混合溶劑中合成頭孢吡肟中間體的方法

2023-10-05 17:26:29

專利名稱：混合溶劑中合成頭孢吡肟中間體的方法
技術領域：
本發明屬於醫藥中間體領域，涉及一種頭孢菌素類抗生素的中間體的合成方法，尤其涉及(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽(7-ACP)的合成方法。
背景技術：
鹽酸頭孢吡肟為第四代注射用頭孢菌素，由布邁-施貴寶公司研製開發，它具有抗菌譜廣，抗菌作用強，對β-內醯胺酶的穩定性高，用藥耐受性好，因此是一種很有發展前途的抗生素，合成他的關鍵中間體是(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸的酸鹽(7-ACP)，其中HX為HCl、HI和H2SO4，如下式(I)所示。
美國專利US 4868294及US 4714760等公開了鹽酸頭孢吡肟的製備方法，它們都是以7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，以六甲基二矽胺烷(HMDS)作為氨基和羧基保護基，用「一鍋法」製得7-ACP的合成路線。該方法使用HMDS將7-ACA中的羧基和氨基保護起來，產物不需分離可進一步與TMSI、NMP、甲醇、鹽酸等反應，形成中間體7-ACP。合成反應條件操作簡單、產物純度高，7-ACP的產率可達50％～60％。該專利中利用1，1，1-三氯三氟乙烷(Freon TF)等做反應溶劑，Δ2異構體的含量最小，但是因為Freon TF對臭氧層的破壞，國際上禁止使用包括Freon TF在內的氯氟烴(CFCS)類物質，因此需要尋求新的試劑來代替Freon TF。新的試劑要符合以下標準如對反應的穩定性好，可加快反應速率，提高反應物轉化率和有較高產率，更重要的是儘量減少Δ2異構體的比例。美國專利US 5594131用C5-C8的環烷烴代替Freon TF做溶劑，所得產物中基本不含Δ2異構體，中間體7-ACP的產率可達50％～60％。更重要的是替代了對大氣層有害的CFCS類物質作為反應的溶劑，但實驗發現用C5-C8的環烷烴代替Freon TF做溶劑，該類溶劑對反應產物的溶解度較小，造成反應時間較長，產品的顏色及質量較差，影響到最終的產品的質量和收率。
在US4868294報導中，當用二氯甲烷、四氯化碳及氯仿等溶劑，使用六甲基二矽胺烷(HMDS)將7-ACA中的羧基和氨基保護起來，產物不需分離即可進一步與TMSI、NMP、甲醇、鹽酸等反應，形成中間體7-ACP，在該專利的反應條件下合成7-ACP時，會得到50％左右的Δ2異構體，但二氯甲烷對反應物的溶解度較好，反應時間短，產品顏色較好，分析產品中產生Δ2異構體的原因發現，主要是碘代後的化合物3與N-甲基吡咯烷反應時產生的。

發明內容
針對以上背景技術的不足，本發明的目的是提供一種合成頭孢吡肟的中間體化合物7-ACP的改進方法。我們發現通過控制反應的條件，可很好控制Δ2異構體的生成。
本發明提供一種7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸(7-ACP)鹽的合成方法，以7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，在混合溶劑中合成7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸(7-ACP)鹽，包括下列步驟1)在二氯甲烷溶劑中，用六甲基二矽胺烷(HMDS)將7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸(7-ACA)中的羧基和氨基保護；2)步驟1)的產物，進一步與三甲基矽碘(TMSI)反應合成3-位碘代物中間體；3)減壓回收部分二氯甲烷；4)在二氯甲烷和非質子化極性溶劑的混合溶劑中，3-位碘代物中間體與活化的N一甲基吡咯烷反應得到含保護基的頭孢吡肟中間體；5)含保護基的頭孢吡肟中間體以醇類化合物分解保護基，通過酸溶解和結晶過程得到7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸(7-ACP)產品。
優選的，步驟1)中六甲基二矽胺烷(HMDS)與7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸(7-ACA)的摩爾比為1～1.5∶1，優選1.25∶1。反應溫度為30～60℃，優選35～45℃，反應時間8～18h，反應終點時，檢測無氨氣產生停止反應。產物不需分離可進一步與三甲基矽碘(TMSI)反應。
步驟2)中碘代反應需要使用過量的三甲基矽碘(TMSI)才能反應完全，TMSI與7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸(7-ACA)摩爾比為1～1.5∶1，優選1.15～1.25∶1。過量的三甲基矽碘(TMSI)對後步的反應產生影響，要加入醚類化合物分解掉。所述醚類為脂肪醚、芳香醚、環醚等；優選乙醚、異丙醚、四氫呋喃(THF)或苯甲醚。更優選THF或乙醚。
優選的，步驟4)中所述混合溶劑為二氯甲烷與非質子化極性溶劑的混合物；非質子化極性溶劑選自二甲基甲醯胺(DMF)，二甲基乙醯胺(DMAC)或二甲亞碸(DMSO)；混合溶劑的比例為二氯甲烷∶非質子化極性溶劑(體積比)＝1∶2～5，優選1∶3。
步驟4)中所述活化的N-甲基吡咯烷，是以N，O-雙三甲矽基乙醯胺(BSA)活化N-甲基吡咯烷得到N-甲基吡咯烷活化物；N，O-雙三甲矽基乙醯胺與7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸(7-ACA)摩爾比為1.1～1.5∶1，優選1.10～1.20∶1。
步驟4)中所述3-位碘代物中間體與活化的N一甲基吡咯烷反應，取代反應在-30～10℃條件進行，優選反應溫度為-20～10℃。
優選的，步驟5)中所述的醇類化合物選自甲醇、乙醇、異丙醇、或丁醇；所述酸溶解為加入鹽酸、氫碘酸或硫酸。
合成反應如下(II)所示。
實驗發現，在7-ACA的3位碘取代反應合成碘代中間體3時，在二氯甲烷中幾乎不生成Δ2異構體，碘代反應需要使用過量的三甲基矽碘(TMSI)才能反應完全，TMSI與7-ACA摩爾比為1～1.5∶1，優選1.15～1.25∶1，過量的TMSI對後步的反應產生影響，要加入適量的醚類化合物分解掉，可加入四氫呋喃、乙醚等，加入的量與過量的TMSI的摩爾數相當，即醚與7-ACA的摩爾比為0～0.5∶1，優選0.15～0.25∶1。反應溫度為-5～30℃，優選0～5℃。
在N-甲基吡咯烷為親核試劑與碘代物3反應時，以二氯甲烷作溶劑時，會得到50％左右的Δ2異構體，為克服以上缺點，碘代完成後，在減壓條件下將上述反應的二氯甲烷蒸出回收，減壓回收的溫度為10～30℃，理想的溫度為10～15℃，回收溶劑的量為加入量40～60％。實驗發現非質子化極性溶劑，如二甲基甲醯胺(DMF)，二甲基乙醯胺(DMAC)，二甲亞碸(DMSO)等溶劑，該溶劑體系對碘代物3的溶解度較好，在低溫下是均勻的溶液狀態，促進N-甲基吡咯烷與碘代物3反應，可減少Δ2異構體的生成。因此，在回收二氯甲烷後，混合溶劑體系的比例為二氯甲烷∶非質子化極性溶劑(體積比)1∶3～6。在混合溶劑中進行取代反應，可較好的控制Δ2異構體的生成。合成反應如下(III) 實驗發現活化的N-甲基吡咯烷親核取代的活性較高，有利於控制Δ2異構體的生成，以N，O-雙三甲矽基乙醯胺(BSA)活化N-甲基吡咯烷得到N-甲基吡咯烷活化物下式(IV)。N-甲基吡咯烷活化物4與7-ACA摩爾比為1.1～1.5∶1，優選1.10～1.20∶1。
發現反應的溫度對Δ2異構體的生成有較大的影響，雖然升高溫度會加快親核取代的過程，但同時也利於該副反應的發生，降低反應的溫度對活化N-甲基吡咯烷的反應的取代反應有利，所以，該步取代反應在-40～10℃條件進行，較理想的反應溫度為-30～-10℃取代反應完成後，以醇類化合物分解保護基，如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等。通過鹽酸溶解和結晶過程得到無Δ2異構體的生成7-ACP產品。
本發明的方法，可以得到高收率，高質量、無Δ2異構體的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽(7-ACP)。以7-ACA計7-ACP的收率達80％(摩爾收率)，遠高於文獻收率，色級小於3號，純度大於99.5％。
具體實施例方式
以下通過實施例說明本發明，但不限制本發明。
實施例1(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽(1)(7-ACP)的製備在帶有攪拌器、冷凝器、溫度計和滴液漏鬥的500mL四口燒瓶中，加入7-ACA40g(0.147mol)、二氯甲烷200mL，室溫20℃加入36mL(0.170mol)六甲基二矽胺烷(HMDS)和0.2mL三甲基碘矽烷(TMSI)，氮氣保護下加熱回流8～12hr，檢測無氨氣放出後，使溶液冷至0-5℃，並氮氣保護，攪拌下慢慢加入26.3mL(0.183mol)三甲基碘矽烷(TMSI)，保持溫度不超過10～25℃，攪拌下保溫下反應2h。HPLC檢測7-ACA碘代已完全。減壓回收二氯甲烷，蒸出130-150mL，蒸餾溫度低於20℃。反應液冷至-30℃，補加DMSO150mL。滴加THF2.5g。加完後保溫10min，在0.5h內滴加活化的N-甲基吡咯烷溶液。加完後再-30℃保溫反應2-3h。在15min內加入甲醇(20mL)，反應液升溫到0℃，續攪拌15min。滴加濃鹽酸(36％)60mL，加入二氯甲烷200mL，升溫至20℃攪拌反應15min，分離水層，有機相用水萃取(30mL×2)，合併水相，用活性炭室溫脫色後得到桔黃色水溶液。攪拌下加入丙酮(350mL)，滴加三乙胺調pH＝2，逐漸析出結晶，室溫養晶0.5h，攪拌下1h內繼續加入丙酮(650mL)，加畢冷至0～5℃繼續攪拌1h。過濾，濾餅依次用冷丙酮-水(9∶1體積比)(100mL×2)和丙酮(100mL)洗滌，40℃減壓乾燥2h後得類白色晶體1(39.2g，80.3％)(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽(1)(7-ACP)，HPLC檢測純度大於99.5％.
活化的N-甲基吡咯烷溶液的製備在帶有攪拌器、冷凝器、溫度計和滴液漏鬥的250mL四口燒瓶中，加入19.2mlN-甲基吡洛烷(0.21mol)和DMSO 50mL在劇烈攪拌下慢慢滴加N，O-雙三甲矽基乙醯胺(BSA)25mL(0.105mol)，在10-25℃攪拌保溫下反應2h降溫到0-5℃，反應液轉移到滴液漏鬥，準備滴加到上步的低溫溶液中。
實施例2(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸碘酸鹽(7-ACP)的製備在帶有攪拌器、冷凝器、溫度計和滴液漏鬥的500mL四口燒瓶中，加入7-ACA40g(0.147mol)、二氯甲烷200mL，室溫20℃加入36mL(0.170mol)六甲基二矽胺烷(HMDS)和0.2mL三甲基碘矽烷(TMSI)，氮氣保護下加熱回流8～12hr，檢測無氨氣放出後，使溶液冷至0～5℃，並氮氣保護，攪拌下慢慢加入26.3mL(0.183mol)三甲基碘矽烷(TMSI)，保持溫度不超過10～25℃，攪拌下保溫下反應2h。HPLC檢測7-ACA碘代已完全。減壓回收二氯甲烷，蒸出130～150mL，蒸餾溫度低於20℃。反應液冷至-30℃，補加DMSO150mL。滴加THF2.5g。加完後保溫10min，在0.5h內滴加活化的N-甲基吡咯烷溶液。加完後在-30℃保溫反應2-3h。在15min內加入甲醇(20ml)，反應液升溫到0℃，續攪拌15min。滴加氫碘酸(57％)40mL，加入二氯甲烷200mL，升溫至20℃攪拌反應15min，分離水層，有機相用水萃取(30mL×2)，合併水相，用活性炭室溫脫色後得到桔黃色水溶液。攪拌下加入丙酮(350mL)，滴加三乙胺調pH＝2，逐漸析出結晶，室溫養晶0.5h，攪拌下1h內繼續加入丙酮(650mL)，加畢冷至0～5℃繼續攪拌1h。過濾，濾餅依次用冷丙酮-水(9∶1體積比)(100mL×2)和丙酮(100mL)洗滌，40℃減壓乾燥2h後得類白色晶體1(46.2g，74.3％)(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸碘酸鹽(7-ACP)，HPLC檢測純度大於99.5％.
活化的N-甲基吡咯烷溶液的製備同實施例1。
實施例3(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽(1)(7-ACP)的製備在帶有攪拌器、冷凝器、溫度計和滴液漏鬥的500mL四口燒瓶中，加入7-ACA 40g(0.147mol)、二氯甲烷200mL，室溫20℃加入36mL(0.170mol)六甲基二矽胺烷(HMDS)和0.2mL三甲基碘矽烷(TMSI)，氮氣保護下加熱回流8-12hr，檢測無氨氣放出後，使溶液冷至0～5℃，並氮氣保護，攪拌下慢慢加入26.3mL(0.183mol)三甲基碘矽烷(TMSI)，保持溫度不超過10～25℃，攪拌保溫下反應2h。HPLC檢測7-ACA碘代已完全。減壓回收二氯甲烷，蒸出130-150mL，蒸餾溫度低於20℃。反應液冷至-30℃，補加DMF 150mL。滴加THF2.5g。滴加完畢保溫10min，在0.5h內滴加活化的N-甲基吡咯烷溶液。滴加完畢在-30℃保溫反應2-3h。在15min內加入甲醇(20ml)，反應液升溫到0℃，續攪拌15min。滴加濃鹽酸(36％)60mL，加入二氯甲烷200mL，升溫至20℃攪拌反應15min，分離水層，有機相用水萃取(30mL×2)，合併水相，用活性炭室溫脫色後得到桔黃色水溶液。攪拌下加入丙酮(350mL)，滴加三乙胺調pH＝2，逐漸析出結晶，室溫養晶0.5h，攪拌下1h內繼續加入丙酮(650mL)，加畢冷至0～5℃繼續攪拌1h。過濾，濾餅依次用冷丙酮-水(9∶1體積比)(100mL×2)和丙酮(100mL)洗滌，40℃減壓乾燥2h後得類白色晶體1(37.2g，76.2％)(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽(1)(7-ACP)，HPLC檢測純度大於99.5％.
活化的N-甲基吡咯烷溶液的製備在帶有攪拌器、冷凝器、溫度計和滴液漏鬥的250mL四口燒瓶中，加入19.2mLN-甲基吡洛烷(0.21mol)和DMF 50mL在劇烈攪拌下慢慢滴加N，O-雙三甲矽基乙醯胺(BSA)25mL(0.105mol)，在10～25℃攪拌下保溫下反應2h降溫到℃，反應液轉移到滴液漏鬥，準備滴加到上步的低溫溶液中。
實施例4(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽(1)(7-ACP)的製備在帶有攪拌器、冷凝器、溫度計和滴液漏鬥的500mL四口燒瓶中，加入7-ACA 40g(0.147mol)、二氯甲烷200mL，室溫20℃加入36mL(0.170mol)六甲基二矽胺烷(HMDS)和0.2mL三甲基碘矽烷(TMSI)，氮氣保護下加熱回流8～12hr，檢測無氨氣放出後，使溶液冷至0～5℃，並氮氣保護，攪拌下慢慢加入26.3mL(0.183mol)三甲基碘矽烷(TMSI)，保持溫度不超過10～25℃，保溫攪拌反應2h。HPLC檢測7-ACA碘代已完全。減壓回收二氯甲烷，蒸出130-150mL，蒸餾溫度低於20℃。反應液冷至-30℃，補加DMAC 150mL。滴加THF2.5g。加完後保溫10min，在0.5h內滴加活化的N-甲基吡咯烷溶液。加完後再-30℃保溫反應2-3h。在15min內加入甲醇(20mL)，反應液升溫到0℃，續攪拌15min。滴加濃鹽酸(36％)60mL，加入二氯甲烷200mL，升溫至20℃攪拌反應15min，分離水層，有機相用水萃取(30mL×2)，合併水相，用活性炭室溫脫色後得到桔黃色水溶液。攪拌下加入丙酮(350mL)，滴加三乙胺調pH＝2，逐漸析出結晶，室溫養晶0.5h，攪拌下1h內繼續加入丙酮(650mL)，加畢冷至0～5℃繼續攪拌1h。過濾，濾餅依次用冷丙酮-水(9∶1體積比)(100mL×2)和丙酮(100mL)洗滌，40℃減壓乾燥2h後得類白色晶體1(38.3g，78.3％)(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽(1)(7-ACP)，HPLC檢測純度大於99.5％.
活化的N-甲基吡咯烷溶液的製備在帶有攪拌器、冷凝器、溫度計和滴液漏鬥的250mL四口燒瓶中，加入19.2mlN-甲基吡洛烷(0.21mol)和DMAC 50mL在劇烈攪拌下慢慢滴加N，O-雙三甲矽基乙醯胺(BSA)25mL(0.105mol)，在10-25℃攪拌下保溫下反應2h降溫到℃，反應液轉移到滴液漏鬥，準備滴加到上步的低溫溶液中。
權利要求
1.一種7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，以7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸為原料，在混合溶劑中合成7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽，包括下列步驟1)在二氯甲烷溶劑中，用六甲基二矽胺烷將7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸(7-ACA)中的羧基和氨基保護；2)步驟1)的產物，進一步與三甲基矽碘反應合成3-位碘代物中間體；3)減壓回收部分二氯甲烷；4)在二氯甲烷和非質子化極性溶劑的混合溶劑中，3-位碘代物中間體與活化的N一甲基吡咯烷反應得到含保護基的頭孢吡肟中間體；5)含保護基的頭孢吡肟中間體以醇類化合物分解保護基，通過酸溶解和結晶過程得到7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸產品。
2.如權利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特徵是，步驟1)中六甲基二矽胺烷與7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸的摩爾比為1～1.5∶1；反應溫度為30～60℃，反應時間8～18h。
3.如權利要求2所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特徵是，步驟1)中六甲基二矽胺烷與7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸(7-ACA)的摩爾比為1.25∶1；反應溫度為35～45℃。
4.如權利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特徵是，步驟2)中三甲基矽碘與7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸摩爾比為1～1.5∶1；過量的三甲基矽碘要加入醚類化合物分解掉，所述醚類為脂肪醚、芳香醚、或環醚。
5.如權利要求4所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特徵是，步驟2)中三甲基矽碘與7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸摩爾比為1.15～1.25∶1；所述醚類為乙醚、異丙醚、四氫呋喃或苯甲醚。
6.如權利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特徵是，步驟4)中所述混合溶劑為二氯甲烷與非質子化極性溶劑；非質子化極性溶劑選自二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲亞碸；混合溶劑的體積比為二氯甲烷∶非質子化極性溶劑＝1∶2-5，優選1∶3。
7.如權利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特徵是，步驟4)中所述活化的N-甲基吡咯烷，是以N，O-雙三甲矽基乙醯胺活化N-甲基吡咯烷得到N-甲基吡咯烷活化物；N-甲基吡咯烷活化物與7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸摩爾比為1.1～1.5∶1。
8.如權利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特徵是，N-甲基吡咯烷活化物與7-氨基-3-乙醯氧基甲基頭孢烷酸摩爾比為1.10～1.20∶1。
9.如權利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特徵是，步驟4)中所述3-位碘代物中間體與活化的N一甲基吡咯烷反應，反應在-30～10℃條件進行，優選反應溫度為-20～10℃。
10.如權利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特徵是，步驟5)中所述醇類化合物選自甲醇、乙醇、異丙醇、或丁醇；所述酸溶解為加入鹽酸、氫碘酸或硫酸。
全文摘要
本發明提供了一種混合溶劑中合成頭孢吡肟中間體的方法，以7－ACA為原料，在二氯甲烷和N，N－二甲基甲醯胺等混合溶劑中，通過生成3－位碘代物中間體與活化的N一甲基吡咯烷反應，得到高收率，高質量、無Δ
文檔編號C07D501/00GK101054385SQ200710015809
公開日2007年10月17日 申請日期2007年5月30日 優先權日2007年5月30日
發明者鄭庚修, 王秋芬, 高國慶, 侯樂偉, 張淑芳 申請人:濟南大學