具有cb1－拮抗活性的4,5－二氫－1h－吡唑衍生物的製作方法

2023-10-25 15:04:52

專利名稱：具有cb1－拮抗活性的4,5－二氫－1h－吡唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一組新的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，這些化合物的製備方法，和含有一種或多種這些化合物作為活性成分的藥物組合物。
上述的4，5-二氫-1H-吡唑是可以用於治療精神病和神經病的有效的大麻-1(CB1)受體拮抗劑。
大麻素存在於印度大麻Cannabis Sativa L.中，並已持續數百年被用作藥劑(Mechoulam，R.；Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem.1987，24，159)。但是，僅在過去的10年中，大麻素領域的研究才揭示大麻素受體及其(內源性)激動劑和拮抗劑的關鍵信息。此發現和隨後兩種不同亞型大麻素受體(CB1和CB2)的克隆促進了對新大麻素受體拮抗劑的探求(Munro，S.；Thomas，K.L.；Abu-Shaar，M.《自然》(Nature)1993，365，61.Matsuda，L.A.；Bonner，T.I.《大麻素受體》(Cannabinoid Receptors)，Pertwee，R.G.Ed.1995，117，Academic Press，倫敦)。此外，製藥公司對開發用於治療與大麻素系統異常有關疾病的大麻素藥物發生興趣。腦中CB1受體的廣泛分布與CB2受體的精確的外周定位使CB1受體成為精神病和神經病領域中CNS導向藥物發現的一個非常令人感興趣的分子靶體(Consroe，P.《疾病神經生物學》(Neurobiology of Disease)1998，5，534.Pop，E.《CPNS研究藥物中的最新觀點》(Curr.Opin.In CPNS InvestigationalDrugs)1999，1，587.Greenberg，D.A.《藥物新聞透視》(Drug NewsPerspect.)1999，12，458)。迄今已知三種不同類型的CB1受體拮抗劑。Sanofi公開了它們的二芳基吡唑同類物作為選擇性CB1受體拮抗劑。代表性的實例為SR-141716A，它目前正進行對精神疾病的II期臨床研究(Dutta，A.K.；Sard，H.；Ryan，W.；Razdan，R.K.；Compton，D.R.；Martin，B.R.《藥物化學研究》(Med.Chem.Res.)1994，5，54.Lan，R.；Liu，Q.；Fan，P.；Lin，S.；Fernando，S.R.；McCallion，D.；Pertwee，R.；Makriyannis，A.《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem..)1999，42，769.Nakamura-Palacios，E.M.；Moerschbaecher，J.M.；Barker，L.A.《CNS藥物綜述》(CNS DrugRev.)1999，5，43)。已公開氨烷基吲哚為CB1受體拮抗劑。代表性的實例為lodopravadoline(AM-630)，它是在1995年被引入的。AM-630為一種CB1受體拮抗劑，但有時表現為一種弱的部分激動劑(Hosohata，K.；Quock，R.M.；Hosohata，Y.；Burkey，T.H.；Makriyannis，A.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.《生命科學》(LifeSc.)1997，61，PL115)。更為最近，來自Eli Lilly的研究者描述了芳基-芳醯基取代的苯並呋喃作為選擇性CB1受體拮抗劑(如LY-320135)(Felder，C.C.；Joyce，K.E.；Briley，E.J.；Glass，M.；Mackie，K.P.；Fahey，K.J.；Cullinan，G.J.；Hunden，D.C.；Johnson，D.W.；Chaney，M.O.；Koppel，G.A.；Brownstein，M.《藥物試驗治療雜誌》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1998，284，291)。最近，3-烷基-5，5』-二苯基咪唑烷二酮被描述為大麻素受體配體，它被指示為大麻素拮抗劑(Kanyonyo，M.；Govaerts，S.J.；Hermans，E.；Poupaert，J.H.，Lambert，D.M.《生物體藥物化學通訊》(Biorg.Med.Chem.Lett.)1999，9，2233)。有趣的是，已報導許多CB1受體拮抗劑在體外表現為相反的激動劑(Landsman，R.S.；Burkey，T.H.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.《歐洲藥學雜誌》(Eur.J.Pharmacol.)1997，334，R1)。最近的綜述很好地概述了目前大麻素研究領域的狀況(Mechoulam，R.；Hanus，L.；Fride，E.《藥物化學進展》(Prog.Med.Chem.)1998，35，199.Lambert，D.M.《最新藥物化學》(Curr.Med.Chem.)1999，6，635.Mechoulam，R.；Fride，E.；Di Marzo，V.《歐洲藥學雜誌》(Eur.J.Pharmacol.)1998，359，1)。
現已意外地發現，式(I)的新的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物、其前藥、其互變體及其鹽是有效的和選擇性的大麻CB1-受體拮抗劑 其中，-R和R1相同或不同，並代表苯基、噻吩基或吡啶基，所述基團可被1、2或3個取代基Y取代，所述取代基Y可以相同或不同，來自基團C1-3-烷基或烷氧基、羥基、滷素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單或二烷基(C1-2)-氨基、單或二烷基(C1-2)-醯氨基、(C1-3)-烷基磺醯基、二甲基磺氨基(dimethylsulfamido)、C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺醯基、氰基、氨基甲醯基、氨磺醯和乙醯基，或者R和/或R1代表萘基，-R2代表氫、羥基、C1-3-烷氧基、乙酸基或丙酸基，-Aa代表基團(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)之一， 其中，-R4和R5彼此獨立地代表氫或C1-8支鏈或無支鏈烷基或C3-8環烷基，或者R4代表乙醯氨基或二甲氨基或2，2，2-三氟乙基或苯基或吡啶基，附帶條件是R5代表氫，-R6代表氫或C1-3無支鏈烷基，-Bb代表磺醯基或羰基，-R3代表苄基、苯基、噻吩基或吡啶基，所述基團可以被1、2或3個取代基Y取代，所述取代基Y可以相同或不同，或者R3代表C1-8支鏈或無支鏈烷基或C3-8環烷基，或者R3代表萘基。
本發明的化合物由於其有效的CB1拮抗活性而適用於治療精神疾病如精神病、焦慮、抑鬱、注意渙散、記憶障礙和食慾障礙、肥胖、神經病如痴呆、肌張力障礙、帕金森病、阿爾茨海默氏病、癲癇、亨廷頓舞蹈病、圖雷特症候群、大腦局部缺血以及用於治療疼痛和其它涉及大麻素神經傳遞的中樞神經系統疾病，並用於治療胃腸疾病和心血管疾病。
使用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜製劑測定本發明的化合物對大麻素CB1受體的親合力，其中，人大麻CB1受體與作為放射配體的[3H]CP-55，940一起被穩定轉染。在加入或不加入本發明化合物的情況下與所述[3H]-配體一起培養新鮮製備的細胞膜製劑之後，用玻璃纖維過濾器過濾而分離結合的和游離的配體。通過液體閃爍計數測定濾器上的放射性。
本發明的化合物的大麻素CB1拮抗活性由使用其中人大麻素CB1受體被穩定表達的CHO細胞的功能研究來測定。腺苷酸環化酶採用毛喉素刺激，並通過對蓄積的環AMP的定量而進行測定。由CB1受體激動劑(如CP-55，940或(R)-WIN-55，212-2)導致的CB1受體的伴隨活化可以以濃度依賴性方式減弱毛喉素誘導的cAMP的蓄積。該CB1受體介導的反應可被CB1受體拮抗劑如本發明的化合物所拮抗。
在式(I)的化合物中存在至少一個手性中心(在4，5-二氫-1H-吡唑部分的C4位)。本發明涉及具有式(I)的化合物的外消旋物、非對映體混合物和各立體異構體。
本發明還涉及具有式(I)的化合物的E異構體、Z異構體和E/Z混合物，其中，Aa具有上述的含義(i)或(ii)。
可以通過常規方法，使用輔助物質和/或液體或固體載體材料將本發明的化合物製成適於給藥的形式。
可以根據已知的方法，如a)EP 0021506；b)DE 2529689，得到其中R2代表氫的式(III)的本發明化合物(參見下文)。
本發明化合物的適宜的合成如下合成路線A(對於具有式(I)的化合物，其中，Aa具有上述的含義(i)或(ii))。
路線A的步驟1具有式(II)的化合物 與肼或水合肼反應。此反應得到具有式(III)的化合物 其中，R2代表羥基。此反應優選在極性溶劑如乙醇中進行。具有式(III)(其中R2代表羥基，且其中R和R1具有以上關於化合物(I)所述的含義)的化合物是新的。
路線A的步驟2具有式(III)的化合物與具有式(IVa)的化合物或具有式(IVb)的化合物或者其適宜的鹽形式在鹼存在下反應 其中，R7代表低碳烷基，如2-甲基-2-硫代假脲。此反應得到具有式(V)的4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒衍生物 其中，Aa具有上述含義(i)或(ii)。具有式(V)(其中Aa具有上述含義(i)或(ii)，且其中R、R1和R2具有以上關於化合物(I)所述的含義)的化合物是新的。
可選擇地，具有式(III)的化合物與所謂的鳥苷酸化劑反應。這些鳥苷酸化劑的實例為1H-吡唑-1-甲脒及其鹽(例如鹽酸鹽)和3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒及其鹽(例如硝酸鹽)等等。此反應得到具有式(V)的甲脒衍生物。
可選擇地，具有式(III)的化合物與所謂的受保護的鳥苷酸化劑反應。這些受保護的鳥苷酸化劑的實例為N-(苄氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒、N-(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒和N，N』-雙-(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒等等。此反應物在去保護後得到具有式(V)的化合物。
路線A的步驟3具有式(V)的化合物與任選取代的式R3-SO2X或R3-COX的化合物反應，其中R3具有上述含義，而X代表滷原子。此反應優選在鹼例如三乙胺存在下在非質子溶劑如乙腈中完成。此反應得到化合物(I)，其中，Bb分別代表磺醯基或羰基。
合成路線A1(對於具有式(I)的化合物，其中，Aa具上述含義(i)或(ii))路線A1的步驟1具有式(III)的化合物 與具有式(VI)的硫代異氰酸酯衍生物反應 此反應優選在惰性有機溶劑如乙腈中完成。
此反應得到具有式(VII)的硫代甲醯胺衍生物。具有式(VII)(其中R、R1、R2、R3和Bb具有以上關於化合物(I)所述的含義)的化合物是新的。 路線A1的步驟2具有式(VII)的化合物與胺在汞(II)鹽如HgCl2存在下反應，得到具有式(I)的化合物，其中Aa具有上述的含義(i)或(ii)。
此反應優選在極性有機溶劑如乙腈中完成。
合成路線A2(對於具有式(I)的化合物，其中Aa具上述含義(i)或(ii))路線A2的步驟1具有式(III)的化合物 與具有式(VIII)的氨基甲酸酯衍生物反應 其中，R7代表低碳烷基，如甲基。
此反應優選在惰性有機溶劑如1，4-二噁烷中完成。
此反應得到具有式(IX)的4，5-二氫吡唑-1-甲醯胺衍生物。具有式(IX)(其中R、R1、R2、R3和Bb具有以上關於化合物(I)所述的含義)的化合物是新的。 路線2的步驟2具有式(IX)的化合物與滷化劑如PCl5反應得到具有式(X)的4，5-二氫吡唑-1-亞氨醯滷化物(carboximidoyl halogenide)衍生物 其中，R8代表滷原子，如氯。此反應優選在惰性有機溶劑如氯苯中完成。
具有式(X)(其中R、R1、R2、R3和Bb具有以上關於化合物(I)所述的含義，且其中R8代表滷原子)的化合物是新的。
路線A2的步驟3具有式(X)的化合物與胺反應得到具有式(I)的化合物，其中，Aa具有上述的含義(i)或(ii)。
此反應優選在惰性有機溶劑如二氯甲烷中完成。
合成路線A3(對於具有式(I)的化合物，其中，Aa具有上述含義(i)或(ii))路線A3的步驟1具有式III的化合物 與具有式(XI)的二硫代亞氨碳酸酯衍生物反應。 其中，R9代表C1-3烷基。
此反應優選在極性有機溶劑如乙腈中完成。
此反應得到具有式(XII)的硫代亞胺酸酯(carboximidothioicester)衍生物。 其中，R9代表C1-3烷基。具有式(XII)(其中R、R1、R2、R3和Bb具有以上關於化合物(I)所述的含義，且其中R9代表C1-3烷基)的化合物是新的。
路線A3的步驟2具有式(XII)的化合物與胺反應得到具有式(I)的化合物，其中，Aa具有上述含義(i)或(ii)。
此反應優選在極性有機溶劑如甲醇中完成。
合成路線B(對於具有式(I)的化合物，其中Aa具有上述含義(iii)或(iv))路線B的步驟1
具有式(III)的化合物 分別與具有式(XIII)的化合物或具有式(XIV)的化合物反應 其中，Bb、R3和R6具有上述含義，且Z代表所謂的離去基團。
這些反應得到具有式(I)的化合物，其中，Aa分別具有上述含義(iii)或(iv)。
合成路線C(對於具有式(I)的化合物，其中，Aa具有上述含義(v))路線C的步驟1具有式(III)的化合物 分別與具有式(XV)的氮丙啶衍生物或具有式(XVI)的化合物反應 其中，R6具有上述含義，Z代表所謂的離去基團，而Prot代表所謂的保護基如叔丁氧羰基、苄氧羰基等等。
這些反應得到具有式(XVII)的化合物 其中，Aa具有上述含義(v)。具有式(XVII)(其中R、R1和R2具有以上關於化合物(I)所述的含義，且其中Aa具有上述含義(v)，且其中Prot代表所謂的保護基)的化合物是新的。
然後根據已知方法除去所謂的保護基(例如，參見T.W.Greene，P.G.M.Wuts，「有機合成中的保護基(Protective Groups inOrganic Synthesis)」，第三版，John Wiley Sons，Inc.，紐約，1999)得到式(V)的化合物，其中，Aa具有上述含義(v)。具有式(V)(其中R、R1和R2具有以上關於式(I)的化合物所述的含義，且其中Aa具有上述含義(v))的化合物是新的。
路線C的步驟2使具有式(V)的化合物(其中Aa具有上述含義(v))與任選取代的式R3-SO2X或R3-COX的化合物(其中R3具有上述含義，而X為滷素)反應。此反應優選在鹼如三乙胺存在下在非質子溶劑如乙腈中完成。此反應得到化合物(I)，其中，Bb分別代表磺醯基或羰基。
可選擇地，上述具有式(V)的化合物可以與式R3-COOH的化合物通過形成活性酯或在所謂的偶合試劑存在下進行反應。
這些化合物的製備如以下實施例所例示。
實施例I3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑35℃下將2-(4-氯苯甲醯)-2-苯基環氧乙烷(112克，0.43mol)溶於乙醇(650ml)。往所得的攪拌的溶液中加入N2H4.H2O(42ml)，所形成的3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑緩慢沉澱。靜置16小時後，過濾收集結晶物，並連續地用乙醇、水和乙醇洗滌，然後乾燥得到3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑(92克，78％產率)。熔點195-196℃。
實施例II3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-((4-氟苯基)磺醯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒部分A將攪拌的3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(5.13克，20.0mmol)、2-甲基-2-硫代假脲氫碘化物(5.00克，23.0mmol)和吡啶(10ml)的混合物於100℃加熱1小時。室溫下靜置一夜後，加入乙醚並過濾收集沉澱。用乙醚部分將該沉澱洗滌三次得到一種固體(9克)。熔點～230℃。將此固體溶於甲醇(20ml)。往所得的溶液連續加入2N氫氧化鈉溶液(12ml)和水(200ml)。過濾收集所形成的沉澱，用乙醚洗滌兩次，並連續用二異丙醚洗滌。真空乾燥所得的固體得到3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(5.1克，88％產率)。熔點187-189℃。
部分B往攪拌的在乙腈(10ml)中的3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(0.50克，1.68mmol)和4-氟苯磺醯氯(0.34克，1.75mmol)混合物中加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.020克，0.175mmol)和三乙胺(1ml)。室溫下將所得的溶液攪拌30分鐘。加入2N氫氧化鈉溶液並用乙酸乙酯(400ml)萃取，然後真空濃縮乙酸乙酯層。通過急驟層析法(石油醚/乙醚＝1/1(v/v)，然後用乙酸乙酯)進一步純化所得的粗殘餘物。然後真空濃縮得到固體3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-((4-氟苯基)磺醯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(0.55克，72％產率)。熔點214-215℃。
以類似的方式製備下列具有式(I)的化合物4，5-二氫-N-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-甲氧苯基)-4-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-甲脒熔點155-156℃。
4，5-二氫-3-(4-甲氧苯基)-4-(4-甲氧苯基)-N-((4-甲氧苯基)磺醯基)-1H-吡唑-1-甲脒熔點148-150℃。
3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-N-((2，4，6-三甲苯基)磺醯基)-1H-吡唑-1-甲脒熔點221-222℃。
3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-((4-氟苯基)磺醯基)-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒熔點227-228℃。
實施例III3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-(1-萘甲醯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒往在乙腈(15ml)中的3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(0.75克，2.50mmol)和1-萘甲醯氯(0.4ml，2.70mmol)的攪拌的混合物中加入三乙胺(1ml)。室溫下將所得的混合物攪拌1小時。加入2N氫氧化鈉溶液並用乙酸乙酯萃取，然後真空濃縮乙酸乙酯層。再用急驟層析法(石油醚/乙醚＝3/1(v/v)，然後用乙酸乙酯)進一步純化所得的粗殘餘物。然後真空濃縮得到3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-(1-萘甲醯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(0.94克，83％產率)。熔點206-207℃。
以類似的方式製備下列具有式(I)的化合物3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-N-(2-吡啶醯基)-1H-吡唑-1-甲脒。熔點118℃(分解)。
實施例IVN1，N1-二甲基-N2-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒部分A將在乙腈(200ml)中的3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(12.0克，46.8mmol)、[(4-氯苯基)磺醯基]二硫代亞氨碳酸二甲酯(CAS13068-12-7)(9.20克，31.1mmol)和三乙胺(15ml)的攪拌的混合物於回流溫度下加熱20小時。再加入額外部分的3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(12.0克，46.8mmol)，並將所得的混合物於回流溫度下再加熱16小時。真空濃縮後，加入二氯甲烷，用水將所得的溶液洗滌兩次，並經無水Na2SO4乾燥。過濾和真空蒸發後，用急驟層析法(乙醚/石油醚＝1/1(v/v))進一步純化殘餘物，得到3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺醯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-硫代亞胺酸甲酯(12.5克，80％產率基於[(4-氯苯基)磺醯基]二硫代亞氨碳酸二甲酯)，為-種無晶形固體。
部分B往在甲醇(75ml)中的3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺醯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-硫代亞胺酸甲酯(4.20克，8.30mmol)的攪拌的混合物中加入二甲胺(10ml)和二氯甲烷(75ml)，並在室溫下將所得的溶液攪拌6小時。真空蒸發然後進行急驟層析純化(乙醚/石油醚＝1/1(v/v)，然後用乙醚)得到一種固體，通過從二異丙醚重結晶而進一步純化此固體，得到N1，N1-二甲基-N2-((4-氯-苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(2.63克，63％產率)。熔點182℃。
以類似的方式製備下列具有式(I)的化合物N-甲基-N』-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-甲脒。熔點101-105℃。
N-甲基-N』-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-甲脒。熔點112-115℃。
N1，N1-二甲基-N2-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點無定形。
N-乙基-N』-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點183-185℃。
實施例VN-甲基-N』-(3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒部分A0℃下往在乙腈(80ml)中的3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(5.13克，20.0mmol)加入3-(三氟甲基)苯甲醯基異硫氰酸酯(4.62克，20.0mmol)，並將所得的混合物攪拌1小時。過濾收集所形成的黃色沉澱，並分別用少部分的乙腈和水洗滌，然後真空乾燥得到3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-N-((3-三氟甲基)苯甲醯基)-1H-吡唑-1-硫代甲醯胺(8.26克，85％產率)。熔點180-182℃。
部分B往在乙腈(50ml)中的3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-N-((3-三氟甲基)苯甲醯基)-1H-吡唑-1-硫代甲醯胺(4.88克，10.0mmol)的攪拌懸浮物中加入冷甲胺(5ml)得到一種綠色溶液。加入在25ml乙腈中的HgCl2(3.0克，11mmol)溶液後，將所得的混合物攪拌3小時。用硅藻土(hyflo)過濾除去沉澱，收集濾液並真空濃縮。加入乙酸乙酯和0.5N NaOH後，收集乙酸乙酯層，用飽和NaCl水溶液洗滌，並用無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。色譜處理(二氯甲烷/丙酮＝9/1(v/v))得到N-甲基-N』-(3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(0.99克，20％產率)，為一種泡沫。熔點無定形。Rf(矽膠二氯甲烷/丙酮＝9/1(v/v))＝0.3。
實施例VIN-甲基-N』-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒部分A往在1，4-二噁烷(20ml)中的N-((4-氯苯基)磺醯基)氨基甲酸甲酯(CAS34543-04-9)(2.99克，12.0mmol)和吡啶(4ml)的溶液中加入3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(3.39克，13.2mmol)，並在100℃下將所得的混合物攪拌4小時。真空濃縮後，將殘餘物溶於二氯甲烷，連續用水、1N HCl和水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮至體積為20ml。加入甲基-叔丁基醚(60ml)，並將所得的溶液濃縮至20ml體積。過濾收集形成的晶體，並從甲基-叔丁基醚重結晶得到3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺醯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲醯胺(4.75克，76％產率)。熔點211-214℃。
部分B將在氯苯(40ml)中的3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺醯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲醯胺(3.67克，7.75mmol)和五氯化磷(1.69克，8.14mmol)的混合物回流加熱1小時。完全真空濃縮後，將所形成的N-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-亞氨醯氯懸浮於二氯甲烷中，並與冷甲胺(1.5ml)反應。室溫下攪拌1小時後，真空濃縮混合物。從乙醚結晶殘餘物得到N-甲基-N』-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(2.29克，61％產率)。熔點96-98℃(分解)。
以類似的方式製備下列具有式(I)的化合物N-甲基-N』-((3-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點156-160℃。
N-甲基-N』-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點無定形。
N-丙基-N』-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點129-138℃。
N-(2-丙基)-N』-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點110-112℃。
N-甲基-N』-((2-丙基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點無定形。
N-(2-丙基)-N』-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-吡啶基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點無定形。
N1-乙基-N1-甲基-N2-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點184℃。
N1-乙基-N1-甲基-N2-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點173-176℃。
N1，N1-二甲基-N2-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點195-196℃。
N1，N1-二甲基-N2-((3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點195-198℃。
N1，N1-二甲基-N2-((3-甲氧苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點204-206℃。
N-乙基-N』-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點無定形。
N-二甲氨基-N』-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點155-159℃。
N-甲基-N』-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點無定形。
N1，N1-二甲基-N2-((2-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點148-151℃。
N-甲基-N』-((2，4-二氟苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點85℃。
N-乙醯氨基-N』-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點無定形。
N-(2，2，2-三氟乙基)-N』-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點無定形。
N-(2-吡啶基)-N』-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點142-146℃。
N-(4-吡啶基)-N』-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點204-206℃。
N-苯基-N』-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。熔點158-160℃。
實施例VII3-(4-氯苯基)-1-[3-((4-氯苯基)磺醯基)丁醯基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑往3-((4-氯苯基)磺醯基)丁酸(1.85克，7.00mmol)、二異丙基乙胺(3ml)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺氫氯化物(1.50克，15.7mmol)的攪拌的混合物中加入3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑(3.00克，11.7mmol)，並在室溫下將所得的混合物攪拌16小時。真空濃縮後，通過急驟層析法(石油醚/乙醚＝1/2(v/v)，然後用乙醚)純化所得的殘餘物，得到3-(4-氯苯基)-1-[3-((4-氯苯基)磺醯)丁醯基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(3.69克，63％產率)，為一種非對映體混合物。熔點無定形。
以類似的方式製備下列具有式(I)的化合物3-(4-氯苯基)-1-[3-(苯基磺醯基)丙醯基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑。熔點122-123℃。
3-(4-氯苯基)-1-[3-((4-氯苯基)磺醯基)丙醯基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑。熔點178-181℃。
實施例VIII3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1-[2-((3-(三氟甲基)苯基)-磺醯基)乙基]-1H-吡唑往在乙腈(25ml)中的3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(1.7克，6.60mmol)和可力丁(2ml)的攪拌的混合物中緩慢加入在乙腈(20ml)中的2-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)乙基氯(1.5克，5.50mmol)的溶液，並將所得的溶液於回流溫度下加熱16小時。真空濃縮後，將殘餘物溶於乙酸乙酯，並用碳酸氫鈉水溶液洗滌。連續用1N鹽酸溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌所得的乙酸乙酯層。
然後進行急驟層析純化(石油醚/乙醚＝1/2(v/v))得到一種油，用二異丙醚結晶此油得到3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1-[2-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)乙基]-1H-吡唑(0.52克，19％產率)。熔點118-119℃。
以類似的方式製備下列具有式(I)的化合物3-(4-氯苯基)-1-[2-(苄基磺醯基)乙基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑。熔點161℃。
3-(4-氯苯基)-1-[2-((4-氯苯基)磺醯基)乙基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑。熔點無定形。
3-(4-氯苯基)-1-[2-((4-氯苯基)磺醯基)乙基]-4，5-二氫-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑。熔點127-128℃。
實施例IXN-[2-(3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-基)乙基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺部分A將在甲苯(100ml)中的3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(5.00克，19.5mmol)和N-(叔丁氧羰基)氮丙啶(2.00克，14.0mmol)的攪拌的溶液於回流溫度下加熱16小時。真空濃縮後，通過急驟層析法(石油醚/乙醚＝3/1(v/v)，然後用石油醚/乙醚＝1/1(v/v))純化殘餘物。真空濃縮後，用二異丙醚結晶剩餘的油狀殘餘物，得到1-[2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(1.91克，34％)。從母液中反覆結晶得到額外量的結晶1-[2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(1.19克)。
部分B往在二氯甲烷(50ml)中的1-[2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(1.91克，4.8mmol)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，並在室溫下將所得的溶液攪拌5小時。真空濃縮後，將殘餘物溶於乙酸乙酯，並用2N氫氧化鈉溶液洗滌。用硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層，過濾並真空濃縮得到1-(2-氨乙基)-3-(4-氯苯基)-4，5-氫-4-苯基-1H-吡唑(1.44克，定量產率)，為一種油。
部分C往在乙腈(20ml)中的1-(2-氨乙基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(0.56克，1.87mmol)和二異丙基乙胺的溶液中加入3-(三氟甲基)苯基磺醯氯(0.35ml，2.18mmol)，並在室溫下將所得的溶液攪拌20分鐘。真空濃縮後，將殘餘物溶於乙酸乙酯並用2N氫氧化鈉溶液洗滌。真空濃縮乙酸乙酯層。用少量的二異丙醚結晶所得的油，得到結晶N-[2-(3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-基)乙基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(0.44克，46％產率)。熔點94-96℃。
權利要求
1.式(I)的化合物及其互變體、前藥和鹽 其中，-R和R1相同或不同，並代表苯基、噻吩基或吡啶基，所述基團可被1、2或3個取代基Y取代，所述取代基Y可以相同或不同，來自基團C1-3-烷基或烷氧基、羥基、滷素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單或二烷基(C1-2)-氨基、單或二烷基(C1-2)-醯氨基、(C1-3)-烷基磺醯基、二甲基磺氨基、C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺醯基、氰基、氨基甲醯基、氨磺醯和乙醯基，或者R和/或R1代表萘基，-R2代表氫、羥基、C1-3-烷氧基、乙酸基或丙酸基，-Aa代表基團(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)之一， 其中，-R4和R5彼此獨立地代表氫或C1-8支鏈或無支鏈烷基或C3-8環烷基，或者R4代表乙醯氨基或二甲氨基或2，2，2-三氟乙基或苯基或吡啶基，附帶條件是R5代表氫，-R6代表氫或C1-3無支鏈烷基，-Bb代表磺醯基或羰基，-R3代表苄基、苯基、噻吩基或吡啶基，所述基團可以被1、2或3個取代基Y取代，所述取代基Y可以相同或不同，或者R3代表C1-8支鏈或無支鏈烷基或C3-8環烷基，或者R3代表萘基。
2.如權利要求1所述的具有式(I)的化合物及其鹽，其中，R為4-氯苯基，R1為苯基，R2為氫，Aa為其中R4為氫而R5為甲基的基團(i)，Bb為磺醯基，而R3代表4-氯苯基。
3.含有至少一種如權利要求1所述的化合物作為活性成分的藥物組合物。
4.一種製備藥物組合物的方法，其特徵在於將權利要求1所述的化合物製成適於給藥的形式。
5.製備具有式I的化合物的方法，其特徵在於a)通過以下方法製備一種化合物，其中，R、R1-R3和Bb具有如權利要求1給出的含義，而Aa為權利要求1所定義的式(i)或(ii)的基團1)使具有式(II)的化合物與肼或水合肼反應得到具有式(III)的化合物，將此化合物與具有式(IVa)或(IVb)的化合物反應得到具有式(V)的化合物，將此化合物與其中X為滷素的式R3-SO2X或R3-COX的化合物反應，或者2)使具有式(III)的化合物與式(VI)的硫代異氰酸酯反應以生產式(VII)的化合物，將此化合物與胺在汞(II)鹽存在下反應，或3)使具有式(III)的化合物與式(VIII)的化合物反應得到式(IX)的化合物，將此化合物與滷化劑反應得到具有式(X)的化合物，將此化合物與胺反應，或者4)使具有式(III)的化合物與式(XI)的化合物反應得到具有式(XII)的化合物，將此化合物與胺反應，或者b)通過將式(III)的化合物與式(XIII)或(XIV)的化合物反應而製備一種化合物，其中，R、R1-R3和Bb具有如權利要求1給出的含義，而Aa為權利要求1所定義的式(iii)或(iv)的基團，或者c)通過以下方法製備一種化合物，其中，R、R1-R3和Bb具有如權利要求1給出的含義，而Aa為權利要求1所定義的式(v)的基團使具有式(III)的化合物與具有式(XV)或(XVI)的化合物反應得到具有式(XVII)的化合物，將此化合物去保護得到具有式(V)的化合物，將此化合物與其中X為滷素的式R3-SO2X或R3-COX的化合物反應，或與式R3-COOH的化合物反應。
6.式(III)的化合物 其中，R2代表羥基，且其中R和R1具有如權利要求1所給出的含義。
7.式(V)的化合物 其中，Aa具有如權利要求1所給出的含義(i)、(ii)或(v)，且其中R、R1和R2具有權利要求1給出的含義。
8.式(VII)的化合物 其中，R、R1、R2、R3和Bb具有權利要求1給出的含義。
9.式(IX)的化合物 其中，R、R1、R2、R3和Bb具有權利要求1給出的含義。
10.式(X)的化合物 其中，R、R1、R2、R3和Bb具有權利要求1給出的含義，且其中R8代表滷原子。
11.式(XII)的化合物 其中，R、R1、R2、R3和Bb具有權利要求1給出的含義，且其中R9代表C1-3烷基。
12.式(XVII)的化合物 其中，R、R1和R2具有權利要求1給出的含義，且其中Aa具有如權利要求1給出的含義(v)，且其中Prot代表所謂的保護基。
13.一種治療以下疾病的方法精神疾病如精神病、焦慮、抑鬱、注意渙散、記憶障礙和食慾障礙、肥胖、神經病如帕金森病、痴呆、肌張力障礙、阿爾茨海默氏病、癲癇、亨廷頓舞蹈病、圖雷特症候群、局部缺血、疼痛和其它涉及大麻素神經傳遞的中樞神經系統疾病，其特徵在於使用權利要求1所述的化合物。
14.一種治療涉及大麻素神經傳遞的胃腸疾病的方法，其特徵在於使用權利要求1所述的化合物。
15.一種治療涉及大麻素神經傳遞的心血管疾病的方法，其特徵在於使用權利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發明涉及一組新的4，5－二氫－1H－吡唑衍生物，所述化合物是大麻CB
文檔編號A61K31/41GK1419546SQ01806910
公開日2003年5月21日 申請日期2001年3月22日 優先權日2000年3月23日
發明者J·H·M·蘭吉, C·G·克魯斯, J·提普克, M·T·M·圖爾普, B·J·范維利特 申請人:索爾瓦藥物有限公司