一種碳青黴烯抗生素的製備方法

2023-10-06 00:00:09 3

專利名稱：一種碳青黴烯抗生素的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種碳青黴烯抗生素的製備方法，具體涉及一種泰比培南酯及其類似物的製備方法。
背景技術：
碳青黴烯抗生素是20世紀70年代發展起來的一類廣譜抗生素，其抗菌活性強，對需氧菌與厭氧菌均有良好抗菌作用，對內醯胺酶穩定，特別適用於多種細菌，尤其是需氧菌和厭氧菌混合感染，且對靜止狀態細菌亦有殺滅作用。此外由於此類藥物不良反應較少，應用時間較短，抗藥性還沒明顯加強，因此有時被用做是對抗細菌的最後-道防線，在醫院重症感染治療中有著重要作用。目前，上市的碳青黴烯抗生素品種有7種，其中亞胺培南、美羅培南等6種均為注射劑，僅有泰比培南酯為口服劑型。泰比培南酯(Tebipenem Pivoxi 1，結構如式1所示)，化學名為(1R，5S，6S) 甲基-6- [ (IR)-1-羥乙基]-2- [1- (1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷_3_基]硫代-1-碳青黴素-2-烯-3-羧酸特戊酸甲酯，是由日本Wyeth Lederle研製，2002年3月授權於日本明治制果株式會社，由其研製的泰比培南酯細粒劑於2009年8月在日本首次上市。作為碳青黴烯類抗生素的第一支口服製劑產品，大大提高了臨床用藥的順應性；具有抗菌活性強、 抗菌譜廣的特點；相對於其它高端抗生素，具有較低的抑菌濃度，不易導致細菌耐藥性的出現；副作用小，用藥安全性高，可用於治療兒童感染。因而，泰比培南酯具有良好的臨床應用價值和廣闊的市場前景。
權利要求
1.一種式I所示的碳青黴烯化合物酯的製備方法，
2.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述式I所示的碳青黴烯化合物酯選自I-I新戊醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-I-羥乙基]_2-[1_(1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯，1-2 1-甲基環己基醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯，1-3環己基醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6- [ (R)-1-羥乙基]_2_ [1- (1，3-塞唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯，1-4 1_(環己基碳酸氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(ΙΟ-1-羥乙基]-2-[1-(1， 3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯，1-5新戊醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羥乙基]-2-[l-(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯，1-6 1-甲基環己基醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯，1-7環己基乙醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-I-羥乙基]_2-[1-(4_氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯，1-8異戊醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羥乙基]-2-[l-(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯，1-9正癸醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羥乙基]-2-[l-(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯，1-10 1_(正己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)_1-羥乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯，I-Il 1_(乙醯氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羥乙基]-2-[l-(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯，1-12 1_(異丙基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)_1-羥乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯，1-13 1_(環己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)_1-羥乙基]-2-[l-(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯。
3.如權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於X為Cl、Br、I。
4.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於調節PH所用鹼選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，或它們的水溶液。
5.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於調節PH所用鹼選自三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、吡啶。
6.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述式II所示的碳青黴烯化合物鹽是以式III所示的碳青黴烯化合物與式IV所示的酯直接反應製備得到的，
7.如權利要求6所述的製備方法，其特徵在於所述式III所示的碳青黴烯化合物選自III-I (1R，5S，6S)-1-甲基-6- [ (R)-1-羥乙基]_2_ [1- (1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸，III-2(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-I-羥乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸。
8.如權利要求6所述的製備方法，其特徵在於所述式IV所示的酯選自
9. 一種式I所示的碳青黴烯化合物酯的製備方法，
10.如權利要求9所述的製備方法，其特徵在於所述式III所示的碳青黴烯化合物選自III-I (1R，5S，6S)-1-甲基-6-[ (R)-1-羥乙基]_2_[1- (1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸，III-2(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-I-羥乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸。
11.如權利要求9或10所述的製備方法，其特徵在於X為Cl、Br、I。
12.—種碳青黴烯化合物鹽，選自11-1，新戊醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羥乙基]-2-[l-(l，3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫溴酸鹽，11-1」 新戊醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羥乙基]-2-[l-(l，3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫碘酸鹽，II-2 1-甲基環己基醯氧甲基(1R，5S，6Q-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_ (1， 3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯鹽酸鹽，11-2，1-甲基環己基醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_ (1， 3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫溴酸鹽，11-2」 1-甲基環己基醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_ (1， 3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫碘酸鹽，II-3環己基醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[ (R)-1-羥乙基]_2_[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯鹽酸鹽，11-3，環己基醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_ (1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫溴酸鹽，11-3」環己基醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫碘酸鹽，11-4 1_(環己基碳酸氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羥乙基]-2-[1-(1， 3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯鹽酸鹽，11-4』 1-(環己基碳酸氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(1， 3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫溴酸鹽，11-4」1-(環己基碳酸氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(1， 3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫碘酸鹽，11-5，新戊醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫溴酸鹽，11-5」新戊醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫碘酸鹽，11-6 1-甲基環己基醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_ (4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯鹽酸鹽，11-6，1-甲基環己基醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫溴酸鹽，II-6」1-甲基環己基醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫碘酸鹽，II-7環己基乙醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[ (R)-1-羥乙基]_2-[1_ (4-氟苄基) 氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯鹽酸鹽，11-7，環己基乙醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(4-氟苄基) 氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫溴酸鹽，11-7」環己基乙醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(4-氟苄基) 氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫碘酸鹽，11-8異戊醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6- [ (R)-1-羥乙基]-2- [1- (4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯鹽酸鹽，11-8，異戊醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫溴酸鹽，11-8」異戊醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫碘酸鹽，11-9正癸醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6- [ (R)-1-羥乙基]-2- [1- (4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯鹽酸鹽，11-9，正癸醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫溴酸鹽，11-9」正癸醯氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫碘酸鹽，II-10 1_(正己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)_1-羥乙基]-2- [1- (4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯鹽酸鹽，11-10，1_(正己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)_1-羥乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫溴酸鹽， 11-10」 1-(正己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)-1-羥乙基]-2- [1- (4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫碘酸鹽， II-Il 1-(乙醯氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羥乙基]-2-[l-(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯鹽酸鹽，11-11，1-(乙醯氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基 _6_[ (R)-1-羥乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫溴酸鹽，11-11」1-(乙醯氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羥乙基]-2-[l-(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫碘酸鹽，11-12，1_(異丙基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)-1-羥乙基]-2- [1- (4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫溴酸鹽， 11-12」 1-(異丙基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)-1-羥乙基]-2- [1- (4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫碘酸鹽， 11-13，1_(環己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)-1-羥乙基]-2- [1- (4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫溴酸鹽， 11-13」 1-(環己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)-1-羥乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青黴-2-烯-3-羧酸酯氫碘酸鹽。
全文摘要
本發明涉及一種泰比培南酯及其類似物的製備方法。該方法是以式II碳青黴烯化合物鹽為原料，在鹼作用下，得到式I碳青黴烯化合物酯，所述式II碳青黴烯化合物鹽是以式III碳青黴烯化合物與式IV所示的酯直接反應製備得到的。根據本發明，可以製備高產率和高純度的泰比培南酯及其類似物的鹽，進而無需進行柱色譜即可得到高產率和高純度的泰比培南酯或其類似物，因此，本發明方法更適合於工業規模化大生產。
文檔編號C07D477/08GK102558181SQ201010599058
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月15日 優先權日2010年12月15日
發明者劉洋, 史穎, 周付剛, 底輝鋒, 張志寶, 張雅然, 李園園, 賈銘, 馬玉秀 申請人:石藥集團中奇製藥技術(石家莊)有限公司