碳青黴烯類抗生素的合成中間體的酸加成鹽及其製備方法
2023-10-06 00:00:04 1
專利名稱：碳青黴烯類抗生素的合成中間體的酸加成鹽及其製備方法
技術領域：
本發明涉及碳青黴烯類抗生素的合成中間體的酸加成鹽及其製備方法。本發明還涉及採用酸加成鹽製備碳青黴烯類抗生素的方法。
背景技術：
隨著世界範圍內感染性疾病的增多，用於治療感染性疾病的抗生素的使用正 在顯著增加。自20世紀80年代多種抗生素在臨床應用以來，耐青黴素肺炎鏈球菌 (penicillin-resistant Streptococcuspneumoniae, PRSP)、而 甲氧西林金黃色葡萄球菌 (methici 11 in—resistantStaphylococcus aureus,MRSA)禾口其他抗生素耐藥性細菌弓I發了 諸多全球性問題。自從20世紀90年代出現了耐萬古黴素腸球菌(vancomycin-resistant EnterococcLVRE)，抗生素耐藥性細菌已經開始威脅人類的健康。因此，需要開發能夠有效 抑制由於誤用和濫用抗生素導致的抗生素耐藥性細菌的新型抗生素。1976年，由美國默克公司(Merck Co.，U. S. A)從卡特利鏈黴菌(Streptomyces Cattleya)中分離的硫黴素(Thienamycin)是第一個碳青黴烯類抗生素，屬於第4代抗生 素。由於抗菌活性很強且抗菌譜廣，碳青黴烯類抗生素能有效抑制內醯胺酶菌株。在 發現硫黴素後，已經開始對硫黴素的衍生物一碳青黴烯類抗生素的合成進行研究。結果， 已經研發了幾種衍生物諸如亞胺培南和美羅培南，並在商業上有售。l-β-甲基碳青黴烯類抗生素對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都具有廣譜的抗菌 活性(美國專利 Nos. 4，962，103，4，933，333，4，943，569 和 5，122，604)。近來，據報導，作為 碳青黴烯類抗生素的2-芳基碳青黴烯類化合物(L-695256和L-742728)對MRSA和耐萬古 黴素金黃色葡萄球菌(vancomycin-resistant Staphylococcus aureus, VRSA)顯不出良好 的活性(Hugh rosen 等，Sciences，703 (1999))。W099/62906 公開了 2-苯並噻唑乙烯基碳 青黴烯對MRSA具有良好的活性。由於較低的腸吸收和較低的貯存穩定性，碳青黴烯類抗生素通過注射進行臨床給 藥。已經研發了具有較高腸吸收的口服碳青黴烯類抗生素L-084(Meiji Corporation，日 本)，其臨床試驗目前正在進行(美國專利No. 5，534，510)。同時，本發明人已經研發了對MRSA和耐喹諾酮金黃色葡萄球菌 (quinolone-resistant Staphylococcus aureus, QRSA)具有很強活性的碳青霄煉類抗生 素(韓國專利No. 10-0599876)。由本發明人研發的碳青黴烯類抗生素可通過下面的反應方 程式1來製備 在反應方程式1中，R1和R2分別獨立的為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羥基、胺基、 三氟甲基或滷素；R3是氫或C1-C3烷基；R4是氫或羥基保護基；R5是羰基保護基；M是氫或反 離子(counter ion)形成的藥用鹽。如反應方程式1所示，中間體--即式3化合物，是通過式1與式2的化合物之間 的反應製備的。然而，由於在終末期必須進行柱色譜以純化得到式3化合物，因此該方法不 適用於工業規模的大生產。而且，通過柱色譜得到的產物一即式3化合物一的產率僅為 40%。此外，由於得到的式3化合物是液體形式，因此較難處理。〈反應方程式2> 在反應方程式2中，R1至R3與上述反應方程式1中定義的相同，TMS代表三甲基 矽烷基，Ac代表乙醯基。如反應方程式2所示，另一個中間體一即式2化合物一通過多步方法製備。也就 是，因為式9化合物是通過式7和式8的化合物製備的，而式8是由式6化合物經甲矽烷基 化得到的，所以多步方法是必須的。另外，由於在後處理期中必須採用柱色譜進行純化以從 式9化合物得到式10化合物，因此產物的產率較低，且該方法不適用於工業規模的大生產。此外，由於得到的式2化合物是液體形式，因此較難處理。
發明內容
技術問題本發明人對以高產率製備碳青黴烯類抗生素的合成中間體的方法進行了研究，不包括不具備工業實用性的方法，諸如柱色譜。結果，本發明人發現通過簡單地調節pH值和在有機溶劑中使式3化合物結晶形成 其酸加成鹽，能夠以高產率和高純度製備式3化合物的酸加成鹽，而無需進行柱色譜。此 外，由於式3化合物的酸加成鹽以固體的形式得到，因此較容易處理。另外，由於通過式6化合物與鹼反應即可形成吖丁啶環(azetidine ring)，而無 需進行甲矽烷基化，因此發現可以簡化製備方法。還發現在式10化合物的後處理期，通過 將PH值調節到酸性pH，中和生成物，然後在有機溶劑中結晶，能夠以高產率和高純度製備 式10化合物，而無需進行柱色譜。此外，由於式3化合物的酸加成鹽以固體的形式得到，因 此較容易處理。因此，本發明提供了製備碳青黴烯類抗生素的合成中間體的酸加成鹽的方法，尤 其是製備式2化合物或式3化合物的酸加成鹽的方法。本發明還提供了式2化合物或式3化合物的酸加成鹽。本發明還提供了採用式3化合物的酸加成鹽製備式4化合物或其藥用鹽的方法。本發明還提供了以簡化的方式從式6化合物製備式9化合物的方法。技術方案本發明的一個方面是提供式3化合物的酸加成鹽的製備方法，該方法包括(a)將 式1化合物與式2化合物進行反應；(b)向步驟(a)製備的反應混合物中加入水與有機溶劑 的混合溶液，酸化所得混合物至PH範圍在1-5之間，然後分離有機層；(c)通過向步驟(b) 得到的有機層或其濃縮液中加入有機溶劑來進行結晶
其中，R1和R2分別獨立的為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、滷素、羥基、胺基或三氟 甲基；R3是氫或C1-C3烷基；R4是氫或羥基保護基；R5是羰基保護基。本發明的另一方面是提供式3化合物的酸加成鹽
其中，禮、R2、R3、R4和R5與上述定義的相同。本發明的另一方面是提供式4化合物或其藥用鹽的製備方法，該方法包括去保護 式3化合物的酸加成鹽
〈式3> 其中，禮、R2、R3、R4和R5與上述定義的相同，且M是氫或反離子形成的藥用鹽。本發明的另一方面是提供式2化合物的酸加成鹽的製備方法，該方法包括(A) (i)在三苯基膦和二異丙基氮雜二羧酸酯的存在下，將硫代乙酸與式9化合物反應或(ii) 將式9化合物、甲基磺醯氯和鹼金屬硫代乙酸鹽進行反應；(B)向步驟(A)製備的反應混合 物或其濃縮液中加入水與有機溶劑的混合溶液，酸化所得混合物至PH範圍在1-5之間，然 後分離水層；(C)中和步驟(B)得到的水層，然後用有機溶劑萃取以分離式10化合物；(D) 將步驟(C)得到的式10化合物與無機鹼的C1-C4醇溶液進行反應，以使式10化合物去乙醯 化，然後通過加入酸WC1-C4醇溶液以形成酸加成鹽；及(E)分離步驟(D)形成的酸加成鹽 其中，R1和R2分別獨立的為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、滷素、羥基、胺基或三氟 甲基；R3是氫或C1-C3烷基。本發明的另一方面是提供式6化合物的製備方法，該方法包括將式5化合物與表
氯醇在水中反應 其中，R1、R2和R3與上述定義的相同。本發明的另一方面是提供式2化合物的酸加成鹽 其中，禮、R2和R3與上述定義的相同。有益效果根據本發明，可以分別製備高產率和高純度的式2化合物或式3化合物的酸加成 鹽，而無需進行柱色譜。因此，本發明的方法能夠應用於工業規模的大生產。而且，由於式 2和式3化合物的酸加成鹽為固體形式，它們很容易處理並儲存在生產基地。通過對式3化合物的酸加成鹽進行去保護，能夠製備高產率和高純度的式4化合 物或其藥用鹽。另外，可以通過式6化合物與鹼反應形成吖丁啶環來簡化該方法，而無需進 行甲矽烷基化。
具體實施例方式本發明包含式3化合物的酸加成鹽的製備方法，該方法包括(a)將式1化合物與 式2化合物進行反應；(b)向步驟(a)製備的反應混合物中加入水與有機溶劑的混合溶液， 酸化所得混合物至PH範圍在1-5之間，然後分離有機層；(c)通過向步驟(b)得到的有機 層或其濃縮液中加入有機溶劑來進行結晶 其中，R1和R2分別獨立的為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、滷素、羥基、胺基或三氟 甲基；R3是氫或C1-C3烷基；R4是氫或羥基保護基；R5是羰基保護基。在本發明的式3化合物酸加成鹽的製備方法中，羥基保護基可以是通用的羥基保 護基，諸如叔丁基二甲基甲矽烷基和三乙基甲矽烷基；羧基保護基也可以是通用的羧基保 護基，諸如對-硝基苄基、烯丙基和對_甲氧基苄基。步驟(a)，即將式1化合物與式2化合物進行反應，可以按照由本發明人研發的在 韓國專利No. 10-0599876中公開的方法進行。也就是，式1和式2化合物之間的冷凝可以 通過下面的操作來完成將式2化合物溶於無水有機溶劑中，例如乙腈、二氯甲烷、四氫呋 喃或丙酮，優選乙腈，將溶液冷卻至-20°C至0°C之間，向所得溶液中緩慢加入N，N- 二異丙 基乙胺或三乙胺，向其中加入式1化合物，然後於-20°C至0°C的溫度範圍內攪拌所得混合 物2至4小時。本發明的方法包含向步驟(a)製備的反應混合物中加入水與有機溶劑的混合溶 液，酸化所得混合物至PH範圍在1-5之間，然後分離有機層[步驟(b)]。在水與有機溶劑 的混合溶液中，水與有機溶劑的比例可以是1 10的當量比，優選1 1的當量比，但不限 於此。有機溶劑可以是乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、異丙醚、石油醚或乙醚。酸化至PH 範圍在1-5之間，優選pH約為3，可採用常規的有機酸或無機酸進行酸化，優選採用無機酸， 諸如鹽酸、硫酸和磷酸。式3化合物酸加成鹽的最終形式由用於酸化的酸決定。也就是，如 果用鹽酸進行酸化，就形成式3化合物的鹽酸鹽，如果用硫酸進行酸化，就形成式3化合物 的硫酸鹽。本發明的方法還包含通過向步驟(b)得到的有機層或其濃縮液中加入有機溶劑來進行結晶[步驟(C)]。步驟(b)得到的有機層可以直接用於步驟(C)的結晶。必要時， 採用常規方法例如減壓濃縮法來濃縮有機層得到的濃縮液(即殘留物)，可以用於步驟(C) 的結晶。結晶中所用的有機溶劑可以是乙酸乙酯、丙酮、甲苯、正己烷或異丙醚，優選乙酸乙 酯或丙酮。結晶過程的產物即式3化合物的酸加成鹽，可以通過過濾、洗滌和乾燥來純化。根據本發明的方法製備的式3化合物的酸加成鹽作為一種新型物質，可以有效用 於式4化合物或其藥用鹽的碳青黴烯類抗生素的合成。因此，本發明提供了式3化合物的 酸加成鹽 其中，禮、R2、R3、R4和R5與上述定義的相同。酸加成鹽可以是無機酸鹽，優選鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。在本發明的範圍內還包括由式3化合物的酸加成鹽製備的式4化合物或其藥用鹽 的碳青黴烯類抗生素。根據韓國專利No. 10-0599876，式3化合物以游離鹼的形式作為製備 式4化合物或其藥用鹽的中間體。然而，如上所述，由於式3化合物的游離鹼形式是液體形 式，較難處理。而且，意外地發現通過對式3化合物的酸加成鹽進行去保護處理，可以製備 98%或更高純度的式4化合物或其藥用鹽，而無需進行其他的純化操作步驟。因此，本發明提供了式4化合物或其藥用鹽的製備方法，該方法包括對式3化合物 的酸加成鹽進行去保護處理 其中，禮、R2、R3、R4和R5與上述定義的相同，且M是氫或反離子形成的藥用鹽。在式4化合物或其藥用鹽的製備方法中，可以優選採用前述方法製備式3化合物 的酸加成鹽，且式3化合物的酸加成鹽可以優選為鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。可以採用與韓 國專利No. 10-0599876所述的相同的方式進行去保護處理。本發明還包含式2化合物的酸加成鹽的製備方法，該方法包括㈧⑴在三苯基 膦和二異丙基氮雜二羧酸酯的存在下，將硫代乙酸與式9化合物反應或(ii)將式9化合 物、甲基磺醯氯和鹼金屬硫代乙酸鹽進行反應；(B)向步驟(A)製備的反應混合物或其濃縮 液中加入水與有機溶劑的混合溶液，酸化所得混合物至PH範圍在1-5之間，然後分離水層； (C)中和步驟(B)得到的水層，然後用有機溶劑萃取以分離式10化合物；(D)將步驟(C)得 到的式10化合物與無機鹼的C1-C4醇溶液進行反應，以使式10化合物去乙醯化，然後通過 加入酸的C1-C4醇溶液以形成酸加成鹽；及(E)分離步驟(D)形成的酸加成鹽
其中，R^RjPR3與上述定義的相同。步驟(A)可以通過(i)在三苯基膦和二異丙基氮雜二羧酸酯的存在下，將硫代乙 酸與式9化合物反應或(ii)將式9化合物、甲基磺醯氯和鹼金屬硫代乙酸鹽進行反應來實施。在三苯基膦和二異丙基氮雜二羧酸酯的存在下，將硫代乙酸與式9化合物反應 [即步驟(i)]可以按照與韓國專利No. 10-0599876所述的相同的方式來實施，即應用光延 反應(Mitsunobureaction)。例如，該反應可以通過向三苯基膦的無水四氫呋喃溶液中加入 二異丙基氮雜二羧酸酯，在0°C反應約1小時，向其中加入硫代乙酸和式9化合物，然後在室 溫下反應2至4小時來實施。 此外，步驟(A)可以通過將式9化合物、甲基磺醯氯和鹼金屬硫代乙酸鹽進行反應 來實施[即步驟(ii)]。發明人發現本發明按照步驟(ii)，可以較低的成本、採用常規的生 成設備來實施該反應，因為不必要使用價格昂貴的二異丙基氮雜二羧酸酯，而且無水條件 也不是必須的。式9化合物、甲基磺醯氯和鹼金屬硫代乙酸鹽的反應[即步驟(ii)]可以通過以 下方式來實施(P)將式9化合物與甲基磺醯氯在鹼的存在下進行反應；(q)向步驟(P)得 到的反應混合物中加入水，酸化生成物，分離水層，向所述水層加入有機溶劑，中和所得生 成物，然後分離有機層；及ω向步驟(q)得到的有機層或其濃縮液中加入有機溶劑，然後 與鹼金屬硫代乙酸鹽反應。步驟(ρ)中的鹼可以是三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、 胍等等。以式9化合物為1當量，鹼的用量可以在1-15當量範圍內，優選1-3當量，但不限 於此。另外，步驟(P)中的反應可以在有機溶劑的存在下進行，有機溶劑可以選自由二氯 甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、乙腈、己烷和甲苯組成的組，優選二氯甲烷。在步驟 (P)的式9化合物與甲基磺醯氯的反應中，以式9化合物為1當量，甲基磺醯氯的用量可以 在1-15當量範圍內，優選1-3當量。在步驟(q)中，酸化是採用鹽酸等溶液將pH調節至1-5，優選1_3。有機溶劑可以 是乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、石油醚、甲苯、己烷等等，優選乙酸乙酯。在步驟(r)中，有機溶劑可以是乙腈、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、己烷、甲 苯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等等，優選乙腈。鹼金屬硫代乙酸鹽可以是硫代乙酸鉀、硫 代乙酸鈉等等，以式9化合物為1當量，它們的量可以在1-10當量範圍內，優選1-2當量。本發明的方法還包含向步驟(A)製備的反應混合物或其濃縮液中加入水與有機 溶劑的混合溶液，酸化所得混合物至PH範圍在1-5之間，然後分離水層[步驟(B)]。在水 和有機溶劑的混合溶液中，水與有機溶劑的比例可以是1 10當量比，優選1 1當量比， 但不限於此。有機溶劑可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、異丙醚、乙醚、石油醚、甲苯或正己燒，優 選乙酸乙酯(即水和乙酸乙酯的混合溶液)。可以採用常規的有機酸或無機酸進行酸化，優 選採用無機酸諸如鹽酸、硫酸和磷酸，使PH在1-5的範圍內，優選pH在3-4的範圍內。本發明的方法還包含中和步驟(B)得到的水層，然後用有機溶劑萃取以分離式10 化合物[步驟(C)]。可以通過將pH調節至約7-8進行中和。用於萃取的溶劑可以是乙酸 乙酯、二氯甲烷、異丙醚、乙醚、石油醚、甲苯或正己烷。本發明的方法還包含將步驟(C)得到的式10化合物與無機鹼的C1-C4醇溶液進行 反應，以使式10化合物去乙醯化，然後通過加入酸的C1-C4醇溶液以形成酸加成鹽[步驟 (D)]。無機鹼可以是常規的無機鹼諸如氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鋰(LiOH) 和氫氧化鈣(Ca(OH)2)，優選NaOH或Κ0Η。以式10化合物為1當量，無機鹼的用量可以在1_3當量的範圍內，優選1.1當量。C1-C4醇可以是甲醇、乙醇、異丙醇等等。酸可以是脂肪酸， 諸如乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸和三氯乙酸；取代或未取代的苯甲酸，諸如苯甲酸和硝基苯 甲酸；低烷基磺酸諸如甲磺酸；有機酸，諸如有機磷酸鹽，諸如二苯基磷酸鹽；或者無機酸， 諸如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、氟硼酸、高氯酸、亞硝酸，優選鹽酸、硫酸或磷酸。該 酸可以酸的C1-C4醇溶液形式應用，例如，鹽酸、硫酸或磷酸的甲醇溶液。本發明的方法還包含分離步驟(D)形成的酸加成鹽[步驟(E)]。酸加成鹽的分離 可以通過從異丙醚、乙酸乙酯或正己烷中結晶酸加成鹽的方式來實施。如上所述，根據本發明製備的式2化合物的酸加成鹽作為一種新型物質，可以有 效作為用於合成式4化合物或其藥用鹽的碳青黴烯類抗生素的中間體。因此，本發明提供 了下面式2化合物的酸加成鹽
其中，R^RjPR3與上述定義的相同。優選地，式2化合物的酸加成鹽可以是鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。另外，起始原料(即式9化合物)可以通過如韓國專利No. 10-0599876所述的方 法將式6化合物甲矽烷基化和去甲矽烷基化來製備。然而，本發明最新發現式9化合物可 以由式6化合物採用一個步驟來製備，而無需進行甲矽烷基化。也就是，可以通過將式6化 合物與選自碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)、碳酸鉀(K2CO3)、三乙胺 (TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)中的至少一種鹼反應來製備式9化合物。
其中，RpR2和R3與權利要求1中定義的相同。以式6化合物為1當量，鹼的用量可以在1-5當量的範圍內，優選1.2-3當量。式6化合物與鹼之間的反應可以通過在至少一種選自乙腈、甲苯、四氫呋喃、石油 醚和二甲苯的溶劑存在時，在所選溶劑的回流溫度下，回流反應混合物來實施。回流的時間 可以是8-24小時，優選8-9小時，吖丁啶環化的反應顯示98%或更高質量的純度。式6化合物可以通過將式5化合物與表氯醇在有機溶劑諸如石油醚中進行反應來 製備，如韓國專利No. 10-0599876所述。根據本發明發現，使用有機溶劑諸如石油醚導致 的問題，即由於有機溶劑的揮發性、有機溶劑的毒性、環境汙染等所致的流程管理方面的困 難，可以通過將式5化合物與表氯醇在水中進行反應來解決。因此，式6化合物可以優選通 過將式5化合物與表氯醇在水中進行反應來製備。
其中，RpRjPR3與上述定義的相同。以下，將通過下面的工作實施例來更具體地說明本發明。然而，下面提供的工作實 施例僅用於解釋本發明，但不用來限制本發明的範圍。實施例1 1-氯-3- (4-氟苄胺)丙烷-2-醇將35Kg 4-氟苄胺加入到500Kg純水中，將反應混合物冷卻到5°C或更低。將 38. SKg表氯醇緩慢加入到反應混合物中，此時將反應混合物的溫度保持在5°C或更低。將 反應混合物逐漸加熱至20°C，攪拌12小時，然後過濾。將得到的固體用己烷洗滌並減壓幹 燥，得到54. 5Kg 1-氯-3-(4-氟苄胺)丙烷-2-醇(產率89· 5% )01H NMR (300MHz，CDCl3) δ 2. 78 (m. 2H) ,3. 57 (d, J = 5. 3Hz，2H)，3. 79 (s，2H)， 3. 90 (m, 1H)，7. 01 (m, 2H)，7. 29 (m, 2H)。實施例2-7的化合物的製備方法與實施例1的相同，不同之處在於使用苄胺、4-甲 基苄胺、4-甲氧基苄胺、2-氯苄胺、(IR)-I-苯乙胺或3，4_ 二甲氧基苄胺代替4-氟苄胺。實施例2 1-氯-3-苄胺丙烷-2-醇產率83% "H WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 72(m，2H)，3. 56(d，2H)，3. 80(s，2H)， 3. 86 (m, 1H)，7. 32 (m, 5H)。實施例3 :1-氯-3-(4-甲基苄胺)丙烷-2-醇產率84% /H WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 23(bs，2H)，2. 34(s，3H)，3. 56(d，2H)， 3. 78 (d, 2H)，3. 89 (m, 1H)，7. 12 (d, 2H)，7. 15 (d, 2H)。實施例4 氯-3-(4_甲氧基苄胺)丙烷-2-醇產率75% /H WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 79(m，2H)，3. 55(d，2H)，3. 76(s，2H)， 3. 80 (s，3H)，3. 91 (m, 1H)，6. 86 (d, 2H)，7. 24 (d, 2H)。實施例5 氯-3-(2-氯苄胺)丙烷-2-醇產率78% /H WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 76(m，2H)，3. 56(m，2H)，3. 78(s，2H)， 3. 88 (m, 1H)，7. 22 (m, 2H)，7. 38 (m, 2H)。實施例6 氯-3-[(IR)-I-苯乙胺]丙烷_2_醇產率80% /H WR (300MHz，CDCl3) δ 1.39 (d，3H)，2.60 (m，2H)，3.51 (m，2H)， 3. 79(m，2H)，7.31(m，5H)。
實施例7 :1-氯-3-(3，4-二甲氧基苄胺)丙烷_2_醇產率56% ； 1H WR(300MHz，CDCl3) δ 2.72 (m，2H)，3.50 (d，2H)，3.91 (m，9H)，
6.80 (m, 3H)。實施例8 1-(4-氟苄基)吖丁啶-3-醇將實施例1製備的1-氯-3-(4-氟苄胺)丙烷-2-醇(500g，2.3mol)和碳酸氫鈉 (482. 4g,5. 7mol)溶於乙腈(7L)中。將反應混合物在攪拌下回流10小時，冷卻至室溫。過 濾反應混合物以除去固體沉澱物，濾液減壓濃縮。將所得殘留物溶於乙酸乙酯(1.5L)中， 然後加入純水(2.5L)。用稀鹽酸將所得溶液的pH調節為pH 2，分離水層。通過加入10% 氫氧化鈉溶液將分離的水層鹼化至PH 8，用乙酸乙酯(2L)萃取。向萃取液中加入無水硫 酸鎂，過濾所得溶液以除去固體物質。濾液減壓濃縮得到393g題述化合物的純品(產率 89. 2% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 91 (m，2H)，3· 57(s，2H)，3· 58(m，2H)，4· 43 (m, 1Η)，
7.03 (m, 2Η)，7. 23 (m, 2H)。實施例9-14的化合物的製備方法與實施例8的相同，不同之處在於用實施例2-7 製備的化合物代替1-氯-3_(4-氟苄胺)丙烷-2-醇。實施例9 1-苄基吖丁啶-3-醇產率88% =1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 98 (m, 2H), 3. 62 (m, 2H), 3. 78 (m, 1H), 7. 28 (m, 5H)。實施例10 1-(4-甲苄基)吖丁啶-3-醇產率67% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 32(s，3H)，2. 92(m，2H)，3. 56(m，4H)， 4. 41(m，lH)，7. 09(m，4H)。實施例11 1-(4-甲氧苄基)吖丁啶-3-醇產率97% ； 1H WR (300MHz，CDCl3) δ 2.91 (m，2H)，3.53 (s，2H)，3.57 (m，2H)，
3.78 (s，3H)，4. 41 (m, 1H)，6. 83 (d, 2H)，7. 15 (d, 2H)。實施例12 1-(2-氯苄基)吖丁啶-3-醇產率69% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 92(m，2H)，3. 56(s，2H)，3. 60(m，2H)，
4.41 (m, 1H)，7. 22 (m, 2H)，7. 36 (m, 2H)。實施例13 :1_[ (IR)-I-苯乙基]吖丁啶_3_醇產率67% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 1. 25(d，3H)，2. 90(m，2H)，3. 38(m，2H)， 3. 70 (m, 1H)，4. 40 (m, 1H)，4. 78 (bs, 1H)，7. 27 (m, 5H)。實施例14 (3，4-二甲氧苄基)吖丁啶_3_醇產率65% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 88(m，2H)，3. 55(s，2H)，3. 58(m，2H)， 3. 85 (s，3H)，3. 86 (s, 3H)，4. 39 (m, 1H)，6. 78 (s, 2H)，6. 81 (s，1H)。實施例15:1- (4-氟苄基)-3-乙醯硫基-吖丁啶在氮氣環境下將三苯基膦(188g，717mm0l)溶於無水四氫呋喃(2L)中，將反應混 合物冷卻至0°C。緩慢加入二異丙基氮雜二羧酸酯(141ml，717mm0l)，將反應混合物在室溫 下攪拌1小時。在氮氣環境下將硫代乙酸(51ml，717mmol)緩慢加入到反應混合物中，攪拌 反應混合物30分鐘。將實施例8製備的1-(4_氟苄基)吖丁啶-3-醇(100g，552mmol)溶 於四氫呋喃(275ml)，將該溶液緩慢加入到反應混合物中。將反應混合物加熱至室溫，攪拌2小時，然後減壓濃縮至完全除去溶劑。將所得殘留物溶於乙酸乙酯(1. 5L)和純水(IL)的 混合溶液中。通過加入稀鹽酸將生成的溶液酸化至PH 3. 5，然後分離水層。再用乙酸乙酯 (0. 7L)萃取有機層，然後分離水層。合併水層，用10%氫氧化鈉溶液中和至pH 7，然後用乙 酸乙酯萃取(1LX2)。向萃取液中加入無水硫酸鎂，然後過濾。濾液減壓濃縮得到109g題 述化合物(產率82. 5% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 30(s，3H)，3· 11 (m，，2Η)，3· 60(s，2H)，3· 71 (m, 2Η)， 4. 14 (m, 1Η)，7. 03 (m, 2Η)，7. 22 (m, 2H)。
實施例16 1-(4-氟苄基)-3-乙醯硫基-吖丁啶將45. 4Kg實施例8製備的1_(4_氟苄基)吖丁啶_3_醇溶於550Kg 二氯甲烷中， 將反應混合物冷卻至5°C或更低，向其中加入38Kg三乙胺，然後緩慢加入34. 3Kg甲基磺醯 氯。在0至5°C的溫度範圍內攪拌反應混合物5小時後，向反應混合物中加入385Kg純水。 用6N鹽酸將反應混合物酸化至pH 2，然後分離水層。向得到的水層中加入500Kg乙酸乙 酯，用20% NaOH溶液中和混合物，然後分離有機層。加入乾燥劑無水硫酸鎂乾燥有機層，過 濾除去乾燥劑，然後濃縮。向所得殘留物中加入260Kg乙腈和34.4Kg硫代乙酸鉀。將反應 混合物回流7小時，冷卻至室溫(約25°C )。向反應混合物中加入400Kg乙酸乙酯和240Kg 純水，然後用6N鹽酸將其酸化至pH 2。分離水層，加入120Kg乙酸乙酯。用20% NaOH溶 液中和混合物，分離有機層。加入乾燥劑無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾除去乾燥劑。濃縮有 機層得到44. 4Kg題述化合物(產率74% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 30(s，3H)，3· 11 (m，2H)，3· 60(s，2H)，3· 71 (m，2H)， 4. 14 (m, 1H)，7. 03 (m, 2H)，7. 22 (m, 2H)。實施例17-22的化合物的製備方法與實施例16的相同，不同之處在於用實施例 9-14製備的化合物代替1-(4_氟苄基)吖丁啶-3-醇。實施例17 1-苄基-3-乙醯硫基-吖丁啶產率64% =1H WR (300MHz，CDCl3) δ 2.31 (s，3H)，3. 10 (m，2H)，3.61 (s，2H)， 3. 70 (m, 2H)，4. 15 (m, 1H)，7. 26 (m, 5H)。實施例18 1-(4-甲苄基)-3-乙醯硫基-吖丁啶產率58% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 29(s，3H)，2. 32(s，3H)，3. 08(m，2H)， 3. 58 (s，2H)，3. 69 (m, 2H)，4. 15 (m, 1H)，7. 10 (d, 4H)。實施例19 1-(4-甲氧苄基)-3-乙醯硫基-吖丁啶產率74% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 27(s，3H)，3. 05(m，2H)，3. 53(s，2H)， 3. 66 (m, 2H)，3. 77 (s, 3H)，4. 12 (m, 1H)，6. 81 (d, 2H)，7. 17 (d, 2H)。實施例20 1-(2-氯苄基)-3-乙醯硫基-吖丁啶產率69% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 30(s，3H)，3. 18(m，2H)，3. 57(s，2H)， 3. 68 (m, 2H)，4. 18 (m, 1H)，7. 20 (m, 2H)，7. 36 (m, 2H)。實施例21 :1-[(1R)_1-苯乙基]-3-乙醯硫基-吖丁啶產率60% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 1.21 (d，3H)，2.28 (s，3H)，2.99 (t，2H)， 3. 29 (m, 1H)，3. 52 (t, 1H)，3. 72 (t, 1H)，4. 09 (m, 1H)，7. 25 (m, 5H)。實施例22 :1-(3，4_ 二甲氧苄基)-3_乙醯硫基-吖丁啶產率57% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 22(s，3H)，3. 07(m，2H)，3. 55(s，2H)，3. 69 (m, 2H)，3. 85 (s, 3H)，3. 88 (s, 3H)，4. 18 (m, 1H)，6. 78 (s, 2H)，6. 81 (s，1H)。實施例23 (4-氟苄基)_吖丁啶-3-硫醇鹽酸鹽將實施例16製備的1-(4-氟苄基)-3-乙醯硫基-吖丁啶(109g，455mmol)溶於甲 醇(650ml)和異丙醇(165ml)的混合溶液中，將反應混合物冷卻至0°C。在相同溫度下將氫 氧化鈉(22g，550mmol)的甲醇(400ml)溶液緩慢加入到反應混合物中。在0至5°C的溫度 範圍內攪拌反應混合物30分鐘以完成反應。將200ml 20% (w/w)鹽酸的甲醇溶液加入到 反應混合物中，然後攪拌30分鐘。過濾反應混合物以除去懸浮物，濾液減壓蒸餾以完全除 去溶劑。向反應混合物中加入異丙醚(1.2L)，將生成物在0至5°C的溫度範圍內攪拌30分 鍾。過濾所得溶液得到結晶，真空乾燥後得到104g題述化合物的白色粉末(產率98% )。1H 匪R (300MHz，D2O) δ 3. 8 4. 2 (m, 3H)，4. 4 4. 6 (m, 4H)，7. 2 (m, 2H)，7.35 (m, 2H)。實施例24 1- (4-氟苄基)-吖丁啶-3-硫醇硫酸鹽用200ml 20% (w/w)硫酸的甲醇溶液代替20% (w/w)鹽酸的甲醇溶液，採用與實 施例23相同的方式製備題述化合物。產率83%1H NMR (300MHz, D2O) δ 3. 5 4. 3(m，3H)，4· 2 4. 5(m，4H)，7· 15 (m，2H)，7· 3 (m， 2Η)。實施例25 1-(4-氟苄基)-吖丁啶-3-硫醇磷酸鹽用200ml 20% (w/w)磷酸的甲醇溶液代替20% (w/w)鹽酸的甲醇溶液，採用與實 施例23相同的方式製備題述化合物。產率77%1H NMR (300MHz, D2O) δ 3. 5 4. 3(m，3H)，4· 2 4. 5(m，4H)，7· 15 (m，2H)，7· 3 (m， 2Η)。用實施例17製備的化合物代替1-(4_氟苄基)-3_乙醯硫基_吖丁啶，分別採用 與實施例23-25相同的方式製備實施例26-28的化合物。實施例26 1-苄基吖丁啶-3-硫醇鹽酸鹽產率93%=1H NMR(300MHz, D2O) δ 3. 21 (m，2H)，3. 62 (s，2H)，3. 69 (m，2H)，5. 4 (m， 1H)，7. 26 (m, 5H)。實施例27 1-苄基吖丁啶-3-硫醇硫酸鹽產率力〗^:1!!NMR(300MHz, D2O) δ 3. 22 (m，2H)，3. 62 (s，2H)，3. 70 (m，2H)，5. 42 (m， 1H)，7. 25 (m, 5H)。 實施例28 1-苄基吖丁啶-3-硫醇磷酸鹽產率65% 1H NMR (300MHz，D2O) δ 3. 21 (m, 2H), 3. 60 (s, 2H), 3. 70 (m, 2H), 5. 42 (m, 1H)，7. 26 (m, 5H)。用實施例18製備的化合物代替1-(4_氟苄基)-3_乙醯硫基_吖丁啶，分別採用 與實施例23-25相同的方式製備實施例29-31的化合物。實施例29 1-(4-甲基苄基)吖丁啶-3-硫醇鹽酸鹽產率力權；1!!NMR(300MHz, D2O) δ 2. 28 (s，3H)，3. 02 (m，2H)，3. 24 (m，2H)，3. 60 (s， 2H)，5. 02 (m, 1H)，7. 09(d,4H)。
實施例30 1-(4-甲基苄基)吖丁啶-3-硫醇硫酸鹽產率87%；1H NMR(300MHz, D2O) δ 2. 25(s，3H)，3· 02 (m，2Η)，3· 22 (m，2Η)，3· 58 (s, 2Η)，5. 02 (m, 1Η)，7. 05(d,4H)。
實施例31 1-(4-甲基苄基)吖丁啶-3-硫醇磷酸鹽產率78%；1H NMR(300MHz, D2O) δ 2. 27(s，3H)，3· 00 (m，2Η)，3· 25 (m，2Η)，3· 60 (s, 2Η)，5. 02 (m, 1Η)，7. 10(d，4H)。用實施例19製備的化合物代替1-(4_氟苄基)-3_乙醯硫基_吖丁啶，分別採用 與實施例23-25相同的方式製備實施例32-34的化合物。實施例32 1-(4-甲氧基苄基)吖丁啶-3-硫醇鹽酸鹽產率88% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 27(s，3H)，3. 05(m，2H)，3. 53(s，2H)， 3. 66 (m, 2H)，3. 77 (s, 3H)，4. 12 (m, 1H)，6. 81 (d, 2H)，7. 17 (d, 2H)。實施例33 1-(4-甲氧基苄基)吖丁啶-3-硫醇硫酸鹽產率73% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 23(s，3H)，3. 05(m，2H)，3. 50(s，2H)， 3. 62 (m, 2H)，3. 77 (s, 3H)，4. 17 (m, 1H)，6. 82 (d, 2H)，7. 15 (d, 2H)。實施例34 1-(4-甲氧基苄基)吖丁啶-3-硫醇磷酸鹽產率54% ； 1H WR(300MHz，CDCl3) δ 2.25 (s，3H)，3.02 (m，2H)，3.51 (s，2H)，
3.62 (m, 2H)，3. 78 (s, 3H)，4. 15 (m, 1H)，6. 83 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)。用實施例20製備的化合物代替1-(4_氟苄基)-3_乙醯硫基_吖丁啶，分別採用 與實施例23-25相同的方式製備實施例35-37的化合物。實施例35 1-(2-氯苄基)吖丁啶-3-硫醇鹽酸鹽產率93% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 3. 16(s. 2H)，3. 67(s，2H)，3. 98(m，2H)，
4.20 (m, 1H)，7. 00 (d, 2H)，7. 36 (d, 2H)。實施例36 1-(2-氯苄基)吖丁啶-3-硫醇硫酸鹽產率90% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 3. 10(s. 2H)，3. 66(s，2H)，3. 96(m，2H)， 4. 19 (m, 1H)，6. 98 (d, 2H)，7. 36 (d, 2H)。實施例37 :1-(2_氯苄基)吖丁啶-3-硫醇磷酸鹽產率81% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 3. 13(s. 2H)，3. 66(s，2H)，3. 98(m，2H)， 4. 19 (m, 1H)，6. 99 (d, 2H)，7. 35 (d, 2H)。用實施例21製備的化合物代替1-(4_氟苄基)-3_乙醯硫基-吖丁啶，分別採用 與實施例23-25相同的方式製備實施例38-40的化合物。實施例38 :1_[ (IR)-I-苯乙基]吖丁啶_3_硫醇鹽酸鹽產率90% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 1. 42(d，3H)，3. 80(m，2H)，4. 08(m，2H)， 4. 42 (m, 1H)，4. 44 (m, 1H)，7. 39 (m, 5H)。實施例39 :1_[ (IR)-I-苯乙基]吖丁啶_3_硫醇硫酸鹽產率84% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 1. 48(d，3H)，3. 85(m，2H)，4. 08(m，2H)， 4. 43 (m, 1H)，4. 62 (m, 1H)，7. 39 (m, 5H)。實施例40 :1_[ (IR)-I-苯乙基]吖丁啶_3_硫醇磷酸鹽產率57% ；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1. 49 (d，3H)，3. 82 (bs，2H)，4. 05 (bs，2H)， 4. 42 (m, 1H)，4. 62 (bs, 1H)，7. 42 (m, 5H)。
用實施例22製備的化合物代替1-(4_氟苄基)_3_乙醯硫基_吖丁啶，分別採用 與實施例23-25相同的方式製備實施例41-43的化合物。實施例41 :1-(3，4_ 二甲氧基苄基)吖丁啶-3-硫醇鹽酸鹽產率87% ；力 WR(300MHz，CDC13) S 2. 95(m，2H)，3. 55(s，2H)，3. 60(m，1H)， 3. 68 (m, 2H)，3. 84 (s, 3H)，3. 86 (s, 3H)，6. 78 (s, 2H)，6. 80 (s, 1H)。實施例42 :1-(3，4- 二甲氧基苄基)吖丁啶-3-硫醇硫酸鹽產率85% ；力 WR(300MHz，CDC13) S 2. 97(m，2H)，3. 52(s，2H)，3. 57(m，1H)， 3. 64 (m, 2H)，3. 82 (s, 3H)，3. 84 (s, 3H)，6. 79 (s, 2H)，6. 81 (s，1H)。實施例43 :l-(3，4-二甲氧基苄基)吖丁啶-3-硫醇磷酸鹽產率75% ；力 WR(300MHz，CDC13) S 2. 95(m，2H)，3. 55(s，2H)，3. 63(m，1H)， 3. 71 (m, 2H)，3. 84 (s, 3H)，3. 86 (s, 3H)，6. 76 (s, 2H)，6. 70 (s, 1H)。實施例44 (1R，5S，6S) _2_ [1_ (4_ 氟苄基)-吖丁啶 _3_ 基-硫代]_6_ [ (1R) 羥 乙基]-1-甲基碳青黴-2-烯-3-羧酸-(4-硝基苄基)酯鹽酸鹽 將4-氟苄基-吖丁啶-3-基-硫醇(25g，126mmol)溶於乙腈(400ml)中，將混合 物冷卻至_5°C。在相同的溫度下將(lR，5S，6S)-2-( 二苯基磷酸基氧代)-6-[(lR)-l-羥 乙基]-1-甲基碳青黴-2-烯-3-羧酸-(4-硝基苄基)酯(50g，84mmol)加入到混合物中。 將異丙基乙胺(102ml)緩慢加入到混合物中，然後攪拌2小時。將1，600ml乙酸乙酯和純溶劑的混合溶液(1:1，當量比)加入到反應混合物中， 然後用稀鹽酸溶液酸化至PH 3。分離有機層，然後用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，加 入無水硫酸鎂以除去水分，然後將生成物減壓濃縮。向所得殘留物中加入200ml丙酮，然 後攪拌2小時以結晶。過濾反應混合物，乾燥所得固體，得到38g白色題述化合物(產率 78% )。匪R(300MHz，CDC13) 8 1. 15(d,J = 7. 5Hz，3H)，l. 34(d，J = 6. 3Hz，3H)，3. 11 (m, 2H)，3，23(m，2H)，3. 72 (m，2H)，3. 95 (m, 1H) ,4. 21(m，2H)，5. 34 (q, J = 13. 8Hz，77Hz，2H)， 6. 98 (m, 2H)，7. 20 (m, 2H)，7. 65 (d，J = 8. 7Hz，2H)，8. 22 (d，J = 8. 7Hz，2H)。實施例45 (1R，5S，6S) _2_ [1_ (4_ 氟苄基)-吖丁啶 _3_ 基-硫代]_6_ [ (1R) 羥 乙基]-1-甲基碳青黴-2-烯-3-羧酸-(4-硝基苄基)酯硫酸鹽用稀硫酸溶液代替稀鹽酸溶液，採用與實施例44相同的方式製備題述化合物。產率55%;匪R (300MHz，CDC13) 8 1. 15(d,J = 7. 5Hz，3H)，l. 35(d，J = 6. 3Hz，3H)，3. 10 (m, 2H)，3，24(m，2H)，3. 72 (m，2H)，3. 94 (m, 1H), 4. 22 (m，2H)，5. 34 (q, J = 13. 8Hz，77Hz，2H)， 6. 97 (m, 2H)，7. 20 (m, 2H)，7. 63 (d，J = 8. 7Hz，2H)，8. 20 (d，J = 8. 7Hz，2H)。實施例46 (1R，5S，6S) _2_ [1_ (4_ 氟苄基)-吖丁啶 _3_ 基-硫代]_6_ [ (1R) 羥乙基]-1-甲基碳青黴-2-烯-3-羧酸-(4-硝基苄基)酯磷酸鹽用稀磷酸溶液代替稀鹽酸溶液，採用與實施例44相同的方式製備題述化合物。產率51%;匪R (300MHz，CDC13) 8 1. 16(d,J = 7. 5Hz，3H)，l. 34(d，J = 6. 3Hz，3H)，3. 12 (m, 2H), 3. 25(m，2H)，3. 72 (m，2H)，3. 96 (m, 1H) ,4. 25 (m，2H)，5. 34 (q, J = 13. 8Hz，77Hz，2H)， 6. 98 (m, 2H)，7. 19 (m, 2H)，7. 64 (d，J = 8. 7Hz，2H)，8. 20 (d，J = 8. 7Hz，2H)。實施例 47 (1R，5S，6S) _2_ [1_ (4-氟苄基)-吖丁啶-3-基-硫代]-6- [ (1R)-1-羥 乙基]-1-甲基碳青黴-2-烯-3-羧酸鉀
將實施例44製備的(lR，5S，6S)-2-[l_(4-氟苄基)_吖丁啶_3_基-硫 代]-6- [ (1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青黴-2-烯-3-羧酸-(4-硝基苄基)酯鹽酸鹽(38g， 66mmol)溶於四氫呋喃(380mL)和磷酸緩衝液(pH 7.0,380mL)的混合溶液中，加入10%鈀 碳(3.5g)。在氫氣的環境下(大氣壓)在25-30°C的溫度範圍內將生成物攪拌3小時，過 濾除去催化劑，分離水層。用乙酸乙酯洗滌分離的水層，然後凍幹得到23. lg題述化合物的 白色固體(產率79%，HPLC純度98%或更高)。NMR (300MHz, D20) 8 1. 17 (d, J = 7. 3Hz，3H)，l. 31 (d, J = 6. lHz，3H)，3. 20 (m, 1H)，3. 41 (m, 1H)，3. 69 (m, 2H)，4. 07 (s, 2H)，4. 18 (m, 5H)，7. 20 (m, 2H)，7. 40 (m, 2H)。
權利要求
一種式3化合物的酸加成鹽的製備方法，該方法包括(a)將式1化合物與式2化合物進行反應；(b)向步驟(a)製備的反應混合物中加入水與有機溶劑的混合溶液，酸化所得混合物至pH範圍在1-5之間，然後分離有機層；以及(c)通過向步驟(b)得到的所述有機層或其濃縮液中加入有機溶劑來進行結晶其中，R1和R2分別獨立的為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、滷素、羥基、胺基或三氟甲基；R3是氫或C1-C3烷基；R4是氫或羥基保護基；及R5是羰基保護基。FPA00001062977700011.tif,FPA00001062977700012.tif,FPA00001062977700013.tif
2.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(b)中使用的所述有機溶劑選自由乙酸乙酯、 四氫呋喃、二氯甲烷、異丙醚、石油醚和乙醚組成的組。
3.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(b)中所述的酸化採用無機酸進行。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述無機酸是鹽酸、硫酸或磷酸。
5.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(c)中使用的所述有機溶劑是乙酸乙酯、丙 酮、甲苯、正己烷或異丙醚。
6.一種式3化合物的酸加成鹽 〈式3> 其中，禮、R2、R3、R4和R5與權利要求1中定義的相同。
7.根據權利要求6所述的酸加成鹽，其中所述式3化合物的酸加成鹽是式3化合物的 鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
8.一種式4化合物或其藥用鹽的製備方法，該方法包括對式3化合物的酸加成鹽進行 去保護處理 〈式3> 其中，RuHR4和R5與權利要求1中定義的相同，且M是氫或反離子形成的藥用鹽。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述式3化合物的酸加成鹽通過權利要求1-5任 一所述的方法製備。
10.根據權利要求8所述的方法，其中所述式3化合物的酸加成鹽是式3化合物的鹽酸 鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
11.一種式2化合物的酸加成鹽的製備方法，該方法包括(A)(i)在三苯基膦和二異丙基氮雜二羧酸酯的存在下，將硫代乙酸與式9化合物反應 或(ii)將式9化合物、甲基磺醯氯和鹼金屬硫代乙酸鹽進行反應；(B)向步驟(A)製備的反應混合物或其濃縮液中加入水與有機溶劑的混合溶液，酸化 所得混合物至PH範圍在1-5之間，然後分離水層；(C)中和步驟(B)得到的所述水層，然後用有機溶劑萃取以分離式10化合物；(D)將步驟(C)得到的所述式10化合物與無機鹼的C1-C4醇溶液進行反應，以使式10 化合物去乙醯化，然後通過加入酸的C1-C4醇溶液以形成酸加成鹽；以及(E)分離步驟(D)形成的所述酸加成鹽〈式2> 〈式9> 其中，R」 R2和R3與權利要求1中定義的相同。
12.根據權利要求11所述的方法，其中步驟(A)通過將式9化合物、甲基磺醯氯和鹼金 屬硫代乙酸鹽進行反應來實施。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述反應包括 (P)將式9化合物與甲基磺醯氯在鹼的存在下進行反應；(q)向步驟(P)得到的反應混合物中加入水，酸化生成物，分離水層，向所述水層加入 有機溶劑，中和所得生成物，然後分離有機層；以及(r)向步驟(q)得到的所述有機層或其濃縮液中加入有機溶劑，然後與鹼金屬硫代乙酸鹽反應。
14.根據權利要求11所述的方法，其中步驟(B)中所述的酸化是將所述混合物酸化至 PH範圍在3-4之間。
15.根據權利要求11所述的方法，其中步驟(D)中所述的無機鹼是氫氧化鈉(NaOH)、 氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鋰(LiOH)和氫氧化鈣(Ca (OH) 2)。
16.根據權利要求11所述的方法，其中步驟(D)中所述WC1-C4醇是甲醇、乙醇、異丙醇。
17.根據權利要求11所述的方法，其中步驟(D)中所述的酸是乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙 酸、三氯乙酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、二苯基磷酸鹽、鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、氫碘 酸、氟硼酸、高氯酸或亞硝酸。
18.根據權利要求17所述的藥物組分，其中所述的酸是鹽酸、硫酸或磷酸。
19.根據權利要求11所述的方法，其中步驟(E)分離所述酸加成鹽是從異丙醚、乙酸乙 酯或正己烷中結晶所述酸加成鹽來實施的。
20.根據權利要求11-19所述的方法，其中所述式9化合物通過將式6化合物與選自碳 酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)、碳酸鉀(K2CO3)、三乙胺(TEA)和二異 丙基乙胺(DIPEA)中的至少一種鹼反應來製備〈式6> 其中，R」 R2和R3與權利要求1中定義的相同。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述式6化合物與鹼反應是在至少一種選自乙 腈、甲苯、四氫呋喃、石油醚和二甲苯的溶劑的存在下進行的。
22.根據權利要求20所述的方法，其中所述式6化合物通過將式5化合物與表氯醇在 水中反應來製備〈式5> 其中，R」 R2和R3與權利要求1中定義的相同。
23.—種式6化合物的製備方法，該方法包括將式5化合物與表氯醇在水中反應 〈式5>其中，R」 R2和R3與權利要求1中定義的相同。
24.一種式2化合物的酸加成鹽 〈式2> 其中，R」 R2和R3與權利要求1中定義的相同。
25.根據權利要求24所述的酸加成鹽，其中所述式2化合物的酸加成鹽是式2化合物 的鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
全文摘要
本發明提供碳青黴烯類抗生素的合成中間體的酸加成鹽的製備方法，及由該方法得到的碳青黴烯類抗生素的合成中間體的新型酸加成鹽。本發明還提供採用酸加成鹽製備碳青黴烯類抗生素的方法。本發明的方法能夠以高產率和高純度來製備碳青黴烯類抗生素的合成中間體的酸加成鹽，而無需進行柱色譜。因此，本發明的方法可以應用於工業規模的大生產。而且，由於酸加成鹽為固體形式，它們很容易處理並儲存在生產基地。
文檔編號C07D477/20GK101848911SQ200880107920
公開日2010年9月29日 申請日期2008年9月17日 優先權日2007年9月20日
發明者安弼祥, 崔塋魯, 徐東槿, 李東宇, 李周姬, 李在祐, 鄭永澈, 鄭美蘭, 金時敏, 金昌燮 申請人:國際藥品工業株式會社