一種抗癌緩釋凝膠注射劑及其製備方法

2023-10-29 06:52:57 2

專利名稱：：一種抗癌緩釋凝膠注射劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種抗癌緩釋凝膠注射劑及其製備方法，屬於藥物
技術領域：
。具體而言，該發明涉及一種能將新生血管抑制劑和/或司汀類藥物穩定釋放於實體腫瘤局部的緩釋凝膠製劑，主要為緩釋凝膠注射劑，該緩釋凝膠製劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內可變為半固態或固態凝膠。(二)
背景技術：
：癌症已成為危害人類健康的第一殺手。雖然治療癌症的方法較多，但多數病人的生存狀況並沒有得到明顯改善。在各種治療中，化療仍然是常用選擇之一。常規化療雖然應用已久，其對實體腫瘤的治療效果並不確定，其根本問題在於傳統化療難於在腫瘤部位實現有效藥物濃度並維持足夠的作用時間。由於化療的效果取決於藥物在腫瘤部位的作用時間和藥物濃度，而常規化療不僅不能實現以上目標，而低劑量的不適當的化療不僅可誘發腫瘤細胞耐藥性的產生，還並能刺激腫瘤的擴散及轉移。化療藥物局部應用，特別是局部緩釋能夠在一定程度上解決藥物在腫瘤部位的作用時間和藥物濃度的問題，已經成為當前實體腫瘤化療的研究方向和熱點。見中國專利(200510042234.3，03148624.X，200510042236.2，96116041.1，97107078.4，200510042260.6，200510042261.0，200510042262.5，200510042263.X，200410035923.7;200410035926;200410035924.1;200410035927.5;200410075840;200410075839.8;ZL200410075837.9;200410036098.2;200510042430;200510042428.3;200510042434.9;2005100434800;200510043481.5;美國專利US5651986，RE37410，ZL)。然而，目前可生物降解的緩控釋製劑多用固態聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作為緩釋載體。由於此類高分子載體的疏水性能，這些聚合物在緩釋藥物製備過程中需要有機溶劑，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲醯胺等。為去除有毒的有機溶劑，必須廣泛乾燥。因此，在大多數情況下，最終緩釋製劑多為固體形狀(例如，微球，片狀或棒狀)，需要較複雜的植入過程，且易造成組織創傷甚至腫瘤細胞種植或播散。另外，有機溶劑或高熱過程常導致許多抗癌有效成份降解變性，固體植入劑也不能有效覆蓋腫瘤切除後的不規則瘤腔，因此對術後殘留腫瘤細胞不能有效清除。除此之外，實體腫瘤的生長過程中，血管的生長對於腫瘤細胞的生長擴散以及營養物質的輸送和攝取起到極大的支持作用。基於以上考慮，研究開發新的易於操作、療效確切，環保且適用廣泛的抗癌緩釋製劑便成為目前亟待解決的問題。
發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種含新生血管抑制劑和/或司汀類藥物的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含新生血管抑制劑和/或司汀類藥物的緩釋注射劑。能將新生血管抑制劑和/或司汀類藥物穩定釋放於實體腫瘤局部的緩釋注射劑，不僅能延長藥物釋放時間可維持較高的藥物濃度，並能增加藥物的敏感性，而且環保、溫和，應用方便，治療效果明顯。流動性好的緩釋注射劑不僅能有效覆蓋腫瘤切除後的不規則瘤腔從而對術後殘留腫瘤細胞有效清除，對術後止血及預防瘤細胞擴散也有較好的預防效果。本發明發現，疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物具有獨特的溫度敏感性，在常溫下為水溶液，在33'C-4(TC可變為半固態或固態凝膠。當與一定量的新生血管抑制劑和/或司汀類藥物混合後可形成具有緩釋功能的注射用水凝膠，該水凝膠在5'C-25'C條件下為透明液態，在36r-37r左右可變為不流動的半固態或固態水凝膠。本發明還發現，含新生血管抑制劑和/或司汀類藥物的水凝膠可將其中的新生血管抑制劑和/或司汀類藥物緩慢釋放，其釋放的周期可為數日到數月，主要取決於所用聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段構型、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、新生血管抑制劑的含量。經過大量實驗研究發現，適合於本發明的聚酯可為，但不限於，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-C00H)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-C00H)中的任意一種或多種的共聚物。其中以PLA和PLGA為優選，以PLGA為最優選；上述聚酯的平均分子量可為100-36，000，其中以500-20，OOO為優選，1000-10，OOO為最優選。聚乙二醇的平均分子量可為200-26，000，其中以500-18，OOO為優選，800-5，OOO為最優選。聚酯及聚乙二醇的嵌段構型可為，但不限於，聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乳酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇(PEG-PLA-PEG)、聚乙二醇-聚乳酸共聚物-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)，其中以PLGA-PEG-PLGA和PEG-PLGA-PEG為優選，以PLGA-PEG-PLGA為最優選。兩親性共聚物的平均分子量可為200-28，000，其中以300-16，000為優選，300-8，000為最優選。兩親性共聚物中聚酯與聚乙二醇的重量比可為1-15:15-1，但以l-9:9-l為優選，以1-6:8-l為最優選。兩親性共聚物的凝膠化溫度，即變為不流動凝膠的溫度，可為3(TC-4(TC，以35'C-38。C為優選，以36。C-37.5。C為最優選。本發明中新生血管抑制劑選自下列之一或組合SU5416、SU6668、TNP-470、阿侖單抗(Campath，Alemtuzumab)、阿西替尼(Axitinib)、艾布裡託(Zevalin，Ibritumomab)、貝伐單抗(阿瓦斯汀，Avastin，Bevacimab)、伯舒替尼(Bosutinib，SKI-606)、達沙替尼(sprycel，dasatinib)、厄羅替尼(特羅凱，Erlotinib，Tarceva，埃羅替尼)、凡德他尼(Vandetanib)、吉非替尼(易瑞沙，Gefitinib)、卡紐替尼(canertinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、來妥替尼(Lestaurtinib)、雷帕黴素(Rapamycine)、利妥昔單抗(美羅華，Rituxan，Rituximab)、馬立馬司他(Marimastat)、麥羅塔單抗(Mylotarg，Gemtuzumabozogamicin)、馬賽替尼(Masitinib)、伏他拉尼(Vatalanib)、莫立替尼(Mubritinib)、坦度替尼(Tandutinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼拉替尼(Neratinib)、巾白尼單抗(Vectibix，Panitum麗b)、培立替尼(Pelitinib)、替拉替尼(Telatinib)、曲妥珠單抗(Herc印tin，Trastuzumab)、賽來昔布(西樂葆，Celebrex)、羅非昔布(Refecoxib)、舍予尼替尼(sunitinib，sutent)、索拉非尼(sorafenib)、塔其jf託單抗(Tositumomab)、恩多斯塔汀(Endostain)、恩吉斯塔汀(Engiostatin)、特斯託單抗(Bexxar，Tositumomab)、替匹法尼(Tipifarnib)、西羅莫司(Sirolimus)、西妥昔單抗(Erbitux，Cetuximab)、甲磺酸伊馬替尼(Ematinibmesylate)、來夷卩度胺(Lenalidomide)、沙利度胺(Thalidomide)。以上血管抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限於，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。新生血管抑制劑在緩釋凝膠中的含量為O.01%-40%，以1%-30%為佳，以2%-20%為最佳，以上均為重量百分比。上述司汀類藥物包括阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯達莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、ca歷stine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、力口莫司汀(Galamustine,GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，環己亞硝脲，羅氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲環亞硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、潑尼莫司fT(Prednimustine)、烏拉莫司fT(Uramustine，UracilMustard)、薩莫司汀(SarCNU)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)、螺莫司汀(Spiromustine)中的一禾中或其組合。以上司汀類藥物還包括它們的鹽，如，但不限於，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。上述司汀類藥物優選洛莫司汀、尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀。上述司汀類藥物在緩釋劑中的重量百分比從O.1%-40%，以1%-30%為佳，以3%-20%為最佳血管抑制劑和司汀類藥物的重量百分比可從l:1-99到1-10:1。兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1200-1600，佔兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4-6:1。新生血管抑制劑和/或司汀類藥物及緩釋凝膠的包裝及應用取決於生產工藝和臨床應用要求。新生血管抑制劑和/或司汀類藥物與緩釋凝膠可單獨或組(混)合包裝。組合包裝指單獨生產並分裝後儲存在統一個包裝盒內，而混合包裝指新生血管抑制劑和/或司汀類藥物均勻分散於緩釋凝膠中。局部放置(或注射)的新生血管抑制劑和/或司汀類藥物也可用於對化療和放射治療的增效，特別是與局部應用的放射粒子聯合應用，如，但不限於，碘131、碘121、碘125等。緩釋凝膠注射劑的製備有多種方法，以下方法為舉例說明而非限制本發明。方法一將一定量的兩親性共聚物制與溶液混合製成可注射性水凝膠，然後與一定量的新生血管抑制劑和/或司汀類藥物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑，即先成膠後成藥模式。此種方法較適合易於水解變性的藥物。與新生血管抑制劑和/或司汀類藥物的混合可在生產車間完成，也可將其單獨分裝運輸儲存，在臨床應用前完成。在生產車間完成有利於醫護人員操作。所製成的抗癌緩釋凝膠注射劑在-l(TC或以下可儲存l-2年。若在臨床應用前進行新生血管抑制劑和/或司汀類藥物與可注射性水凝膠的混合，最好在注射前1到3天完成並儲存在低溫最好冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用。兩親性共聚物在注射性水凝膠中的含量可為5%到40%，但以10%到30%為優選，15%到28%為最優選。方法二先將一定量的新生血管抑制劑和/或司汀類藥物製成藥物注射液，然後與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑，即先成液後成藥模式。此種方法較適用於水溶性差但穩定性好的藥物。與兩親性共聚物的混合可在生產車間完成，也可將其單獨分裝運輸儲存，在臨床應用前完成。若在臨床應用前進行混合，最好在注射前1到3天完成並儲存在低溫最好冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用。兩親性共聚物在注射性水凝膠中的含量可為5%到40%，但以10%到30%為優選，15%到28%為最優選。方法三先將一定量的兩親性共聚物與一定量的新生血管抑制劑和/或司汀類藥物混合，然後加溶媒製成抗癌緩釋注射劑。凝膠過程可在生產車間完成，也可將兩親性共聚物與新生血管抑制劑可單獨或混合後包裝、運輸、儲存，在臨床應用前加溶媒。若在臨床應用前加溶媒，最好在注射前充分混合併儲存在低溫最好冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用。具體而言，抗癌緩釋注射劑的製備方法選自下列之一(1)先用溶媒配製兩親性共聚物水溶液，然後加入一定量的新生血管抑制劑，溶解混勻後成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-icrc或以下儲存備用。應用前復溶、體內注射；(2)分別配製兩親性共聚物水溶液和新生血管抑制劑，單獨分裝儲存，注射前將兩親性共聚物水溶液和新生血管抑制劑充分混勻後製成抗癌緩釋凝膠注射劑，然後儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用；(3)先配製新生血管抑制劑製成藥物注射液，然後與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存備用。應用前復溶後體內注射；(4)分別配製新生血管抑制劑水溶液和兩親性共聚物，單獨分裝儲存，在注射前將新生血管抑制劑水溶液和兩親性共聚物充分混勻後製成抗癌緩釋凝膠注射劑，然後儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用；(5)將一定量的兩親性共聚物與一定量的新生血管抑制劑混合，然後加溶媒製成抗癌緩釋注射劑。儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用；或(6)將一定量的兩親性共聚物與一定量的新生血管抑制劑混合，單獨或混合後包裝、運輸、儲存，在臨床應用前加溶媒充分混合併儲存在低溫至冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用。以上方法只是用於說明而非限制本發明。緩釋注射劑的製備方法是任意的，可用若干種方法製備。然而藥物的種類與含量以及兩親性共聚物的組成與單體的重量比是決定緩釋注射劑的凝膠化溫度和藥物釋放行為的關鍵因素，須經大量試驗和創造性勞動才可獲得。緩釋凝膠的黏度為20cp-3000cp(5。C-3(TC時)，優選100cp-2000cp(5°C-30°C時)，最優選lOOcp-1000cp(5。C-30。C時)。本發明還發現，當緩釋凝膠中加入甘露醇、山梨醇等物質時，凝膠化溫度和藥物釋放速度可以發生一定程度的變化，此類可調節藥物釋放速度或凝膠化溫度的物質稱為調節劑。緩釋凝膠中可加入的調節劑可為，但不限於，各種糖或鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、吐溫20、吐溫40、吐溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合。調節劑可為其它藥用輔料，如但不限於，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。其在緩釋凝膠中的重量比可為0.01%-15.0%，因具體需要而定。本發明中可用的新生血管抑制劑和/或司汀類藥物很多，但優選如下(1)0.1。/。-40。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿侖單抗、阿西替尼、艾布裡託、貝伐單抗、伯舒替尼、達沙替尼、厄羅替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡紐替尼、拉帕替尼、來妥替尼、雷帕黴素、利妥昔單抗、馬立馬司他、麥羅塔單抗、馬賽替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼羅替尼、尼拉替尼、帕尼單抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠單抗、賽來昔布、羅非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯託單抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯託單抗、替匹法尼、西羅莫司、西妥昔單抗、甲磺酸伊馬替尼、來那度胺或沙利度胺；(2)1%-40%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀或甲基洛莫司汀；(3)0.1%-10。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿侖單抗、阿西替尼、艾布裡託、貝伐單抗、伯舒替尼、達沙替尼、厄羅替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡紐替尼、拉帕替尼、來妥替尼、雷帕黴素、利妥昔單抗、馬立馬司他、麥羅塔單抗、馬賽替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼羅替尼、尼拉替尼、帕尼單抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠單抗、賽來昔布、羅非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯託單抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯託單抗、替匹法尼、西羅莫司、西妥昔單抗、甲磺酸伊馬替尼、來那度胺或沙利度胺與1%-40%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀或甲基洛莫司汀的組合；(4)10。/。-20。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿侖單抗、阿西替尼、艾布裡託、貝伐單抗、伯舒替尼、達沙替尼、厄羅替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡紐替尼、拉帕替尼、來妥替尼、雷帕黴素、利妥昔單抗、馬立馬司他、麥羅塔單抗、馬賽替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼羅替尼、尼拉替尼、帕尼單抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠單抗、賽來昔布、羅非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯託單抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯託單抗、替匹法尼、西羅莫司、西妥昔單抗、甲磺酸伊馬替尼、來那度胺或沙利度胺與10%-20%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀或甲基洛莫司汀的組合；或(5)20%-30。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿侖單抗、阿西替尼、艾布裡託、貝伐單抗、伯舒替尼、達沙替尼、厄羅替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡紐替尼、拉帕替尼、來妥替尼、雷帕黴素、利妥昔單抗、馬立馬司他、麥羅塔單抗、馬賽替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼羅替尼、尼拉替尼、帕尼單抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠單抗、賽來昔布、羅非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯託單抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯託單抗、替匹法尼、西羅莫司、西妥昔單抗、甲磺酸伊馬替尼、來那度胺或沙利度胺與5%-15%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀或甲基洛莫司汀的組合。緩釋注射劑的給藥途逕取決於多種因素，為於原發或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤床、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、血管栓塞、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優選。本發明可以用於製備治療人及動物的各種腫瘤的藥物製劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源於大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結的淋巴結的腫瘤分為何杰金淋巴結瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網膜母細胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌等實體腫瘤。除上述原發腫瘤外，其在大腦、中樞神經系統、脊髓、脊柱、腎臟、腎上腺、肝、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸等處的轉移瘤也使本發明的適應症。緩釋注射劑可用於腫瘤切除術後，可有效控制殘存瘤細胞，因而可控制術後復發；可用於各種原因不能手術切除的病人；可用於控制轉移病灶，如淋巴結等；用於晚期病人；控制晚期併發症；與其抗癌藥物或方法聯合，如局部注射的的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療藥物的聯合、與放療或免疫治療的聯合。新生血管抑制劑的臨床應用劑量取決於病人的具體情況，包括年齡、體重、性別、腫瘤類型、腫瘤部位、腫瘤大小及數目、治療經歷。可從0.01到1000mg/kg體重，以0.l-800mg/kg為優選，0.l-500mg/kg為最優選。對於以臨床可全身給藥的原料藥製成的緩釋凝膠注射劑，其用藥總量可為其靜脈用藥最大耐受量的數倍甚至數十倍。本發明所制的緩釋注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限於，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。溶媒的製備則取決於溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液，但必須嚴格按照有關標準。本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特徵之一。溶媒的黏度取決於助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-3(TC時)，優選lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC時)，最優選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。按照此條件所製得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20。C-3(TC時)，優選20cp-650cp(20°C-30°C時)，最優選60cp-650cp(20。C-30。C時)。通過如下試驗和實施例對本發明的技術方法作進一步的描述具體實施例方式本發明抗癌緩釋注射劑可用下列方法和步驟製備(1)先用溶媒配製兩親性共聚物水溶液，然後加入一定量的抗癌有效成分(新生血管抑制劑和/或司汀類藥物)，溶解混勻後成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存備用。應用前復溶、體內注射；(2)分別配製兩親性共聚物水溶液和抗癌有效成分，單獨分裝儲存，注射前將兩親性共聚物水溶液和抗癌有效成分充分混勻後製成抗癌緩釋凝膠注射劑，然後儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用；(3)先配製抗癌有效成分製成藥物注射液，然後與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存備用。應用前復溶後體內注射；(4)分別配製抗癌有效成分水溶液和兩親性共聚物，單獨分裝儲存，在注射前將抗癌有效成分水溶液和兩親性共聚物充分混勻後製成抗癌緩釋凝膠注射劑，然後儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用；(5)將一定量的兩親性共聚物與一定量的抗癌有效成分混合，然後加溶媒製成抗癌緩釋注射劑。儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用；或(6)將一定量的兩親性共聚物與一定量的抗癌有效成分混合，單獨或混合後包裝、運輸、儲存，在臨床應用前加溶媒充分混合併儲存在低溫至冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用以上方法中可加入0-15%的調節劑。上述方法只是用於說明而非局限本發明。其中方法"(1)"為優選。實施例l.將4、2、l和O.5g兩親性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然後分別向甲、乙、丙及丁四個容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，製得40%、20%、10%和5%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為800-1200，佔兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1。實施例2.測定實施例l中四種水凝膠的凝膠化溫度，結果表明40%和20%的水凝膠的凝膠化溫度分別為28。C(40%)和35。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝膠的凝膠化溫度10。C-38。C下未測出。實施例3.將4、2、l和O.5g兩親性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然後分別向甲、乙、丙及丁四個容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，製得40%、20%、10%和5%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為1200-1600，佔兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1。實施例4.測定實施例3中四種水凝膠的凝膠化溫度，結果表明40%和20%的水凝膠的凝膠化溫度分別為29。C(40%)和36。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝膠的凝膠化溫度10。C-38。C下未測出。以上試驗結果表明，當凝膠水溶液濃度低於5%-10%時，凝膠化反應不穩定，黏度太低；當凝膠水溶液濃度高於30%-40%時，凝膠化反應受藥物影響明顯，且黏度太大，不利於注射實施例5.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1500，佔兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1)放入容器中，然後加生理鹽水7.5毫升，製得25%共聚物水凝膠。然後平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mg吉非替尼的容器中，製得含20%、10%、5%、1%和0.1%吉非替尼的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為37.5。C、36°C、35°C、34。C和33。C實施例6.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1500，佔兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1)放入容器中，然後加生理鹽水7.5毫升，製得25%共聚物水凝膠。然後平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mg厄洛替尼的容器中，製得含20%、10%、5%、1%和0.1%厄洛替尼的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為37。C、36.5°C、34°C、33.5。C和32。C實施例7.測定實施例5和6的不同濃度吉非替尼和厄洛替尼的小鼠體內(皮下)釋藥周期，結果發現20%、10%、5%、1%和0.1%吉非替尼體內釋放的平均時間(以血液中可測到時間估計)分別為60士8、55±6、50±6、45±5和40±4天；20%、10%、5%、1%和0.1%厄洛替尼的體內釋放的平均時間分別為62士10、50±8、48±6、42±8和38±4天。實施例8.按照方法"(1)"製得的抗癌緩釋凝膠注射劑應用較方便，結合實施例l-6製得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經測定凝膠化溫度和體內釋放發現，優選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括下列之一(1)10%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.005%-30%凡德他尼或尼莫司汀；(2)10%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.05%-30%西羅莫司或卡莫司汀；(3)12%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.05%-30%來那度胺或福莫司汀；(4)12%-26%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%吉非替尼或福莫司汀；(5)11%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%拉帕替尼或伏他拉尼；(6)12%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%培立替尼或沙利度安；(7)10%-32%的嵌段共聚物水溶液，含O.01%-25%福莫司汀或伊馬替尼；(8)13%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-25%加莫司汀或達薩替尼；(9)14%-29%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-20%尼莫司汀或卡那替尼；(10)12%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.2%-22%索拉非尼或卡莫司汀；(11)15%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.25%-25%加莫司汀或帕尼託馬；(12)10%-32%的嵌段共聚物水溶液，含O.5n/。-25y。馬立馬司他或SU5416;(13)11%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.75。/。-25。/。SU6668或薩莫司汀；(14)9%-32%的嵌段共聚物水溶液，含P/。-28y。TNP-470或雷莫司汀；(15)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%卡莫司汀或厄洛替尼；(16)10%-25%的嵌段共聚物水溶液，含1%-18%尼莫司汀或替匹法尼；(17)10%-20%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%拉帕替尼或雌莫司汀；(18)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%達薩替尼或雌莫司汀；(19)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%吉非替尼或卡莫司汀；或(20)15%-25%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%卡莫司汀或蘇尼替尼。上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為32。C-37.5。C，動物體內釋放時間為2-8周。當凝膠水溶液濃度低於5%-12%時，凝膠化反應不穩定，黏度太低；當凝膠水溶液濃度高於30%-40%時，凝膠化反應受藥物影響明顯，且黏度太大，不利於注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為IOOO，佔兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1。實施例9按照方法"(1)"製得的抗癌緩釋凝膠注射劑應用較方便，結合實施例l-6製得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經測定凝膠化溫度和體內釋放發現，優選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括下列之一(1)20%-25%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%卡莫司汀或替匹法尼；(2)20%-26%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--10%西羅莫司或尼莫司汀；(3)20%-28%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%來那度胺或卡莫司汀；(4)20%-26%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%卡莫司汀或厄洛替尼；(5)18%-30%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%拉帕替尼或伏他拉尼；(6)18%-30%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%培立替尼或尼莫司汀；(7)18%-28%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%卡莫司汀或伊馬替尼；(8)18%-26%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%雷莫司汀或薩莫司汀；(9)18%-28%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%苯達莫司汀或卡那替尼;(10)18%--26%的嵌段共聚物水溶液，含O.6%-20%洛莫司汀或蘇尼替尼；(11)16%--26%的嵌段共聚物水溶液，含2%-20%雷莫司汀或加莫司汀；(12)16%--30%的嵌段共聚物水溶液，含5G/。-25y。苯達莫司汀或SU5416;(13)16%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5y。-20y。SU6668或福莫司汀；(14)16%--25%的嵌段共聚物水溶液，含10%-20%甲基洛莫司汀；(15)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%吉非替尼或厄洛替尼；(16)18%--25%的嵌段共聚物水溶液，含2%-18%凡德他尼或尼莫司汀；(17)18%--26%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%拉帕替尼或培立替尼；(18)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-10%達薩替尼或福莫司汀；(19)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%吉非替尼或尼莫司汀；或(20)18%--25%的嵌段共聚物水溶液，含5%-10%索拉非尼或司莫司汀。上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為32。C-37.5。C，動物體內釋放時間為2-8周。當凝膠水溶液濃度低於5%-12%時，凝膠化反應不穩定，黏度太低；當凝膠水溶液濃度高於30%-40%時，凝膠化反應受藥物影響明顯，且黏度太大，不利於注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1500，佔兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1。實施例IO.按照方法"(1)"製得的抗癌緩釋凝膠注射劑應用較方便，結合實施例l-6製得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經測定凝膠化溫度和體內釋放發現，優選的抗癌緩釋凝膠注射劑的含藥濃度、成分組成和重量百分比如下(1)lmg凡德他尼和10mg尼莫司汀、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配製而成；(2)10mg西羅莫司和尼莫司汀、280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配製而成；(3)20mg來那度胺或尼莫司汀、250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽水配製而成；(4)40mg吉非替尼或卡莫司汀、230mg兩親性嵌段共聚物和770ul注射用水配製而成；(5)50mg拉帕替尼和卡莫司汀、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩衝液配製而成；(6)70mg培立替尼或尼莫司汀、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul生理鹽水配製而成；(7)5mg卡莫司汀和伊馬替尼、280mg兩親性嵌段共聚物、200mg甘露醇和700ul注射用水配製而成；(8)lmg尼莫司或達薩替尼、260mg兩親性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸餾水配製而成；(9)3mg阿瓦斯丁或卡那替尼、230mg兩親性嵌段共聚物、40mg甘露醇和730ul生理鹽水配製而成；(10)5mg尼莫司或蘇尼替尼、200mg兩親性嵌段共聚物、50mg甘露醇和750ul注射用水配製而成；(11)8mg索拉非尼、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul磷酸鹽緩衝液配製而成；(12)10mg馬立馬司他和SU5416、200mg兩親性嵌段共聚物、20mg山梨醇和780ul生理鹽水配製而成；(13)12.5mgSU6668和洛莫司汀、230mg兩親性嵌段共聚物、70mg甘露醇和700ul生理鹽水配製而成；(14)12.5mg洛莫司汀和索拉非尼、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg甘露醇和790ul注射用水配製而成；(15)20m尼莫司汀和厄洛替尼、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩衝液配製而成；(16)50mg凡德他尼和替匹法尼、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理鹽水配製而成；(17)100mg拉帕替尼和卡莫司汀、230mg兩親性嵌段共聚物、90mg甘露醇和780ul生理鹽水配製而成；(18)150mg達薩替尼和尼莫司汀、230mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水配製而成；(19)200mg吉非替尼或卡莫司汀、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760咖l磷酸鹽緩衝液配製而成；或(20)250mg索拉非尼和福莫司汀、250mg兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水配製而成。以上兩親性嵌段共聚物為聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇，其中聚乙二醇的分子量為800-1200，佔兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4-6:1。研究表明，上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為3(TC-37。C，動物體內釋放時間為2-8周。實施例ll.按照方法"(1)"製得的抗癌緩釋凝膠注射劑應用較方便，結合實施例l-6製得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經測定凝膠化溫度和體內釋放發現，優選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括如下含藥濃度、成分組成和重量百分比(1)300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配製而成的緩釋凝膠，含5%卡莫司汀或尼莫司汀與1%阿侖單抗、阿西替尼、艾布裡託、貝伐單抗、伯舒替尼、達沙替尼、厄羅替尼、凡德他尼或吉非替尼的組合；(2)280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配製而成的緩釋凝膠，含10%卡莫司汀或尼莫司汀與5%卡紐替尼、拉帕替尼、來妥替尼、雷帕黴素、利妥昔單抗、馬立馬司他、麥羅塔單抗、馬賽替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼羅替尼、尼拉替尼、帕尼單抗或培立替尼的組合；(3)250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽水配製而成的緩釋凝膠，含15%卡莫司汀或尼莫司汀與10%坦度替尼、尼羅替尼、尼拉替尼、帕尼單抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠單抗、賽來昔布、羅非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯託單抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀或特斯託單抗的組合；(4)230mg兩親性嵌段共聚物和770ul注射用水配製而成的緩釋凝膠，含20%卡莫司汀或尼莫司汀與5%替匹法尼、西羅莫司、西妥昔單抗、甲磺酸伊馬替尼、來那度胺或沙利度胺的組合；(5)300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配製而成的緩釋凝膠，含2%卡莫司汀或尼莫司汀與2%阿侖單抗、阿西替尼、艾布裡託、貝伐單抗、伯舒替尼、達沙替尼、厄羅替尼、凡德他尼或吉非替尼的組合；(6)280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配製而成的緩釋凝膠，含1%卡莫司汀或尼莫司汀與0.5%卡紐替尼、拉帕替尼、來妥替尼、雷帕黴素、利妥昔單抗、馬立馬司他、麥羅塔單抗、馬賽替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼羅替尼、尼拉替尼、帕尼單抗或培立替尼的組合；(7)250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽水配製而成的緩釋凝膠，含1%卡莫司汀或尼莫司汀與O.1%坦度替尼、尼羅替尼、尼拉替尼、帕尼單抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠單抗、賽來昔布、羅非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯託單抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀或特斯託單抗的組合；或(8)230mg兩親性嵌段共聚物和770ul注射用水配製而成的緩釋凝膠，含O.5%卡莫司汀或尼莫司汀與0.05%替匹法尼、西羅莫司、西妥昔單抗、甲磺酸伊馬替尼、來那度胺或沙利度胺的組合。研究表明，上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為3rC-37.5'C，動物體內釋放時間為3-8周。當凝膠水溶液濃度低於5%-12%時，凝膠化反應不穩定，黏度太低；當凝膠水溶液濃度高於30%-40%時，凝膠化反應受藥物影響明顯，且黏度太大，不利於注射。兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1000-1800為宜，以1200-1600為優選，佔兩親性嵌段共聚物重量的14%到18%為宜，以15%-16%為優；乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6-9:1。抗癌緩釋凝膠注射劑的治療效果可通過如下試驗和治療實施例進一步說明實施例12、含新生血管抑制劑和司汀類藥物(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X15個胰腺癌腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表l)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1tableseeoriginaldocumentpage209(6)新生血管抑制劑+福莫司汀18±4.4〈0.00110(6)新生血管抑制劑+苯達莫司汀20±4.0〈0.001以上結果表明，新生血管抑制劑(拉帕替尼)及所用司汀類藥物(卡莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀、苯達莫司汀)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。實施例13、新生血管抑制劑和司汀類藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括腦腫瘤(CNS-1、C6、9L)、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將新生血管抑制劑(吉非替尼)和司汀類藥物按IOyg/ml濃度加到體外培養24小時的各種腫瘤細胞中，繼續培養48小時後計數細胞總數。其腫瘤細胞生長抑制效果見表2所示。表2瘤細胞吉非替尼尼莫司汀福莫司汀苯達莫司汀吉非替尼+尼莫司汀吉非替尼+福莫司汀吉非替尼+苯達莫司汀CNS56%52%64%60%90%84%84%C652%64%64%60%90%88%92%SA46%62%56%62%86%90%90%BC44%64%54%64%88%86%80%BA48%60%62%66%82%84%90%LH54%58%62%52%90%88%86%PAT58%50%60%52%90%88%86%以上結果表明，所用新生血管抑制劑(吉非替尼)及司汀類藥物(尼莫司汀、福莫司汀、苯達莫司汀)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。實施例14、新生血管抑制劑及司汀類藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個肝腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋劑經瘤內注射。司汀類藥物劑量均為5mg/kg，新生血管抑制劑劑量為15mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。表3tableseeoriginaldocumentpage22以上結果表明，所用新生血管抑制劑(雷帕黴素)及司汀類藥物(卡莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀、苯達莫司汀)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。實施例15、新生血管抑制劑和司汀類藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個腦腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(新生血管抑制劑或司汀類藥物)和聯合治療組(新生血管抑制劑和司汀類藥物)。藥物經瘤內注射。司汀類藥物劑量均為5mg/kg，新生血管抑制劑劑量為25mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表4)。表4tableseeoriginaldocumentpage22tableseeoriginaldocumentpage23以上結果表明，所用新生血管抑制劑(培立替尼)及司汀類藥物(苯達莫司汀、洛莫司汀、薩莫司汀、雷莫司汀)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。實施例16、新生血管抑制劑和司汀類藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X15個肺癌腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。藥物經瘤內注射。司汀類藥物劑量均為2.5mg/kg，新生血管抑制劑劑量為20mg/kg。治療後第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表5)。表5tableseeoriginaldocumentpage23以上結果表明，所用新生血管抑制劑(達薩替尼)及冗汀類藥物(洛莫司汀、薩莫司汀、雷莫司汀、雌莫司汀)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。實施例17、新生血管抑制劑和司汀類藥物的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X15個乳腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。緩釋劑經瘤內注射。司汀類藥物劑量均為25mg/kg，新生血管抑制劑劑量為5mg/kg。治療後第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表6)。表6tableseeoriginaldocumentpage24以上結果表明，所用新生血管抑制劑(替匹法尼)及司汀類藥物(苯達莫司汀、洛莫司汀、薩莫司汀、雷莫司汀)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。實施例18、含新生血管抑制劑和司汀類藥物(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表7)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤內注射。卡莫司汀劑量為2mg/kg，其餘均為O.lmg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表7)。表7tableseeoriginaldocumentpage249(6)SU5416+卡莫司汀18±4.0〈0.00110(6)SU6668+卡莫司汀26±4.2〈0.001以上結果表明，卡莫司汀與新生血管抑制劑(阿侖單抗、艾布裡託、SU5416、SU6668)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。實施例19、含新生血管抑制劑和司汀類藥物的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個腦腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表8)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤內注射。卡莫司汀劑量為4mg/kg，其餘均為O.5mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表8)。表8試驗組(n)所受治療腫瘤體積(cm"5)P值1(6)對照64±112(6)卡莫司汀40±6〈0.053(6)貝伐單抗52±8.0〈0.054(6)伯舒替尼46±6.2〈0.055(6)達沙替尼48±7.2〈0.016(6)厄羅替尼42±8.2〈0.017(6)貝伐單抗+卡莫司汀26±5.6〈0.0018(6)伯舒替尼+卡莫司汀20±5.0〈0.0019(6)達沙替尼+卡莫司汀22±4.0〈0.00110(6)厄羅替尼+卡莫司汀16±3.2〈0.001以上結果表明，卡莫司汀與新生血管抑制劑(貝伐i糸抗、伯舒替尼、達沙替尼、厄羅替尼)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。實施例20、含新生血管抑制劑和司汀類藥物的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個腦腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表9)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤內注射。卡莫司汀劑量為6mg/kg，其餘均為1.5mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表9)。25表9試驗組(n)所受治療腫瘤體積(cm"5)P值1(6)對照60±142(6)卡莫司汀30±6〈0.053(6)凡德他尼44±8.8〈0.054(6)吉非替尼42±8.2〈0.055(6)卡紐替尼46±7.8〈0.016(6)拉帕替尼50±8.8〈0.017(6)凡德他尼+卡莫司汀22±5.6〈0.0018(6)吉非替尼+卡莫司汀24±5.8〈0.0019(6)卡紐替尼+卡莫司汀20±4.0〈0.00110(6)拉帕替尼+卡莫司汀18±3.2〈0.001以上結果表明，卡莫司汀與新生血管抑制劑(凡德他尼、吉非替尼、卡紐替尼、拉帕替尼)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。實施例21、含新生血管抑制劑和司汀類藥物的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個腎癌腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表IO)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤內注射。卡莫司汀劑量為8mg/kg，其餘均為2.5mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表IO)。表10試驗組(n)所受治療腫瘤體積(cm"5)P值1(6)對照54±142(6)卡莫司汀32±8〈0.053(6)麥羅塔單抗44±8.8〈0.054(6)馬賽替尼42±8.2〈0.055(6)坦度替尼46±7.8〈0.016(6)帕尼單抗48±8.8〈0.017(6)麥羅塔單抗+卡莫司汀26±5.6〈0.0018(6)馬賽替尼+卡莫司汀18±5.8〈0.001tableseeoriginaldocumentpage27以上結果表明，卡莫司汀與新生血管抑制劑(麥羅塔單抗、馬賽替尼、坦度替尼、帕尼單抗)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。實施例22、含新生血管抑制劑和司汀類藥物的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個卵巢癌腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表ll)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤內注射。卡莫司汀劑量為10mg/kg，其餘均為2mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表ll)。表11tableseeoriginaldocumentpage27以上結果表明，卡莫司汀與新生血管抑制劑(舒尼替尼、索拉非尼、替匹法尼、西羅莫司)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。實施例23、含新生血管抑制劑和司汀類藥物的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個卵巢癌腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表12)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤內注射。卡莫司汀劑量為lmg/kg，其餘均為0.2mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表12)。表12tableseeoriginaldocumentpage28以上結果表明，卡莫司汀與新生血管抑制劑(舒尼替尼、索拉非尼、替匹法尼、西羅莫司)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。總之，所用新生血管抑制劑及各種司汀類藥物單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用，各種司汀類藥物單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時也可表現出顯著的增效作用。因此，本發明所述的有效成分為新生血管抑制劑和/或任意一種或數種司汀類藥物的組合。含有以上有效成分的藥物可製成緩釋凝膠注射劑克服了現有技術的不足，具有意想不到的效果。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，並非對其內容和使用作任何限制本發明所公開和保護的內容見權利要求。權利要求1.一種抗癌緩釋凝膠注射劑，其特徵在於抗癌緩釋凝膠注射劑含抗癌有效量的抗癌有效成分、兩親性嵌段共聚物、溶媒和一定量的藥物釋放調節劑；其中，兩親性嵌段共聚物和溶媒的混合物具有溫度敏感的凝膠化特性，在低於體溫的環境中為可流動性液體，在熱血動物體內可自動轉變成不流動的且可生物降解吸收的水不溶性凝膠，後者能將所含抗癌有效成分在腫瘤局部緩慢釋放並維持有效藥物濃度數周到數月；抗癌緩釋注射劑的黏度為10cp-3000cp(5℃-30℃時)，其中，抗癌有效成分為新生血管抑制劑和/或司汀類藥物；兩親性嵌段共聚物選自聚乳酸聚乙二醇聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物聚乙二醇乙交酯丙交酯、聚乙二醇聚乳酸聚乙二醇或聚乙二醇乙交酯丙交酯聚乙二醇；溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理衝液、細胞培養液，體液、組織液、緩衝液、磷酸鹽緩衝液。其中，溶媒在兩親性嵌段共聚物與溶媒組成的水凝膠中的百分比為60％99％；藥物釋放調節劑選自甘露醇、山梨醇、表面活性物質、吐溫20、吐溫40、吐溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合，藥物釋放調節劑在緩釋注射劑的重量百分比為0-15％。2.根據權利要求l所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特徵在於聚乳酸或乙交酯丙交酯共聚物的平均分子量選自500-5000、5000-20000、20000-30000;乙交酯丙交酯共聚物中乙交酯與丙交酯的摩爾比選自10-15:1、5-10:l或l-5:1;聚乙二醇的平均分子量選自200-2000、2000-10000、10000-20000。3.根據權利要求l所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特徵在於新生血管抑制劑和司汀類藥物的重量比為l:1-99到1-10:1。4.根據權利要求l所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特徵在於抗癌緩釋凝膠注射劑的抗癌有效成分為(1)0.1%-40%的新生血管抑制劑；(2)1%-40%的司汀類藥物；(3)0.1%-10%的新生血管抑制劑與1%-40%的司汀類藥物的組合；(4)10%-20%的新生血管抑制劑與10%-20%的司汀類藥物的組合；或(5)20%-30%的新生血管抑制劑與5%-15%的司汀類藥物的組合。兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為l，200-1，400，佔兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物的平均分子量選自5，000-8，000，乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1。以上均為重量百分比。5.根據權利要求l所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特徵在於抗癌緩釋凝膠注射劑的抗癌有效成分為(1)0.1%-40%的新生血管抑制劑；(2)1%-40%的司汀類藥物；(3)0.1%-10%的新生血管抑制劑與1%-40%的司汀類藥物的組合；(4)10%-20%的新生血管抑制劑與10%-20%的司汀類藥物的組合；或(5)20%-30%的新生血管抑制劑與5%-15%的司汀類藥物的組合。兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1400-1600，佔兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物的平均分子量選自8，000-10，000，乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5-6:1。以上均為重量百分比。6.根據權利要求l、3、4和5中所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特徵在於新生血管抑制劑主要選自SU5416、SU6668、TNP-470、阿侖單抗、阿西替尼、艾布裡託、貝伐單抗、伯舒替尼、達沙替尼、厄羅替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡紐替尼、拉帕替尼、來妥替尼、雷帕黴素、利妥昔單抗、馬立馬司他、麥羅塔單抗、馬賽替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼羅替尼、尼拉替尼、帕尼單抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠單抗、賽來昔布、羅非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯託單抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯託單抗、替匹法尼、西羅莫司、西妥昔單抗、甲磺酸伊馬替尼、來那度胺和沙利度胺的一種或其組合。7.根據權利要求l、3、4和5中所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特徵在於司汀類藥物選自阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀之一或其組合。權利要求8根據權利要求l所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特徵在於所述抗癌緩釋凝膠注射劑的抗癌有效成分為(1)0.1%-40。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿侖單抗、阿西替尼、艾布裡託、貝伐單抗、伯舒替尼、達沙替尼、厄羅替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡紐替尼、拉帕替尼、來妥替尼、雷帕黴素、利妥昔單抗、馬立馬司他、麥羅塔單抗、馬賽替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼羅替尼、尼拉替尼、帕尼單抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠單抗、賽來昔布、羅非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯託單抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯託單抗、替匹法尼、西羅莫司、西妥昔單抗、甲磺酸伊馬替尼、來那度胺或沙利度胺；(2)1%-40%的卡莫司汀或尼莫司汀；或(3)0.1%-30。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿侖單抗、阿西替尼、艾布裡託、貝伐單抗、伯舒替尼、達沙替尼、厄羅替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡紐替尼、拉帕替尼、來妥替尼、雷帕黴素、利妥昔單抗、馬立馬司他、麥羅塔單抗、馬賽替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼羅替尼、尼拉替尼、帕尼單抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠單抗、賽來昔布、羅非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯託單抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯託單抗、替匹法尼、西羅莫司、西妥昔單抗、甲磺酸伊馬替尼、來那度胺和沙利度胺與1%-30%的卡莫司汀或尼莫司汀的組合；兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1400，佔兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物的平均分子量選自5，000，乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1。以上方法中可加入0-15%的甘露醇，以上均為重量百分比。權利要求9根據權利要求l所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特徵在於所述抗癌緩釋凝膠注射劑的抗癌有效成分為(1)0.1%-20。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿侖單抗、阿西替尼、艾布裡託、貝伐單抗、伯舒替尼、達沙替尼、厄羅替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡紐替尼、拉帕替尼、來妥替尼、雷帕黴素、利妥昔單抗、馬立馬司他、麥羅塔單抗、馬賽替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼羅替尼、尼拉替尼、帕尼單抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠單抗、賽來昔布、羅非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯託單抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯託單抗、替匹法尼、西羅莫司、西妥昔單抗、甲磺酸伊馬替尼、來那度胺或沙利度胺；(2)3%-20%的卡莫司汀或尼莫司汀；或(3)0.1%-20。/。的SU5416、SU6668、TNP-470、阿侖單抗、阿西替尼、艾布裡託、貝伐單抗、伯舒替尼、達沙替尼、厄羅替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡紐替尼、拉帕替尼、來妥替尼、雷帕黴素、利妥昔單抗、馬立馬司他、麥羅塔單抗、馬賽替尼、伏他拉尼、莫立替尼、坦度替尼、尼羅替尼、尼拉替尼、帕尼單抗、培立替尼、替拉替尼、曲妥珠單抗、賽來昔布、羅非昔布、舒尼替尼、索拉非尼、塔斯託單抗、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯託單抗、替匹法尼、西羅莫司、西妥昔單抗、甲磺酸伊馬替尼、來那度胺和沙利度胺與1%-20%的卡莫司汀或尼莫司汀的組合。兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1500，佔兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物的平均分子量選自8，000，乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1。以上均為重量百分比。以上方法中可加入O-15%的山梨醇。權利要求IO根據權利要求l所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特徵在於抗癌緩釋凝膠注射劑用於製備治療癌為源於大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤的藥物製劑，包括腦腫瘤、腦膠質瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網膜母細胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌、何杰金淋巴結瘤、非何杰金氏淋巴瘤，非小細胞肺癌。全文摘要一種緩釋凝膠注射劑含SU5416、SU6668、阿侖單抗、阿西替尼、艾布裡託、貝伐單抗、伯舒替尼、達沙替尼、厄羅替尼、凡德他尼、吉非替尼、拉帕替尼、來妥替尼、舒尼替尼、索拉非尼、恩多斯塔汀、恩吉斯塔汀、特斯託單抗、替匹法尼、西羅莫司、西妥昔單抗、伊馬替尼、來那度胺或沙利度胺等血管抑制劑和或卡莫司汀或尼莫司汀、兩親性嵌段共聚物和溶媒，該劑的混合物具有溫度敏感的凝膠化特性，在室溫下為可流動性液體，在熱血動物體內可自動轉變成不流動的且可生物降解吸收的水不溶性凝膠。該劑在腫瘤局部緩慢釋放並維持有效藥物濃度數周到數月，既能殺傷腫瘤細胞又能有效抑制腫瘤血管，降低藥物全身毒性，並可增強化療及放療(尤其放射粒子)的治療效果。文檔編號A61P35/00GK101283974SQ20081030183公開日2008年10月15日申請日期2008年5月30日優先權日2008年5月30日發明者侯洪濤,穎陳申請人:濟南基福醫藥科技有限公司