用於治療癌症的新型鄰氨基醯苯胺類的製作方法

2023-10-29 06:04:07 2

專利名稱：用於治療癌症的新型鄰氨基醯苯胺類的製作方法
用於治療癌症的新型鄰氨基醯苯胺類本發明涉及新型的抗腫瘤劑和其藥用鹽，用於製備這些新型化合物的方法，和含 有它們的藥物。本發明的化合物具有抗增殖和分化誘導活性，這導致腫瘤細胞增殖的抑制， 編程性細胞死亡的誘導和侵入的抑制。因此本發明還涉及這些化合物用於治療疾病如癌症 和用於製備相應藥物的應用。根據本發明的化合物是組蛋白脫乙醯酶(HDAC)的抑制劑，因此顯示出抗增殖和 分化誘導活性，這導致腫瘤細胞增殖的抑制，編程性細胞死亡的誘導和侵入的抑制。轉錄調節是細胞分化，增殖和編程性細胞死亡過程中的一件主要事件。一組基因 的轉錄活化確定了細胞的終點，並且由於這個原因，轉錄被多種因子嚴格調節。在這個過程 中涉及的它的一個調節機制是DNA三級結構的改變，其通過調節轉錄因子對它們的靶DNA 片段的可接近性來影響轉錄。通過核心組蛋白的乙醯化狀況來調節核小體的完整性。在低 乙醯化狀態下，核小體是緊密結合的，因此不允許轉錄。另一方面，通過核心組蛋白的乙醯 化鬆弛核小體，結果可以進行轉錄。組蛋白的乙醯化狀態由組蛋白乙醯轉移酶(HAT)和組 蛋白脫乙醯酶(HDAC)的活性的平衡來控制。近來，已經發現HDAC抑制劑在幾種類型的癌細 胞，包括結腸癌細胞、T-細胞淋巴瘤細胞和紅白血病細胞中停滯生長和誘導編程性細胞死 亡。在編程性細胞死亡是癌症發展的關鍵因素的條件下，作為編程性細胞死亡的有效誘導 劑，HDAC抑制劑是治療癌症的有前途的試劑(Koyama，Y.，等，Blood 96 (2000) 1490-1495)。組蛋白脫乙醯酶(HDAC)是負責組蛋白和非組蛋白蛋白底物中的賴氨酸殘基脫乙 醯化的多蛋白複合體的關鍵酶組分。可以將HDAC根據它們對酵母HDAC即Rpd3，Hdal和 Sir2的序列同源性細分為三種主要的類型。I類HDAC(HDAC 1，2，3和8)，與Rpd3同源，主 要局限於細胞核中並且似乎在大多數組織中被表達。II類HDAC(HDAC 4，5，6，7，9，10)，與 Hdal同源，能夠取決於各種調節信號和細胞狀態而在細胞核和細胞質之間往返，並且具有 組織特異性表達圖式。這些HDAC可以被進一步細分為IIa類(HDAC 4,5,7,9)和nb類 (HDAC 6，10)。III類HDAC，與Sir2同源，是NAD+-依賴性脫乙醯酶，其機理上區別於I和 II類HDAC，並且不受傳統的HDAC抑制劑如制滴菌素A，trapoxin B或SNDX-275抑制。因 此，在序列相似性、細胞局限趨勢、組織表達圖式和酶機理的基礎上，可以將HDAC分成三種 類型。特別地，I類HDAC與對腫瘤細胞的抗增殖效果密切相關。例如，HDAC1-3的藥理 抑制導致細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑P21的誘導和伴隨細胞周期停滯。已知IIa類 HDAC與HDAC3/SMRT/N-CoR複合體和MEF2相關，並且因而在調節肌肉細胞基因表達(綜 述於 Oncogene 2007，26，5450—5467)禾口免疫應答(Biochemical Pharmacology 2007，74， 465-476)方面具有重要作用。由於它們的特異性抗增殖功能，I類HDAC的選擇性抑制對於 在更低的毒性情況下實現抗腫瘤功效可能是適宜的。與SNDX-275，即在臨床試驗中結構上相關的HDAC抑制劑相比，本發明的化合物顯 示對I類HDAC的提高的效力和對癌症細胞的提高的抗增殖效力。I類HDAC抑制效力是通 過報導基因測定評價的，所述報導基因測定評價在細胞中存在的相關多蛋白複合物的鄰近 序列中的HDAC亞型活性，其典型地在酶活性測定中不存在。因此，本發明的化合物具有對I類HDAC的細胞內(in-cell)抑制效力，該效力與它們的與SNDX-275相比改善的抗癌功效有關。WO 2007/100657描述了作為細胞分化誘導劑的相關但結構上不同的鄰苯二胺衍 生物。相同類型的化合物也是W02007/087130的主題。在這些申請中描述的化合物排他性 地是被苯甲酸衍生物單乙醯化的鄰亞苯基衍生物。但是，仍需要具有改善的治療性質，如， 僅舉幾個例子，增強的活性、降低的毒性、更好的溶解度和/或改善的藥物動力學曲線的新 型化合物。單乙醯化的鄰苯二胺類在本領域中已知為用於製備相應的苯並咪唑類的前體， 這些製備方法例如描述於 DE-A 2 062 265 ；FR 2 167 954 ；Rastogi, R.和 Sharma，S.， Indian J. Chem.，Sect. B，21B (5) (1982)485-487 ；Moll, R.等，Ζ· Chem. 17(1977) 133-134 ； 和 Hassan，H.等，Indian J. Chem. 39B(2000) 764-768 中。已經發現本發明的化合物是HDAC抑制劑，其具有抗增殖和分化誘導活性，這導致 腫瘤細胞增殖的抑制，編程性細胞死亡的誘導和侵入的抑制。因此，這些化合物可用於治療 人或動物中的疾病如癌症。
本發明涉及式⑴的化合物，
O
R'
權利要求
1.通式I的化合物
2.根據權利要求1的式(I)化合物，其中 R1是滷素；低級烷基，其是未取代的或被滷素取代一次或幾次； 環烷基；並且所有剩餘的取代基具有權利要求1中給出的含義。
3.根據權利要求1或2的式(I)化合物，其中 X是C ；並且所有剩餘的取代基具有權利要求ι或2中給出的含義。
4.根據權利要求1、2或3的式(I)化合物，其中R2 是(L)n、R3其中R3是吡咯烷基，嗎啉基，哌啶基，硫代嗎啉基，2-氧雜-5-氮雜-雙環[2. 2.1]庚 烷基，所有上述環可以是未取代的或被滷素、低級烷基、羥基、-C(O)-低級烷基、=0或NR4R5 取代一次或幾次； 或 NR4R5 ；R4/R5彼此獨立地為氫或低級烷基；並且所有剩餘的取代基具有權利要求1、2或3中給出的含義。
5.根據權利要求1的式(I)化合物，所述化合物為2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲醯基)-乙烯基]-苯基} -5-嗎啉-4-基-戊酸 (4-溴-苯基)-醯胺；2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲醯基)-乙烯基]-苯基}-5-(lS，4S)-2-氧 雜-5-氮雜-雙環[2. 2.1]庚-5-基-戊酸(4-三氟甲基-苯基)-醯胺；2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲醯基)-乙烯基]-苯基}-5-(lS，4S)-2-氧 雜-5-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚-5-基-戊酸(4-溴-苯基)-醯胺；2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲醯基)-乙烯基]-苯基} -5-嗎啉-4-基-戊酸 (4-異丙基-苯基)_醯胺；2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲醯基)-乙烯基]-苯基}-5-(lS，4S)-2-氧 雜-5-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚-5-基-戊酸(4-異丙基-苯基)-醯胺；2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲醯基)-乙烯基]-苯基}-5-(3_羥基-哌 啶-1-基)-戊酸(4-異丙基-苯基)-醯胺；2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲醯基)-乙烯基]-苯基}-5-(3_羥基-哌 啶-1-基)_戊酸(4-溴-苯基)_醯胺；2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲醯基)-乙烯基]-苯基} -N- (4-溴-苯基)_4_嗎 啉-4-基-丁醯胺；2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲醯基)-乙烯基]-苯基} -5-吡咯烷-1-基-戊酸 (4-三氟甲基-苯基)_醯胺；2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲醯基)-乙烯基]-苯基} -5-哌啶-1-基-戊酸 (4-溴-苯基)-醯胺；2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲醯基)-乙烯基]-苯基} -5-吡咯烷-1-基-戊酸 (4-溴-苯基)-醯胺；2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲醯基)-乙烯基]-苯基} -5- (2-氧雜-5-氮雜-雙 環[2. 2.1]庚-5-基)-戊酸(4-氯-苯基)-醯胺；(E) -N- (2-氨基-苯基)-3- {4- [ 1- (4-氯-苯基氨基甲醯基)-2- (3- 二乙氨基-吡咯 烷-1-基)-乙基]-苯基}-丙烯醯胺；2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲醯基)-乙烯基]-苯基}-N-(4-溴-苯 基)-4- (3-羥基-哌啶-1-基)-丁醯胺；2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲醯基)-乙烯基]-苯基} -N- (4-溴-苯基)-4- (1S， 4S) -2-氧雜-5-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚-5-基-丁醯胺；2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲醯基)-乙烯基]-苯基溴-苯 基)-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-丁醯胺；和(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-{4-[1-(4-溴-苯基氨基甲醯基)-2-(1-甲基-哌 啶-4-基)-乙基]-苯基}_丙烯醯胺。
6.用作藥物的根據權利要求1至5中任一項的化合物。
7.—種藥物組合物，其包含至少一種根據權利要求1至5的化合物和藥用輔劑。
8.根據權利要求1至5中任一項的化合物，其用於治療癌症，特別是實體瘤和血液瘤。
9.根據權利要求1至5的化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療癌症，特別是 實體瘤和血液瘤。
10.基本上如上所述的新型化合物，工藝，方法和用途。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物，其中R1至R5具有本文中給出的含義，還涉及製備所述化合物的方法以及含有所述化合物的藥物。根據本發明的化合物顯示抗增殖和分化誘導活性，並且因此可用於治療人或動物的疾病如癌症。
文檔編號A61P35/00GK102149678SQ200980135693
公開日2011年8月10日 申請日期2009年9月7日 優先權日2008年9月17日
發明者吳西寒, 唐國志, 梁春根, 賈森·克里斯多福·黃 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司