克拉黴素胺基酸鹽及製備方法和應用的製作方法
2023-10-29 20:12:47 1
專利名稱：克拉黴素胺基酸鹽及製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及了一種克拉黴素胺基酸鹽、製備方法及其在醫學上的應用。這種化合物可作為原料藥製成製劑(如針劑、口服製劑)，用於治療由某些致病微生物所引起的感染。
背景技術：
克拉黴素(clarithromycin，6-O-甲基紅黴素)，是一種新的半合成十四元環大環內酯類抗生素。其抗菌機制是通過與細菌的70S核蛋白上的50S亞基的結合，抑制蛋白質合成而產生抑菌作用。
克拉黴素是紅黴素十四元大環內酯環6位羥基被氧甲基取代的衍生物，因而其在藥代動力學性質上，表現為對酸穩定，口服生物利用度高，絕對生物利用度達52-55％，清除半衰期長和組織穿透力強的特點。體外試驗顯示，克拉黴素對多種革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和其他微生物等具有廣譜抗菌活性，其作用較紅黴素強2-10倍，臨床上克拉黴素對內科、外科、泌尿科、婦產科、皮膚科、口腔科等感染性疾病有確切、滿意的療效。
克拉黴素由於其水溶性極差(水中溶解度為1∶1000)，目前克拉黴素劑型多為固體製劑，因而研究開發水溶性克拉黴素注射劑，更能發揮克拉黴素的藥效作用。
目前國內外供注射克拉黴素有凍幹劑和乳化劑兩種劑型，但都存在著難耐受注射刺激性和生產成本過高。
本
發明內容
本發明的目的是研究開發一種新的水溶性克拉黴素胺基酸鹽。本發明的克拉黴素胺基酸鹽注射用無菌粉末和注射液，具有pH適中，穩定性好，溶解性強，刺激性小的特點，能降低注射液的生產成本。
本發明的注射劑，活性成分是克拉黴素胺基酸鹽，特別是門冬氨酸鹽和L-穀氨酸鹽。
本發明選擇的pH為5.5-7.5，克拉黴素胺基酸鹽在該pH條件下穩定，而且可顯著提高克拉黴素的水溶性，改善了克拉黴素鹽在過低和過高pH條件下穩定性差的缺點，適用於製成注射劑型，而且其胺基酸鹽在水中迅速溶解釋放出克拉黴素，從而保證它的藥效作用。
克拉黴素胺基酸鹽的製備方法取克拉黴素和胺基酸混合於水溶劑中，20-40℃下攪拌1小時；將該溶液在室溫下減壓濃縮，濃縮液經冷凍乾燥，得白色結晶性粉末為克拉黴素胺基酸鹽。
根據本發明的技術方案，所述的胺基酸為門冬氨酸和L-穀氨酸。所用的溶劑為水。
R為門冬氨酸，L-穀氨酸克拉黴素胺基酸鹽的性能試驗
1、體外抗菌試驗採用文獻所述方法[華西藥學17(1)48，2002]，對實施例1、例2的克拉黴素胺基酸鹽用K-B法測試臨床分離致病菌(金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、微球菌、流感嗜血桿菌等)對其的敏感性。藥敏紙片及判斷標準依中國藥品生物製品所標準。結果表明本品與對照品國產乳糖酸克拉黴素敏感度相當(P≥0.05)。其對金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、微球菌、流感嗜血桿菌的MIC50分別為0.06mg/L、0.04mg/L、0.02mg/L、0.06mg/L、2.0mg/L，說明克拉黴素胺基酸鹽具相當抗菌活性。
2、溶解性試驗取克拉黴素胺基酸鹽1g，置25ml量瓶中，加蒸餾水至刻度，搖勻，即得無色澄清溶液。說明克拉黴素胺基酸鹽在水中具有良好溶解性能，溶解度為40％。
3、純度檢查依照中國藥典2000版(二部)克拉黴素原料藥檢查項下薄層色譜方法及條件，對克拉黴素胺基酸鹽相關物質檢查結果符合藥典規定。
4、穩定性試驗克拉黴素胺基酸鹽及注射劑的40℃、60℃、80℃，RH75％加速穩定性試驗表明，其溶液色澤、澄明度、pH、主藥含量測定結果均穩定。
5、刺激性試驗(1)、家兔耳緣血管刺激試驗家兔每日耳緣靜脈推注5mg/ml的克拉黴素注射液5ml，連續三次，24小時後注射部位血管肉眼觀察均未見明顯充血或水腫現象，病理切片觀察亦無組織變形或壞死等顯著刺激性反應。
(2)、家兔股四頭肌刺激試驗家兔股四頭股注射濃度為5mg/ml的克拉黴素注射液2ml後48小時，未見明顯刺激反應，按「注射劑刺激反應評分標準」判斷反應分值為0。表明注射5mg/ml克拉黴素注射液對家兔股四頭股無明顯刺激作用。
具體實施例方式
實施例1 克拉黴素門冬氨酸鹽製備將8.3g DL-門冬氨酸，45g克拉黴素加入到2.5L燒瓶中，加入1000ml蒸餾水，在20-40℃下持續攪拌1小時，原料溶解得到無色透明溶液。
將該溶液在常溫下減壓濃縮，濃縮液經冷凍乾燥，得白色結晶性粉末53g，該粉末為克拉黴素門冬氨酸鹽。元素分析結果C57.45％，H8.68％，O31.00％，N3.25％。理論值C57.22％，，H8.63％，O30.88％，N3.18％。
實施例2 克拉黴素L-穀氨酸鹽製備將8.7g L-穀氨酸，40g克拉黴素加入到2.5L燒瓶中，加入1000ml蒸餾水，在20-40℃下持續攪拌1小時，原料溶解得到無色透明溶液。
將該溶液在常溫下減壓濃縮，濃縮液經冷凍乾燥，得白色結晶性粉末46g，該粉末為克拉黴素L-穀氨酸鹽。元素分析結果C57.86％，H8.68％，O31.10％，N3.15％。理論值C57.66％，，H8.71％，O30.39％，N3.13％。
實施例3 克拉黴素門冬氨酸鹽凍幹針的製備取克拉黴素門冬氨酸鹽25g，加注射用水至1000ml。分2.5ml灌裝於10ml西林瓶中，冷凍乾燥即得。規格250mg/瓶。
實施例4 克拉黴素門冬氨酸鹽注射液的製備取克拉黴素門冬氨酸鹽25g、焦亞硫酸鈉2g、氯化鈉88g、EDTA-2Na 2g，先加適量注射用水攪拌溶解，溶解完全加注射用水至1000ml。分裝於安瓿中，封口，以120℃流通蒸汽滅菌15分鐘，即得。規格250mg/支。
實施例5 克拉黴素L-穀氨酸鹽凍幹針的製備取克拉黴素L-穀氨酸鹽25g，加注射用水至1000ml。分2.5ml灌裝於10ml西林瓶中，冷凍乾燥即得。規格250mg/瓶。
實施例6 克拉黴素L-穀氨酸鹽注射液的製備取克拉黴素L-穀氨酸鹽25g、焦亞硫酸鈉2g、氯化鈉88g、EDTA-2Na 2g，先加適量注射用水攪拌溶解，溶解完全加注射用水至1000ml。分裝於安瓿中，封口，以120℃通蒸汽滅菌15分鐘，即得。規格250mg/支。
實施例7 克拉黴素門冬氨酸鹽膠囊的製備取克拉黴素門冬氨酸鹽125g、澱粉50g和羥丙基纖維素10g混合均勻，加12％的澱粉漿適量混合製成軟材，制粒，70℃以下乾燥，整粒，加入硬脂酸鎂2g，混勻，裝入1號膠囊，分裝1000粒，即得。規格125mg/粒實施例8 克拉黴素門冬氨酸鹽片劑的製備取克拉黴素門冬氨酸鹽125g、澱粉20g和羥丙基纖維素10g混合均勻，加12％的澱粉漿56g，混合製成軟材，制粒，70℃以下乾燥，整粒，加入硬脂酸鎂2g，混勻，壓1000片，即得。規格125mg/片。
實施例9 克拉黴素L-穀氨酸鹽膠囊的製備取克拉黴素L-穀氨酸鹽125g、澱粉50g和羥丙基纖維素10g混合均勻，加12％的澱粉漿適量混合製成軟材，制粒，70℃以下乾燥，整粒，加入硬脂酸鎂2g，混勻，裝入1號膠囊，分裝1000粒，即得。規格125mg/粒實施例10 克拉黴素L-穀氨酸鹽片劑的製備取克拉黴素L-穀氨酸鹽125g、澱粉20g和羥丙基纖維素10g混合均勻，加12％的澱粉漿56g，混合製成軟材，制粒，70℃以下乾燥，整粒，加入硬脂酸鎂2g，混勻，壓1000片，即得。規格125mg/片。
權利要求
1.一類克拉黴素胺基酸鹽化合物，其化學式為C38H69NO13R，R表示胺基酸。
2.如權利1的克拉黴素胺基酸鹽的製備方法，其步驟為取克拉黴素和胺基酸混合於水溶劑中，20-40℃下攪拌1小時；將該溶液在常溫下減壓濃縮，濃縮液經冷凍乾燥，得白色結晶性粉末為克拉黴素胺基酸鹽。
3.如權利1中所述的化學式為C38H69NO13R的克拉黴素胺基酸鹽，其中的R為胺基酸，具體為門冬氨酸和L-穀氨酸。
4.如權利1所述的克拉黴素胺基酸鹽為原料藥，製成注射劑、口服製劑的用途。
全文摘要
本發明公開了新型大環內酯類抗生素克拉黴素胺基酸鹽及製備方法和應用，其化學式為C
文檔編號A61K31/7048GK1580065SQ20041001317
公開日2005年2月16日 申請日期2004年5月18日 優先權日2004年5月18日
發明者鄒群, 糜志遠 申請人:湖北工學院