對映選擇性製備普瑞巴林的方法

2023-10-05 23:48:04

專利名稱：對映選擇性製備普瑞巴林的方法
技術領域：
本發明涉及對映選擇性製備(S)-普瑞巴林(pregabalin)或其鹽，尤其是藥學上可接受的鹽的方法。在方法開始時使用D-甘露糖醇二縮丙酮(D-marmitol bisacetonide) 引入手性，以獲得起始化合物⑶-4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)吡咯 烷-2-酮，任選地被胺保護性基團保護，並在該方法過程中得到保持。本發明還涉及該方法 中包括的新手性中間體。
背景技術：
(S)-普瑞巴林，也叫作(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，作為用於治療癲癇、疼 痛、焦慮和社交恐懼症的加巴噴丁(Gabapentin)，NEURONTIN 的追隨化合物被開發。 (S)-普瑞巴林和加巴噴丁都是4-氨基丁酸(GABA)的類似物，4-氨基丁酸是被認為在中樞 神經系統(CNS)中起到主要抑制作用的神經遞質。(S)-普瑞巴林於2004年12月31日在 美國已被批准用於治療與糖尿病和帶狀皰疹有關的神經疼痛。發現(S)-普瑞巴林激活GAD (L-穀氨酸脫羧酶)，其對於癲癇發作(on-seizure) 具有劑量依賴性的保護作用，並存在於CNS-活性化合物中。(S)-普瑞巴林已被發現可用 於抗驚劑治療中，這是因為其激活促進GABA產生的GAD，GABA是大腦主要抑制性神經遞質 之一，其以大腦突觸(synapses)的30%釋放。(S)-普瑞巴林具有止痛、抗驚厥和抗焦慮 (anxiolitic)活性。普瑞巴林的醫藥活性主要歸因於S-對映體，因此，已開發幾種方法來製備基本上 不含R-對映體的普瑞巴林的S對映體。典型地，合成外消旋混合物，然後接著拆分為其R-和S-對映體。現有技術中已知 不同的方法，如「丙二酸鹽」合成(例如參見US 5，840，956)或「霍夫曼重排」合成(例如 參見US 5，616，793)，其中，採用拆分消旋體的傳統方法來獲得(S)-普瑞巴林。這包括用 手性試劑製備鹽，以分離和純化想要的(S)-普瑞巴林。這包括重要的處理和與拆分試劑相 關的額外成本。拆分試劑部分再循環是可行的，但需要額外的處理和成本。而且不想要的 (R)-普瑞巴林不能有效再循環，作為廢物被廢棄。因此普瑞巴林最大產率為50%，因為只 有一半消旋體有用。這降低了所述方法的有效產量，這也是生產成本和能力的組成部分。Serf ass, L.等人(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8(1998)2599-2602)公開了通過克萊森重排或魏悌希反應從普通二烯前體獲得順式和反式 3-取代的乙烯基-Y -氨基丁酸類似物的立體特異性合成。外消旋普瑞巴林是在包括以下 的兩步工藝中由前體9i製得(參見流程圖2，第2601頁)(i)Pd/C上的氫化步驟和(ii) 用HCl 6N的酸水解。Domingos, J. L. 0.等人(Tetrahedron =Asymmetry 15(2004)2313-2314)公開了手 性吡咯烷-2-酮的製備，其在Y-胺基酸如(R)-氯苯氨丁酸的製備中是重要中間體。或者通過包括手性助劑或手性催化劑的不同路線來合成(S)-普瑞巴林。製備普瑞巴林的一種方法包括在TMSCN (三甲基甲矽烷基氰化物)共 軛加成為相應的前體α，β-不飽和醯亞胺中使用手性鋁薩倫(salen)催化劑(Highlyenantiοselective, catalytic conjugate addition of cyanide to α ， β -unsaturated imides」 Jacobsen 等人，J. Am. Chem. Soc. 2003，125，4442-43)。雖然該路 線提供高的對映體純度，但其對大規模合成顯示出實際限制，因為它們利用高成本的試劑 如手性鋁薩倫(salen)催化劑以及相對昂貴的氰化物源TMSCN。提供普瑞巴林的另一方法(「DiastereoselectiveConjugate Addition of Cyanide to α , β -unsaturated oxazolidinones :Enantioslective Synthesis of ent-Pregabalin andBaclofen" ；Armstrong A.等人』 Synlett,2006 年第 10 其月，第 1589-1591頁)包括下式(3d)的手性化合物在作為催化劑的異丙醇釤(III)的存在下進
行氫氰化 產生式(4d)的主要非對映體 然後使所述腈在氧化鉬上進行氫化，伴隨著次要的裂解，以產生內醯胺，以及使內 醯胺進行酸性水解開環，這產生保留對映體純度的ent-普瑞巴林。儘管該方法直接提供高的對映體純度的(S)-普瑞巴林，但其存在一些缺陷，這是 由於催化劑體系的較高成本以及手性高價起始材料的合成。從(S)-普瑞巴林被開發為商品化藥品以來，該領域就需要替代的、有效的和成本 有利的方法用於其大規模合成，這克服了上述缺點中的至少幾項。發明概述因此本發明一個目的是提供用於對映選擇性製備(S)-普瑞巴林或藥學上可接受 的酸加成鹽的方法。本發明人出乎意料地發現可以從下式(I)的起始手性化合物來製備(S)-普瑞巴 林，其中R是H或保護性基團 該方法還涉及新的手性中間體，這是本發明的另一目的。式(I)的起始材料有利 地由商購可得的D-甘露糖醇二縮丙酮來製備，並在整個方法中保持光學純度。本發明另一目的涉及式(I)的中間體在(S)-普瑞巴林或藥學上可接受的酸加成 鹽的製備中的用途。另一目的涉及從由D-甘露糖醇二縮丙酮獲得的式(I)化合物來製備(S)-普瑞巴 林或藥學上可接受的酸加成鹽的方法。發明詳述本發明涉及對映選擇性製備純(S)-普瑞巴林或藥學上可接受的酸加成鹽的方法。所述方法示於流程1中，在下文中也將其稱為本發明方法。 流程1因此本發明方法包括還原通式(V)化合物的雙鍵，其中R代表H或胺的保護性基 團。所述胺的保護性基團可以是任何常規保護性基團，例如苄基、Boc, Cbz,4-甲氧基苄基 (PMB)或苄氧基甲基(BOM)。按照以下選項之一來進行該還原(i)在鈀或鉬催化劑的存在下，用氫來還原，(ii)在鈀或鉬催化劑的存在下，通過從HCO2NH4或環己二烯的氫轉移來還原，或者(iii)在鈀或鉬催化劑和HCl的存在下，通過氫化來還原。
根據選項(i) - (i i i)，鈀或鉬催化劑可以選自Pd/C、Pd (OH) 2/C、PdCl2/C、Pt02/C和 它們的混合物。合適的溶劑是甲醇、乙醇、乙酸或它們的混合物。在特別的實施方式中，Pd(0H)2/C在作為溶劑的MeOH中和在酸例如HCl的存在下作為催化劑使用，從而獲得(S)-普瑞巴林的鹽酸鹽。本發明方法提供中性形式的(S)-普瑞巴林(VI)或作為藥學上可接受的酸加成鹽 的(S)-普瑞巴林(VI)。因此可以將游離胺轉化成鹽，從而易於處理和給藥。通常用於形成 這種鹽的酸是無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、和磷酸等，以及有機酸例如對甲苯磺 酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸等。優選的藥學上可接 受的鹽是用鹽酸形成的鹽。(S)-普瑞巴林的酸加成鹽可以在化合物(V)還原之後或之前通過將合適的酸加 入(S)-普瑞巴林中來製備。根據本發明的方法，化合物(V)通過水解通式(IV)的化合物來製備。在本發明特 別的實施方式中，在鹼性介質中進行水解。根據優選的實施方式，所述鹼選自Li0H、Na0H、 KOH、Ba (OH) 2和它們的混合物。根據本發明的方法，根據以下選項之一從通式(III)的化合物獲得化合物(IV)詵項1)用由鹼優選BuLi或tert-BuOK與其中X是Br或I的式Ph3PCH(CH3)2X化合物的 反應得到的混合物來處理式(III)化合物；選項2)用由鹼例如BuLi、tert-BuOK或NaH與(EtO)2P(O)CH(CH3)2的反應得到的混合物 來處理式(III)化合物，或者選項3)a)用以下試劑之一來處理式(III)的化合物i_PrLi或i_PrMgX，其中X = Cl、 Br、I ；和b)接下來通過HCl、H2S04、p-Ts0H來脫水，或者通過在吡啶或三乙胺存在下用甲磺 醯氯處理來脫水。根據本發明特別的實施方式，在N2氣氛下，在作為溶劑的無水THF存在下，用三苯 基碘化鱗和BuLi來處理化合物(III)。在本發明優選的實施方式中，式(HI)的化合物被N-保護，因此在上述反應條件下 更易溶。所得到的產物，被N-保護的式(IV)化合物，可以易於純化。這點構成了本發明方 法該實施方式的額外優點。根據本發明的方法，通過氧化通式(II)的化合物來獲得化合物(III)。優選用高 碘酸鈉在溶劑例如MeOH-H2O中進行氧化。通過在例如以下試劑之一的存在下HC1、AcOH、CF3CO2H、磺酸(p-TsOH)、磺基離子 交換樹脂、HClO4、草酸、檸檬酸或它們的混合物，在足夠的溶劑中，酸性水解通式(I)化合物 的二氧戊環的環來獲得化合物(II) 在本發明特別的實施方式中，在MeOH中用HCl來處理化合物⑴。在本發明另一 特別的實施方式中，化合物(I)溶於甲醇中並在丨ewatit (溼的)離子交換樹脂存在下進行 回流。在另一方面，本發明涉及在本發明方法中包括的新中間體。所述中間體是新穎的 手性化合物，可以被純化並分離。本發明方法優點之一在於在整個方法中保持了光學純度。在此意義上，本發明涉及通式(I)的化合物 其中R為選自以下的保護性基團Bn，Boc, Cbz, 4-甲氧基苄基(PMB)和苄氧基甲 基(Β0Μ)，這是本發明另一目的。另一方面，本發明還涉及通式(II)的化合物 其中R代表H、Boc、Cbz, PMB (4-甲氧基苄基)、Β0Μ(苄氧基甲基)，這是本發明另
一目的。此外，本發明還涉及通式(III)的化合物 其中R代表H、苄基、Boc、Cbz、PMB或BOM，這是本發明另一目的。在另一方面，本發明涉及通式(IV)的化合物 其中R 代表 H、苄基、Boc、Cbz, PMB 或 Β0Μ。在又一方面，本發明涉及通式(V)的化合物 其中R 代表 H，苄基，Boc, Cbz, PMB, Β0Μ。本發明涉及化合物式(I)在製備(S)-普瑞巴林中的用途， 其中R 代表 H、節基、Boc、Cbz、PMB 或 BOM。所述起始化合物可以從D-甘露糖醇二縮丙酮(商購可得產品)獲得，如以下流程 2所示 流程2根據該路線，式⑴的化合物(流程2的化合物(5)和(6))從前體D-甘露糖醇 二縮丙酮(1)開始，通過氧化以產生化合物(2)從而引入手性來製備 根據該反應的化學計量，1摩爾⑴產生2摩爾(2)。在本發明優選的實施方式中， 在足夠的溶劑例如優選比例為9 1的THF-H20中，用高碘酸鈉進行D-甘露糖醇二縮丙酮 的氧化。之後用三乙基膦醯基乙酸酯((EtO) 2P (0) CHC02Et)和鹼例如t_BuOK，在惰性溶劑
例如無水二氯甲烷中並在N2氣氛下處理化合物(2)，從而獲得化合物(3)； 然後用NO2CH3和四-η-丁基氟化銨(TBAF)在惰性溶劑例如THF中處理化合物(3)， 從而獲得化合物(4)；還原化合物(4)後，通過接下來的環化而產生式(I)的化合物，其中R是H。化合 物(4)可以被純化，從而獲得白色固體晶體。 在本發明特別的實施方式中，用NH4HCO2，在作為催化劑的Pd(0H)2/C上，在溶劑例 如甲醇的存在下進行還原和環化。任選地，游離胺基可以按已知方法進一步用常規的胺保護性基團來保護，從而產 生式(I)的化合物，其中R是苄基、Boc、Cbz、PMB或Β0Μ。引入所述保護性基團帶來的額外 優點在於，本發明所述方法中包括的一些中間體比相應的游離胺形式更易於純化。因此，本發明方法用任選帶有胺保護性基團的上式手性化合物來開始。本發明方法比製備普瑞巴林的早期方法具有幾個優點。例如，不需要除去不想要 的和昂貴的R-對映體。不需要太貴的手性助劑或催化劑，並且不像傳統拆分那樣，不需要 化學計量的和昂貴的手性拆分試劑。另一重要優點在於起始材料D-甘露糖醇二縮丙酮價格較低並易於獲得。在用手 性化合物(I)開始所述方法時發生了對映體選擇，並且在整個方法保持了手性。因此，本發明方法具有經濟上和環境上的優點。以上闡述了本發明。不過本發明並不限於在此描述的以下確切的實施方式，而是 包括在以下權利要求範圍內的所有等價改進。
實施例實施例11. I(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-醛的合成 將NaI04(16g，74. 8mmol)加入(1S，2S) _1，2-二( (R) _2，2_ 二甲基-1，3_ 二氧戊 環-4-基)乙烷-1，2-二醇(20g,76. 2mmol)在9 ITHF-H2O (280mL)中的攪拌溶液中，所 得到的混合物被攪拌4h。將所產生的沉澱過濾掉，在減壓下蒸發大部分THF。然後加入水 (20mL)，並用二氯甲烷(6X50mL)萃取該水溶液。合併的有機萃取物在MgSO4上乾燥並除 去溶劑，從而得到((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醛(16.88，85%產率)，不用進 一步純化即將之用於後續步驟中。· 1H-WROSOMHz, CDCl3)1. 4 (s，3H)，1. 5 (s，3H)，4. 1 (m, 2H)，4. 4 (m, 1H)，9. 7 (d，3JH_H = 2Hz, 1H)。『 IR( If ) :3417，2985，1735，1372，1064CHT1。·外觀無色油狀物。1. 2 (E) -3-(⑶-2，2- 二甲基-1，3 二氧戊環_4_基)丙烯酸酯的合成 在氮氣氛下，將叔丁醇鉀(7.8g，69. 2mmol)加入三乙基膦乙酸酯(13. 9mL， 69. 4mmol)在無水二氯甲烷(200mL)中的攪拌的冰冷卻的溶液中。該混合物在0°C攪拌 20min。然後加入在二氯甲烷(IOmL)中的(R) _2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醛(7. 5g， 57. 7mmol)，該混合物在0°C攪拌1. 5h。將溶劑在真空下蒸發，將殘留物倒入EtOAc (75mL) 中，連續用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機相在MgSO4I乾燥，將溶劑除去。殘留物(10. 5g) 在Baker 矽膠上進行色譜分析，使用二氯甲烷作為洗脫液，得到純(E) -3- ((S) -2，2- 二甲 基-1，3-二氧戊環-4-基)丙烯酸酯(8. 2g，71%產率)作為唯一或主要的異構體。· 1H-WROSOMHz, CDCl3)1. 3 (t，3Jh_h = 7Hz，3H)，1.4(s，3H)，1.5(s，3H)，3.7(dd，3JH_H = 7Hz，2Jh_h = 8. 25Hz, 1H)，4. 2 (m, 3H)，4. 7 (m, 2H)，6. 1 (dd, 4JH_H = 1. 5Hz，3JH_H = 15. 5Hz, 1H)，6. 9 (dd, 3JH_H =5. 75Hz,3Jh_h = 15. 5Hz, 1H)。· 13C-NMR (62. 5MHz，CDCl3)14. 1 (IC) ,25. 6 (IC)，26. 3 (IC)，60. 4 (IC)，68. 7 (IC) ,74. 8 (IC) ,110. O(IC)，122. 3 (IC)，144. 5 (IC)，165. 8 (IC).· IR(膜)2985,1772，1662，1371，lOMcnT1。·外觀無色油狀物。1. 3⑶-乙基3-(⑶-2，2- 二甲基_1，3_ 二氧戊環_4_基)_4_硝基丁酸酯的合成 將硝基甲烷(3.5mL，64. 6mmol)和 TBAF (四丁基氟化銨)在 THF (64. 6mL, 64. 6mmol)中的IM溶液連續加入(E)-乙基3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)丙烯 酸酯(9. 5g，47. 4mmol)在THF(250mL)中的攪拌的冷卻的(_5°C )溶液中。該混合物在_5°C 下攪拌3h。將溶劑在真空下蒸發，殘留物倒入EtOAc (150mL)中，並連續用飽和NaHCO3水溶 液和鹽水洗滌。有機相在MgSO4上乾燥，並將溶劑除去。殘留物(12. 5g)在Baker 矽膠上進 行色譜分析，使用二氯甲烷作為洗脫液，得到純的(S)-乙基3-((S)-2，2-二甲基-1，3-二 氧戊環-4-基)-4-硝基丁酸酯(10. 3g，83 %產率)。· 1H-NMR (250MHz，CDCl3)1. l(t，3JH_H = 7Hz，3H)，1. 3(s，3H)，1. 4(s，3H)，2. 5(m，2H)，2. 7(m，1H)，3. 7(m， 1H)，4. 1 (m, 4H)，4. 6 (m, 2H)。· 13C-NMR (62. 5MHz，CDCl3)14. 1 (IC) ,24. 9 (IC)，26. 3 (IC) ,33. 5 (IC)，37. 8 (IC) ,60. 9 (IC) ,67. 3 (IC)， 75. 3 (IC)，75. 4 (IC)，109. 6 (IC)，170. 8 (IC)。.IR(膜):2985，1730，1552，1373，852CHT1。 外觀無色油狀物。1. 4(S)-4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)吡咯烷_2_酮的合成 將甲酸銨(4.2g，66. 6mmol)和 20% Pd(0H)2/C(2. 3g)連續並小心地加入(S)-乙 基 3-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)-4-硝基丁酸酯(4) (3. 8g, 14. 6mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中。將該混合物加熱至回流過夜。通過經Celite 過濾而除去催 化劑，用甲醇洗滌，並在Baker 矽膠上進行色譜分析，使用EtOAc作為洗脫液，得到純的 (S)-4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)吡咯烷-2-酮(I) (2. 38，85%產率)。
· 1H-NMR (250MHz，CDCl3)1. 4(s，3H)，1. 5(s，3H)，2. l(dd，3JH_H = 9.25Hz，2Jh_h = 17. 25Hz，1H)，2· 4 (dd，3JH_H =9Hz，2Jh_h = 17Hz, IH))，2. 6(m，1H)，3. 4 (dd，3JH_H = 5. 75Hz，2Jh_h = 9. 75Hz, 1H)，3. 6 (m， 2H)，4. 1(111，2!1)，6.0(寬的單峰，1!1)。· 13C-NMR (62. 5MHz，CDCl3)
25. 7 (IC) ,27. 0 (IC) , 33. O(IC) ,38. 1 (IC) ,44. 9 (IC) ,67. 9 (IC) , 77. 7 (IC)， 109. 5 (IC)，177. 5 (IC)。*IR(固體):3229，2985，1687，1371，1051CHT1。· mp = 84-86 °C (EtOAc/ 戊烷) 外觀白色固體，晶體。1. 5⑶-4-((S)-I，2-二羥基乙基)吡咯烷_2_酮的合成 (S)-4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)吡咯烷 _2_ 酮(1. 5g，8. Immol) 在甲醇(25mL)中的溶液在lewatit (溼的)離子交換樹脂(30mg)的存在下回流4h。過濾 反應混合物，在真空下濃縮濾液，得到(S)-4-((S)-l，2-二羥基乙基)吡咯烷-2-酮(1. Ig, 100%產率)。· 1H-WR (250MHz，甲醇 _d4)2. 4 (m, 2H)，2. 7 (m, 1H)，3. 6 (m, 5H)。· 13C-WR (62. 5MHz,甲醇 _d4)35. 3 (IC), 39. 3 (IC), 46. 4 (IC), 66. 6 (IC), 75. 7 (IC)，181. 3 (IC)。.IR(膜)3354，3248，2914，1650，1021CHT1。· mp = 84-86 "C (EtOAc/ 戊烷) 外觀白色固體。1.6 (S)-5-氧代吡咯烷-3-甲醛的合成 將NaI04(1.2g，5.6mmol)加入(S) _4_ ((S) _1，2_ 二羥基乙基)吡咯烷 _2_ 酮 (680mg，4. 7mmol)在4 1甲醇-H2O (45mL)中的攪拌溶液中，所得到的混合物在0°C下攪拌 30min。過濾掉所產生的沉澱，並除去溶劑，得到(S)-5-氧代吡咯烷-3-甲醛(529mg，100% 產率)，不用進一步純化即將其用於後續步驟中。· 1H-NMR (250MHz，丙酮-d6)2. 5 (m，2H)，3. 2 (m，1H)，3· 6 (m，2H)，6· 7 (寬的單峰，1Η)，9. 7 (d，3JH_H = IHz，1H)。·外觀淡黃色油狀物。1.7 (R)-4-(2-甲基-1-丙烯基)吡咯烷_2_酮的合成 在氮氣氛下，將n-BuLi 2. 5M己烷溶液(2. 5mL，6. 2mmol)加入三苯基碘化鱗 (1. 9g，4. 5mmol)在無水THF(60mL)中攪拌的冰冷卻的溶液中。該混合物在0°C下攪拌lh。 然後通過導管加入(S)-5-氧代吡咯烷-3-甲醛(200mg，1. 8mmol)在THF(10+5mL)中的溶 液，使該混合物達到室溫，並攪拌3h。在壓力下將溶劑蒸發，並將殘留物倒入EtOAc (25mL) 中，用飽和NaHCO3水溶液連續洗滌。有機相在MgSO4上乾燥並除去溶劑。殘留物(320mg) 在Baker 矽膠上進行色譜分析，使用EtOAc作為洗脫液，得到純的(R)-4-(2-甲基-1-丙烯 基)批咯烷-2-酮(10011^，41%產率)。· 1H-WROSOMHz, CDCl3)l.7(d，4JH_H= 1.25Hz，3H)，1.8(d，4JH_H= 1·25Ηζ，3Η)，2· 1 (dd，3JH_H = 8. 75Hz，2JH_H =17Hz,2H) ,2. 5(dd,3JH_H = 8. 75Hz,2Jh_h = 16. 5Hz, 1H), 3. O (dd, 3JH_H = 7Hz,2Jh_h = 9Hz, 1H)，3. 3(s印t，JH_H = 9Ηζ，1Η)，3· 5(t，JH_H = 7. 5Ηζ，1Η)，5· l(d，3JH_H = 7. 5Ηζ，1Η)，6· 1(寬 的單峰，1H)。· 13C-NMR (62. 5MHz，CDCl3)18. O(IC) ,25. 5 (IC) ,34. 2 (IC)，37. 2 (IC)，48. 3 (IC)，125. 5 (IC)，131. 4 (IC)， 178. 3(1C)。 外觀無色油狀物。1.8 (S)-4-異丁基吡咯烷-2-酮的合成 在室溫和6atm下，(R) ~4~(2~甲基丙烯基)吡咯烷_2_酮(100mg，0. 7mmol) 在甲醇(5mL)中在20% Pd(OH)2/C(40mg)上氫化12h。通過過濾除去催化劑，並用甲醇洗 滌。將濾液蒸發，得到純的(S)-4-異丁基吡咯烷-2-酮(100!1^，100%產率)。· 1H-WR (250MHz，CDCl3)0. 9 (d，3Jm = 2·5Ηζ，3Η)。0.9(d，3JH_H = 2. 5Hz，3H)，1· 4 (t，3JH_H = 5Hz，2H)，
1.6(sept, JH_H = 5Hz, 1H)，2. 2 (dd，3JH_H = 8. 25Hz，3Jh_h = 14. 25Hz, 1H)，2. 6 (m，1H)，3. l(t, 3Jb-H = 6. 25Hz，1H)，3. 7 (t，3JH_H = 6. 25Hz，1H)，7. 0 (寬的單峰，1H)。 外觀無色油狀物。1.9(幻-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的合成 將6N HCl (4. 4mL)加入(S) _4_ 異丁基吡咯烷 _2_ 酮(100mg，0. 7mmol)中，將該混 合物加熱至回流(120°C)達6h。冷卻後，該混合物用水(4mL)稀釋，並用二氯甲烷(4X6mL) 洗滌。將水相凍幹，得到⑶_3-(氨基甲基)-5_甲基己酸(112mg，100%產率)。· 1H-WR (250MHz，D2O)0.8(t，3JH_H = 6Ηζ，6Η)，1· 2(t，3JH_H = 7. 5Hz，2H)，1· 6 (s印t，3JH_H = 6Ηζ，1Η)，
2.2 (m, 1H)，2. 4 (t，3JH_H = 6Hz,2H)，2. 9 (d, 3JH_H = 6. 5Hz,2H)。· 13C-NMR (62. 5MHz，D2O)21. 7 (IC)，22. 4 (IC)，24. 8 (IC)，31. 3 (IC) , 36. 7 (IC) ,40. 6 (IC) ,43. 5 (IC)， 177. 2 (IC)。· [α ] = +10. 0 (c 0. 50，H2O) ；Lit. J[a ] = +10. 1 (c 1.1，H2O)。 外觀白色固體。實施例22. I(S)-I-苄基-4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)吡咯烷2_酮的合 在冰浴上，將石蠟油中的氫化鈉(60%，0. 24g，6. Ommol)加入(S) _4_ ((S) _2，2_ 二 甲基-1，3-二氧戊環-4-基)吡咯烷-2-酮(1.0g，5. 4mmol)在無水THF(75mL)中的攪拌 溶液中。該混合物在0°C下攪拌30min，並逐滴加入溴化苄(0. 7mL, 5. 7mmol)。使反應混合 物升溫至室溫，並再攪拌3h。在真空下將溶劑蒸發，並將殘留物倒入EtOAc (IOOmL)中，用 水洗滌幾次。有機相在MgSO4I乾燥，並除去溶劑。殘留物(0.8g)在Baker 矽膠上進行色 譜分析，EtOAc-己烷(2 3)作為洗脫液，得到純的(S)-I-苄基4-((S)-2，2-二甲基-1， 3-二氧戊環-4-基)吡咯烷-2-酮(0.98，60%產率)。· 1H-WR (250MHz，CDCl3)1. 3(s，3H)，1. 4(s，3H)，2. 2(m, 1H)，2. 5 (m，2H)，3. 3 (m，2H)，3. 5 (m, 1H) ,4. 0(m, 2H)，4· 3(d，2JH_H = 12Hz)，4· 5(d，2JH_H = 12Hz)，7· 3 (m，5H)。· 13C-NMR (62. 5MHz，CDCl3)25. O(IC) ,26. 3 (IC) , 33. O(IC) ,34. O(IC) ,46. 1 (IC) ,48. 3 (IC) ,67. O(IC)， 77. 1 (IC)，109. 0 (IC)，127. 3 (IC)，127. 8 (2C)，128. 4 (2C)，136. 0 (IC), 173. 3 (IC)。.IR(膜):2983，2240，1682，1427，1062CHT1。1Hoekstra, Μ. S. ；Sobieray, D. Μ. ；Schwindt, Μ. Α. ；Mulhern, Τ. Α. ；Grote, Τ. Μ.； Huckabee, B. K. ；Hendrickson, V. S. ；Franklin, L. C. ；Granger, Ε. J. ；Karrick, G. L. Org. Process Res. Dev. 1997,1,26.『 HRMS =ESI-QTOF(MeOH)質量C16H21N03+Na 的計算值298. 1414g/molC16H21N03+Na 的實驗值298· 1407g/mol· [ α ] D = -6· 5 (c 3· 40，CH2Cl2) 外觀無色油狀物。2. 2 (S)-I-苄基-4-((S)-I，2-二羥基乙基)吡咯烷_2_酮的合成 在lewatit (溼的)離子交換樹脂(30mg)的存在下，將(S)-I-苄基-4-((S)-2， 2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)吡咯烷-2-酮(600mg，2. 2mmol)在甲醇(25mL)中的溶 液回流4h。過濾該反應混合物，將濾液在真空下濃縮，得到(S)-1-苄基-4-((S)-I，2-二羥 基乙基)吡咯烷-2-酮(510mg, 100%產率)。· 1H-WR (250MHz，甲醇 _d4)1. 9 (寬的單峰，2H)，2. 3 (m, 1H)，2. 5 (m, 2H)，3. 4 (m, 3H)，3. 7 (m, 2H)，4. 5 (m, 2H)， 7. 3 (m, 5H)。 外觀淡黃色油狀物。2. 3 (S)-I-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲醛的合成 將NaI04(375mg，1.8mmol)加入(S) 苄基 _4_ ((S) _1，2_ 二羥基乙基)吡咯 烷-2-酮(340mg，1. 5mmol)在4 1甲醇-H2O(IOmL)中的攪拌溶液中，將所得到的混合物 在0°C下攪拌30min。所產生的沉澱過濾掉，並在減壓下將大部分甲醇蒸發。然後加入15mL 水，並用Et0Ac(4X20mL)萃取該水溶液。合併的有機萃取物在MgSO4上乾燥，並除去溶劑， 得到(S)-I-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲醛(290mg，100%產率)，不用進一步純化即將其用 於後續步驟中。· 1H-WR (250MHz，丙酮 _d6)2. 6(m，1H)，3· 3(m，2H)，3· 6(m，2H)，4· 5(s，2H)，7· 3(m，5H)，9· 7(d，3JH_H = 1. 5Hz, 1H)。 外觀黃色油狀物。2. 4 (R)-I-苄基-4-(2-甲基-1-丙烯基)吡咯烷_2_酮的合成
在氮氣氛下，將n-BuLi 2. 5M己烷溶液(2. 9mL，7. 3mmol)加入三苯基碘化鱗 (3. Ig, 7. Immol)在無水THF(20mL)中的攪拌的冰冷卻的溶液中。該混合物在0°C下攪 拌lh。然後通過導管加入(S)-I-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲醛(290mg，1. 4mmol)在 THF(10+5ml)中的溶液，使該混合物達到室溫，並攪拌3h。在壓力下蒸發溶劑，並將殘留物 倒入EtOAc (25mL)中，用飽和NaHCO3水溶液連續洗滌。有機相在MgSO4上乾燥，並除去溶 齊U。殘留物(430mg)在Baker 矽膠進行色譜分析，使用EtOAc-己烷(2 3)作為洗脫液， 得到純的(R)-I-苄基-4-(2-甲基-1-丙烯基)吡咯烷-2-酮(236mg，72%產率)。表徵· 1H-WR (250MHz，CDCl3)1.6(d，3JH_H = 1Ηζ，3Η)，1. 7(d，3JH_H = 1Hz，3H)，2. 2 (dd，3JH_H = 7. 75Hz，2Jh_h = 15. 5Hz，1H)，2. 6(dd，3JH_H = 7. 75Hz，2Jh_h = 16. 25Hz，1H)，2. 9 (dd，3JH_H = 6. 75Hz，2Jh_h = 9. 25Hz, 1H), 3. 2 (m, 1H)，3. 4 (dd，3JH_H = 8. 0Hz，2Jh_h = 9. 5Hz, 1H)，4. 4 (d，2JH_H = 21. 25Hz, 1H)，4. 5(d，2JH_H = 21. 5Hz, 1H), 5. 1 (c. a.，1H)，7. 3 (m，5H)。· 13C-NMR (62. 5MHz，CDCl3)17. 9(1C) ,25. 4(1C) , 30. 9 (IC) ,38. 2(1C) ,46. 3(1C) ,52. 5(1C)，125. 7(1C)， 127. 4 (IC)，128. O (2C)，128. 7 (2C)，133. 8 (IC)，136. 4 (IC)，174. 2 (IC)。『 IR( If ) :2913，2239，1678，1422，1028CHT1。· HRMS ESI-QTOF (MeOH)質量C15H19NCHNa 的計算值252· 1359g/molC15H19NCHNa 的實驗值252. 1361g/mol· [α ]D = -9. l(c 4. 42, CH2Cl2)·外觀無色油狀物。2. 5 (S)-1-苄基-4-異丁基吡咯烷_2_酮合成 在室溫和6atm下，甲醇(5mL)中的(R)_l_苄基_4-(2_甲基丙烯基)吡咯 烷-2-酮(100mg，0. 4mmol)在20% Pd (OH) 2/C (40mg)上氫化達24h。通過過濾除去催化劑， 並用甲醇洗滌。蒸發濾液，得到純的(S)-l-苄基-4-異丁基吡咯烷-2-酮(100mg，100%產 率)。
^-WR (250MHz，CDC13)0.8(d，3JH_H = 4Hz，3H)，0. 9(d，3JH_H = 3. 75Hz，3H)，1. 3 (m，2H)，1. 5 (m，1H)， 2. l(dd，3JH_H = 7. 75Hz,2Jh_h = 16. 75Hz，lH)，2. 4(m，lH)，2. 5(dd，3JH_H = 9. 0Hz，2Jh_h = 16. 25Hz，1H)，2. 8(dd，3JH_H = 7. 5Hz，2Jh_h = 9. 75Hz，1H)，3. 3 (dd，3JH_H = 8. 25Hz，2Jh_h = 10. 75Hz, 1H) ,4. 4(d,2JH_H = 19。5Hz，1H), 4. 5 (d, 2JH_H = 19. 25Hz, 1H)，7. 3 (m，5H)。n = +4. 0(c 3. 50，CH2C12)
外觀無色油狀物。 實施例33. 1 ⑶-叔丁基 ^(OU-
^-l-羧酸酯的合成 向(S)-4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)吡咯烷 _2_ 酮(500mg,
242. 7mmol)在二氯甲烷(25mL)中的攪拌溶液中連續加入三乙基胺(0. 4mL, 2. 9mmol)、4-二甲 基氨基吡啶(330mg，2. 7mmol)和 Boc 酸酐(1. 2mL，5. 4mmol)。該防光(light protected) 的混合物在室溫下攪拌12h。在真空下蒸發溶劑，殘留物在Baker 矽膠上進行色譜分析，使 用EtOAc-己烷(1 2)作為洗脫液，得到純的(S)-叔丁基4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二 氧戊環4-基)2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(770mg，100%產率)，可以在EtOAc/戊烷中結晶。表徵 ^-WR (250MHz，CDC13)1. 4(s，3H)，1. 5(s，3H)，1. 6(s，9H)，2. 3 (m, 1H)，2. 4(m, 1H)，2. 6 (m，1H) ,3. 7 (m, 2H)，3. 9 (dd, 3Jh_h = 6Hz，3JH_H = 10. 5Hz, 1H)，4. 1 (m, 2H)。
13C_WR(62. 5MHz, CDC13)25. 2(1C) ,26. 6 (1C) , 28. 0(1C) ,33. 8 (1C) , 35. 5 (1C) ,48. 4(1C) ,67. 5(1C)， 77. 1 (1C)，82. 9 (1C)，109. 7 (1C)，149. 9 (1C)，172. 7 (1C)。
IR(固體)2982,1789，1686，1149，1044cm_1o mp = 106-108 °C (EtOAC/ 戊烷)。
HRMS :ESI-QT0F(Me0H)質量C14H23N05+Na 的計算值308. 1468g/molC14H23N05+Na 的實驗值308. 1475g/mol [a ]D = -9. 8(c 1. 53，CH2C12) 外觀白色固體，晶體。3. 2⑶-叔丁基4-(⑶-1，2- 二羥基乙基)_2_氧代吡咯烷羧酸酯的合成 將(S)_叔丁基4-((S)_2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)_2_氧代吡咯 烷-1-羧酸酯(3. 0g, 10. 5mmol)溶於90%乙酸水溶液(240mL)中。該混合物在室溫下攪 拌，並防光達26h。將乙醇(220mL)加入該溶液中，然後在真空下蒸發溶劑。分別加入甲 醇和Et0Ac(2X120mL)以促進該操作。最後，殘留物在Baker 矽膠上進行色譜分析，使用 Me0H-CH2Cl2(l 9)作為洗脫液，得到純的(S)-叔丁基4-((S)-1，2-二羥基乙基)-2-氧 代吡咯烷-1-羧酸酯(1. 8g，75%產率)，為白色固體。
^-WR (250MHz，CDC13)1. 5(s,9H) ,2. 5 (m, 3H)，3. 5 (m, 2H)，3. 7 (m, 2H)，3. 9 (m, 1H)。
13C-NMR (62. 5MHz，CDC13) 28. 0(3C) ,32. 9 (1C) , 35. 8(1C) ,48. 6 (1C) ,64. 8 (1C) ,73. 3 (1C) ,83. 2(1C)，150. 0(1C)，174. 2(1C)。*IR(固體)=3544,3483, 2970,1761,1678,1154,1043cm-1. mp = 92-94°C (MeOH/CH2Cl2)。
HRMS :ESI-QT0F (MeOH)質量CnH19N05+Na 的計算值268. 1155g/molCnH19N05+Na 的實驗值268. 1159g/mol [a ]D = -10. 5 (c 1. 33，CH2C12) 外觀白色固體，晶體。3. 3 (S)_叔丁基4-甲醛基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯的合成 將NaI04(440mg，2. lmmol)加入(S)-叔丁基 4_ ((S)-1，2_ 二羥基乙基)_2_ 氧代吡 咯烷-1-羧酸酯(420mg，1. 7mmol)在4 1甲醇_H20(14mL)中的攪拌溶液中，所得到的混 合物在0°C下攪拌達30min。過濾掉所產生的沉澱，在減壓在除去溶劑。然後加入水(15mL)， 並用Et0Ac(6X20mL)萃取該水溶液。合併的有機萃取物在MgS04上乾燥，並蒸發溶劑。殘 留物(440mg)在Baker 矽膠上進行色譜分析，使用EtOAc作為洗脫液，得到純的(S)-叔丁 基4-甲醛基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(290mg，80%產率)，為白色固體。^H-NMR (250MHz， CDC13)1. 4(s，9H)，2. 7(m，2H)，3. 2(m，1H)，3. 8(dd，3JH_H = 9.25Hz，2Jh_h = 11Hz, 1H), 4. 0(dd，3JH_H = 4. 75Hz，2Jh_h = 11. 25Hz, 1H)，9. 6(s，1H)。
13C-WR(62. 5MHz, CDC13)28. 0(3C) ,32. 2(1C) ,41. 1 (1C) ,45. 0(1C) ,83. 2(1C)，149. 2(1C)，171. 3(1C)， 198. 4(1C)。
IR(固體)2974,1770，1691，1155，1047cm_1o mp = 120-122V (EtOAc)。
HRMS : ES I -QT0F (MeCN)質量C1(1H15N04+Na 的計算值232. 0893g/molC10H15N04+Na 的實驗值232. 0890g/mol [a ]D =+12. 7(c 1. 12，CH2C12) 外觀白色固體，晶體。3. 4 (R)-叔丁基4- (2_甲基丙烯基)_2_氧代吡咯烷羧酸酯的合成
26 在氮氣氛下，將n-BuLi 2. 5M己烷溶液(0. 6mL, 1. 5mmol)加入異丙基三苯基碘化 鱗(610mg，1. 4mmol)在無水THF(15mL)中的攪拌的冰冷卻的溶液中。該混合物在0°C下攪拌 lh。然後通過導管加入(S)-叔丁基4-甲醛基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0. 5mmol) 在THF(10+5ml)中的溶液，使該混合物達到室溫並攪拌3h。加入飽和NH4C1溶液(0. lmL)， 並在壓力下蒸發溶劑。將殘留物倒入EtOAc (40mL)中，並用飽和NaHC03水溶液連續洗滌。 有機相在MgS04上乾燥並除去溶劑。殘留物(310mg)在Baker 矽膠上進行色譜分析，使用 EtOAc-己烷(2 3)作為洗脫液，得到純的(R)-叔丁基4-(2-甲基-1-丙烯基)-2-氧代 吡咯烷-1-羧酸酯(67!1^，60%產率)。
^-WR (250MHz，CDC1J1. 5(s，9H)，1. 6(d，4JH_H = lHz，3H)，1. 7(d，4JH_H = 1Hz，3H)，2. 3 (dd，3JH_H = 9. 5Hz, 2Jh_h = 17Hz，lH)，2. 6(dd，3JH_H = 8Hz，2Jh_h = 17Hz，1H)，3. 2 (六峰，3JH_H = 8.5Hz，lH)， 3. 3(dd，3JH_H = 8Hz，2Jh_h = 10. 5Hz，1H)，3. 9 (dd，3JH_H = 8Hz，2JH_H = 10. 5Hz，lH)，5. 1 (c. a.， 1H)。
13C_WR(62. 5MHz, CDC13)18. 2 (1C)，25. 7 (1C)，28. 2 (3C)，30. 5 (1C)，40. 2 (1C)，52. 2 (1C)，82. 8 (1C)， 124. 4 (1C)，135. 3 (1C)，150. 1 (1C)，173. 6 (1C)。
將1N氫氧化鋰溶液(1. 3mL，l. 3mmol)加入0. 2M(R)-叔丁基4_ (2_甲基丙烯 基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0.4mmol)在四氫呋喃中的溶液中。該混合物在室溫下攪拌4小時。真空除去四氫呋喃後，鹼性水相通過加入10%乙酸進行酸化，並用乙酸乙酯進行萃取。合併的有機萃取物在MgS04i乾燥，並除去溶劑。最後，殘留物在Baker 矽膠 上進行色譜分析，使用MeOH-CH2Cl2(l 9)作為洗脫液，得到純的(R)-3-((叔丁氧基羰基 氨基)甲基)-5-甲基-4-己烯酸(106mg，100%產率)，不用進一步純化即將其用於後續步 驟中。
^-WR (250MHz，CDC13)1. 5 (s,9H)，1. 7 (s，3H)，1. 8 (s，3H)，2. 3 (m, 2H)，3. 0 (m, 2H)，3. 2 (m, 1H)，4. 7 (寬的 單峰，1H) ,4. 9(c. a.，1H)。
13C-NMR (62. 5MHz，CDC13)18. 2(1C) ,25. 9 (1C) , 28. 4(3C) ,29. 7 (1C) , 37. 9 (1C) ,44. 5 (1C) , 79. 4(1C)， 124. 2 (1C)，135. 5 (1C)，156. 2 (1C)，177. 1 (1C)。.IR(膜):3326，2969，2855，1707，1644，1166，1081CHT1。
HRMS :ESI-QT0F (MeOH)質量C13H23N04+Na 的計算值280. 1519g/molC13H23N04+Na 的實驗值280. 1526g/mol [a ]D = +4. 8(c 2. 95，CH2C12) 外觀淡黃色稠油狀物。3.6(幻-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的合成 將6N HC1 (0. 3mL, 1. 8mmol)加入(R)_3_((叔丁氧基羰基氨基)甲基)_5_ 甲 基-4-己烯酸(106mg，0. 4mmol)在3 1乙醇_H20(5mL)中的溶液中。在室溫和6atm下， 該混合物在20%Pd(0H)2/C(40mg)上氫化12h。通過過濾除去催化劑，並用甲醇洗滌。蒸 發濾液，得到純的(S)-3-(氨基甲基)-5_甲基己酸(82mg，100%產率)。
^-WR (250MHz，D20)0.8(t，3JH_H = 6Hz，6H)，l. 2(t，3JH_H = 7. 5Hz，2H)，1. 6 (s印t，3JH_H = 6Hz，lH)， 2. 2 (m, 1H)，2. 4 (t，3JH_H = 6Hz,2H)，2. 9 (d, 3JH_H = 6. 5Hz,2H)。
13C-WR(62. 5MHz, D20)21. 7(1C) ,22. 4(1C) ,24. 8(1C) ,31. 3 (1C) , 36. 7(1C) ,40. 6(1C) ,43. 5(1C)， 177. 2 (1C)。
[a ] = +10. 0(c 0. 50，H20) ；Lit. :[a ] = +10. 1 (c 1.1，H20)。 外觀白色固體。實施例4
4. 1(S)_苄基(4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)-2-氧代吡咯烷-1-羧
酸酯的合成 在冰浴中，將石蠟油中的氫化鈉(60%，85mg，3. 5mmol)加入(S)-4-((S)-2，2-二 甲基-1，3-二氧戊環-4-基)吡咯烷-2-酮(300mg，1. 6mmol)在無水THF(15mL)中的攪拌 溶液中。該混合物在0°C下攪拌1小時，並逐滴加入氯甲酸苄基酯(0.3mL，2. lmmol)。使 反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。滴加Me0H(2mL)，然後滴加水(5mL)。在真空下蒸發 大部分THF，殘留物用Et0Ac(4X25mL)萃取。有機相用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌幾 次。有機相在MgS04i乾燥，並除去溶劑。殘留物(460mg)在Baker 矽膠上進行色譜分析， EtOAc-己烷(1 2)作為洗脫液，得到純的(S)-苄基(4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊 環-4-基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(310mg，60%產率)。
^-WR (250MHz，CDC13)1. 3(s，3H)，1. 4(s，3H)，2. 3(m, 1H)，2. 5 (m, 1H)，2. 6 (m, 1H)，3. 7 (m, 1H) ,3. 8(m, 1H)，3. 9 (m, 1H)，4. 1 (m, 2H)，5. 3 (s，2H)，7. 4 (m, 5H)。
13C_WR(62. 5MHz, CDC13)25. 1 (1C) ,26. 6 (1C)，33. 9(1C) ,35. 4(1C) ,48. 2 (1C) ,67. 4(1C) ,68. 0 (1C)， 76. 9 (1C) , 109. 7 (1C)，128. 3 (1C)，128. 4 (2C) , 128. 5 (2C)，135. 1 (1C)，151. 1 (1C)， 172. 4 (1C)。
IR(膜)2981,1795，1692，1288，1048cm_1o [ a ] = -13. 2 (c 1. 52，CH2C12) mp = 76-78 °C (EtOAc/ 己烷) HRMS :ESI-QTOF(MeOH)質量C17H21N05+Na 的計算值342. 1312g/molC17H21N05+Na 的實驗值342. 1314g/mol 外觀白色固體，晶體。4. 2⑶-苄基4-(⑶-1，2- 二羥基乙基)2-氧代吡咯烷羧酸酯的合成 將⑶-苄基(4-((S)_2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)_2_氧代吡咯 烷-1-羧酸酯(180mg,0. 6mmol)溶於 Me0H(5mL)中，並加入 12N HC1 (0. 25mL)。該混合物 在室溫下攪拌，並防光達5h。然後蒸發溶劑，殘留物在Baker 矽膠上進行色譜分析，使用 MeOH-CH2Cl2(l 9)作為洗脫液，得到純的(S)-苄基4-((S)-1，2-二羥基乙基)-2-氧代 吡咯烷-1-羧酸酯(120!1^，76%產率)。
^-WR (250MHz，甲醇 _d4)1. 9 (寬的單峰，2H)，2. 3 (m, 1H)，2. 5 (m, 2H)，3. 5 (m, 3H)，3. 8 (m, 2H)，5. 1 (m, 2H)， 7. 4 (m, 5H)。 外觀淡黃色油狀物。4.3(S)_苄基4-甲醯基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯的合成 將NaI04(110mg，0. 5mmol)加入(S)-苄基 4_ ((S)-1，2_ 二羥基乙基)_2_ 氧代吡咯 烷-1-羧酸酯(120mg，0.4mmol)在4 1甲醇_H20(5mL)中的攪拌溶液中，所得到的混合物 在0°C下攪拌30min。過濾掉所產生的沉澱，並在減壓下除去溶劑。然後加入水(15mL)，並 用Et0Ac(6X20mL)萃取該水溶液。合併的有機萃取物在MgS04上乾燥，並蒸發溶劑，得到 (S)-苄基4-甲醯基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，94%產率)，不用進一步純化即將 其用於後續步驟中。
'H-WR (250MHz，CDC13) 2. 6 (m, 1H)，3. 4 (m, 2H)，3. 9 (m, 2H)，5. 1 (s，2H)， 7. 4 (m, 5H)，9. 7 (d, 3JH_H = 1. 5Hz, 1H)。 外觀無色油狀物。4. 4 (R)-苄基4- (2_甲基丙烯基)_2_氧代吡咯烷羧酸酯的合成 在氮氣氛下，將n-BuLi 2. 5M己烷溶液(0. 6mL, 1. 5mmol)加入異丙基三苯基碘 化鱗(570mg，1. 3mmol)在無水THF(15mL)中的攪拌的冰冷卻的溶液中。該混合物在0°C 下攪拌lh。然後通過導管加入(S)-苄基4-甲醯基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(lOOmg， 0. 4mmol)在THF(10+5ml)中的溶液，使該混合物達到室溫，並攪拌3h。然後加入飽和NH4C1 溶液(0. lmL)，並在壓力下蒸發溶劑。將殘留物倒入Et0Ac(25mL)中，並用飽和NaHC03水溶 液連續洗滌。有機相在MgS04i乾燥，並除去溶劑。殘留物(320mg)在Baker 矽膠上進行 色譜分析，使用EtOAc-己烷(2 3)作為洗脫液，得到純的(R)-苄基4-(2_甲基-1-丙烯 基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(65mg，60 %產率)。
^-WR (250MHz，CDC13)1. 6(s，3H)，1. 7(s，3H)，2. 3(dd，3JH_H = 10. 75Hz，2Jh_h = 18. 25Hz，1H)，2. 6 (dd， 3Jh_h = 8. 75Hz，2Jh_h = 17. 75Hz，1H)，3. 2 (m，1H)，3. 4 (dd，3JH_H = 8. 5Hz，2Jh_h = 11Hz，1H)， 4. 0(dd，3JH_H = 7. 75Hz，2Jh_h= 10. 5Hz，lH)，5. 1 (c. a.，1H)，5. 3 (s，2H)，7. 4 (m，5H)。
13C_WR(62. 5MHz, CDC13)18. 2(1C) ,25. 6(1C)，30. 6(1C) ,39. 8(1C) ,51. 9(1C) ,68. 1 (1C)，123. 9(1C)， 126. 9 (1C)，127. 2 (1C)，128. 3 (2C)，128. 5 (2C)，135. 5 (1C), 151. 2 (1C)，173. 4 (1C)。 外觀無色油狀物。4. 5 (R)-3-((苄氧基羰基氨基)甲基)-5-甲基-4-己烯酸的合成 將1N氫氧化鋰溶液(0. 7mL，0. 7mmol)加入(R)-苄基4_ (2-甲基丙烯 基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(65mg，0.2mmol)在四氫呋喃中的0. 2M溶液中。該混合物 在室溫下攪拌6小時。真空除去四氫呋喃後，該鹼性水相通過加入5% HC1進行酸化，並用 乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物在MgS04上乾燥，並除去溶劑，得到純的(R)-3-((苄氧 基羰基氨基)甲基)-5-甲基-4-己烯酸(69mg，100%產率)，不用進一步純化即將其用於後續步驟中。
^-WR (250MHz，CDC13)1. 6(s, 3H)，1. 7 (s，3H)，2. 3 (m, 2H)，3. 1 (m, 1H)，3. 3 (m, 1H)，3. 5 (m, 1H)，4. 9 (c. a.， 1H), 5. l(s，2H)，7.4(m，5H)。 外觀非常淡的黃色油狀物。4.6(幻-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的合成 將(R)-3-((苄氧基羰基氨基)甲基)_5_甲基-4-己烯酸(69mg，0. 2mmol)溶於 96%乙醇(3mL)中，並在室溫和6atm下將該混合物在20% Pd (OH) 2/C (40mg)上氫化16h。 通過過濾除去催化劑，並用甲醇洗滌。將濾液蒸發，得到純的(幻-3-(氨基甲基)-5-甲基 己酸(37mg，100%產率)。
^-WR (250MHz，D20)0.8(t，3JH_H = 6Hz，6H)，l. 2(t，3JH_H = 7. 5Hz，2H)，1. 6 (s印t，3JH_H = 6Hz，lH)， 2. 2 (m, 1H)，2. 4 (t，3JH_H = 6Hz,2H)，2. 9 (d, 3JH_H = 6. 5Hz,2H)。
13C-WR(62. 5MHz, D20)21. 7(1C) ,22. 4(1C) ,24. 8(1C) ,31. 3 (1C) , 36. 7 (1C) ,40. 6(1C) ,43. 5 (1C)， 177. 2 (1C)。
[a ] = +10. 0(c 0. 50，H20) ；Lit. :[a ] = +10. 1 (c 1.1，H20)。 外觀白色固體。
權利要求
對映選擇性製備(S)-普瑞巴林或藥學上可接受的酸加成鹽的方法，包括還原通式(V)的化合物其中R代表H或胺的保護性基團。FPA00001055751700011.tif
2.根據權利要求1所述的對映選擇性製備(S)-普瑞巴林的方法，其中所述胺的保護性 基團是苄基、Boc, Cbz, PMB或B0M。
3.根據權利要求1或2所述的對映選擇性製備(S)-普瑞巴林的方法，其中所述還原如 下進行(i)在鈀或鉬催化劑的存在下，用氫來還原，或者(ii)在鈀或鉬催化劑的存在下，通過從HCO2NH4或環己二烯氫轉移來還原，或者(iii)在鈀或鉬催化劑和HCl的存在下，通過氫化來還原。
4.根據權利要求3所述的方法，其中，所述鈀或鉬催化劑選自Pd/C，Pd(OH) 2/C，PdCl2/ C，Pt02/C和它們的混合物。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的對映選擇性製備(S)-普瑞巴林的方法，其中化合 物(V)通過水解通式(IV)的化合物來製備
6.根據權利要求5所述的對映選擇性製備(S)-普瑞巴林的方法，其中用鹼進行所述水解。
7.根據權利要求6所述的對映選擇性製備(S)-普瑞巴林的方法，其中所述鹼選自 LiOH, NaOH, KOH、Ba (OH) 2 和它們的混合物。
8.根據權利要求5-7中任一項所述的對映選擇性製備(S)-普瑞巴林的方法，其中化 合物(IV)通過用以下混合物來處理式(III)化合物而獲得，所述混合物由鹼與其中X是Br 或I的式Ph3PCH(CH3)2X化合物的反應得到
9.根據權利要求8所述的的方法，其中所述鹼是BuLi或tert-BuOK。
10.根據權利要求5-7中任一項所述的對映選擇性製備(S)-普瑞巴林的方法，其中化 合物(IV)通過用由鹼與(EtO)2P(O)CH(CH3)2反應得到的混合物來處理式(III)化合物而獲得。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述鹼選自BuLi、tert-BuOK和NaH。
12.根據權利要求5-7中任一項所述的對映選擇性製備(S)-普瑞巴林的方法，其中化 合物(IV)通過如下方式獲得a)用以下試劑之一來處理通式(III)的化合物i_PrLi或i-PrMgX，其中X是Cl、Br 或I ；和b)接下來通過HCl、H2S04、p-Ts0H來脫水，或者通過在吡啶或三乙胺存在下用甲磺醯氯 處理來脫水。
13.根據權利要求8-12中任一項所述的對映選擇性製備(S)-普瑞巴林的方法，其中化 合物(III)通過氧化通式(II)的化合物而獲得
14.根據權利要求13所述的對映選擇性製備(S)-普瑞巴林的方法，其中用高碘酸鈉進 行氧化。
15.根據權利要求13或14所述的對映選擇性製備(S)-普瑞巴林的方法，其中化合物 (II)通過酸性水解通式(I)化合物的二氧戊環的環來獲得
16.根據權利要求15所述的對映選擇性製備(S)-普瑞巴林的方法，其中，酸性水解在 以下試劑之一的存在下進行HCl，AcOH，CF3CO2H,磺酸(p-TsOH)，磺基離子交換樹脂，HClO4,草酸，檸檬酸或它們的混合物。
17.根據前述權利要求中任一項所述的對映選擇性製備(S)-普瑞巴林的方法，包括以 下步驟a)酸性水解通式(I)化合物的二氧戊環的環 (I)以獲得通式(II)的化合物 (II)b)氧化化合物(II)以獲得通式(III)的化合物 (III)C)通過根據以下選項之一使化合物(III)進行反應，將化合物(III)轉變為通式(IV) 的化合物 (IV)-A)與鹼和式Ph3PCH(CH3)2X的化合物反應，其中X是Br或I， -B)與鹼和(EtO)2P(O)CH(CH3)2 反應；或者-C)與以下試劑之一反應=I-PrLi或i-PrMgX，其中X是Cl、Br或I ；禾口接下來用HCl、H2S04、p-TsOH來脫水，或者通過在吡啶或三乙胺的存在下用甲磺醯氯進 行處理來脫水。d)對化合物(IV)進行酸性或鹼性水解，以獲得通式(V)的化合物 e)還原化合物(V)，以獲得對映體純的S-普瑞巴林；和f)任選地將(S)-普瑞巴林轉化為藥學上可接受的酸加成其鹽。
18.通式(I)的化合物 其中R是選自Bn、Boc、Cbz、PMB或BOM的保護性基團。
19.通式(II)的化合物 其中 R 代表 H、Boc、Cbz、PMB 或 BOM。
20.通式(III)的化合物 其中R代表H、苄基、Boc、Cbz、PMB或BOM。
21.通式(IV)的化合物 (IV)其中R代表H、苄基、Boc、Cbz、PMB或BOM。
22.通式(V)的化合物 (V)其中R代表H、苄基、Boc、Cbz、PMB或BOM。
23.式(I)化合物在製備(S)-普瑞巴林中的用途， (I)其中R代表H、苄基、Boc、Cbz、PMB或BOM。
24.根據權利要求1-17任一項所述對映選擇性製備(S)-普瑞巴林的方法，其中式(I) 化合物按以下步驟製備(i)氧化D-甘露糖醇二縮丙酮(1)； (ii)用鹼和三乙基膦乙酸酯處理在步驟(i)獲得的化合物(2)，以獲得化合物(3)； (iii)用N02CH3和四正丁基氟化銨處理步驟(ii)獲得的化合物(3)，以獲得化合物(4)；(iv)還原化合物(4)後，接下來環化以產生化合物(I)， (ν)其中R = H ；和(vi)任選地，用保護性基團-R來保護在步驟(ν)中獲得的化合物。
全文摘要
本發明提供一種用於製備(S)-普瑞巴林或其藥學上可接受的加成酸鹽的新的對映選擇性方法，包括酸性水解通式(I)手性化合物的二氧戊環的環，以獲得通式(II)的化合物；氧化化合物(II)以獲得通式(III)的化合物，並將化合物(III)轉變為通式(IV)的化合物；對化合物(IV)進行鹼性水解，以獲得通式(V)的化合物，其被還原以獲得對映體純的S-普瑞巴林。本發明還提供該方法中包括的新手性中間體。
文檔編號C07D207/27GK101848905SQ200880107269
公開日2010年9月29日 申請日期2008年7月17日 優先權日2007年7月18日
發明者安東尼·託倫斯·喬夫, 桑德拉·伊斯昆亞度, 海爾姆特·海因裡希·布希曼, 羅莎·M·奧圖尼奧, 莫尼卡·加西亞·洛佩斯 申請人:埃斯特維博士實驗室股份有限公司