阿法替尼酸加成鹽及其晶型、其製備方法及藥物組合物與流程
2023-10-06 06:35:39 3
技術領域:
本發明屬於藥物化學結晶
技術領域:
,具體而言,涉及新型的阿法替尼酸加成鹽及其晶型、其製備方法,以及其藥物組合物和用途。
背景技術:
:阿法替尼的化學名稱為N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯醯胺,英文名稱為AFATINIB,又稱為BIBW2992,分子式C24H25ClFN5O3,其結構式如下所示:阿法替尼由德國勃林格殷格翰公司研發,適用於晚期非小細胞肺癌(NSCLC)及HER2陽性的晚期乳腺癌患者,口服片劑,標準劑量為每日一次40mg。現勃林格殷格翰公司正向歐洲藥品管理局提交上市許可申請,有望以Tovok上市。阿法替尼為表皮生長因子受體(EGFR亦稱ErbBl)和人表皮生長因子受體-2(HER2/neu亦稱ErbB2)酪氨酸激酶的強效且選擇性雙重抑制劑。不同於第一代酪氨酸激酶抑制劑的是,阿法替尼設計為與EGFR及HER2共價結合,從而使其結合的受體分子不可逆失活。專利文獻WO2002/50043A1公開了阿法替尼化合物,WO2007/054550A1及WO2007/054551A1公開了阿法替尼的適應症。專利文獻WO2005/037824A2(同族專利文獻CN1867564B)公開了晶態的阿法替尼二馬來酸鹽的製備方法。WO2012121764A1公開了阿法替尼二馬來酸鹽晶型B,DSC圖顯示其在125.9℃即有放熱峰,說明該晶型對熱不穩定,會發生轉晶甚至分解。WO2013052157A1公開了阿法替尼二馬來酸鹽晶型C、D、E,該文獻稱晶型C、D可能是無水物,但無直接證據;晶型C的DSC圖顯示在40℃-95℃有吸熱峰,很可能為溶劑化物;晶型E為水合物,含水5.9%-8.1%,較高的水含量對溼度敏感。經本發明人研究顯示,上述阿法替尼二馬來酸鹽晶型B、C、D、E均有較為嚴重的吸溼性,不適於儲存和製劑應用。專利文獻WO2009/147238A1公開了WO2005/037824A2中所述的阿法替尼二馬來酸鹽是細針狀形態,這樣會使其流動性較差,不同批次間的差異較大,可加工性也較差,且容易粘衝,不可直壓。故專利文獻WO2009/147238A1採用輥壓法來改善由於原料的針狀形貌而帶來的難以加工的問題,但採用輥壓法會增加輥壓粉碎的單元操作,從而增加生產成本。為了方便,在本申請中將WO2005/037824A2中所述的阿法替尼二馬來酸鹽稱為「阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型」。專利文獻WO2012121764A1公開了固態形式的阿法替尼酸加成鹽的製備方法,包括阿法替尼的二馬來酸鹽、二苯磺酸鹽、富馬酸鹽、二硫酸鹽、二鹽酸鹽、二草酸鹽、甲磺酸鹽、二磷酸鹽、二L-蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、二丁二酸鹽、L-天冬氨酸鹽和二反丁烯二酸鹽。該文獻只是泛泛提及上述阿法替尼酸加成鹽具有適合片劑應用的一些有益性質,但沒有提供具體數據。專利文獻CN1867564B公開了阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型有一定的吸溼性,但沒有具體數據,經本發明人的研究顯示,阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型晶型在10%-80%相對溼度範圍內重量變化為2.6%。較佳地,醫藥活性物質應該僅具有有限的吸溼性,較高的吸溼性往往帶來不利的影響。例如,在製造期間,水分的吸收降低了藥物活性物質的含量,影響製劑工藝,影響製劑的均一性;在儲藏時必須採取防潮措施,例如加入乾燥劑或者儲存在防潮環境中,增加了成本,還有長期儲存穩定性變差的風險。因此,需開發具有更多優越性能的,尤其是可採用粉末直壓法和不易吸溼的阿法替尼酸加成鹽及其晶型。技術實現要素:針對現有技術的不足,本發明提供了新型的可藥用的阿法替尼酸加成鹽及其晶型,包括其乙二磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、丙二酸鹽、二丙二酸鹽、二2-萘磺酸鹽、二氨基磺酸鹽、二D-葡萄糖酸鹽、甘醇酸鹽、二環己烷氨基磺酸鹽、二4-氨基苯磺酸鹽、以及上述新型的鹽的晶型,還包括了阿法替尼二馬來酸鹽的一種新晶型。與現有技術的阿法替尼酸加成鹽或其晶型相比,本發明的阿法替尼酸加成鹽及其晶型具有一種或多種的改進性能。本發明進一步提供了本發明的阿法替尼酸加成鹽及其晶型的製備方法、其藥物組合物和用途。本發明的內容之一是提供阿法替尼乙二磺酸鹽及其晶型、以及它們的製備方法。經HPLC檢測,所述阿法替尼乙二磺酸鹽中阿法替尼游離鹼的實際含量為71.4%(不計溶劑的量),阿法替尼和乙二磺酸以1:1摩爾比形成的化合物中阿法替尼的理論含量71.9%,因此本發明所述阿法替尼乙二磺酸鹽中阿法替尼和乙二磺酸以1:1摩爾比成鹽,其結構式如下:所述阿法替尼乙二磺酸鹽的製備方法,包括以下步驟:分別形成阿法替尼和乙二磺酸在可溶溶劑中的溶液體系,阿法替尼和乙二磺酸的摩爾比1:1-1:2,混合兩個體系形成漿液,然後除去可溶溶劑。優選所述可溶溶劑為腈類、醇類、酮類、酯類、烷烴類、醚類或其混合物;所述可溶溶劑進一步優選為乙腈、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷或甲基叔丁基醚。優選採用旋幹法除去可溶溶劑。優選地,所述阿法替尼乙二磺酸鹽為E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽,使用Cu-Kα輻射,其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.3±0.2°、7.0±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°和24.6±0.2°處具有特徵峰。進一步地,所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽,其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.3±0.2°、7.0±0.2°、12.6±0.2°、14.5±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°、24.6±0.2°、26.3±0.2°和28.6±0.2°處具有特徵峰。更進一步地,所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽,其X射線粉末衍射圖的衍射角2θ特徵峰及其相對強度如下:非限制性地,所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的一個典型實例具有如圖6所示的X射線粉末衍射圖譜。所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽,其傅立葉紅外光譜在波數為1501、1454、1227、1206、1168、1023和767cm-1處具有特徵峰。所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽,其拉曼光譜在波數為1661、1610、1551、1406、1379、1297和1207cm-1處具有特徵峰。所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的一種製備方法,包括以下步驟:分別形成阿法替尼和乙二磺酸在可溶溶劑中的溶液體系,阿法替尼和乙二磺酸的摩爾比1:1-1:2,混合兩個體系形成漿液並攪拌,在-10-50℃下保持1-48小時,然後除去溶劑,其中所述可溶溶劑選自C2-C4腈、C1-C4醇、C3-C5酮、C4-C5酯、C6-C9烷烴、C4-C6醚或其混合物。所述C2-C4腈包括但不限於乙腈,所述C1-C4醇包括但不限於甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和仲丁醇,所述C3-C5酮包括但不限於丙酮和丁酮,所述C4-C5酯包括但不限於乙酸乙酯和乙酸異丙酯,所述C6-C9烷烴包括但不限於正己烷、正庚烷和甲基環己烷,所述C4-C6醚包括但不限於乙醚、甲基叔丁基醚和異丙醚;優選所述可溶溶劑為乙腈、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、甲基叔丁基醚或其混合物,更優選為乙腈。優選阿法替尼在可溶溶劑中的濃度為10毫克/毫升至該溶劑下阿法替尼的飽和溶液。優選阿法替尼和乙二磺酸的摩爾為1:1-1:2。優選所述製備方法的操作溫度為室溫。所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的另一種製備方法,包括以下步驟:將前述方法製備得到的阿法替尼乙二磺酸鹽在有機溶劑中形成漿液並攪拌,漿液在-10-50℃下保持1~72小時,進而除去溶劑,其中所述有機溶劑選自乙腈、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、甲基叔丁基醚或其混合物。優選所述製備方法的操作溫度為室溫。與現有技術比較,尤其與現有技術的阿法替尼二馬來酸鹽或其晶型比較,阿法替尼乙二磺酸鹽或E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽具有一種或多種改進的特性,例如:更高的結晶度、較好的溶解度、溶解速度、較佳的結晶形態、較好的熱穩定性和貯存穩定性、較低的吸溼性、較好的可流動性和有利的加工與處理特性。特別是E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽具有以下有益性質:1)室溫下水中溶解度為55.7mg/ml,相對於阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型在相同條件下的溶解度7.5mg/ml,具有更高的溶解性;2)室溫下10%-80%相對溼度範圍內吸溼1.4%,相對於阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型在相同條件下吸溼2.6%,具有更小的吸溼性;3)分解溫度為261.8℃,相對於阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的分解溫度164.1℃,具有更高的熱穩定性;4)為顆粒狀晶體,相對於阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型為針狀晶體,具有更好的流動性、可壓性和可加工性。上述有益性質表明,與現有技術的阿法替尼二馬來酸鹽或其晶型相比,本發明的阿法替尼乙二磺酸鹽或E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽具有多種優勢性能,應用效果可更好,適合作為藥物製劑的活性成分。活性成分更高的溶解性有利於提高藥物的生物利用度,進而對藥效產生積極影響;活性成分的結晶形貌佳,具有更好的流動性、可壓性和可加工性,對製劑工藝的適宜性好;活性成分具有更低的吸溼性和更高的熱穩定性,能夠更好地對抗藥物製造和/或存儲等過程中由環境溫度、溼度等因素引起的活性成分含量不均勻、純度降低和雜質增加等問題,降低由此帶來的療效下降風險和安全風險,並有利於藥物製造中的準確定量、提高製劑均一性以及後期的儲存和運輸。本發明的內容之二是提供阿法替尼一丙二酸鹽及其晶型、以及它們的製備方法。經HPLC檢測,所述阿法替尼一丙二酸鹽中阿法替尼游離鹼的實際含量為83.0%(不計溶劑的量),阿法替尼和丙二酸以1:1摩爾比形成的化合物中阿法替尼的理論含量為82.4%,因此本發明所述阿法替尼一丙二酸鹽中阿法替尼和丙二酸是以1:1摩爾比成鹽,其結構式如下:所述阿法替尼一丙二酸鹽的製備方法,包括以下步驟:分別形成阿法替尼和丙二酸在可溶溶劑中的溶液體系,阿法替尼和丙二酸的摩爾比1:1-1:1.5,混合兩個體系形成漿液,然後除去溶劑。優選所述可溶溶劑為醚類溶劑;更優選為C4-C5醚,所述C4-C5醚包括但不限於乙醚、甲基叔丁基醚和異丙醚;最優選為甲基叔丁基醚。優選採用旋幹法除去溶劑。優選地,所述阿法替尼一丙二酸鹽為M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽,使用Cu-Kα輻射,其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.6±0.2°、7.2±0.2°、13.2±0.2°、13.4±0.2°、17.3±0.2°、20.8±0.2°和25.1±0.2°處具有特徵峰。進一步地,所述M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽,其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.6±0.2°、7.2±0.2°、8.7±0.2°、13.2±0.2°、13.4±0.2°、14.3±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、25.1±0.2°和26.1±0.2°處具有特徵峰。更進一步地,所述M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽,其X射線粉末衍射圖的衍射角2θ特徵峰及其相對強度如下:非限制性地,所述M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的一個典型實例具有如圖13所示的X射線粉末衍射圖譜。所述M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽,其傅立葉紅外光譜在波數為1693、1628、1499、1454、1363、1213、1155、1063和749cm-1處具有特徵峰。所述M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽,其拉曼光譜在波數為1657、1609、1544、1397、1369、1343、1301、1204和780cm-1處具有特徵峰。所述M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的一種製備方法,包括以下步驟:分別形成阿法替尼和丙二酸在C4-C5醚中的溶液體系,阿法替尼和丙二酸的摩爾比1:1-1:1.5,混合兩個體系形成漿液並攪拌,在-10-50℃下保持1-48小時,然後除去溶劑。所述C4-C5醚包括但不限於乙醚、甲基叔丁基醚和異丙醚,優選為甲基叔丁基醚。優選阿法替尼在C4-C5醚中的濃度為10毫克/毫升至該溶劑下阿法替尼的飽和溶液。優選所述製備方法的操作溫度為室溫,所述M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的另一種製備方法,包括以下步驟:將前述方法製成的阿法替尼一丙二酸鹽在有機溶劑中形成漿液並攪拌,該漿液在-10-50℃下保持1~72小時,進而除去該溶劑,其中所述有機溶劑選自甲醇、丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、正庚烷或其混合物。優選所述製備方法的操作溫度為室溫。與現有技術比較,尤其是與已知的阿法替尼二馬來酸鹽或其晶型比較,阿法替尼一丙二酸鹽或M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽具有一種或多種改進的特性,例如:更高的結晶度、較好的溶解度、溶解速度、較佳的結晶形態、較好的熱穩定性和貯存穩定性、較低的吸溼性、較好的可流動性和有利的加工與處理特性。特別是M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽具有以下有益性質:1)室溫下水中的溶解度為40.8mg/ml,相對於阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型在相同條件下的溶解度7.5mg/ml,具有更高的溶解性;2)為較為規則的顆粒狀,相對於阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的針狀晶體,具有更好的流動性、可壓性和可加工性。上述有益性質表明,與現有技術的阿法替尼二馬來酸鹽或其晶型相比,本發明的阿法替尼一丙二酸鹽或M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽具有多種優勢性能,應用效果可更好,適合作為藥物製劑的活性成分。活性成分更高的溶解性有利於提高藥物的生物利用度,進而對藥效產生積極影響;活性成分的結晶形貌佳,具有更好的流動性、可壓性和可加工性,對製劑工藝的適宜性好。本發明上述任何製備方法中,可選地,所述阿法替尼的溶液體系與酸的溶液體系或懸浮液體系的混合方式為:i)將阿法替尼的溶液體系向酸的溶液體系或懸浮液體系中添加;或ii)向阿法替尼的溶液體系中添加酸的溶液體系或懸浮液體系;或iii)將阿法替尼的溶液體系與酸的溶液體系或懸浮液體系同時向反應容器中添加。本發明上述任何製備方法中描述的「攪拌」可用常規技術完成,例如磁力攪拌和機械攪拌。攪拌速度為50~1800轉/分,優選300~900轉/分。本發明上述任何製備方法中描述的「去除溶劑」步驟可以用常規技術完成,例如過濾、離心、乾燥或蒸發。旋蒸的具體操作為:將裝有溶液的容器置於旋蒸儀中,在室溫至溶劑沸點的水浴溫度下(優選30~50℃),小於大氣壓的壓力下(優選壓力小於0.08MPa),以10~180轉/分的旋轉速度(優選50~100轉/分),將溶劑除盡。本發明上述任何製備方法得到的阿法替尼酸加成鹽及其晶型,可以採用常規技術進一步乾燥。乾燥在減壓或不減壓下進行,優選壓力小於0.09MPa,乾燥溫度約30-50℃,乾燥時間10-72小時,優選10-48小時,更優選10-24小時。乾燥可以在通風櫥、鼓風烘箱或真空烘箱裡進行。本發明中,起始原料阿法替尼可按照文獻CN1867564B中實施例1公開的方法製備得到,該文獻通過引用其全文的方式併入到本申請中。本發明中,「室溫」指10-25℃。根據本發明的目的,本發明提供一種藥物組合物,所述藥物組合物包含治療和/或預防有效量的一種或多種本發明所述的阿法替尼酸加成鹽或其晶型或者由本發明方法製備得到的阿法替尼酸加成鹽或其晶型,以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。其中,本發明所述的阿法替尼酸加成鹽或其晶型選自阿法替尼的乙二磺酸鹽、E1晶型乙二磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、N1晶型1,5-萘二磺酸鹽、N2晶型1,5-萘二磺酸鹽水合物、丙二酸鹽、M1晶型丙二酸鹽、二丙二酸鹽、M2晶型二丙二酸鹽、二2-萘磺酸鹽、Ns1晶型二2-萘磺酸鹽、二氨基磺酸鹽、S1晶型二氨基磺酸鹽、二D-葡萄糖酸鹽、G1晶型二D-葡萄糖酸鹽、二環己烷氨基磺酸鹽、C1晶型二環己烷氨基磺酸鹽、二4-氨基苯磺酸鹽、A1晶型二4-氨基苯磺酸鹽、甘醇酸鹽、Gl-1晶型甘醇酸鹽或二馬來酸鹽晶型N,此外,所述藥物組合物還可以包含阿法替尼或其可藥用的其它鹽、以及它們的晶型或無定形物。所述藥物組合物中的賦形劑包括糖類,纖維素及其衍生物,澱粉或改性澱粉,固體無機物如磷酸鈣、磷酸氫二鈣、羥基磷灰石、硫酸鈣、碳酸鈣,半固體如脂質或石蠟,粘合劑如微晶纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素,助流劑如膠態二氧化矽、輕質無水矽酸、結晶纖維素、滑石粉或硬脂酸鎂,崩解劑如乙醇酸澱粉鈉、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、幹玉米澱粉,潤滑劑如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、聚乙二醇。所述藥物組合物可為固態或液態,給藥途徑包括口服、靜脈注射、皮下注射、組織內給藥、透皮給藥、直腸給藥、鼻內給藥等。例如,固體口服劑型,包括片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、丸劑和錠劑,可以是常規的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的製劑;液體口服劑型,包括溶液劑、糖漿劑、混懸劑、分散劑和乳劑;可注射製劑,包括溶液劑、分散劑和凍幹劑;適於吸入用的氣溶膠製劑;適於直腸給藥的栓劑。配方可適於活性成分的速釋、緩釋或調節釋放。所述藥物組合物可以使用本領域技術人員公知的方法來製備。製備藥物組合物時,本發明的阿法替尼酸加成鹽或其晶型與一種或多種藥學上可接受的賦形劑相混合,任選地與可藥用的阿法替尼其它鹽的晶型、或無定形物相混合,任選地與一種或多種其他的藥物活性成分相混合。固體製劑可通過直接混合、制粒等工藝來製備。本發明的阿法替尼酸加成鹽或其晶型適用於治療良性或惡性腫瘤,用於預防和治療呼吸道和肺部疾病,以及用於治療胃腸道、膽管以及膽囊疾病。進一步地,本發明提供了本發明前述的阿法替尼酸加成鹽或其晶型用於製備治療和/或預防晚期非小細胞肺癌(NSCLC)及HER2陽性的晚期乳腺癌疾病的藥物中的用途。進一步地,本發明提供一種治療和/或預防晚期非小細胞肺癌(NSCLC)及HER2陽性的晚期乳腺癌的方法,所述方法包括給予需要的患者治療和/或預防有效量的本發明前述的阿法替尼酸加成鹽或其晶型或包含本發明前述的阿法替尼酸加成鹽或其晶型的藥物組合物。所述患者一般是溫血脊椎動物,特別是人。作為醫藥使用的劑量為0.01~100毫克/公斤體重,優選為0.1~15毫克/公斤體重。附圖說明圖1是CN1867564B公開的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的XRPD圖圖2是製備例1製備的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的XRPD圖圖3是製備例1製備的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的TGA圖圖4是製備例1製備的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的DSC圖圖5是製備例1製備的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的DVS圖圖6是實施例3製備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的XRPD圖圖7是實施例3製備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的PLM圖圖8是實施例3製備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的TGA圖圖9是實施例3製備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的DVS圖圖10是實施例3製備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的IR圖圖11是實施例3製備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的Raman圖圖12是實施例3製備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的NMR圖圖13是實施例12製備的M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的XRPD圖圖14是實施例12製備的M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的PLM圖圖15是實施例12製備的M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的TGA圖圖16是實施例12製備的M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的IR圖圖17是實施例12製備的M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的Raman圖圖18是實施例12製備的M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的NMR圖具體實施方式本發明進一步參考以下實施例,所述實施例詳細描述本發明的鹽及晶型的製備和應用。對本領域技術人員顯而易見的是,對於材料和方法兩者其中的許多改變可在不脫離本發明範圍的情況下實施。檢測儀器及方法:X射線粉末衍射(XPRD)所用的儀器為BrukerD8Advancediffractometer,採用銅靶波長為1.54nm的KαX-射線,在40kV和40mA的操作條件下、θ-2θ測角儀、Mo單色儀、Lynxeye探測器。儀器在使用前用儀器自帶的標準樣品校正峰位。採集軟體是DiffracPlusXRDCommander。樣品在室溫下測試,把樣品放在有機玻片上。檢測條件:角度範圍:3~4°2θ;步長:0.02°2θ;速度:0.2s/步。偏正光顯微鏡(PLM)圖譜採自於XP-500E偏振光顯微鏡(上海長方光學儀器有限公司)。取少量粉末樣品置於載玻片上,滴加少量礦物油以更好地分散粉末樣品,蓋上蓋玻片,然後將樣品放置在XP-500E偏振光顯微鏡的載物臺上,選擇合適的放大倍數觀測樣品的形貌並拍照。熱重分析(TGA)數據採自於TAInstrumentsQ500TGA,儀器控制軟體ThermalAdvantage,分析軟體UniversalAnalysis。通常取5~15mg樣品置於白金坩堝內,採用分段高分辨檢測方式,以10℃/min升溫速度在50mL/min乾燥N2的保護下將樣品從室溫升至300℃,同時TA軟體記錄樣品升溫過程中的重量變化。動態水份吸附分析(DVS)數據採自於TAInstrumentsQ5000TGA,儀器控制軟體是ThermalAdvantage,分析軟體是UniversalAnalysis。通常取1~10mg樣品放置於白金坩堝內,TA軟體記錄樣品在相對溼度從0%到80%到0%變化過程中的重量變化。根據樣品的具體情況,也會對樣品採用不同的吸附和脫吸附步驟。紅外光譜分析(IR)數據採自於BrukerTensor27,儀器控制軟體和數據分析軟體都是OPUS。通常採用ATR設備,在600-4000cm-1範圍內,採集紅外吸收光譜,樣品和空白背景的掃描時間均為16秒,儀器解析度4cm-1。拉曼光譜分析(Raman)數據採自於尼高力DXR780,儀器控制軟體和數據分析軟體都是onmic8.2。通常在10倍鏡下,在波數50-3400cm-1範圍內,曝光次數8次,曝光時間1秒,對樣品進行拉曼光譜採集。核磁分析(NMR)數據採自於BrukerAscendTm500。通常使用全頻激發,譜寬30PPM,單脈衝,30°角激發,掃描16次,數位化正交檢測,控溫298K。高效液相分析(HPLC)數據採自於Agilent1260,儀器控制軟體是Agilent化學工作站B.04版online,分析軟體是Agilent化學工作站B.04版offline。採用C18色譜柱,150mm×4.6mm,柱溫40℃,波長254nm,流速0.3ml/min,進樣量50μl,運行時間30min。流動相A為含0.01%三氟乙酸的水,流動相B為含0.01%三氟乙酸的乙腈,梯度見表1:表1HPLC中流動相梯度表時間(min)流動相A(%)流動相B(%)09553955105951559530595片劑硬度檢測數據採自於天津市新天光分析儀器技術有限公司的YD-1片劑硬度測試儀。將片劑放入測試臺中,順時針旋轉轉動圓盤,至藥片被擠壓破碎時的數值即為其硬度。製備例1阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的製備取100mg阿法替尼游離鹼加入1.5mL乙醇攪拌溶解,加熱至70℃,取50mg馬來酸加入0.4mL乙醇攪拌溶解,將馬來酸的乙醇溶液緩慢滴加至阿法替尼游離鹼的乙醇溶液中,攪拌,析出固體後將反應液降溫至室溫,室溫攪拌2-3h,過濾,40℃真空乾燥過夜得阿法替尼二馬來酸鹽。XRPD分析如圖2所示,顯示與CN1867564B公開的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型一致。TGA圖譜如圖3所示,顯示該鹽的分解溫度為164.1℃。DSC圖譜如圖4所示,顯示該鹽的熔點為166.2℃。DVS等溫吸附曲線如圖5所示,顯示該鹽在10%-80%相對溼度範圍內重量變化為2.6%。實施例1阿法替尼乙二磺酸鹽的製備取50mg阿法替尼游離鹼加入1mL乙酸乙酯攪拌溶解,取19.6mg乙二磺酸加入2mL乙酸乙酯攪拌溶解,將乙二磺酸的乙酸乙酯溶液緩慢滴加至阿法替尼游離鹼的乙酸乙酯溶液中形成漿液,攪拌,室溫反應過夜後有固體析出,40℃真空旋幹,得68mg阿法替尼乙二磺酸鹽,產率97.7%。實施例2E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的製備取50mg阿法替尼游離鹼加入1mL乙腈攪拌溶解,取19.6mg乙二磺酸加入2mL乙腈攪拌溶解,將乙二磺酸的乙腈溶液緩慢滴加至阿法替尼游離鹼的乙腈溶液中形成漿液,攪拌,室溫下反應過夜有固體析出,過濾,40℃真空乾燥過夜得62mgE1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽,產率89%。實施例3E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的製備將實施例2中的「將乙二磺酸的乙腈溶液緩慢滴加至阿法替尼游離鹼的乙腈溶液中」替換為「將阿法替尼游離鹼的乙腈溶液緩慢滴加至乙二磺酸的乙腈溶液中」,其他操作與實施例2相同,得63.6mgE1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽,產率91.5%。XRPD分析如圖6所示,PLM圖譜如圖7所示。顯示:該鹽為顆粒狀晶體,和阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的針狀晶體相比有著更好的流動性和可加工性。TGA圖譜如圖8所示。顯示:該鹽在150℃前有3.4%的失重,為水合物,含1.5摩爾水,分解溫度為261.1℃,高於阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的分解溫度164.1℃,顯示出更好的熱穩定性。DVS等溫吸附曲線如圖9所示。顯示:該鹽在10%-80%相對溼度範圍內重量變化為1.4%,和阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型在相同條件下2.6%的重量變化相比,有更低的吸溼性。紅外光譜分析如圖10所示。拉曼光譜分析如圖11所示。NMR圖譜如圖12所示。顯示:阿法替尼和乙二磺酸已經成鹽。HPLC檢測顯示該鹽中阿法替尼的含量為71.4%,與阿法替尼和乙二磺酸1:1摩爾比成鹽的理論含量71.9%接近,說明阿法替尼和乙二磺酸以1:1摩爾比成鹽。實施例4E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的製備取30mg阿法替尼游離鹼加入0.5mL乙腈攪拌溶解,取19.6mg乙二磺酸加入0.5mL乙腈攪拌溶解,將乙二磺酸的乙腈溶液緩慢滴加至阿法替尼游離鹼的乙腈溶液中形成漿液,攪拌,室溫下反應過夜有固體析出,過濾,40℃真空乾燥過夜得白色固體阿法替尼乙二磺酸鹽。實施例5E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的製備取實施例1製備的阿法替尼乙二磺酸鹽30mg,置於50ml燒瓶中,加入2ml甲醇形成漿液,室溫攪拌72小時,過濾,40℃真空乾燥過夜,得E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽。實施例6E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的製備將實施例5中的「甲醇」替換為「甲基叔丁基醚」,其他操作同實施例5,得到晶E1型阿法替尼乙二磺酸鹽。實施例7E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的製備將實施例5中的「甲醇」替換為「丙酮」,其他操作同實施例5,得到E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽。實施例8E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的製備將實施例5中的「甲醇」替換為「正庚烷」,其他操作同實施例5,得到E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽。實施例9E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的製備將實施例5中的「甲醇」替換為「乙酸乙酯」,其他操作同實施例5,得到E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽。實施例10E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的製備將實施例2中的「19.6mg乙二磺酸」替換為「39.1mg乙二磺酸」,其他操作同實施例2,得到E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽。實施例11阿法替尼一丙二酸鹽的製備取50mg阿法替尼游離鹼加入4mL乙醇攪拌溶解,取15.9mg丙二酸加入4mL乙醇攪拌溶解,將丙二酸的乙醇液緩慢滴加至阿法替尼游離鹼的乙醇溶液中形成漿液並攪拌,室溫下攪拌過夜有固體析出,40℃真空旋幹,得阿法替尼一丙二酸鹽59.1mg,產率97.3%。實施例12M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的製備取50mg阿法替尼游離鹼加入4mL甲基叔丁基醚攪拌溶解,取15.9mg丙二酸加入4mL甲基叔丁基醚攪拌溶解,將丙二酸的甲基叔丁基醚溶液緩慢滴加至阿法替尼游離鹼的甲基叔丁基醚溶液中形成漿液並攪拌,室溫下攪拌過夜有固體析出,過濾,40℃真空乾燥過夜,得M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽55mg,產率90.6%。XRPD分析如圖13所示。PLM圖譜如圖14所示。顯示:該鹽為顆粒狀晶體,較為規則,和阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的針狀晶體相比有著更好的流動性和可加工性。TGA圖譜如圖15所示。顯示:該鹽的分解溫度為108.3℃。紅外光譜分析如圖16所示。拉曼光譜分析如圖17所示。NMR圖譜如圖18所示。顯示:阿法替尼和丙二酸已經成鹽。HPLC檢測顯示該鹽中阿法替尼含量為83.0%,與阿法替尼和丙二酸以1:1摩爾比成鹽的理論含量82.4%接近,說明阿法替尼和丙二酸以1:1摩爾比成鹽。實施例13M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的製備取實施例11製備的阿法替尼一丙二酸鹽30mg,置於50ml燒瓶中,加入2ml甲醇形成漿液,室溫下攪拌72小時,過濾,40℃真空乾燥得M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽。實施例14M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的製備將實施例13中的「甲醇」替換為「乙酸乙酯」,其他操作同實施例13,得到M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽。實施例15M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的製備將實施例13中的「甲醇」替換為「丙酮」,其他操作同實施例13,得到M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽。實施例16M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的製備將實施例13中的「甲醇」替換為「正庚烷」,其他操作同實施例13,得到M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽。實施例17按照表2處方製備包含不同劑量的本發明阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型(製備例1)的A、B、C、D和E五種片劑。表2A、B、C、D、E五種片劑處方片劑的製備方法是:使微晶纖維素、交聚維酮、未研磨的製備例1製得的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型通過#30目篩(約430μ到約655μ)。將過篩後的交聚維酮裝入3立方英尺雙殼翻滾攪拌機中,加入過篩後的微晶纖維素和乳糖一水合物,混合約5分鐘;加入過篩後的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型,再混合25分鐘。該預混物通過排放處附有錘式粉碎機的滾筒壓實機,並移回翻滾攪拌機中。硬脂酸鎂和無水膠體二氧化矽加入到翻滾攪拌機中,混合約3分鐘。最終混合物在旋轉式壓片機上壓制,生產批量200,000片。實施例18按照表2處方及實施例17的製備方法,將實施例17中的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型(製備例1)替換為阿法替尼的M1晶型一丙二酸鹽(實施例12),分別得到實施例18的片劑。實施例19製備包含本發明阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型(製備例1)的膠囊,表3列出了其單一劑量配方和批量配方。表3包含阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的膠囊配方膠囊的製備方法是:使乳糖一水合物、微晶纖維素和製備例1製得的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型通過710μm篩,然後裝入帶擋板插入的擴散混合器中,混合15分鐘。使硬脂酸鎂通過210μm篩,添加到擴散混合器中。然後使用Dosator型膠囊充填機將混合物裝入0#號膠囊中,500mg/膠囊,生產批量84000粒膠囊。實施例20按照表3配方及實施例19的製備方法,將實施例19中的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型(製備例1)替換為阿法替尼的M1晶型一丙二酸鹽(實施例12),得到實施例20的膠囊。對比例1將製備例1、實施例12的阿法替尼的酸加成鹽各取5mg,25℃下逐步向每份樣品中添加純水直至樣品全部溶清,根據樣品的實際重量和水的量計算得樣品的溶解度。結果見表4,平行試驗表明樣品在該檢測過程中未發生轉晶。表4阿法替尼酸加成鹽的溶解度測試結果阿法替尼的鹽溶解度(mg/ml)二馬來酸鹽晶型(現有技術)(製備例1)7.5M1晶型一丙二酸鹽(實施例12)40.8對比例2按照實施例17-18中的片劑配方和製備方法,製備阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的片劑以及本發明的M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的片劑各100片,觀察壓片過程及片型。結果顯示:現有技術阿法替尼二馬來酸鹽晶型的片劑23%有粘衝現象,而其餘片劑則沒有。說明:在片劑的可加工性方面,上述本發明阿法替尼酸加成鹽晶型的顆粒狀晶體優於現有技術阿法替尼二馬來酸鹽晶型的針狀晶體。對比例3取對比例2製備的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的完好片劑以及M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的完好片劑各20片,進行硬度測試。結果顯示:M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽片劑的硬度平均值(8.71Kg)高於現有技術阿法替尼二馬來酸鹽晶型片劑的硬度平均值(7.10Kg)。說明:在片劑的可壓性方面,上述本發明阿法替尼酸加成鹽晶型的顆粒狀晶體優於現有技術阿法替尼二馬來酸鹽晶型的針狀晶體。以上所述,僅為本發明的具體實施方式,但本發明的保護範圍並不局限於此,任何熟悉本領域的技術人員在本發明所揭露的技術範圍內,可不經過創造性勞動想到的變化或替換,都應涵蓋在本發明的保護範圍之內。當前第1頁1 2 3