新的三環碳青黴烯類抗生素和β-內醯胺酶抑制劑的製作方法

2023-10-06 00:01:19 1

專利名稱：新的三環碳青黴烯類抗生素和β-內醯胺酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的式(I)的抗微生物化合物，特別是式(Ia)或(Ib)或其可藥用鹽、 酯或醯胺。本發明還涉及用於製備它們的合成中間體。本發明的另一主題涉及至少包含式化合物的藥物組合物及其用於治療人類或動物的細菌感染的用途。
背景技術：
已獲得對內醯胺類抗生素的抗性的細菌菌株數目正在世界範圍內顯著增加， 這已經成為現代衛生保健的最重要的威脅之一。現有的內醯胺酶的擴散和具有擴展的 底物性質的新酶的進化，是最常見的和通常最有效的細菌對內醯胺類抗生素產生抗性 的機制。目前，內醯胺酶超家族具有550種以上的成員，其中很多成員之間差別僅是單 個胺基酸。根據胺基酸序列的相似性，β -內醯胺酶被廣泛地劃分為四種分子類型，即Α、Β、 C 禾口 D。 [Bush K ；等人；Antimicrob. Agents Chemother. 1995,39(6) :1211-1233 ；Thomson KS ；等人；Microbes and Infections 2000，2 1225—1235]。在不受任何特定理論或作用機制的限制下，認為細菌採用幾種不同機制來逃避 β -內醯胺類抗生素[Li 等人.，Antimicrob Agents Chemother 1995,39 :1948-1953] β-內醯胺酶是內源性的細菌酶，其破壞內醯胺類抗生素並消除它們的效力。細菌的 β -內醯胺酶通過水解β -內醯胺鍵，將β -內醯胺家族的抗生素例如青黴素類、頭孢菌素 類、單醯胺菌素類、碳青黴烯類水解為無活性的產物。一種對抗的策略是聯合施用內 醯胺酶抑制劑，例如克拉維酸鹽、舒巴坦或他唑巴坦，其已經成功地用於對抗能產生廣泛存 在和流行的TEM-I和SHV-I類型A的β-內醯胺酶的細菌的組合產品中。但是，很少發現 或未發現對抗類型C和B的酶的活性。此外，細菌對於這些組合產品的敏感性近來也受到 自發出現的TEM家族的新的內醯胺酶的挑戰，其對於市售的基於所述機制的滅活劑 具有抗性。任何具有可誘導的AmpC B-內醯胺酶(類型C)的生物體都可以分離脫阻抑 的突變體，並且任何TEM、SHV或CTX-M的生產者都可以分離ESBL(擴展譜系的β -內醯 月安 Bl) $ 本。[Livermore， DM. J. Antimicrob. Chemother. 1998,41 (D)，25-41 ；Livermore, DM. Clinical Microbiology Reviews 1995,8(4),557-584 ；Helfand MS ；等人；Curr. Opin. Pharmacol. 2005，5 :452-458]。通過開發β -內醯胺酶抑制劑來解決上述問題的嘗試在過 去僅有有限的成功。亞烷基碳青黴烯類和2-β_取代的青黴烷碸類、氧雜青黴烯類、頭孢菌素衍生的 化合物、環醯基膦酸鹽和非-β -內醯胺化合物目前正在研究作為β -內醯胺酶的有效抑 製劑，但是它們的臨床應用還不能實現[Buynak JD. Curr. Med. Chem. 2004，11，1951-1964 ； Bonnefoy k 等J^, J. Am. Chem. Soc. 2004, 54,410-417 ；Weiss WJ ^A ；Antimicrob. Agents Chemother. 2004，48，4589-4596，Phillips OA 等人；J. Antibiot. 1997，50，350-356 ； Jamieson CE 等人；Antimicrob. Agents Chemother. 2003,47,1652-1657]。通過引入在空間上阻礙與β-內醯胺酶結合的龐大的取代基，已經設計出幾 種對臨床相關的內醯胺酶保持穩定的內醯胺類抗生素。山費培南-環庚塞 (Sanfetrinem cilexetil) (GV-118819)是山費培南鈉(GV-104326)的口服吸收的前藥酯，是高效廣譜的三環β-內醯胺抗生素(碳青黴烯)，除了銅綠假單胞菌和耐甲氧苯青黴素金 黃色葡萄球菌之外，其在體外和體內對廣泛的革蘭氏陽性、革蘭氏陰性菌和厭氧菌有活性。 其對以下菌株的活性強於幾種頭孢菌素大腸桿菌、肺炎克氏桿菌、催產克雷白桿菌、柯氏 檸檬酸桿菌(CitrcAacter diversus)、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、摩氏摩根菌、雷氏普 羅威登斯菌、嗜血菌屬的物種和黏膜炎莫拉菌。該化合物對於糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色 葡萄球菌、鏈球菌、紅球菌類等物種以及厭氧菌有活性。[SK Spangler，等人，Antimicrob. Agents Chemother. 1997，41，1，148-155]。因此，本發明的一項目的是通過設計具有高醯基化和低去醯基化率的有效的化合 物來提高酶-抑制劑複合物的穩定性，其能夠抵抗由內醯胺酶引起的失活。本發明的 其它目的是提供新的藥物組合物，其對於大多數流行的臨床上相關的抗性菌株顯示出廣譜 的效能。已經發現，式(I)、並且特別是式(Ia)的化合物的抗生素活性提供了對於臨床上 重要病原體的廣泛覆蓋度。此外，我們發現式(I)化合物是對抗引起類型Α、類型C和類型D的β-內醯胺酶 的細菌抗性的適宜抑制劑。發明簡述本發明涉及式(I)的化合物
權利要求
1.式(I)化合物
2.如權利要求1所述的化合物，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物
3.如權利要求1所述的化合物，其中式(I)化合物是式(Ib)化合物
4.如權利要求1-3任一項所述的化合物，其中在式(I)中，R代表CFH2基團、CF2H基團或CF3基團，和/或R1代表甲基基團。
5.藥物組合物，其至少包含一種如權利要求1-4任一項所述的化合物。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其中藥物組合物另外包含可藥用載體。
7.如權利要求5或6任一項所述的藥物組合物，其中藥物組合物另外包含可藥用賦形劑。
8.通式(Ia)化合物
9.如權利要求8所述的化合物，其中-R代表CH2F基團，且-R2代表氫原子。
10.如權利要求1所述的通式(I)化合物的製備方法，包括以下步驟(a)將通式(II)化合物不對稱還原，得到通式(III)化合物
11.治療有效量的如權利要求1-4任一項所定義的一種或多種式(I)化合物或者如權 利要求8或9中任一項所定義的式(Ia)化合物或者按照權利要求10的方法獲得的化合物， 其用作廣譜的內醯胺酶抑制劑。
12.治療有效量的如權利要求1-4任一項所定義的一種或多種式(I)化合物或者如權 利要求8或9中任一項所定義的式(Ia)化合物或者按照權利要求10的方法獲得的化合物， 其用作抗生素。
13.用作如權利要求12所述的抗生素的治療有效量的如權利要求1-4任一項所定義的 一種或多種式(I)化合物或者如權利要求8或9中任一項所定義的式(Ia)化合物或者按 照權利要求10的方法獲得的化合物，其中該抗生素是具有內醯胺酶抑制劑活性、特別 是對抗A、C和D類β-內醯胺酶的廣譜抗生素。
14.如權利要求5-7中任一項所述的藥物組合物或者權利要求1_4、8或9中任一項所 述的化合物或者按照權利要求10所述的方法獲得的化合物，其用於治療人類或動物的細 菌感染。
15.治療有效量的如權利要求5-7中任一項所述的組合物或者權利要求1_4、8或9中 任一項所述的化合物或者根據權利要求10所述的方法獲得的化合物以及至少一種可藥用 賦形劑在製備用於治療細菌感染的藥物中的用途，優選其中將所述藥物施用於有需要的患者ο
16.治療人類或動物的細菌感染的方法，其包括向需要此種治療的患者施用治療有效 量的如權利要求5-7中任一項所述的組合物或者權利要求1_4、8或9中任一項所述的化合 物或者根據權利要求10所述的方法獲得的化合物以及至少一種可藥用賦形劑。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物，特別是式(Ia)化合物，治療有效量的一種或多種式(I)或(Ia)化合物作為廣譜抗生素的用途，以及包含所述化合物的藥物組合物用於治療人類或動物的細菌感染的用途。
文檔編號A61P31/04GK102066375SQ200980123076
公開日2011年5月18日 申請日期2009年6月18日 優先權日2008年6月18日
發明者A·普雷熱利, B·莫豪爾, I·普蘭塔恩, M·斯特凡, U·烏爾萊波 申請人:力奇製藥公司