1-甲基碳青黴烯抗生素的製作方法

2023-10-05 17:32:59

專利名稱：1-甲基碳青黴烯抗生素的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及P-甲基碳青黴烯抗生素、其藥學上可接受的鹽、其 易水解的酯、其異構體、其水合物、以及其酯或鹽的水合物，這些化合物的製備方法，含有 這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用於製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的 用途。2、 背景技術碳青黴烯類抗生素是七十年代發展起來的一類P-內醯胺類抗生素。因其抗菌譜廣，抗菌 活性強，並對P-內醯胺酶穩定，而備受關注。其結構特點是，青黴垸母核1位的硫被碳取代， 2位具有雙鍵，複合了青黴素的五元環和頭孢菌素的共軛雙鍵活化P-內醯胺環的作用；6位羥乙基側鏈為反式構象。目前已經上市的該類藥品有亞胺培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。 由於抗生素的濫用導致細菌耐藥性的不斷增加，以及由於消化道吸收的局限性，目前上市的 碳青黴烯類在臨床上只能作為注射劑給藥，臨床利用度不高，並且除多尼培南外半衰期都較 短，巳經不能滿足臨床需要。因此，急需研究開發具有較好的抗菌活性，並且具有良好的化學穩定性和DHP-I穩定性 的長效碳青黴烯類抗生素。3、 發明內容本發明的技術方案如下本發明提供了通式(l)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、 其水合物、及其酯或鹽的水合物(1)formula see original document page 4
其中，W代表氫原子或羧基保護基； W代表氫原子或氨基保護基； RM戈表氫原子或低級垸基；R4、 RS分別獨立的代表氫原子，低級垸基，或者R4、 RS相連形成5-8元環； RS代表氫原子，滷素原子，氰基，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲醯基，氨基磺醯基，被氨基、羥基、羧基取代或未被取代的低級烷基，低級烷氧基，低級烷基氨基磺醯基， 低級烷基氨基甲醯基，低級垸基磺醯氨基，或者低級垸基醯氨基； n代表l、 2或者3。優選的化合物為其中，^代表氫原子或羧基保護基； 112代表氫原子或氨基保護基； RM戈表氫原子，甲基或乙基；R4、 RS分別獨立的代表氫原子，甲基，乙基，或者R4、 RS相連形成5-6元環； W代表氫原子，氟原子，氯原子，氰基，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲醯基， 氨基磺醯基，低級垸基，低級垸氧基，甲基氨基甲醯基，甲磺醯氨基或者乙醯氨基； n代表l或者2。進一步優選的化合物為其中，W代表氫原子；RM戈表氫原子；RS代表氫原子或者甲基；R4、 RS分別獨立的代表氫原子，甲基，乙基，或者R4、 RS相連形成5元環；W代基代表氫原子，低級垸基；n代表2。本發明所述"滷素原子"為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。本發明所述"低級烷基"為CL6直鏈或支鏈的垸基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。本發明所述"低級垸氧基"為CL6直鏈或支鏈的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。本發明所述"低級烷基氨基磺醯基"為CL6垸基氨基磺醯基，包括甲氨磺醯基、乙氨磺醯基等。本發明所述"低級垸基氨基甲醯基"為CL6垸基氨基甲醯基，包括甲基氨基甲醯基、乙基氨基甲醯基等。本發明所述"低級烷基磺醯氨基"為c"垸基磺醯氨基，包括甲磺醯氨基、乙磺醯氨基等。本發明所述"低級烷基醯氨基"為CL6垸基醯氨基，包括乙醯氨基、丙醯氨基等。本發明所述"氨基保護基"指常規用於取代胺基酸性質子的保護基團，此類基團的實例 包括甲基、環丙甲基、l-甲基-l-環丙甲基、二異丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-滷代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲矽垸基乙基、2-甲硫基乙基、 2-甲磺醯基乙基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-磷鎗基乙基、1，l-二甲基-3-(N，N-二甲基甲醯氨基) 丙基、1，l-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛烷基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、1-甲 基-l-(3，5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-聯苯萄乙基、l-甲基-l-(對苯偶氮基苯基)乙基、l，l-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環丁基、1-甲基環 丁基、環戊基、環己基、1-甲基環己基、l-金剛垸基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、 苯基、2,4，6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(l,4-二甲基 哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2,4，6-三甲基節基，對甲氧基苄基、3，5-二甲氧基 苄基、對癸氧基苄基、對硝基苄基、鄰硝基苄基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基、對溴苄基、氯 苄基、2,4-二氯節基、對氰基苄基、鄰(N,N-二甲基甲醯氨基)苄基、間-氯-對-醯氧基苄基、對 (二羥基硼垸基)苄基、對(苯偶氮基)苄基、對(對甲氧基苯偶氮萄苄基、5-苯並異噁唑基甲基、 9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯萄甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶萄乙基、 異菸鹼基、S-苄基、N'-哌定基羰基、N'-對甲苯磺醯基氨基羰基及N'-苯氨基硫代羰基的氨基 甲酸酯；N-甲醯基、N-乙醯基、N-乙醯基-吡啶総、N-(N'-二硫代苄氧羰基氨基)乙醯基、N-3-苯基丙醯基、N-3-(對羥苯基)丙醯基、N-3-(鄰硝基苯基)丙醯基、N-2-甲基-2-(鄰硝基苯氧萄 丙醯基、N-2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙醯基、N-4-氯代丁醯基、N-異丁醯基、N-鄰硝基 肉桂醯基、N-吡啶甲醯基、N-(N'-乙醯甲硫氨醯基)、N-(N'-苯甲醯基-苯基烷基)、N-苯甲醯 基、N-對苯基苯甲醯基、N-對甲氧基苯甲醯基、N-鄰硝基苯甲醯基、N-鄰(苯甲醯氧基甲基) 苯甲醯基和N-對-P-苯甲醯基的醯胺；N-鄰苯二甲醯基、N-2,3-二苯基馬來醯基和N-二硫代琥 珀醯基的環亞醯胺；N-烯丙基、N-烯丙氧基羰基、N-苯甲醯甲基、N-3-乙醯氧基丙基、N-(4-硝基-l-環己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)、季銨鹽、N-甲氧基甲基、N-2-氯乙氧基甲基、N-苄氧 基甲基、N-新戊醯基甲基、N-[l-(烷氧羰基氨基)]-2，2,2，三氟乙基、N-[l-三氟甲基-l-(對氯苯氧 基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、N-2-四氫吡喃基、N-2，4-二硝基苯基、N-苄基、N-3,4-二甲氧基苄 基、N-鄰硝基苄基、N-二(對甲氧苯基)甲基、N-三苯甲基、N-(對甲氧苯基)二苯基甲基、N-二苯基鬥吡啶基甲基、N-2-吡啶甲基N，-氧化物、N-5-二苯丙環庚垸基、N-(N，,N，-二甲氨基 亞甲基)、N,N，-異亞丙基、N-亞苄基、N-對甲氧基亞苄基、N-對硝基亞苄基、N-亞水楊基、 N-5-氯亞水楊基、N-二苯亞甲基、N-(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、N-(醯基乙烯基)、N-(5，6-二甲基-3-氧代-l-環己烯基)、N-硼垸、N-[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、N-銅或N-鋅螯合物、N-硝基、N-亞硝基、N-氧化物、N-二苯基膦基、N-二甲硫基氧膦基、N-二苯硫基氧膦基、N-二乙基磷醯基、N-二苄基磷醯基、N-二苯基磷醯基、磷醯基、N-三甲基甲矽烷基、N-苯硫基、 N-鄰硝基苯硫基、N-2,4-二硝基苯硫基、N-2-硝基-4-甲氧基苯硫基、N-三苯甲硫基、N-苯磺 醯基、N-對甲氧基苯磺醯基、N-2，4,6-三甲基苯磺醯基、N-甲基磺醯基、N-苯甲磺醯基、N-對甲苯甲磺醯基、N-三氟甲基磺醯基、N-苯甲醯甲基磺醯基等。本發明所述的"羧基保護基"指常規用於取代羧酸酸性質子的保護基團。此基團的實例 包括甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、節氧甲基、苯甲 醯甲基、對溴苯甲醯甲基、a-甲基苯甲醯甲基、對甲氧基苯甲醯甲基、二醯基甲基、N-鄰苯 二甲醯亞氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-滷代乙基、co-氯代垸基、2-(三甲基甲矽烷基) 乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁 基、環戊基、環己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯 硫基、2,4,6-三甲基苄基、對溴苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲矽垸基、三乙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽 烷基、苯基二甲基甲矽烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀醯 亞氨基、N-羥基鄰苯二甲醯亞氨基、N-羥基苯並三唑基、O-醯基肟、2,4-二硝基苯硫基、2-垸基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l，3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁烷、三乙基錫烷、三正 丁基錫烷；N,N'-二異丙基醯肼等。特別優選的化合物的化學名稱和結構式如下化學名稱(4R,5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-甲醯[2-(3,4-二甲氧基-苯-1 -基)-N-甲基-乙氨基]-吡咯垸 -4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環-[3,2，0]-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物l， 結構式如下化學名稱(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲醯[4-(1 ， 1-二酮基-硫代嗎啉-4-基)甲基-苯基氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化 合物2，結構式如下formula see original document page 7本發明還提供了上述化合物的製備方法反應方程式:formula see original document page 8中間體B COOCH2C6H4NO:原料3中間體C本發明化合物反應步驟歩驟l中間體B的製備在乾燥的反應瓶中加入原料1，無水四氫呋喃。在氮氣保護下，於室溫加入l，l-羰基二咪唑(CDI)，反應，加入原料2，繼續反應。然後滴加鹽酸，用乙酸乙酯提取，有機相依次用 水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，殘餘物加入鹽酸，攪拌，以稀鹼溶液調節至pH，析出 固體，固體以乙酸乙酯-環己烷混合液重結晶，得中間體B。 步驟2中間體C的製備於乾燥反應瓶中,加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷醯氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮 雜雙環-[3，2，0]-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯(原料3)的乙腈溶液，冷卻，加入二異丙基乙胺和中間體 B的乙腈溶液，攪拌。反應完畢後，加乙酸乙酯稀釋，分出有機層，有機層依次用水、飽和 鹽水洗，乾燥，濃縮，得中間體C。步驟3本發明化合物的製備將上步所得中間體C溶於二氯甲烷中，加入苯甲醚和硝基甲烷，於-5(TC下滴加三氯化鋁 的硝基甲垸溶液，攪拌，加入水，析出固體，過濾，將濾餅溶於THF和水的混合液中，加入 10%鈀-炭，室溫5MPa氫壓下攪拌反應，濾除鈀炭，濾液中加入THF，分層，收集水層。 再向THF中加入氯化鎂水溶液，靜置，分出水層，重複操作1次。水相合併，慢慢滴入甲醇， 攪拌，過濾，濾餅用水-異丙醇重結晶，即得本發明化合物。以上反應方程式中的R3、 R4、 R5、 W代表的基團以及n代表的數值如前文所述，本發明 發明化合物中的羧基可以被羧基保護基保護，氮原子上的氫原子可以被氨基保護基保護，即 為通式(l)所示化合物。本發明上述任一化合物藥學上可接受的鹽為有機酸鹽、無機酸鹽、有機鹼鹽或無機鹼鹽， 其中有機酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、 富馬酸；無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機鹼包括葡甲胺、氨基葡萄糖； 無機鹼包括鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鋰的鹼性化合物。本發明要求保護的化合物易於水解的酯是其羧基以易於水解的酯基形式存在的化合物。 這些酯可以是常規的，例如低級鏈烷醯氧垸基酯，乙酸基甲基酯、新戊醯氧甲基酯、1-乙酸 基乙基酯、l-新戊醯氧乙基酯；低級垸氧羰基烷基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙 基酯、l-異丙基羰基氧乙基酯；內酯基酯，苯並呋喃酮基酯、硫代苯並呋喃酮基酯；低級垸 氧基甲基酯，甲氧基甲基酯；低級鏈烷醯基氨基甲基酯，乙醯氨基甲基酯。也可以使用其他 的酯例如苄基酯和氰基甲基酯。這些酯的其他實例如下(2,2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯； (lRS)-l-乙醯氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基燥萄-2-戊烯基酯；l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基 酯；l-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯；l-[[(環己氧基濯萄 氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。對於本領域專業人員來說顯而易見的是，本發明化合 物的易於水解的酯可以在該化合物的游離羧基處形成，例如在4位的羧基處。本發明所述異構體是指其所有差向立體異構，非對映異構及互變異構形式。當一個鍵用 一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當一個鍵是陰影時，這表明在三維上 該鍵將返入紙面中。式(l)化合物具有許多立體中心，即在4-位上；在5-位上；在6-位上； 在8-位上。通式(l)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體可以是水合物形 式。水合作用可以在製備過程中完成或者可以利用原始無水產物的吸溼性逐漸進行。本發明包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、 其水合物、及其酯或鹽的水合物，與其它藥用活性成分的藥物組合物，如西司他丁及其鈉鹽、 倍他米隆。本發明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的 酯、其異構體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物 組合物，為臨床上或藥學上可接受的任一劑型，優選為口服製劑或注射劑。其中含有生理有 效量的通式(l)所示的化合物0.01g 10g，可以為0.01g、 0.015g、 0.02g、 0.025g、 0.03g、 0.04g、 0.05g、 O.lg、 0.125g、 0.2g、 0.25g、 0.3g、 0.4g、 0.5g、 0.6g、 0.75g、 lg、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g、 6g、 7g、 8g、 9g、 10g等。本發明化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物、及其酯或 鹽的水合物，可以口服或腸胃外給藥等方式施用於需要這種治療的患者。用於腸胃外給藥時，可製成注射劑。注射劑係指藥物製成的供注入體內的溶液、乳液或 混懸液及供臨用前配製或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌製劑，注射劑可分為注 射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液係指藥物製成的供注射入體內用的無菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用於肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規 格有lml、 2ml、 5ml、 10ml、 20ml、 50ml、 lOOml、 200ml、 250ml、 500ml等，其中供靜脈滴 注用的大體積(一般不小於100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末係指藥物製成的供臨 用前用適宜的無菌溶液配製成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的 注射用溶劑配製後注射，也可用靜脈輸液配製後靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結晶法、噴霧幹 燥法或冷凍乾燥法等製得。注射用濃溶液係指藥物製成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌 濃溶液。製成注射劑時，可採用現有製藥領域中的常規方法生產，可選用水性溶劑或非水性溶劑。 最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性 溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配 制注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑，如滲透壓調節劑、 pH值調節劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調節劑 包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優選氯化鈉或葡萄糖；常用的 pH值調節劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑 包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、 山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑 為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用於口服時，可製成常規的固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑係指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體製劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑係指藥物或加有輔 料充填於空心膠囊或密封於軟質囊材中的固體製劑，依據其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊 (通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑係指藥物與適宜的 輔料均勻混合，以適當方法製成的球狀或類球狀固體製劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒 劑係指藥物與適宜的輔料製成具有一定粒度的乾燥顆粒狀製劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆 粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑係指藥物溶解於 適宜溶劑中製成供口服的澄清液體製劑。口服混懸劑係指難溶性固體藥物，分散在液體介質 中，製成供口服的混懸液體製劑，也包括幹混懸劑或濃混懸液。糖漿劑係指含有藥物的濃蔗 糖水溶液。製成口服製劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包 括澱粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、澱粉漿、甲基纖維素、乙基纖 維素、羥丙甲纖維素、膠化澱粉等；常用崩解劑包括幹澱粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維 素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸 基硫酸鈉、微粉矽膠等。通常，己經發現碳青黴烯類對溫血動物來說是無毒的，而這個通則也適用於本發明化合 物。將本發明的優選化合物以能預防細菌感染所需要的過量劑量對小鼠給藥，未注意到由本 發明化合物所引起的明顯的中毒病兆或副作用。本發明還提供了新的P-甲基碳青黴烯抗生素在製備用於治療和/或預防感染性疾病的藥 物中的用途。本發明的(3-甲基碳青黴烯類抗生素對革蘭氏陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫 院臨床病原菌如銅綠假單胞菌和不動桿菌屬細菌均有較好的抗菌活性，可用於治療和/或預防 由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。本發明的P-甲基碳青黴烯抗生素與現有技術相比，具有以下優點(1) 本發明化合物具有優良的抗菌活性並且顯示低毒性，能被安全的用於治療和/或預防各 種哺乳動物(包括人類)由敏感菌所引起的各種疾病；(2) 本發明化合物抗菌譜廣，對革蘭氏陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫院臨床病原菌均 有較好的抗菌活性；(3) 本發明化合物對P-內醯胺酶和DHP-I具有高度穩定性，可用於|3-內醯胺酶產生菌，並 且不需要與其它藥物合用；(4) 本發明化合物體內半衰期長，可以減少給藥次數，提高患者的耐受性；(5)本發明化合物製備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質量穩定，易於進行大規模工業 生產。
具體實施方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不 應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技 術均屬於本發明的範圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者 減少、增加。實施例1 f2S,4S)-4-巰基-2-甲醯2-(3,4-二甲氧基-苯-l-基、-N-甲基-乙氨基M(叔丁氧羰 基)吡咯烷的製備在乾燥的反應瓶中加入(2S,4S)-4-乙醯硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)卩比咯烷14.5g(50mmo1)， 無水四氫呋喃100ml。在氮氣保護下，於室溫加入l，l-羰基二咪唑13.1g(80mmo1)，反應1 h， 在0。C以下加入17.6g(90mmol)2-(3，4-二甲氧基-苯-l-基)-N-甲基-乙基胺，繼續反應lh 。然後 滴加lmol/l鹽酸40ml，以乙酸乙酯(50mlX2)提取，有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌， 減壓濃縮，殘餘物加入5mol/L的鹽酸100ml，攪拌2h，以稀鹼溶液調節至pH8，析出固體， 固體以乙酸乙酯-環己垸混合液重結晶，得固體16.5g，收率77.6%。實施例2 f2S,4S)-4-巰基-2-甲醯2-a4-亞甲二氧基-苯-l-基)-乙氨基卜l-f叔丁氧羰基)吡咯垸的製備具體操作參考實施例1，投(2S,4S)-4-乙醯硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸 14.5g(50mmo1), 2-(3，4-亞甲二氧基-苯-l-基)-乙基胺14.5g(90mmo1)，得(28，48)-4-巰基-2-甲醯 [2-(3,4-亞甲二氧基-苯-l-萄-乙氨基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸16.3g，收率82.6%。實施例3 "R,5S,6S)-3-OS,4S、-2-甲醯2-G,4-二甲氧基-苯-l-基)-N-甲基-乙氨基l-:U叔 丁氧羰基)吡咯烷-4-基l硫基4-faR)-l-羥乙銜-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-B,2,01-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯的製備於乾燥反應瓶中,加入(4R,5S，6S)-3-二苯氧磷醯氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮 雜雙環-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯23.8g(40mmol)的乙腈溶液200ml，冷至-10。C以下，加 入二異丙基乙胺10ml和(2S,4S)-4-巰基-2-甲醯[2-(3，4-二甲氧基-苯-l-基)-N-甲基-乙氨基]-l-(叔 丁氧羰基)吡咯垸19.1g(45mmol)的乙腈溶液100ml， 0'C攪拌15h。反應完畢後，力口400ml乙酸 乙酯稀釋，分出有機層，有機層依次用水、飽和鹽水洗，乾燥，濃縮，得固體21.9g，收率 71.3%。實施例4 (4R,5S,6S)-3-『f2S,4S)-2-甲醯2-f3，4-亞甲二氧基-苯-l-基)-乙氨基M-f叔丁氧羰 基)吡咯烷-4-基l硫基-6-KlR、-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-3,2,0I-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯的製備具體製備方法參考實施例3。投(411，58，68)-3-二苯氧磷醯氧基-6-[(111)-1-羥乙萄-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯23.8g(40mmo1)， (23，43)-4-巰基-2-甲醯[2-(3,4-亞甲二氧基-苯-l-基)-乙氨基]-l-(叔丁氧羰基)P比咯烷17.8g(45mmo1)。得產物22.9g,收率 77.4%。實施例5 "R,5S,6S)-3-K2S,4S)-2-甲醯C-f3,4-二甲氧基-苯-l-基)-N-甲基-乙氨基l-吡咯 垸-4-勘硫基-6-KlR)-l-羥乙勘-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-f3,2,01-2-烯-2-羧酸的製備將(4R，5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-甲醯卩-(3+二甲氧基-苯-l-基)-N-甲基-乙氨基]-l-(叔丁氧羰基) 吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-[3,2，0]-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯 15.4g(20mmol)溶於100ml二氯甲烷，加入苯甲醚20ml和硝基甲烷30ml，於-5(TC下滴加lmol/L 三氯化鋁的硝基甲垸溶液200ml， 40。C攪拌2h，加入水200ml，析出固體，過濾，將濾餅溶於 400mlTHF和水30ml的混合液中，加入10%鈀-炭4g，室溫5MPa氫壓下攪拌反應2h,濾除鈀炭， 濾液中加入THF150ml，分層，收集水層。再向THF中加入5M氯化鎂水溶液30ml，靜置，分 出水層，重複操作1次。水相合併，0'C慢慢滴入甲醇50ml， -l(TC攪拌lh，過濾，濾餅用水-異丙醇重結晶，得白色晶體5.8g，收率54.6%。 分子式C26H35N307S 分子量533.64 元素分析實測值C， 58.45%; H,6.87%; N， 7.69%;S,5.85% 理論值C， 58.52%; H， 6.61%; N，7.87%;S，6.01%實施例6 f4R,5S,6S)-3-K2S,4S)-2-甲醯4-a,l-二酮基-硫代嗎啉-4-基)甲基-苯基氨基卜 吡咯烷-4-基l硫基-6-aR)-l-羥乙基M-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-3,2,01-2-烯-2-羧酸的製備製備方法參考實施例5。投(4R,5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲醯[2-(3，4-亞甲二氧基-苯-l-基)-乙氨 基]-l-(叔丁氧羰基)卩比咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-[3,2,0]-2-烯 -2-羧酸對硝基苄酯14.8§(2011111101)。得白色晶體5.2g,收率52.1%。 分子式C24H29N307S 分子量503.57 元素分析實測值C， 57.05%; H， 6.09%; N, 8.12%;S,6.27% 理論值C， 57.24%; H, 5.80%; N,8.34%;S,6.37%實施例7本發明化合物無菌粉針的製備1、 處方化合物1 2或其衍生物中的任意一種_1(M0000g共製備 1000支2、 製備工藝將製備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；按處方稱取原料(折 算後投料)，將無菌粉末置於分裝機中分裝，隨時檢測裝量；加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入實施例8本發明化合物片劑的製備1、 處方化合物1 2或其衍生物中的任意一種 10~10000g 預膠化澱粉 低取代羥丙基纖維素 微晶纖維素 2%HPMC水溶液 微粉矽膠 硬脂酸鎂 羧甲澱粉鈉共製備 1000片2、 製備工藝將原料粉碎過100目篩，其餘輔料分別過100目篩，備用；按照處方量稱 取原料和輔料；將羥丙甲纖維素溶於水中製成2%的水溶液備用；將化合物1 2或其衍生物 中的任意一種、預膠化澱粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC 水溶液適量，攪拌均勻，製成適宜軟材；過20目篩制顆粒；顆粒在60'C的條件下烘乾；幹 燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉矽膠和羧甲澱粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；取樣，半成 品化驗；按照化驗確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。量量量且適適適適適適適
權利要求
1、通式(1)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中，R1代表氫原子或羧基保護基；R2代表氫原子或氨基保護基；R3代表氫原子或低級烷基；R4、R5分別獨立的代表氫原子，低級烷基，或者R4、R5相連形成5-8元環；R6代表氫原子，滷素原子，氰基，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲醯基，氨基磺醯基，被氨基、羥基、羧基取代或未被取代的低級烷基，低級烷氧基，低級烷基氨基磺醯基，低級烷基氨基甲醯基，低級烷基磺醯氨基，或者低級烷基醯氨基；n代表1、2或者3。
2、 如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水 合物、及其酯或鹽的水合物W代表氫原子或羧基保護基； 112代表氫原子或氨基保護基； W代表氫原子，甲基或乙基；R4、 RS分別獨立的代表氫原子，甲基，乙基，或者R4、 RS相連形成5-6元環； RS代表氫原子，氟原子，氯原子，氰基，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲醯基， 氨基磺醯基，低級垸基，低級垸氧基，甲基氨基甲醯基，甲磺醯氨基或者乙醯氨基； n代表l或者2。
3、 如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水 合物、及其酯或鹽的水合物其中，Ri代表氫原子；112代表氫原子；RS代表氫原子或者甲基；R4、 RS分別獨立的代表氫原子，甲基，乙基，或者R4、 RS相連形成5元環；RM戈基代表氫原子，低級烷基；n代表2。
4、 如權利要求3所述的化合物，選自(4R,5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-甲醯[2-(3,4-二甲氧基-苯-l-基)-N-甲基-乙氨基]-吡咯烷-4-基]硫基 -6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸，或者(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲醯[4-(1， l-二酮基-硫代嗎啉-4-基)甲基-苯基氨基]-吡咯烷-4-基] 硫基-6-[(lR)-l-羥乙萄-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-[3，2，0]-2-烯-2-羧酸，及其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物、其酯或鹽的水合物。
5、 權利要求1 4所述的任一化合物，其藥學上可接受的鹽為有^l酸鹽、無機酸鹽、有 機鹼鹽或無機鹼鹽，其中有機酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、 酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機鹼包括葡甲 胺、氨基葡萄糖；無機鹼包括鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鋰的鹼性化合物。
6、 權利要求1 4所述的任一化合物，其易水解的酯為可在生物體內水解成相應羧酸的酯。
7、 包括權利要求1 4所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異 構體、其水合物、或其酯或鹽的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。
8、 如權利要求7所述的藥物組合物為藥學上可接受的任一劑型。
9、 如權利要求7所述的藥物組合物含有權利要求1 4所述的任一化合物、其藥學上可 接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物、或其酯或鹽的水合物0.01g 10g作為必需 的活性成分。
10、 權利要求1 4所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、 其水合物、及其酯或鹽的水合物在用於製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及通式(1)所示的1-甲基碳青黴烯抗生素、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物，以及其酯或鹽的水合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6以及n如說明書中所定義；本發明還涉及這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。
文檔編號C07D477/20GK101333217SQ20071001660
公開日2008年12月31日 申請日期2007年6月26日 優先權日2007年6月26日
發明者黃振華 申請人:黃振華