鼠藥後潛伏期為30.5±11.4秒；這提示，花紅清膏具有一定的鎮痛作用。
(3)利溼和扶正作用利溼作用每組大鼠14隻，雌雄各半。花紅清膏的試驗劑量為10g生藥/kg和20g生藥/kg，大鼠連續給藥7天，測量水負荷大鼠尿量的多少評價藥物的療效。結果表明，與對照組相比，20g生藥/kg花紅清膏能增強大鼠的利尿作用。
扶正試驗每組小鼠12隻，雌雄各半。小鼠劑量分別為15g生藥/kg和30g生藥/kg。皮下注射環磷醯胺(0.1g/kg)致小鼠免疫功能低下。小鼠連續給藥7天。末次給藥後小鼠尾靜脈注射10％印度墨汁，眼眶取血，測定光密度值。結果表明，與對照組相比，30g生藥/kg花紅清膏明顯增加小鼠對碳粒的清除作用。
以上試驗表明，花紅清膏具有一定抗菌、消炎、鎮痛、利溼和扶正作用；這些作用提示，由花紅清膏製成的花紅片、花紅膠囊和花紅顆粒在臨床上具有治療尿路感染的潛力。
實施例5臨床療效觀察1、病例選擇收集尿路感染下焦溼熱證女性病人為治療組，同時設立對照組。全部病例符合的《中藥新藥臨床研究指導原則》(第一輯)(中華人民共和國衛生部於1993年制訂發布)中的「納入病例標準」。
2、觀察組設立治療組1實施例1的片劑，共90例；治療組2實施例2的膠囊劑，共90例；治療組3實施例3的顆粒劑，共90例；對照組三金片(桂林三金藥業集團公司生產)，共90例；治療組與對照組患者性別相同，年齡和病情等方面基本相同。兩組對比無顯著差異，P＞0.05，具有可比性。
3、對照藥選擇依據三金片的功能主治為清熱解毒，利溼通淋，益腎。用於下焦溼熱，熱淋，小便短赤，淋瀝澀痛；急、慢性腎盂腎炎，膀胱炎，尿路感染屬腎虛溼熱下注證者。因其療效確切，被收錄於國家基本藥物目錄(2002年)。與本發明各實施例功能主治相似，故選擇其為對照藥物。
4、方法治療組1給予實施例1的片劑，4～5片/次，3次/天，連服21天；治療組2給予實施例2的膠囊劑，3粒/次，3次/天，連服21天；
實施例8不同含量珍珠粉的組合物的補鈣及預防骨質疏鬆的作用1.按珍珠不同量分組情況

2.實驗方法將50隻，體重140±40克，8W齡的雌雄性各半的大鼠隨機分為5組，每組10隻。高、中、低珍珠粉含量組分別給予餵基礎低鈣飼料(含鈣0.47％)+實施例2/實施例1/實施例3所得的含珍珠的組合物3克/公斤；純珍珠粉含量組給予餵基礎低鈣飼料(含鈣0.47％)+純珍珠粉3克/公斤；空白組每天餵基礎低鈣飼料(含鈣0.47％)。分別給各組動物單籠餵養，自由進食，飲用蒸餾水。實驗第32周末(10W齡，此為大鼠骨峰值期)斷頭處死，取股骨作有關檢測。檢測結果見表7、表9，統計結果見表8、表10表7各組大鼠股骨密度測定值

表8各組大鼠股骨密度統計值

(3)治療前後體徵比較

治療組1、治療組2、治療組3與對照組治療前體徵積分比較無顯著性差異，P＞0.05；治療後比較無顯著性差異，P＞0.05。各組各自治療前後體徵積分比較有顯著性差異，P＜0.05。
(4)退熱時間比較

治療組1、治療組2、治療組3與對照組治療後退熱時間比較無顯著性差異，P＞0.056、結果分析治療組1、治療組2、治療組3與對照組在各方面的比較均無顯著性差異，經統計學處理P＞0.05。在中醫證侯、局部症狀方面各治療組治療前後數據比較有顯著性差異，P＜0.05。
7、結論實施例1的片劑、實施例2的膠囊劑、實施例3的顆粒劑均能有效治療尿路感染下焦溼熱證。
權利要求
1.花紅藥物組合物在製備治療尿路感染藥物中的應用，該花紅藥物組合物是採用如下重量份數的藥物製備的一點紅1000～5000份白花蛇舌草500～6600份地桃花1000～5000份白背桐500～6600份菥蓂500～6600份 雞血藤1000～7500份桃金孃根1000～5000份。
2.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於，花紅藥物組合物是採用如下重量份數的藥物製備的一點紅1250，白花蛇舌草750，地桃花1250，白背桐750，菥蓂750，雞血藤1000，桃金孃根1250。
3.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於，花紅藥物組合物是採用如下重量份數的藥物製備的一點紅1667份，白花蛇舌草1000份，地桃花1667份，白背桐1000份，菥蓂1000份，雞血藤1333份，桃金孃根1667份。
全文摘要
本發明公開了花紅藥物組合物在製備治療尿路感染疾病藥物中的應用。臨床前藥效學研究和臨床療效觀察證明，本發明的花紅藥物能夠有效治療尿路感染下焦溼熱證，同時標本兼治，有效率達80％以上，能夠滿足臨床治療的需要。
文檔編號A61P13/02GK1853687SQ20051002560
公開日2006年11月1日 申請日期2005年4月29日 優先權日2005年4月29日
發明者韋飛燕 申請人:廣西花紅藥業有限責任公司, 上海復星醫藥(集團)股份有限公司