用於降低矽氧烷水凝膠的模量的單體單元的製作方法

2023-09-24 01:59:05 1

專利名稱：用於降低矽氧烷水凝膠的模量的單體單元的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類含氟代矽氧烷的單體單元和它們在降低矽氧烷水凝膠的模量方面的用途。這種物質在製備隱形眼鏡中有特殊應用。
背景技術：
水凝膠表示一類用於多種生物醫學應用領域的理想物質，包括用於製備隱形眼鏡。水凝膠為包含平衡態水的水合且交聯的聚合體系。矽氧烷水凝膠為一類公知的水凝膠，其特徵是其中引入了矽氧烷。通常，矽氧烷水凝膠的含水量大於約5％(重量)，而一般為約10-80％(重量)。通常，將至少一種含矽氧烷的單體與至少一種親水性單體的混合物進行聚合可製備這種物質。含矽氧烷的單體或親水性單體均可用作交聯劑(交聯劑是指具有多個可聚合官能團的單體)，或者採用另一種單獨的交聯劑。在本領域中用於製備矽氧烷水凝膠的適用矽氧烷單體單元是公知的，在下述文獻中提供了許多實例U.S.專利4,136,250；4,153,641；4,740,533；5,034,461；5,070,215；5,260,000；5,310,779和5,358,995。適用的含矽氧烷的單體單元的實例包括(a)本體聚矽氧烷基烷基(甲基)丙烯酸單體，一般稱之為「TRIS」單體，例如包括甲基丙烯醯氧基丙基三(三甲基矽氧烷基)矽烷；(b)聚(有機矽氧烷)單體單元；(c)含矽氧烷單體，包括含矽氧烷的乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯單體，例如1,3-雙[4-乙烯基氧基羰基氧基)丁-1-基]四甲基-二矽氧烷；3-(三甲基甲矽烷基)丙基乙烯基碳酸酯；3-(乙烯基氧基羰基硫基)丙基-[三(三甲基甲矽烷氧基)矽烷]；3-[三(三甲基甲矽烷氧基)甲矽烷基]丙基乙烯基氨基甲酸酯；3-[三(三甲基甲矽烷氧基)甲矽烷基]丙基烯丙基氨基甲酸酯；3-[三(三甲基甲矽烷氧基)甲矽烷基]丙基乙烯基碳酸酯；叔丁基二甲基甲矽烷氧基乙基乙烯基碳酸酯；三甲基甲矽烷基乙基乙烯基碳酸酯；三甲基甲矽烷基甲基乙烯基碳酸酯。其它適用的含矽氧烷的單體實例在本領域中是公知的。
含矽氧烷的單體可與各種親水性單體進行共聚以生產各種矽氧烷水凝膠產物。例如，矽氧烷水凝膠特別適用於各種生物醫學應用領域，包括製備成型製品和塗層，例如膜、薄膜、人造輸尿管、宮頸帽、子宮內用具、心臟瓣膜、血管替代品、手術用具、插管、護牙、牙線、眼內用具、彌補用具，特別是隱形眼鏡。
適宜的用於矽氧烷水凝膠的親水性單體包括不飽和羧酸，如甲基丙烯酸和丙烯酸；丙烯醯取代的醇，如甲基丙烯酸2-羥基乙酯和丙烯酸2-羥基乙酯；乙烯基內醯胺，如N-乙烯基吡咯烷酮；和丙烯醯胺，如甲基丙烯醯胺和N,N-二甲基丙烯醯胺。其它實例為U.S.專利5,070,215描述的親水性的乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯單體以及U.S.專利4,910,277描述的親水性噁唑酮單體。其它適宜的親水性單體是本領域的技術人員公知的。
具體就隱形眼鏡而言，業已表明，對某些用於形成矽氧烷水凝膠的單體進行氟化可降低用所述水凝膠製備的隱形眼鏡上沉澱物的聚集，如U.S.專利4,954,587、5,079,319和5,010,141所述。進而，已發現，具有某些氟代側基-(CF2)-H的含矽氧烷單體，可改善親水性單體與含矽氧烷單體單元間的相容性，如U.S.專利5,387,662和5,321,108所述。
多數矽氧烷水凝膠的模量(楊氏彈性模量)相當高，例如常常超過300g/mm2(按照ASTM測試法D1938測量)。對於多數生物醫學應用領域而言，最好是將水凝膠的模量降低如降低至約20-150g/mm2，更優選的是降低至30-100g/mm2。這對製備舒適的隱形眼鏡是非常重要的，這是因為隱形眼鏡材料的模量對於眼鏡的「舒適度」有很大的影響。模量大的眼鏡一般感覺較硬，其彈性回復力太大，使得戴上這樣的眼鏡後感覺不自然。
本體聚矽氧烷基烷基甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯醯氧基丙基三(三甲基甲矽烷氧基)矽烷(被稱為TRIS)是公知的可降低矽氧烷水凝膠即聚氨酯-聚矽氧烷水凝膠組合物模量的物質。例如參見Lai,Yu Chin,The Role of Bulky Polysiloxanyl Methacrylatesin PolyurethanePolysiloxane Hydrogels,Proceedings of the American Chemical SocietyDivision of Polymeric Materials:Science and Engineering,Vol 72,pg.118-119(1995)。TRIS化合物在矽氧烷水凝膠中的使用在U.S.專利5,358,995中也有描述。而在U.S.專利5,321,108和5,387,662中，公開了TRIS類化合物，其至少包括一個含末端氫的氟取代端基。這種物質可增加含矽氧烷的單體單元與親水性單體單元間的相容性。
不幸的是，上述TRIS型氟代化合物的沸點非常高，這樣就難於按照常規方法對其蒸餾。因而，這類物質也難於進行諸如氣相色譜的分析。
因此，人們仍試圖尋找既具有可接受的透氧性，同時模量又得以降低，易於進行合成、純化及分析的矽氧烷水凝膠。進而，在許多應用領域中，這種水凝膠必須具有光學透明性和可加工性(如能被鑄塑、機加工等)，可將其加工成如隱形眼鏡的產品，還應具有生物相容性，並且形成沉澱的傾向較小。
發明概述本發明涉及一種用於降低矽氧烷水凝膠的模量的單體單元，其用式Ⅰ表示
其中A為活性不飽和基團；R和D獨立地為1-10個碳原子的烷基、亞烷基或滷代烷基，其中在所說的碳原子間可包括醚鍵；R1、R2、R3和R4獨立地選自烷基或滷代烷基，其中在碳原子間可包括醚鍵；矽氧烷基團；以及具有6-18個碳原子的碳環基團；m為1-500的整數；n為1-20的整數；x和y為0或1；z為1或2；並且x+y+z=3；只要R1或R2中至少一個為1-10個碳原子的烷基。
本發明還涉及包含這種單體單元的水凝膠組合物，涉及降低水凝膠模量的方法，涉及製備水凝膠的方法，還涉及由這種水凝膠製備的隱形眼鏡。
本發明的優點在於，式Ⅰ所述的單體單元可降低水凝膠的模量，同時不會顯著降低形成的聚合組合物的透氧性。進而，該單體單元的合成、純化和分析均相當容易，它們可被聚合成水凝膠而不會顯著影響光學透明性。
發明詳述本發明涉及下式Ⅰ表示的單體單元，以及這種單體單元降低矽氧烷水凝膠模量的用途。本發明的矽氧烷水凝膠通常是通過聚合單體混合物形成的，所說的單體混合物包含約10-89％(重量)但優選約25-50％(重量)的含矽氧烷的單體單元；約10-70％(重量)但優選約20-60％(重量)的親水性單體單元；約1-50％(重量)但優選約5-20％(重量)的式Ⅰ表示的單體單元
其中A為活性不飽和基團；R和D獨立地為1-10個碳原子的烷基、亞烷基或滷代烷基，其中在所說的碳原子間可包括醚鍵；R1、R2、R3和R4獨立地選自烷基或滷代烷基，(包含未取代的烷基，如1-18個碳原子的烷基；還包含取代的烷基，如滷代的烷基和羥基取代的烷基)，其中在碳原子間可包括醚鍵；矽氧烷基團；及具有6-18個碳原子的碳環基團，如可包含烷基側基的環己基或苯基；m為等於或大於1但優選小於500的整數，更優選1至10左右，首選1-3；n為1-20的整數，但優選1-6；x和y為0或1；z為1或2；並且x+y+z=3；只要R1或R2中至少一個為1-10個碳原子的烷基。
式Ⅰ表示的單體單元可通過本領域公知的技術合成。優選單體單元的具體製備方法在下述實施例中提供。
在某些優選實施方案中，z為1,R1-R4獨立地選自烷基，如低級烷基，例如1-10個碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基等，以及氟代的低級烷基。優選的單體單元的具體實例包括式Ⅱ表示的單體單元
可用於形成矽氧烷水凝膠的含矽氧烷的單體單元在本領域中是公知的，其實例參見下述文獻U.S.專利4,136,250；4,153,641；4,740,533；5,034,461；5,070,215；5,260,000；5,310,779和5,358,995。可應用的含矽氧烷的單體單元包括用於組合物中的烯屬「封端的」含矽氧烷單體單元，該單體單元由式Ⅲ表示
其中A＇和A″為活性不飽和基團；R＇和R″獨立地為1-10個碳原子的烷基或亞烷基，其中在碳原子間可包含醚鍵；R8-R17獨立地選自1-18個碳原子的單價烴基或滷代單價烴基，在碳原子間可包括醚鍵，但優選如R1-R4定義的那些基團；a為等於或大於1的整數；b和c為等於或大於0的整數；和a+b+c=1-1000的整數。
優選R8-R17獨立地選自烷基，包括未取代的烷基和取代的烷基，如氟代的烷基。更優選的是，R8-R17中至少一個基團包括氟代的烷基，如由式-D＇-(CF2)s-M＇表示的基團其中D＇為1-10個碳原子的烷基或亞烷基，在所說的碳原子間可包括醚鍵；M＇為氫、氟或烷基(如1-10個碳原子的烷基)，優選氫或氟；和s為1-20的整數，優選1-6。
對A、A＇和A″而言，術語「活性」用於描述不飽和基團，該基團至少包含一個可促進自由基聚合的取代基。優選活性基團促進在溫和條件如室溫下的聚合。雖然可採用各種這類基團，但A、A＇和A″優選為由下面通式表示的丙烯酸或甲基丙烯酸的酯或醯胺
其中X優選為氫或甲基，但也可包括其它基團，如氰基，Y表示-O-、-S-或-NH-，但優選-O-。其它適宜基團的實例包括乙烯基碳酸酯基、乙烯基氨基甲酸酯基、丙烯氰基和苯乙烯基。適宜的基團的其它實例包括N-乙烯基-2-吡咯烷酮-(3,4，或5)基，如下式所示
D、R、R′和R″表示二價烴基，優選1-10個碳原子的烷基或亞烷基，在碳原子間可包括醚鍵。優選這種烷基或亞烷基包括1-6個碳原子。這種基團的實例包括亞甲基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、1,5-亞己基等，1,6-亞芳基，如亞苯基和亞聯苯基，和-O-(CH2)q-，其中q優選為1-6。
優選的單體單元的具體實例包括式Ⅳ和Ⅴ表示的單體單元
其中d、e、f和g為0-1000的整數，d+e等於2-1000的整數，優選2-100，f+g等於2-1000的整數，優選2-100，其中e和g優選為約20-50的整數，h為1至大約20的整數。
式Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ表示的單體單元的合成方法是本領域中公知的。其具體實例在下述實施例中提供。
適宜的含矽氧烷的單體的實例還包括式Ⅵ表示的本體聚矽氧烷基烷基(甲基)丙烯酸單體
其中X代表-O-或-NR-；R18獨立地代表氫或甲基；R19獨立地代表低級烷基或苯基；和
h為1-10。
這種本體單體包括甲基丙烯醯氧基丙基三(三甲基甲矽烷氧基)矽烷。
另一類優選的含矽氧烷的單體包括式Ⅶ的含矽氧烷的乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯單體
其中Y′代表-O-,-S-或-NH-；Rsi代表含矽氧烷的有機基團；R20代表氫或甲基；d為1、2、3或4；和q 為0或1。
適宜的含矽氧烷的有機基團RSi包括-(CH2)n＇Si[(CH2)m＇CH3]3；-(CH2)n＇Si[OSi(CH2)m＇CH3]3；
和
其中R21代表
其中p＇為1-6；R22代表1-6個碳原子的烷基或氟代烷基；e為1-200；n＇為1、2、3或4；和m＇為0、1、2、3、4或5。
含矽氧烷的乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯單體包括1,3-雙[4-乙烯基氧基羰基氧基)丁-1-基]四甲基-二矽氧烷；3-(三甲基甲矽烷基)丙基乙烯基碳酸酯；3-(乙烯基氧基羰基硫基)丙基-[三(三甲基甲矽烷氧基)矽烷]；3-[三(三甲基甲矽烷氧基)甲矽烷基]丙基乙烯基氨基甲酸酯；3-[三(三甲基甲矽烷氧基)甲矽烷基]丙基烯丙基氨基甲酸酯；3-[三(三甲基甲矽烷氧基)甲矽烷基]丙基乙烯基碳酸酯；叔丁基二甲基甲矽烷氧基乙基乙烯基碳酸酯；三甲基甲矽烷基乙基乙烯基碳酸酯；三甲基甲矽烷基甲基乙烯基碳酸酯；和由式Ⅷ表示的「V2D25」。
另一類優選的含矽氧烷的單體包括式Ⅸ和Ⅹ的單體
(Ⅸ)E(*D*A*D*G)a*D*A*D*E＇；或(Ⅹ)E(*D*G*D*A)a*D*G*D*E＇；其中D代表6-30個碳原子的烷基雙基、烷基環烷基雙基、環烷基雙基、芳基雙基或烷基芳基雙基；G代表1-40個碳原子的烷基雙基、烷基環烷基雙基、環烷基雙基、芳基雙基或烷基芳基雙基，且在其主鏈中可包含醚、硫或胺鍵；*代表氨基甲酸乙酯或脲基鍵；a至少為1；A代表式Ⅺ的二價聚合基團
其中RS獨立地代表1-10個碳原子的烷基或氟代烷基，在碳原子間可包含醚鍵；m＇至少為1；和p為提供400-10,000基團重量的數目；E和E＇獨立地代表式Ⅻ表示的可聚合不飽和有機基團
其中R23為氫或甲基；R24為氫、1-6個碳原子的烷基或-CO-Y-R26基團，其中Y為-O-、-S-或-NH-；R25為1-10個碳原子的二價亞烷基；R26為1-12個碳原子的烷基；X代表-CO-或-OCO-；Z代表-O-或-NH-；Ar代表6-30個碳原子的芳基；w為0-6；x為0或1；y為0或1；z為0或1。
優選的氨基甲酸乙酯單體由式(ⅩⅢ)表示
其中，m至少為1，優選3或4,a至少為1，優選1,p為提供400-10,000分子量的數目，優選至少為30,R27為二異氰酸酯脫去異氰酸酯基團後的雙基，如異佛爾酮二異氰酸酯的雙基，每一個E″為下式表示的基團
本發明的單體混合物可包括其它的成分，如交聯劑、內溼潤劑、親水性單體單元、增韌劑(toughening agents)和其它本領域公知的成分。
雖然某些前述含矽氧烷的單體單元在聚合時會形成三維交聯網絡，但附加的交聯劑仍可加至單體混合物中。適宜的交聯劑的實例包括多乙烯基，通常為二或三乙烯基單體，特別是二甘醇、三甘醇、丁二醇、1,6-己二醇的二或三(甲基)丙烯酸酯，硫代二甘醇二丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯；新戊二醇二丙烯酸酯；三羥甲基丙烷三丙烯酸酯等；N,N＇-二羥基亞乙基雙丙烯醯胺和雙甲基丙烯醯胺；二烯丙基化合物，如對苯二甲酸二烯丙酯和氰脲酸三烯丙酯；二乙烯基苯；乙二醇二乙烯基醚；多元醇如三乙醇胺、甘油、季戊四醇、丁二醇、甘露糖醇和山梨醇的(甲基)丙烯酸酯。進而，還包括N,N-亞甲基-雙-(甲基)丙烯醯胺、磺化的二乙烯基苯和二乙烯基碸。還可以使用羥基烷基(甲基)丙烯酸酯與不飽和異氰酸酯的反應產物，例如甲基丙烯酸2-羥乙酯與2-異氰酸根合乙基甲基丙烯酸酯(IEM)的反應產物，如U.S.專利4,954,587所述。
其它公知的交聯劑為U.S.專利4,192,827所述的聚醚-二氨基甲酸乙酯-二甲基丙烯酸酯，以及聚乙二醇、聚丙二醇和聚丁二醇與2-異氰酸根合甲基丙烯酸酯(IEM)或間異丙烯基-γ,γ，-二甲基苄基異氰酸酯(m-TMI)的反應產物，以及U.S.專利4,486,577和4,605,712所述的聚矽氧烷-二氨基甲酸乙酯-二甲基丙烯酸酯。其它公知的交聯劑為聚乙烯醇、乙氧基化聚乙烯醇或聚乙烯醇與聚乙烯的共聚物與0.1-10mol％乙烯基異氰酸酯如IEM或m-TMI的反應產物。
雖然並不是必須的，但本發明的組合物還可包括增韌劑，優選其用量少於約80％(重量)，例如約5-80％(重量)，優選約20-60％(重量)。適宜的增韌劑的實例如U.S.專利4,327,203所述。這些增韌劑包括環烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，例如丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸叔丁基環己酯、丙烯酸異丙基環戊酯、甲基丙烯酸叔戊基環庚酯、丙烯酸叔丁基環己酯、丙烯酸異己基環戊酯、和丙烯酸甲基異戊基環辛酯。適宜的增韌劑的其它實例如U.S.專利4,355,147所述。這些參考文獻公開了多環丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，例如丙烯酸和甲基丙烯酸異冰片酯、丙烯酸和甲基丙烯酸二環戊二烯酯、丙烯酸和甲基丙烯酸金剛烷基酯、丙烯酸和甲基丙烯酸異松莰烷基酯。增韌劑的其它實例如U.S.專利5,270,418所述。這些文獻公開了支鏈的烷基羥基環烷基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯醯胺和甲基丙烯醯胺。其代表性實例包括4-叔丁基，2-羥基環己基甲基丙烯酸酯(TBE)；4-叔丁基，2-羥基環戊基甲基丙烯酸酯；甲基丙烯醯氧基-4-叔丁基-2-羥基環己烷；6-異戊基-3-羥基環己基甲基丙烯酸酯；和甲基丙烯醯氧基氨基-2-異己基-5-羥基環戊烷。
內潤溼劑也可用於增加本發明的水凝膠組合物的潤溼性。其實例包括N-鏈烯醯基三烷基甲矽烷基胺化物，如U.S.專利4,652,622所述。這些潤溼劑可由下述通式表示CH2=C(E)C(O)N(H)CH(G)(CH2)qC(O)OSi(V)3其中E為氫或甲基；G為(CH2)rC(O)OSi(V)3或氫；V為甲基、乙基或丙基；q為1-15的整數；r為1-10的整數；q+r為1-15的整數，下文中將其稱為NATA。
下文將丙烯醯氧基和甲基丙烯醯氧基，單和二元胺基酸稱為NAA，它們可使聚矽氧烷聚合物具有所需的表面潤溼性，但在完成聚合之前，它們會從矽氧烷單體混合物中沉澱出來。NAA可被改性以形成三烷基甲矽烷基酯，其更易於摻入聚矽氧烷聚合物中。優選的NATA為三甲基甲矽烷基-N-甲基丙烯醯氧基穀氨酸酯、三乙基甲矽烷基-N-甲基丙烯醯氧基穀氨酸酯、三甲基-N-甲基丙烯醯氧基6-氨基己酸酯、三甲基甲矽烷基-N-甲基丙烯醯氧-氨基十二烷酸酯和雙-三甲基-甲矽烷基-N-甲基丙烯醯氧基天冬氨酸酯。
優選的潤溼劑也可包括丙烯酸和甲基丙烯酸及其衍生物。通常，這種潤溼劑的用量小於組合物重量的5％(重量)。
其它優選的內潤溼劑包括噁唑酮，如U.S.專利4,810,764所述(1989年3月7日授權於Friends等)。這些物質可用下式表示
其中R28和R29獨立地選自氫或甲基，和R30和R31獨立地選自甲基或環己基。
這些優選的內潤溼劑具體包括2-異丙烯基-4,4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮(IPDMO)、2-乙烯基-4,4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮(VDMO)、環己烷-螺-4，-(2，-異丙烯基-2，-噁唑-5，-酮)(IPCO)環己烷-螺-4＇-(2＇-乙烯基-2＇-噁唑-5＇-酮)(VCD)和2-(1-丙烯基)-4,4-二甲基-噁唑-5-酮(PDMO)。這些噁唑酮的製備方法在現有技術中是公知的，如U.S.專利4,810,764所述。
這些優選的內潤溼劑具有使其成為特別有用的潤溼劑的兩個重要特徵(1)相對而言，它們是非極性的，與疏水單體(聚矽氧烷和增韌劑)相容；(2)當進行適度水解後，它們會轉化成為高極性胺基酸，這將賦予其顯著的潤溼性能。當在其它單體存在下進行聚合時，形成了共聚物。這些內潤溼劑通過碳-碳雙鍵與聚矽氧烷單體的端封基團聚合，並與增韌劑聚合形成特別適用於生物醫學，尤其是隱形眼鏡的共聚物材料。
如所指明的那樣，本發明的水凝膠組合物包含親水性單體單元。適用的親水性單體單元的實例包括下述文獻所述的那些U.S.專利4,259,467；4,260,725；4,440,918；4,910,277；4,954,587；4,990,582；5,010,141；5,079,319；5,310,779；5,321,108；5,358,995；5,387,662；所有這些文獻引入本文作參考。
優選的親水性單體可為含丙烯醯或乙烯基的單體。這種親水性單體自身可用作交聯劑。術語「乙烯基類型」或「含乙烯基」單體是指包含乙烯基基團(CH2=CQH)的單體，其通常具有高活性。這種含親水性乙烯基的單體非常容易聚合。「丙烯醯型」或「含丙烯醯」的單體是指包含由下式表示的丙烯醯基團的單體
其中，X優選氫或甲基，Y優選-O-、-OQ-、-NH-、-NQ-和-NH(Q)-，其中Q通常為烷基或取代烷基。這種單體易於聚合。
優選的可摻入本發明水凝膠中的含乙烯基親水性單體包括N-乙烯基內醯胺(如，N-乙烯基吡咯烷酮(NVP))、N-乙烯基-N-甲基乙醯胺、N-乙烯基-N-乙基乙醯胺、N-乙烯基-N-乙基甲醯胺、N-乙烯基-甲醯胺，特別優選NVP。
優選的可摻入本發明水凝膠中的含丙烯醯的親水性單體包括N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、基丙烯酸2-羥乙甲酯、甲基丙烯酸甘油酯、2-羥基乙基甲基丙烯醯胺、甲基丙烯酸和丙烯酸，首選DMA。
當含丙烯醯單體和含乙烯基單體同時摻入本發明中時，可使用即具有乙烯基又具有丙烯醯可聚合基團的交聯劑，如U.S.專利5,310,779(1994.5.10授權)所述的交聯劑，該文獻引入本文作參考。這種交聯劑有助於使形成的共聚物從整體上進行UV固化。但是，該共聚物也可僅通過加熱進行固化，或者同時採用UV和加熱手段。在單體混合物中將包括用於固化共聚物的光和/或熱引發劑，其是本領域中公知的。其它可摻入含矽氧烷水凝膠中的交聯劑包括前述的那些。
本發明也可採用其它增加組合物潤溼性的技術，如本領域中公知的等離子體表面處理技術。
特別優選的水凝膠組合物包含約5-20％(重量)的式Ⅰ表示的單體單元，5-60％(重量)的式Ⅳ表示的單體單元和20-60％(重量)的親水性單體單元。
本發明中採用的單體混合物通過常規方法易於固化成鑄塑形狀，如用UV聚合或熱聚合，或其組合的方法，這與聚合烯屬不飽和化合物的方法相同。代表性的自由基熱聚合引發劑為有機過氧化物，例如過氧化乙醯、過氧化月桂醯、過氧化癸醯、過氧化硬脂醯、過氧化苯甲醯。叔丁基過氧化新戊酸酯、過氧化二碳酸酯等，其用量為總單體混合物重量的約0.01-1％(重量)。代表性的UV引發劑是本領域公知的那些，例如，苯偶姻甲基醚、苯偶姻乙基醚，Darocur 1173、1164、2273、1116、2959、3331(EM Industries)和Igracur651和184(Ciba-Geigy)。
本發明的單體單元與其它共聚單體的聚合通常在稀釋劑存在下進行(加有交聯劑)。然後，聚合產物將形成凝膠形式。如果稀釋劑為非水稀釋劑，則必須採用本領域技術人員公知的萃取和水合方法從凝膠中除去稀釋劑以用水代替。聚合過程也可以在無稀釋劑存在下進行，得到一種幹凝膠。然後，如本領域公知的那樣，將這些幹凝膠水合以形成水凝膠。
除了上述聚合引發劑外，本發明的共聚物也可包括其它本領域技術人員公知的成分。例如，單體混合物可以包括著色劑或UV吸收劑，如公知的用於隱形眼鏡領域中的那些成分。
本發明提供了可用於修復術的材料，例如心臟瓣膜、眼內鏡片、薄膜、手術用具、血管替代品、子宮內用具、膜和其它薄膜、宮頸帽、外科移植物、血管、人造輸尿管、人造乳房組織和用於與排出體外的體液進行接觸的膜，如腎透析和心/肺機等用膜、插管、護牙、牙線、眼內用具、彌補用具，特別是隱形眼鏡。
可以採用旋轉鑄塑法(如U.S.專利3,408,429及3,496,254所述)、鑄壓成型法或其它公知的製備隱形眼鏡的方法將本發明的聚合物製成隱形眼鏡。聚合過程可以在相應於所需隱形眼鏡形狀的旋轉模具或靜態模具中進行。必要時，鏡片可作進一步精加工。聚合過程也可以在適宜的模具或容器中進行以形成鈕扣坯、板或棒坯，將其再加工(如採用車床或雷射進行切割或拋光)得到所需形狀的隱形眼鏡。
當水凝膠用於製備隱形眼鏡時，優選其含水量為約20-70％(重量)。進而，優選該水凝膠的模量為約20-150g/mm2，更優選約30-100g/mm2。
以下用若干個實施例對本發明進行說明。這些實施例僅用於說明本發明，並不構成對本發明的限定。
實施例1通過改變各組分的比例，製備若干水凝膠聚矽氧烷組合物，所述組分為式Ⅴ所示的烯屬端封的含矽氧烷的單體單元(RD542)，親水性單體單元、N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)及式Ⅱ所示本發明的單體單元(MO)。下表Ⅰ給出了每一種單體單元的具體比例。對各組合物進行各種機械性能測試，結果示於表Ⅰ。
按照下述過程製備以下被稱之為「RD542」的式Ⅴ所示的單體單元，即聚(25mol％八氟戊氧基丙基甲基矽氧烷)-共-(75mol％二甲基矽氧烷)(a)製備DP 100甲基丙烯酸酯端封的聚75mol％二甲基矽氧烷-共-25mol％甲基矽氧烷氫化物的預聚物在乾燥的氮氣氛下，向1000ml的圓底燒瓶中加入八甲基環四矽氧烷(371.9g,1.25mol)、四甲基環四矽氧烷(100.4g,0.42mol)和1,3-雙甲基丙烯醯氧基丁基四甲基二矽氧烷(27.7g,0.7mol)。攪拌下，加入三氟甲磺酸(0.25％,1,25g)作為引發劑。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後加入10g的碳酸氫鈉，再將反應混合物攪拌過夜。將形成的溶液進行過濾，並將其置於50℃及高真空下，除去未反應的環狀化合物。用NMR光譜證實了預聚物的結構。(b)製備DP100甲基丙烯酸酯端封的聚75mol％二甲基矽氧烷-共-25mol％(甲基八氟戊氧基丙基)矽氧烷的預聚物在乾燥的氮氣氛下，向帶有磁力攪拌器和水冷凝器的500ml的圓底燒瓶中加入15g(0.002mol)的矽氧烷氫化物預聚物(如上製備)，27.2g(0.1mol)的烯丙氧基八氟戊烷，60μl的四甲基二矽氧烷鉑配合物(由Huels得到)和80ml的無水四氫呋喃以及80ml二噁烷。將反應混合物加熱至75℃，通過IR光譜檢測矽氧烷氫化物的損失。在矽氧烷氫化物反應後，將反應混合物冷卻，通過在高真空及50℃下加熱產物1小時以除去未反應的烯丙氧基八氟戊烷。用NMR光譜證實了形成的八氟取代的預聚物的結構。
按照下述過程製備以下被稱之為「MO」的式Ⅱ所示的單體單元，即1-(甲基丙烯醯氧基丙基)-3-(3-(2,2,3,3,4,4,5,5-八氟戊氧基)-丙基)四甲基二矽氧烷(a)製備三甲基甲矽烷基保護的羥丙基四甲基二矽氧烷向1L的圓底燒瓶中加入1,3-四甲基二矽氧烷(100g,0.774mol)、烯丙氧基三甲基矽烷(97.0g,0.779mol)、0.008g的(TRIS(三苯基膦)銠)氯化物和400ml的甲苯。將溶液在80℃下加熱2小時，此時，通過1H-NMR光譜顯示矽氧烷氫化物進行了反應。採用旋轉蒸發器除去甲苯，將形成的油進行真空蒸餾(65℃/1.5mmHg)，得到127.5g(收率64.8％)的三甲基甲矽烷基保護的羥丙基四甲基二矽氧烷。(b)製備1-(3-三甲基甲矽烷氧基丙基)-3-(3-(2,2,3,3,4,4,5,5-八氟戊氧基)-丙基)四甲基二矽氧烷向1L的圓底燒瓶中加入三甲基甲矽烷基保護的羥丙基四甲基二矽氧烷(60g,0.227mol)、烯丙氧基八氟戊烷(74.1g,0.272mol)、鉑二乙烯基四甲基二矽氧烷配合物(113μl,0.02mol/μl催化劑)、200ml的THF和200ml的1,4-二噁烷。將溶液在80℃下加熱3小時，使用旋轉蒸發器除去溶劑。使形成的油通過50g的矽膠，使用10/1戊烷與二氯甲烷的混合物。使用旋轉蒸發器除去溶劑，形成的油再進行真空蒸餾(120℃/0.2mmHg)，得到103g純度為97％的1-(3-三甲基甲矽烷氧基丙基)-3-(3-(2,2,3,3,4,4,5,5-八氟戊氧基)-丙基)四甲基二矽氧烷。(c)製備1-(甲基丙烯醯氧基丙基)-3-(3-(2,2,3,3,4,4,5,5-八氟戊氧基)-丙基)四甲基二矽氧烷將1-(3-三甲基甲矽烷氧基丙基)-3-(3-(2,2,3,3,4,4,5,5-八氟戊氧基)-丙基)四甲基二矽氧烷(57.3g,0.1mol)溶解於540ml甲醇中。在室溫下，向該溶液中加入8.8ml的10％的乙酸溶液。將混合物攪拌1小時，在40℃下用旋轉蒸發器除去溶劑。將形成的油溶解於300ml的己烷中，用蒸餾水洗滌四次。收集有機層，用無水硫酸鎂乾燥，過濾。
將上述濾得的反應產物1-(3-羥丙基)-3-(3-(2,2,3,3,4,4,5,5-八氟戊氧基)-丙基)四甲基二矽氧烷(46.3g,0.1mol)與三乙胺(11.1g,0.110mol)一道加至1L的圓底燒瓶中。將溶液冷卻至0℃，再緩慢加入甲基丙烯醯氯(11.5g,0.11mol)。隨後，將溶液升至室溫，將其攪拌過夜。第二天，用1N HCl萃取2次，再用2N NaOH萃取2次，再用2N蒸餾水萃取2次。收集有機層，用硫酸鎂乾燥。將溶液過濾，使用旋轉蒸發器除去溶劑。使形成的油通過50g的矽膠，使用10/1戊烷與二氯甲烷的混合物。用旋轉蒸發器除去溶劑，形成的油再進行真空蒸餾(120℃/0.1mmHg)，得到34.1g(收率為64％)純度為95％的1-(3-甲基丙烯醯氧基丙基)-3-(3-(2,2,3,3,4,4,5,5-八氟戊氧基)-丙基)四甲基二矽氧烷。
該合成過程可用下述反應路徑表示
用於製備MO的合成路線
以表Ⅰ所列的比例將每一種試樣的各組分以及一種UV引發劑混合約20分鐘。再將各組合物分別鑄塑成膜，採用下述過程對其機械性能進行評價。將每種組合物的膜鑄塑在具有0.3mm特氟隆間隔物的矽烷化玻璃板間，固化條件為在UV強度3500μW/cm2下2小時。UV引發劑為Darocur 1173(濃度為0.5％)。將形成的膜在2-丙醇中提取16小時，在蒸餾水中提取2小時，隨後在磷酸緩衝鹽水(pH7.3)中水合16小時。膜的機械性能採用Instron Model 4500按照ASTM法1708和1938測定。透氧率(DK)採用極譜深測法(I.Fatt,J.E.Rasson和J.B.Melpolder,ICLC J.,14,38(1987))測定。水解穩定性試驗由下述步驟組成將於磷酸緩衝鹽水中的試驗膜在80℃下加熱3、5、7和14天；檢測重量和水含量的變化。表Ⅰ提供了各組合物機械性能評價結果。
表Ⅰ
表Ⅰ給出了三種水凝膠組合物的模量、撕裂強度、透氧率(DK)和含水量。第一種組合物為對照樣，它不包含式Ⅱ所示的單體單元。第二種和第三種水凝膠組合物分別包括20和40wt％的式Ⅱ所示的單體單元(MO)。表Ⅰ的模量數據清楚表明，對照樣組合物的模量顯著大於包含MO的其它組合物。
實施例Ⅱ按照實施例1製備水凝膠聚矽氧烷組合物，只是含矽氧烷的單體單元被式ⅩⅢ所示的含氨基甲酸乙酯-矽氧烷的單體單元代替。更具體地說，所用的氨基甲酸乙酯單體單元如U.S.專利5,034,461的實施例11所述。單體單元的製備是本領中公知的，也參見U.S.專利5,034,461。如實施例Ⅰ，將各組合物進行表Ⅱ所示的各種機械性能測試。
表Ⅱ
表Ⅱ給出了四種水凝膠組合物的模量、撕裂強度、透氧率(DK)、伸長和含水量。第一種組合物為對照樣，它不包含式Ⅱ所示的單體單元。第二種、第三種和第四種水凝膠組合物分別包括10、20和30wt％的式Ⅱ所示的單體單元(MO)。表Ⅱ的模量數據清楚表明，對照樣組合物的模量顯著大於包含MO的其它組合物。
實施例Ⅲ式Ⅲ所示的單體單元的合成為本領域中公知的，以下提供式Ⅳ所示的具體物質的代表性合成方法。更具體地說，按照下述過程合成聚(65mol％三氟丙基甲基矽氧烷)-共-(35mol％二甲基矽氧烷)。
在室溫下，將八甲基環四矽氧烷(39.4g,0.122mol)、三氟丙基環三矽氧烷(154.3g,0.33mol)和甲基丙烯醯氧基丁基四甲基二矽氧烷(6.3g,0.015mol)加至乾燥氮氣下的圓底燒瓶中。再加入三氟甲磺酸(0.54g,3.6mol)，將混合物攪拌24小時。然後向粘稠的反應產物中加入碳酸氫鈉，繼續攪拌16小時。中和後，加入氯仿(500ml)，溶液用硫酸鎂乾燥，用5μ微孔特氟隆過濾器過濾。將濾液置於旋轉蒸發器中，除去氯仿。在快速攪拌下，向500ml的甲醇中滴加形成的預聚物，以除去未反應的環狀化合物。收集聚合物層，並重複兩次該過程。在第三次分餾後，收集聚合物，將其溶解於乙醚中，用硫酸鎂乾燥，再次用5μ過濾器過濾。形成的溶解置於旋轉蒸發器中，除去乙醚。通過NMR光譜證實了純化產物(150g,65％)的分子結構。
實施例Ⅳ雖然式Ⅰ所示單體單元的合成是本領域公知的，此處優然提供了其它代表性的合成方法。更具體地說，下面提供了甲基丙烯醯丙基二(八氟戊氧基丙基二甲基甲矽烷氧基)甲基矽烷的合成方法。
(a)製備甲基丙烯醯氧基丙基甲基二(甲基甲矽烷氧基)矽烷向備有溫度計和磁力攪拌器的三頸圓底燒瓶中加入甲基丙烯醯氧基丙基二氯甲基矽烷(25g,0.104mol)、二甲基氯矽烷(39.2g,0.415mol)、三乙胺(45.5g,0.450mol)和250ml無水乙醚。將反應混合物冷卻至-15℃，緩慢加入蒸餾水(14.9g,0.830mol)。將反應混合物緩慢地升溫至室溫,將混合物攪拌過夜。將形成的溶液用蒸餾水洗滌三次。收集乙醚層，用硫酸鎂乾燥，過濾，使用旋轉蒸發器除去乙醚。將形成的油蒸餾(105℃/0.15mm)，得到收率為50％、純度為94％(通過GC測定)的甲基丙烯醯氧基丙基三(二甲基甲矽烷氧基)矽烷。
(b)製備甲基丙烯醯丙基二(八氟戊氧基丙基二甲基甲矽烷氧基)甲基矽烷向200ml的圓底燒瓶中加入甲基丙烯醯氧基丙基三(二甲基甲矽烷氧基)矽烷(8.0g,0.0249mol)、烯丙氧基八氟戊烷(15g,0.055mol)、0.030ml的鉑二乙烯基配合物(huels)和80ml的四氫呋喃。將溶液回流1小時，此時1H-NMR顯示矽氧烷氫化物發生了反應，使用旋轉蒸發器(50℃/30mm)除去THF和未反應的烯丙氧基八氟戊烷，形成定量收率的甲基丙烯醯丙基二(八氟戊氧基丙基二甲基甲矽烷氧基)甲基矽烷。
對於本領域的技術人員而言，根據本發明的描述可對本發明進行各種改進和變化。因而，可以理解，在權利要求的保護範圍之內，本發明可以採用本文描述的內容之外的形式實施。
權利要求
1.一種式Ⅰ表示的單體單元
其中A為活性不飽和基團；R和D獨立地為1-10個碳原子的烷基、亞烷基或滷代烷基，其中在所說的碳原子間可包括醚鍵；R1、R2、R3和R4獨立地選自烷基或滷代烷基，其中在碳原子間可包括醚鍵；矽氧烷基團；以及具有6-18個碳原子的碳環基團；m為1-500的整數；n為1-20的整數；x和y為0或1；z為1或2；並且x+y+z=3；只要R1或R2中至少一個為1-10個碳原子的烷基。
2.根據權利要求1的單體單元，其中z為1,R1和R2獨立地選自1-10個碳原子的烷基。
3.根據權利要求2的單體單元，其中至少一個所說的烷基是氟代烷基。
4.根據權利要求1的單體單元，其中A為選自丙烯酸或甲基丙烯酸的酯或醯胺的基團。
5.根據權利要求1的單體單元，其中R和D為1-6個碳原子的烷基，其中在所說的碳原子間可包括醚鍵。
6.根據權利要求1的單體單元，其中R1、R2、R3和R4獨立地選自1-10個碳原子的烷基。
7.根據權利要求1的單體單元，其中n為1-6；m為1-10。
8.根據權利要求1的單體單元，其用式Ⅱ表示
9.一種通過聚合含式Ⅰ所示單體單元的單體混合物而形成的水凝膠組合物
其中A為活性不飽和基團；R和D獨立地為1-10個碳原子的烷基、亞烷基或滷代烷基，其中在所說的碳原子間可包括醚鍵；R1、R2、R3和R4獨立地選自烷基或滷代烷基，其中在碳原子間可包括醚鍵；矽氧烷基團；以及6-18個碳原子的碳環基團；m為1-500的整數；n為1-20的整數；x和y為0或1；z為1或2；並且x+y+z=3；只要R1或R2中至少一個為1-10個碳原子的烷基。
10.根據權利要求9的組合物，其中z為1,R1、R2、R3和R4獨立地選自1-10個碳原子的烷基。
11.根據權利要求10的組合物，其中至少一個所說的烷基是氟代烷基。
12.根據權利要求9的組合物，其中A為選自丙烯酸或甲基丙烯酸的酯或醯胺的基團。
13.根據權利要求9的組合物，其中R和D為1-6個碳原子的烷基，其中在所說的碳原子間可包括醚鍵；n為1-6；m為1-10。
14.根據權利要求9的組合物，其中，式Ⅰ表示的單體單元包括用式Ⅱ表示的單體單元
15.根據權利要求9的組合物，它是通過聚合包含下述組分的單體混合物形成的(a)約10-89％(重量)的含矽氧烷的單體單元；(b)約10-70％(重量)的親水性單體單元；和(c)約1-50％(重量)的式Ⅰ表示的單體單元。
16.根據權利要求15的組合物，其中所說的含矽氧烷的單體單元包括由式Ⅲ表示的單體單元
其中A′和A″為活性不飽和基團；R＇和R″獨立地為1-10個碳原子的烷基或亞烷基，其中在碳原子間可包含醚鍵；R8-R17獨立地選自R1-R4所述的基團；a為等於或大於1的整數；b和c為等於或大於0的整數；和a+b+c等於1-1000的整數。
17.根據權利要求16的組合物，其中A＇和A″選自丙烯酸或甲基丙烯酸的酯或醯胺；R′和R″選自1-6個碳原子的烷基，其中在碳原子間可包含醚鍵；R8-R17獨立地選自1-10個碳原子的烷基。
18.一種隱形眼鏡，其包含通過聚合含式Ⅰ所示單體單元的單體混合物而形成的水凝膠組合物
其中A為活性不飽和基團；R和D獨立地為1-10個碳原子的烷基、亞烷基或滷代烷基，其中在所說的碳原子間可包括醚鍵；R1、R2、R3和R4獨立地選自烷基或滷代烷基，其中在碳原子間可包括醚鍵；矽氧烷基團；以及具有6-18個碳原子的碳環基團；m為1-500的整數；n為1-20的整數；x和y為0或1；z為1或2；並且x+y+z=3；只要R1或R2中至少一個為1-10個碳原子的烷基。
19.根據權利要求18的隱形眼鏡，其中z為1；R1、R2、R3和R4獨立地選自1-10個碳原子的烷基；A為選自丙烯酸或甲基丙烯酸的酯或醯胺；R和D為1-6個碳原子的烷基，其中在所說的碳原子間可包括醚鍵；n為1-6；m為1-10。
20.根據權利要求19的隱形眼鏡，其中，式Ⅰ表示的單體單元包括式Ⅱ表示的單體單元
21.根據權利要求18的隱形眼鏡，其中所說的矽氧烷水凝膠由包括下述組分的單體混合物聚合而成(a)約10-89％(重量)的含矽氧烷的單體單元；(b)約10-70％(重量)的親水性單體單元；和(c)約1-50％(重量)的式Ⅰ表示的單體單元。
22.根據權利要求21的隱形眼鏡，其中所說的含矽氧烷的單體單元包括由式Ⅲ表示的單體單元
其中A＇和A″為活性不飽和基團；R＇和R″獨立地為1-10個碳原子的烷基或亞烷基，其中在碳原子間可包含醚鍵；R8-R17獨立地選自R1-R4所述的基團；a為等於或大於1的整數；b和c為等於或大於0的整數；和a+b+c等於1-1000的整數。
23.根據權利要求22的隱形眼鏡，其中A＇和A″選自丙烯酸或甲基丙烯酸的酯或醯胺；R′和R″選自1-6個碳原子的烷基，其中在碳原子間可包含醚鍵；R8-R17獨立地選自1-10個碳原子的烷基。
24.根據權利要求18的隱形眼鏡，其中所說的組合物的楊氏彈性模量為約20-150g/mm2。
25.一種水凝膠組合物的製備方法，包括包含式Ⅰ所示單體單元的單體混合物的聚合步驟
其中A為活性不飽和基團；R和D獨立地為1-10個碳原子的烷基、亞烷基或滷代烷基，其中在所說的碳原子間可包括醚鍵；R1、R2、R3和R4獨立地選自烷基或滷代烷基，其中在碳原子間可包括醚鍵；矽氧烷基團；以及具有6-18個碳原子的碳環基團；m為1-500的整數；n為1-20的整數；x和y為0或1；z為1或2；並且x+y+z=3；只要R1或R2中至少一個為1-10個碳原子的烷基。
26.根據權利要求25的方法，其中z為1；R1、R2、R3和R4獨立地選自1-10個碳原子的烷基；A為選自丙烯酸或甲基丙烯酸的酯或醯胺的基團；R和D為1-6個碳原子的烷基，其中在所說的碳原子間可包括醚鍵；n為1-6；m為1-10。
27.根據權利要求26的方法，其中聚合單體混合物的步驟的特徵在於製備一種單體混合物，該單體混合物包含(a)約10-89％(重量)的含矽氧烷的單體單元；(b)約10-70％(重量)的親水性單體單元；和(c)約1-50％(重量)的式Ⅰ表示的單體單元。
28.根據權利要求27的方法，其中所說的含矽氧烷的單體單元包括由式Ⅲ表示的單體單元
其中A＇和A″為活性不飽和基團；R＇和R″獨立地為1-10個碳原子的烷基或亞烷基，其中在碳原子間可包含醚鍵；R8-R17獨立地選自R1-R4所述的基團；a為等於或大於1的整數；b和c為等於或大於0的整數；和a+b+c等於1-1000的整數。
29.根據權利要求28的方法，其中A＇和A″選自丙烯酸或甲基丙烯酸的酯或醯胺；R′和R″選自1-6個碳原子的烷基，其中在碳原子間可包含醚鍵；R8-R17獨立地選自1-10個碳原子的烷基。
全文摘要
本發明公開了用於降低水凝膠模量的單體單元。包含本發明單體單元的矽氧烷水凝膠特別適用於製備生物醫學製品如矽氧烷水凝膠隱形眼鏡。式Ⅰ中A為活性不飽和基團;R和D獨立地為1—10個碳原子的烷基、亞烷基或滷代烷基,其中在所說的碳原子間可包括醚鍵;R
文檔編號G02C7/04GK1222155SQ96198808
公開日1999年7月7日 申請日期1996年11月12日 優先權日1995年12月7日
發明者傑伊·F·孔茲勒, 理察·M·厄扎爾克 申請人:博士倫公司