人工血管支架和人工器官的製作方法

2023-09-24 12:41:30 3

專利名稱：人工血管支架和人工器官的製作方法
技術領域：
本發明涉及生物材料、可移植的醫用裝置和細胞生物學等領域，具體地講，本發明涉及一種人工血管支架和其製作方法以及由此製得的人工器官。
背景技術：
自然生成的血管是一個複雜的構成體，用最簡單的語言來描述，動脈就是用來傳輸血液到全身不同部位的管子。血管包括動脈和靜脈，每種都具有獨特的需求，例如，當血液泵過動脈的時候它就經受高剪切力和壓力。血管是一柔軟的、具有彈性和韌性的實體，它包括平滑肌細胞的薄層和內皮細胞的內層。它們的構成和形態隨所處環境以及血管大小和類型的不同而不同。
人們已經付出了數十年的努力，探求可以在體外製造的、且其生理學特性與體內天然血管相類似的永久性人工血管。然而迄今還沒有任何一種單一的完全成功的方法，其可以製造出性能達到要求而且可以達到快速生產的需要。靜脈和生物性人工靜脈已經被用來代替動脈，但是它們的強度和耐久性不夠，不適合用於高剪切力的動脈環境。
理想地來說，應當儘可能地模擬天然血管的構造和功能。為此，牛膠原質被用來作為支架基質材料，在其上面布滿血管平滑肌細胞和內皮細胞。這一方法正發展成作為頸動脈的替代物。但此方法的缺點是牛膠原質並不是最適合的材料，因為其價格昂貴，必須從動物身上獲取，並且有可能導致免疫應答炎症。
將合成支架作為血管移植的基礎，其優勢在於它的簡單性，並且可以儘可能地與自然需求相匹配。然而，創建合成支架的嘗試，例如採用多孔型聚合物支架，經常證實此類支架太過堅硬，從而隨著時間的推移，容易導致細胞增生和血栓發生頻率的增加。關於其最佳的形態和彎曲性或伸長性，其答案並不十分清楚。
現有的技術也曾採用紡織在一起的多絲纖維，然而由此種方法製成的管道組織缺乏理想的細胞傳輸所需要的微多孔性(統一的尺寸和空隙)的控制，也缺乏高度多孔性所達到的彈性和韌性。
可見，現有的合成支架不能達到天然血管的理想的形態和彎曲性或伸長性，因此，合成支架需要具有與天然血管相當的生理特性，同樣地，特定的細胞也必須能夠插入到聚合物支架中。細胞的插入增加了壁的厚度，並且消除了在高剪切情況下血液與基質的直接接觸。與非細胞物質的高剪切接觸會導致了不利的長期(超過幾個月)作用。
除了合成血管具有前述的缺點外，目前可用的人工器官也有相類似的缺陷。然而，儘管對器官替代的需求已經遠超過可獲得的移植器官，但人工裝置只獲得有限的成功和應用。除了我們所關心的汙染問題和傳染問題，組織的相容性仍然是一個問題，尤其是對於異種移植手術。因此，除了已存在的器官，具有生物相容性的人工器官將會起到很大作用，它可以作為替代器官，或者對於那些等待一個永久的代用品或通過插入代用品獲得力量的病人來說，可以作為一個臨時裝置。最後，這些生物相容性器官必須可以快速獲得。目前獲取一個具有完整功能的裝置需要幾周到數月的時間，而在器官移植領域，這種延遲也許是致命的。

發明內容
本發明的一個目的就是提供一種人工支架，這種支架耐久、柔軟，可以抵抗使用磨損，並且具有生物相容性。
本發明的另一目的就是提供安置在宿主體內的替代器官，以及製備這種替代器官的方法和裝置。宿主可以是任何哺乳類動物，包括但不僅限於人類。
在本發明的具體實施方式
中，提供了一個人工血管支架，該支架包括多個延長的支架板和多條環狀纖維，這些支架板以側面相鄰關係安置，形成管狀結構；其中，每一延長支架板都包括第一平行纖維束和第二平行纖維束，該第一平行纖維束和第二平行纖維束通過多條基本上與之相垂直的連接纖維固定地連接在一起；環狀纖維包圍且固定地連在管狀結構上，管狀結構界定了內徑和外徑。另外，此具體實施方式
還可進一步包括一層粘附在該人工血管支架內徑上的內皮細胞和/或粘附在外徑上的平滑肌細胞。前述人工血管支架的內徑可在0.5cm到3.0cm之間。此外，該具體實施方式
還可以選擇性地包括一層在內徑裡面的可消化物質，並且附著在人工血管支架上。
在本發明的另外具體實施方式
中，還提供了一個細胞生長室，其包括血管、該血管上的開口、埠和環境監測器，其中，血管上的開口可以允許血管支架的插入和移出，並且該開口是可以密閉的，而前述的埠可提供在血管上允許細胞培養液進出的開口，環境監測器則用於監控血管的內部情況。此外，該埠還可以包括配有輸入管的第一埠和配有輸出管的第二埠。本實施方式的環境監測器可以為良好的細胞生長情況調節環境條件。
在本發明的另外具體實施方式
中，還提供了塗覆有細胞生長物質的人工血管支架，該支架位於先前所述的細胞生長室內。多個這樣的塗覆的人工血管支架可以構成人工器官。
在本發明的另外具體實施方式
中，還提供了一個人工肝臟，其包括一個共同輸入區、至少四個獨立輸入區、至少四條內部血管、至少四個獨立輸出區和一個共同輸出區；其中，共同輸入區包括一個具有第一末端和第二末端的中空圓柱形導管；獨立輸入區也具有第一末端和第二末端，其中第一末端緊密連接在共同輸入區的第二末端；內部血管同樣具有第一末端和第二末端，其中第一末端緊密連接在獨立輸入區的第二末端；獨立輸出區也具有第一末端和第二末端，其中第一末端緊密連接在內部血管的第二末端；共同輸出區也包括一個具有第一末端和第二末端的中空圓柱形導管，其中第一末端緊密連接在獨立輸出區的第二末端；共同輸入區的第一末端和共同輸出區的第二末端與患者相連；獨立輸入區、內部血管和獨立輸出區由具有內表面和外表面的人工支架構成，其中，內層塗覆有血管內皮細胞，外層塗覆肝細胞。
在本發明的另外具體實施方式
中，還提供了一個內部的或外部的人工肝，其包括一個在防水容器中的人工肝、第一泵和第二泵；其中，該防水容器具有第一末端和第二末端，第一泵定位於其第一末端，第二泵定位於其第二末端，第一末端與患者動脈連接並保持液體交流，第二末端與患者靜脈連接並保持液體交流。
在本發明的另外具體實施方式
中，還提供了一個人工胰臟，該人工胰包括至少兩個胰單位、第一連接管和第二連接管；每個胰單位包括一個圓柱形的靜脈注射支架和多個旁側分枝，並且具有第一末端和第二末端；第一連接管的第一末端與人工胰單位的第一末端固定連接，其第二末端以液體交流的方式與患者固定連接；第二連接管的第一末端與人工胰單位的第二末端固定連接，其第二末端與患者固定連接並保持液體交流；靜脈注射支架和旁側分枝均包括第一末端和第二末端，其中，旁側分枝的第一末端與靜脈注射支架固定連接並與之保持液體交流，旁側分枝的第二末端與靜脈注射支架固定連接並與之保持液體交流，該連接點相對靜脈注射支架的第一末端來說更靠近靜脈注射支架的第二末端；靜脈注射支架和旁側分枝均塗覆有分泌激素的胰島細胞。
在本發明的另外具體實施方式
中，還提供了一個人工心臟瓣膜，其包括一個圓環和多個小葉，每一個小葉有兩個基本上平行且基本上扁平的表面和圍繞小葉周邊的邊緣；其中，小葉邊緣的第一部分可彎曲地與圓環固定相連，而且小葉的大小和形狀使得與小葉邊緣第一部分相對的第二部分大致定位於圓環的中心；圓環和小葉包括本發明的第一具體實施方式
中所述的支架。
在本發明的另外具體實施方式
中，還提供了一個人工心室，其包括一個中空的基本上圓柱形的中央區和一個半球形的基本區；中央區包括一個底部和一個頂部，且底部比頂部寬；基本區與中央區的底部固定連接；其中，中央區和基本區包括本發明的第一具體實施方式
中所述的支架。此外，本實施方式還可以進一步包括一個封套人工心室的護套，該護套緊密地連接在中央區的頂部。
在本發明的另外具體實施方式
中，還提供了一個人工心臟泵，其包括馬達和基本上圓柱形的、可壓縮的心臟替代單位(裝置)；馬達與泵裝置相連，該泵裝置包括至少一個可以沿著心臟替代單位滾動的輪子，以便壓縮和減壓心臟替代單位。
在本發明的另外具體實施方式
中，還提供了一個人工心臟泵，其包括與泵裝置相連的馬達和基本上圓柱形的、可壓縮的心臟替代單位；該心臟替代單位位於一個液體移位單位內部，並且與導出該液體移位單位的至少一個導管保持液體交流；其中，前述的泵裝置包括液體移位裝置，該裝置可以升高或降低液體儲備單位內的壓力，而升高或降低液體壓力可以導致心臟替代單位的壓縮或減壓。
在本發明的另外具體實施方式
中，還提供了一個人工心臟裝置，其包括兩個人工心室、一個半球形的基本區和至少一個前述的人工心臟泵；每個心室包括中空的圓柱形中央區，該中央區有一個底部和一個頂部，且底部比頂部寬；基本區與中央區的底部固定連接；心臟泵用來壓縮和減壓兩個人工心室。該裝置還可以包括一個位於心臟裝置外面的生物相容性外罩，該含有心臟裝置的外罩置於患者體內。
本發明涉及一個新型的支架，該支架可以重複生產，而且可以根據特殊需要進行裁剪。該支架可以由某些材料例如多孔性薄膜管材製成。其中，多孔性可通過有選擇地溶解管材中某些成分而加以控制。在本發明的一個實施方式中，可以由兩個或多個聚合物共擠出或模塑製得管材，然後將管材與溶劑接觸，使其中的一種聚合物和/或其它物質溶解掉。這種設計允許細胞最初在無菌實驗室環境中生長，隨後將這種裝置與可繁殖的功能細胞一起移植入宿主體內。迄今為止，在每一種細胞類型的多種動物體內已經完成類似裝置的移植(見下面的引文)。這將使這些極具創造性的裝置和器官為醫學目的而應用在哺乳動物和人身上，以作為血管和其它器官的替代品。
在本發明的一個實施方式中，多孔性的聚合物材料被建造為一個支架，形成一個耐久的、也可以具有彈性的無血栓形成的裝置，其中，細胞可以在這個支架上生長。這種聚合物材料可以是一種多孔性的熱塑管，通過摻入適當的非水溶性的聚合物(如尼龍-11、熱塑性聚氨酯、聚矽氧烷或其不同比例的組合物)擠出或模塑而成。管壁的厚度和直徑由所選的擠出模或注模決定，可以有不同的大小選擇。50微米的壁厚基本上是最理想的血管裝配。可以通過擠出含非溶性聚合物如尼龍-11和水溶性聚合物如聚乙烯氧化物的配方，得到不同直徑的管組織。
本發明中合適的可用來製造多孔性導管的非水溶性聚合物包括尼龍-11、熱塑性聚氨酯、聚矽氧烷及其組合物。不溶性聚合物可以是一種高分子量的熱塑性或熱固性樹脂。這種不溶性聚合物或樹脂具有足夠的極性，可以很好地粘附到細胞上，並且必須能夠耐高壓加熱、可消毒和具有較好的耐久性和彈性。
本發明中採用的非水溶性聚合物的特別範例包括

尼龍-11在作為基質物質和在生物性人工器官製造中尤其有用，因為與其它尼龍相比其具有無腫脹性。尼龍-11具有抗高壓性、抗水解性、非水溶性和耐用性。尼龍-11和熱塑性聚氨酯(TPU’s)的結合物和/或TPU作為非水溶性聚合物，在增強多孔性管組織的彈性方面也很有用。這種可以作為基質支架(人類細胞可以在其內部和外部生長)的管組織的發現帶來一個全新的生物反應性裝置領域。
擠出的這種導管隨後可以浸入合適的溶劑中，浸出部分或所有的水溶性聚合物，得到多孔的、熱機械性的管組織，這種管組織也可以是柔韌的。尼龍管組織上的小孔是聚乙烯氧化物被水浸出後產生的。通過改變非水溶性和水溶性聚合物的比例，可使管組織的孔隙率控制在50％到80％之間，平均微孔尺寸控制在0.5微米到5微米之間。
為了得到更具柔韌性和耐磨性的多孔物質，可以用熱塑性聚氨酯代替部分或全部尼龍。
溶解掉的多聚體基質優選是一種中等分子量的、非離子性的熱塑性物質材料，例如聚乙烯氧化物(PEO)。
所得到的管組織不含增塑劑、溶劑或其它不合需要的或有害的成分。通過改變非水溶性和水溶性聚合物的比例，使管組織的孔隙率介於50％到80％。孔的尺寸可控制在大約0.5微米到5微米。典型的導管具有75％的孔隙率，平均孔尺寸2微米，壁厚50微米。
準備好這種多孔的聚合物支架以後，就可以插入所需的細胞。這可以通過生物反應器選擇性地在人工器官基質上種植所需的細胞來實現。例如，人工動脈可以通過在多孔性導管的外壁上種植平滑肌細胞，而其內壁上種植內皮細胞。這一過程利用細胞增加了管壁的厚度，並消除了在高剪切環境下血液與基質的直接接觸。人工血管內部存在一層平滑的天然細胞極其重要，因為幾個月的與非細胞性物質的高剪切力接觸會產生長期的副作用。
細胞進入基質的小孔並且相互連接，在聚合物導管的外面形成一均勻的連續層。因為小孔結構允許細胞通過管組織的內壁和外壁緊密接觸，所以細胞鎖定在基質之內。多孔聚合物的極性醯胺部分密度較低，其充當細胞粘著的接觸點。均勻的細胞覆蓋層將聚合物導管與宿主環境分離開，進一步加強了裝置的無血栓形成性。基質的小孔尺寸和高孔隙率可以提高細胞間的相互接觸，從而增強對環境刺激的體內應答。
通過在多孔聚合物基質上培養來自各種適當的器官細胞，完全可以生產出能夠移植入體內代替或加強衰竭器官的人工器官。適於移植的人造器官包括血管、肝臟、骨骼、肌腱/韌帶、皮膚等。同樣地，通過在多孔聚合物基質上培養不同內分泌腺的細胞，可以製造出適於移植的人造內分泌腺。以這種方法製造的人工腺體包括甲狀腺、副甲狀腺、胰腺、腎上腺、垂體、睪丸和卵巢。通過在多孔聚合物基質上培養可分泌不同細胞蛋白或酶的細胞，還可以製造出植入體內可選擇性分泌所需蛋白或酶的移植物。
因此本發明可以製造出多種可以植入患者體內的人造裝置，如人造器官，來保持種族特異性(如人或動物)細胞的生長，從而提供所需的、種族特異性的、醫學可適用的的治療方法。
通過將柔韌性的高孔隙的聚合物導管與成長細胞結合起來，可以製造出動脈的替代物。所得的裝置可以通過改變其上面或其中生長的細胞類型而做相應的改動。例如，選擇適當的細胞可製造出具有功能的生物性人工肝臟。此外，帶有無機填料的聚合物基質的改變還可提供一種細胞在其上生長的支架，以得到適合充當骨骼或軟骨的裝置。
本發明的其它目的、優點和新穎的特性將在下面詳細的描述中表現的更加明顯。


圖1A所示是單支架板；圖1B所示是雙支架板。
圖2A所示是五邊形支架的透視圖；圖2B是五邊形支架的橫切面圖；圖2C是八邊形支架的橫切面圖。
圖3是切下來的支架細胞生長室。
圖4是帶有導管內襯的支架透視圖。
圖5是帶有細胞塗覆的支架透視圖。
圖6A是內部人工肝臟器官中支架排列的示意圖。
圖6B所示在圖6A I-I處的橫切圖。
圖6C是內部人工肝臟器官中支架排列的示意圖。
圖6D是示內部人工肝臟器官一部分的透視圖。
圖7A是內部人工肝臟器官共同的和獨立的輸入或輸出區的示意圖。
圖7B是內部人工肝臟器官共同的和獨立的輸入或輸出區的示意圖。
圖7C是內部人工肝臟器官共同的和獨立的輸入或輸出區的示意圖。
圖8是切下來的肝細胞生長室圖。
圖9是外部人工肝臟的結構示意圖。
圖10A是人工胰臟示意圖。
圖10B是人工胰臟的一部分的詳細的示意圖。
圖11A是人工胰臟中支架排列示意圖。
圖11B是人工胰臟中支架排列示意圖。
圖12A是人工胰臟輸入或輸出部分的橫切圖。
圖12B是人工胰臟輸入或輸出部分的透視圖。
圖13是切下來的胰腺細胞生長室圖。
圖14A是人工心臟瓣膜的俯示圖。
圖14B是人工心臟瓣膜的側示圖。
圖15是切下來的心臟瓣膜生長室圖。
圖16A是一種心臟替代室的透視圖。
圖16B是心臟替代室的另一透視圖。
圖16C是帶有外套的心臟替代室的側視圖。
圖17是活瓣和增容區域的側視圖。
圖18是切下來的心臟細胞生長室圖。
圖19是帶有轉輪的內部心臟泵的示意圖。
圖20是帶有液體的內部心臟泵的示意圖。
圖21A是內部心臟泵組成成分的示意圖。
圖21B是用在內部心臟泵上的二元調速輪的增大的圖。
圖21C是內部心臟泵的一個部件的示意圖。
圖22是內部心臟替代系統的示意圖。
圖23A是外部心臟泵的示意圖。
圖23B是外部心臟泵的俯視圖。
圖23C是外部心臟泵轉動部分的放大圖。
圖24是本發明中人造動脈的示意圖。
具體實施例方式
參照下面對發明的具體實施方式
和特定實施例的詳細描述，可以更容易地理解本發明。此處所用的術語僅僅是為了描述特定的具體實施方式
，而不是對本發明的限制。
實施例1如圖1A所示，面板10是將兩條或更多條、最好是兩條或三條平行束11與最小彈性的(如#10尼龍纖維)、較短的垂直束12相連而成，其中，平行束11是無吸附性的材料，且最好不具有免疫性，垂直束12與平行束11直徑相同。垂直束12之間間隔大約0.5-1.0μm，並且與平行束11大致呈90°。所有纖維束用適合其材料的方法予以固定連接，這些方法包括但不局限於加熱和粘連。例如，高溫可以誘導結合，並使某些纖維如SILASTICTM變韌；或者使用微量的密封劑如矽樹脂、聚氨酯或聚乙烯，其可以永久地連接這些纖維，本發明則應用此方法。
在圖1A所示的實施方式中，面板展示的是一個相對扁平的形狀，這種扁平面板具有多個優點，如易於製造。此外，可以製備如圖1B所示的雙面板13，其具有一條共同的縱向束14以及按所需間隔設立的垂直束12。垂直束12將共同的縱向束14與一條或兩條平行束11連接起來。垂直束12可以附著在縱向束14的相對兩邊上，如圖1B所示，或者沿著14交替排列大致相同數量的12。圖1B顯示每一條垂直束12將共同縱向束14與一條平行束11連接起來，因此在縱向來14處兩條垂直束就形成一個夾角α。可以在縱向束14與最遠的平行束11之間設置附加的平行束11，這可以增加強度，尤其是在大的支架中。另外一個選擇是製備三元面板(未給出示意圖)。前面所述的面板通常是平面的或有角的，我們可以利用具有彎曲結構的面板來更好的模擬自然血管的圓形結構。
如圖2A所示，製備面板10和/或雙面板13，並如此設置，使每個面板10或雙面板13的平行束11彼此平行，從而形成一個大致的圓柱形支架20。設置面板10或面板13，使每一對面板之間保持相類似的角度，大約25°-45°，如可以是25°、30°、35°、40°或45°。間隙21存在於每套面板10或雙面板13之間，這不包括面板之間相互連接的空間。間隙21大小大約是0.5-1.0μm。
為了使面板保持基本上的圓柱形狀，相連面板的鄰接縱向邊緣在沿著面板長度留有間隔的部位相連接。為了適應血管內部壓力的變動，插入的不相連的一段保證所得管狀結構的面板可以彎曲和相互移動。反過來，這也使人造血管在壓力下能像自然血管一樣輕微伸展，以及可以提高其耐久性和可靠性。在每個面板相對兩側的錯開連接點具有獨特的效用，其可以避免沿著血管形成不能伸展的節點。
由SILASTICTM(Dow Corning，Midland，MI)或其它合適的、具有彈性的、最好無抗原性的纖維製成的圓環22，附在面板10、13的外表面，以固定圓柱形的面板裝置。多個圓環22之間相隔100-600μm。血管的用途決定了其內外徑、長度等。所有尺寸與自然血管相符並且隨預期的用途而變動。
在構造過程中，面板10、13朝向於一個共同的核心(未附圖)，這個核心可以是導管或漏鬥形，由光滑而堅固的材料製成。這個核心的作用是幫助建立支架20，並且在支架20完成後可以簡便而迅速的移除。將面板10、13置於此核心的周圍後，它們保持在圓環22的適當位置處，圓環22與面板10、13的纖維可以方式相連接，但優選與所選材料相適應。面板10、13的數目隨用途而有所不同。支架20橫切面的兩個實例包括圖1D所示的五邊形和圖1E所示的八邊形。
圓環22可以由多種已知的材料製成，包括但不限於SILASTICTM、甲基丙烯酸酯、尼龍、滌綸、聚二甲基矽氧烷、聚氨酯、聚乙烯、偉克合、三角形纖維板(gore-tex)、乳膠、橡膠、彈性體、玻璃、陶瓷和塑膠。面板10、13中的束條可以由本領域任意已知物質製成，包括但不限於SILASTICTM、甲基丙烯酸酯、尼龍，滌綸、聚二甲基矽氧烷、聚氨酯、聚乙烯、偉克合、三角形纖維板、聚丙烯、2-辛基-氰基丙烯酸酯、聚丙烯酸甲酯、間羥胺、聚苯乙烯、多聚賴氨酸、鋁、銅、不鏽鋼和鈦，。
幫助建造支架20的合適的核心材料包括乳膠、橡膠、彈性體、玻璃、陶瓷、塑料、鋁、銅、不鏽鋼和鈦。
實施例2在植入前述的假體血管之前，血管內皮細胞和平滑肌細胞必須被種培養在一個固定結構上。這個過程開始於人工血管支架建造時，可以是實施例I中的支架20。沿著支架20的外表面培養有一層平滑肌細胞，支架20的內表面則培養一層內皮細胞。細胞層的添加可以通過將支架20置於如圖3所示的血管細胞生長室30中而得以完成，由此就在30中形成一個外室31和內室32。外室31充滿了含有血管平滑肌細胞的培養液，支架20在此孵育約2天以使細胞附到其外表面。
外層細胞附著以後，含有內皮細胞的培養液流入內室32。這可以通過下列方式實現，培養液從30的第一個埠33泵入，從第二個埠34流出，從而允許內皮細胞貼附到支架20的內表面並加以適當排列。埠33、34應與支架20的直徑相符合。含有內皮細胞的培養液在流經支架20的時間應充分，如兩星期。在兩層細胞均已附著完畢後，支架20就從細胞生長室30中移出，迅速移植或在0-30℃貯存20-36小時。
這種類型的細胞支架前面已經描述過，平滑肌細胞可以覆蓋在形成支架的絲條上。其它的細胞生長形成網，然後其上長有平滑肌細胞的固體導管圍繞和位於支架結構的內部。隨後，內表皮細胞培養液流經外表面已沉積外表皮細胞的支架，形成人工血管的內襯層，並沿該支架的中心形成連續通路。這個過程最接近於體內血管細胞的生長，並且當與新支架連接完成後，就可以形成一個與自然血管特性極其類似的人工血管。
本發明所述的血管細胞生長室30的其他特徵包括一些單獨的部分，如第一末端35、中間部分36和第二末端37。位於中間部分36的側邊埠38是為了血管平滑肌細胞培養液的導入和輸出。這些單獨的部分可以通過水密性接口或其它合適的工具相連接。優選用透明的圓柱形塑膠物質構建血管細胞生長室30。血管細胞生長室30的優選尺寸為長度8-20cm、直徑0.6-4.0cm。可以理解，本發明包括本領域中上述腔室已知的等同物和將來開發的等同物。
如果需要通過支架20中的空隙進行細胞遷移或者轉運，那麼就可以構建一個如圖4所示的內管40並沿支架20內表面的安置。內管40由可消化的纖維物質構成，如偉克合、可以吸收的碳水化合物或多聚甘氨酸物質。內管40可以使支架20在移植以後避免壓縮或塌陷，並且其上分布有很多尺寸一致的孔，其直徑介於50到150mM，例如100mM。
如圖5所示，支架20已經變成覆蓋有外層51和內層52的支架50。根據所使用的支架20的尺寸以及外層51和內層52的厚度，多數支架50或人工血管裝置可以確定其大小。內徑的大小可以通過生長在支架20內壁上的細胞來界定。但是具體尺寸大小，例如內徑、外徑、長度等，必須由人造血管的實際需要來確定。
本發明的應用場合包括冠狀或心臟動脈、動靜脈瘻、大的(例如腹部器官如肝或腎、顱腦定向的、上肢的)動脈和大靜脈代替物。對於冠狀動脈替代物或移植物，優選的內徑是350-1000μm，外徑是500-1200μm，壁厚200-300μm，長度9.6-12cm。
對於動靜脈瘻，其作用是置於皮下提供經皮的透析服務(如人工腎臟支持、人工營養、人工肝臟支持)，這種植入物優選的內徑是1-3cm、外徑1.5-3cm、壁厚250-400mm、長度12-20cm。
大多數動脈替代物可以移植作為頸動脈、上肢(腋動脈或肱動脈)或者腹部動脈的代替品，其內徑為2-2.5cm，外徑2.5-3cm，壁厚500-600mm，長度10-15cm。
大多數靜脈替代物可以移植作為頸靜脈、上肢(腋靜脈或臂叢靜脈)、腹部器官或者門靜脈的代替品，其內徑為2-3.5cm，外徑2.5-4cm，壁厚400-500μm，長度根據特定需要而進行選擇，大概長度為5-10cm。
用於動靜脈瘻的假體的人工血管內徑介於0.75-1.10cm。內徑為0.50-0.64cm的人工血管主要用作心臟動脈的替代品，包括心臟動脈的旁支。這樣就可以不用傳統的血管替代，如腿部靜脈、前臂動脈或來自於胸壁的動脈。較大內徑的人工裝置，內徑介於1.5cm到3cm，例如1.8cm，可以在肝臟或腎臟移植時作為血管的替代物。最大內徑的人工血管用於上肢或下肢的血管再形成。
實施例3圖6A是一個人工內部肝臟單位60的示意圖。人工內部肝臟單位60上的一個共同的輸入埠61與腹部動脈縫合(圖中未顯示)。61的內徑大約是2cm，長度大約是1-2cm。與動脈相對的從61延伸出來的是2-20個獨立的輸入埠62，其中每一個62的直徑大約是80-100μm。每個獨立的輸入埠62都導向內導管63的第一末端，這些內導管有4-8個，每個內徑大約30-50μm，長度8-12cm。起自獨立輸入埠62的內導管63大多將它們的第二末端與單獨的輸出埠64相連，64的直徑大約為80-100μm。64與共同的輸出埠65連接在一起，65的內徑大約是2cm，長度2-4cm。65與腹部靜脈縫合(圖中未顯示)。如圖2A所示，62和64以分枝形式相互交錯。
共同的輸入和輸出埠可以用任何合適的管材料製成。人工器官其他部分包括實施例I中的人造血管，其連接可以通過在共同的輸入管周圍創建多個交錯的開口而實現。相應數量的獨立輸入區的第一末端與共同輸入管的開口以液態方式連接並形成密封狀態。另外一個實例就是在共同輸入區形成一個末端區，其為一個帶有多個開口的半球體。獨立輸入區的第一末端與獨立輸入區的開口以液態方式連接並形成密封狀態。可以利用粘附材料、熱處理和其它可獲得的方法將器官的各個部分連接在一起。
圖6B所示是沿著I-I線在內部人工肝臟單位60上所做的橫切面。圖6C是60的透視圖。圖6D是60的一部分的放大圖，其顯示了共同的入口61和通向內管63的四個獨立入口62。除了如圖6所示的分枝的獨立輸入部分，在圖7A、7B和7C中顯示了內部人工肝臟單位60的其他排列方式。這三個圖分別顯示了10個、12個和20個獨立輸入部分62，62分別來自在共同入口61上的不同點。多個62以大致垂直的方式從61輻射出來。相應的輸出區與以上類似。
製備人造內部肝臟時，提前準備多個如10或20個人造內部肝臟單位60。典型地，共同輸入部分62和輸出部分64包括固體纖維結構，可以方便的將其縫合到腹部血管上(圖中未顯示)。人工內部肝臟的其它部分包括實施例I中的人工血管支架。每一個人工內部肝臟可以覆蓋有一層生物相容性、非降解性織造物質(圖中未顯示)。這些物質包括滌綸織物、三角形纖維板、聚氨酯和聚乙烯。它們從62開始，可以延伸到64。通常來說，具有被膜的肝臟單位60長度大約10-12cm，直徑5-8cm。
由於組裝的人造內部肝臟包括有多個支架，因此在應用到患者之前必須使其覆有細胞。每個人造內部肝臟單位60中的每一個支架在其外表面都會種植一層肝臟細胞，而其內層會種植一層或多層內皮細胞。完成這一過程的方法就是應用如圖8所示的肝細胞生長室80。組裝好的人工內部肝臟81首先是被一個非降解性外套82包住，然後置於80中。80中充滿了含有肝臟細胞的細胞培養液，孵育大約兩天使細胞附著到每一個支架的外表面上。
外層細胞附著以後，含有內皮細胞的培養液流經人工內部肝臟81。這可以通過下列方式實現培養液從肝細胞生長室80的第一個埠83泵入，從其第二個埠84流出，從而允許內皮細胞貼附到支架的內層並加以適當排列。埠83、84應與共同輸入部分61和輸出部分65的直徑相符合。含有內皮細胞的培養液在流經肝細胞生長室80時可以有充分的時間。在兩層細胞均已附著完畢後，81就從細胞生長室80中移出，迅速移植或在0-30℃貯存20-36小時。
本發明所述的肝細胞生長室80的其他特徵包括側邊埠85，85可以允許增加或移除肝細胞溶液。在人工內部肝臟81組合完畢和細胞塗覆完後，最終的長度大約是10-12cm，最裡面導管的直徑是350-450μm，壁厚100-200μm，壁上的小孔0.5-1μm。導管和肝臟外套82之間的間隙大約是350-600μm，例如500μm。
實施例4圖9所示是外部人工肝臟90的簡要結構圖。實施例3中的人工內部肝臟可以包含在人造管組織內，如果需要的話，也可以置於體外。經過修改以後可以放置在外部的裝置包括多個封閉室91，其直徑大約是2-4cm，最好由透明的塑料管組織製成。每一個封閉室91包括一個人工肝臟。
外部人工肝臟90的共同輸入區92的直徑為0.5-1.0cm，並且與獨立輸入部分93相連接。人工肝臟獨立入口包括在獨立輸入部分93中，並且93連接在含有人工肝臟內支架的封閉室91上。在外部人工肝90中多個人工肝臟以串聯或並聯的方式進行組合，從而提供所需要的表面積。獨立輸出部分94允許液體從90中的每一個封閉室中流出。94與共同輸出部分95相連，95的直徑為0.5-1.0cm。外部人工肝90包括10-20個封閉室91。
第一旋轉脈動泵96可以幫助血流通過封閉室91，96經皮與患者相連，通過一聚乙烯、塑料、ILASTICTM、尼龍或其它易彎曲的管子刺入動脈中(圖中未顯示)，並且利用適當的物質與共同輸入區92相連。任選的第二旋轉脈動泵97位於95和患者中間並且與二者相連接，經皮刺入靜脈中(圖中未顯示)。泵96(和97)幫助血流在25-100mm Hg的壓力下以100-1000ml/分鐘的流量通過這個裝置，回到患者體內。
本發明為任何形式的肝臟缺陷患者提供了一種合適的替代器官，這些患者經常面臨壞死性和高免疫性的挑戰，因此由非免疫性材料製成的裝置是危急患者所需要的。塗覆有細胞和無毒性的物質可以抑制排斥、凝血或細胞活素的活性，這些因素可以反常地增加肝損傷、疾病或功能障礙的患者的負擔。
實施例5如圖10A所示，人工胰臟單位100由靜脈注射支架101和多個側邊分枝102組成，101通常是一個圓柱形結構，直徑為0.5-1.5cm，長度8-24cm，102的內徑大約是靜脈注射支架的1/4到1/2(0.125-0.75cm)，長度7-20cm。這種支架可以由實施例I中所述的材料構成。側邊分枝102附在101的第一末端並從那裡對側性地延伸。在102附在101的第二末端之前可以沿著102形成圓環。靜脈注射支架101上可以有多個側邊分枝102，大約10-20個，例如16個。圖10B顯示的是人工胰臟單位100其中一部分合起來的透視圖，其顯示了靜脈注射支架101和側邊分枝102。
為清楚起見，圖11A和11B未顯示側邊分枝102。圖11A描繪了四個人工胰臟單位100接合在一起形成生物性人工胰臟(整個器官未顯示)的第一分枝段110。本發明還可以任選裝有間隔111，111與一些或所有人工胰臟單位100相連，從而在人工胰臟單位之間保持一個所需要的空隙。圖11B進一步顯示，三個第一分枝段110可以綁在一起形成第三個分枝段112。隨著增加更多的110，就可得到設計規格的人工胰臟111。最終所用的分枝段的確切數量取決於患者的狀態、插入的位置以及其他因素。
人工胰臟有一個共同的輸入區，其直徑2-5cm，長度7-20cm。人工胰臟由多個人工胰臟單位100組成，這些單位分組形成分枝段。每個第一分枝段110的輸入部分與共同輸入區相連(未顯示)。從共同的輸入區可以設置出多個獨立的輸入區113，113通向每個第一分枝段110。在相對的另一端，人工胰臟單位100聚合於110的獨立的輸出部分114，114與共同的輸出區即圖11B中的115接合在一起，這可以理解為人工胰臟可以包括少於或多於三個的分枝段。共同的輸出部分115與共同的輸入部分尺寸相當。圖11B描繪了12個連接的人工胰臟單位100。根據本發明，人工胰臟大約有2-12個的人工胰臟單位。
將多個人工胰臟單位100與共同的輸入或輸出區連接起來的一種方式就是將每一個人工胰臟單位100作為旁枝與輸入或輸出區以一定角度連起來並向外輻射。例如，八個靜脈注射支架可以呈45°互相連在一起，也就是說，帶有圓柱形輸入或輸出區的人工胰臟單位100可以在0°、45°、90°、135°、180°、225°、270°和315°分叉。而12個靜脈注射支架可以呈30°排列，也就是說，在0°、30°、60°、90°、120°、150°、180°、210°、240°、270°、300°、和330°分叉。這種配置見圖12A所示的橫切面。圖12B所示是16個分枝結構的透視圖。當以20°分離開的時候18個靜脈注射支架可以連接在一起。
排列好的分枝應該容納在一個生物相容性的、基本上為圓柱的容器54中，這個圓柱形單位的輸入或輸出端直徑約1-2cm，長度2-4cm。
準備好人工胰臟111後，就必須在其中種植細胞。完成細胞種植的一個方法就是通過利用圖13所示的胰腺細胞生長室130。輸入區131包括一個使細胞流入的輸入管132。輸出區133收集多餘的液體和/或細胞，並通過輸出管134將它們移除。帶有側邊分枝102的人工胰臟單位100置於胰腺細胞生長室130中。任選地，還可以在多個人工胰臟單位100配置成需要的形狀和大小後再使用胰腺細胞生長室130。
人工胰臟單位100的內表面和外表面均覆有分泌激素的胰島細胞。移植的胰島細胞(例如來自於豬、綿羊或山羊的細胞)最好分成單獨的細胞，如消化性或酶活性細胞和胰島或激素細胞。胰島或激素細胞可通過胰腺細胞生長室130粘附在人工胰臟單位100上。如果使用人的胰腺細胞，應該使供者和受者的血液抗原(A+，A-，B+等)相匹配，從而減少排斥或併發症的發生機率。
一旦人工胰臟111製作完畢，可以將其置於患者的某個肢端，例如對於人類，考慮到易於插入和局部麻醉，最好將其置於前臂或腿處，再縫到動脈或靜脈上。
實施例6圖14A所示是人工心臟瓣膜140的俯視圖。人工心臟瓣膜140由充當固定部位的圓形活瓣環141和多個小葉142組成。優選是兩個或三個小葉附到141上並向中心延伸，形成兩葉(二尖瓣)或三葉(三尖瓣)瓣膜。小葉142也由實施例I中的支架材料構成。圖14B所示是瓣膜的側邊圖。
瓣膜的直徑大約是2-4cm。瓣膜140一旦形成後可以在血流作用下向第一個方向打開，從而強制142向同一個方向移動，打開140的中心區以使液體通過，該中心區由圓形活瓣環141所界定。瓣膜140將隨相反的流向而關閉。血流的壓力控制瓣膜的開與關。
為了提供一個被覆有細胞的小葉支架，瓣膜140在移植到患者體內前可以置於一個心臟瓣膜細胞生長室150中，如圖15所示。將140置於150的處理區151中後，含有成纖維細胞和/或軟骨細胞的溶液就會泵過和包圍140。這個泵吸過程由一個泵和液體貯藏器152完成。細胞培養液由泵和152通過導管153進入處理區151中。圖中顯示了兩個導管153的情況；優選使用兩個導管153，其可以更好地模擬血流的方向。
此外，成纖維細胞和/或軟骨細胞生長以後，也可以將內皮細胞種植到瓣膜140上。細胞種植完後，圓形瓣膜環141就可以縫合到體內組織或人造心臟裝置上。
圓形瓣膜環141可以由任何合適的材料構成，例如SILASTICTM、脯氨酸、甲基丙烯酸酯、尼龍、滌綸、聚二甲基矽氧烷、聚氨酯、聚乙烯、偉克合、三角形纖維板、聚丙烯、2-辛基-氰基丙烯酸酯、聚丙烯酸甲酯、聚交酯、間羥胺、聚苯乙烯、多聚賴氨酸、乳膠、橡膠、彈性體、玻璃、陶瓷、塑料、鋁、銅、不鏽鋼和鈦。140的支架部分可以由如下物質構成SILASTICTM、脯氨酸、甲基丙烯酸酯、尼龍、滌綸、聚二甲基矽氧烷、聚氨酯、聚乙烯、偉克合、三角形纖維板、聚丙烯、2-辛基-氰基丙烯酸酯、聚丙烯酸甲酯、聚交酯、間羥胺、聚苯乙烯、多聚賴氨酸、鋁、銅、不鏽鋼和鈦，或其它類似的物質。導管53可以由任何所需的材料製得，但最好由那些不會粘附細胞的材料構成。
實施例7實施例I中的人工支架的進一步應用是可以製成人工心室160，如圖16A所示。人工心室160由圓柱形支架161構成，並且與一半球形基底162相連。圓柱形支架161靠近162的底端處較頂端163寬，頂端163是開口的且可附在實施例6中所述的瓣膜上。移植的供者瓣膜或任意類型的人工瓣膜均可根據需要予以使用。圖16B所示是人工心室160的簡略圖。心室頂部附有兩個瓣膜，呈單向性並且相互呈反方向。其中一個瓣膜允許液體流入心室，另一個則允許液體流出心室。儘管在心室內部兩個瓣膜可以接合在一起形成單獨的腔室，但在心室外面它們仍然是分開的，並且分別連接在不同的血管或心臟結構上。
如圖16C所示，人工心室160被一個心室包膜164包住。心室包膜164可以保護160避免一些潛在的損傷，這些損傷可能是由用來創建泵吸活動的材料或機械所造成的。圖17顯示了160的一個附加區，包括一個瓣膜區165。165用兩個瓣膜予以說明，其可以附在人工心室上(圖中未顯示)，165的直徑大約是2.5cm，長度0.5cm。圖中可見到一個任選的雙向的瓣膜延伸部分166和兩個單向的瓣膜延伸部分167。166、167長度大約為2-3cm，可以用來延長附加區域，這個區域是用來將165連到患者體內的管組織上或直接與患者相連。
瓣膜區由假體材料構成，例如滌綸、三角形纖維板、聚乙烯或聚氨酯。不管是自然的或人工的，心瓣膜均可以通過合適的材料附到瓣膜區上。瓣膜延伸部分的材料可以由製成瓣膜區的相同材料構成，或其它材料，如本發明中的支架材料，該支架材料帶有一層非滲透性細胞塗覆或一層密封材料的外被層，這些密封材料如滌綸、矽橡膠、聚乙烯、聚氨酯或三角形纖維板。瓣膜和心室，任選包括瓣膜延伸部分，是用纖維或用織物技術以類似縫合的形式予以附著。另外一個方法就是用粘合性材料將瓣膜和延伸部分附著到心室上，以及二者互相粘連在一起。本發明中提到的多個材料均適合進行附著，如脯氨酸、尼龍、不鏽鋼和甲基丙烯酸樹脂。
人工心室160製作完畢且置於心臟包膜164內後，此裝置必須塗覆一層細胞。將細胞種植上去的一個方法就是利用心室細胞生長室180，如圖18所示。將人工心室160置於心室細胞生長室180內，含有心肌細胞的細胞培養液通過側邊埠181流入心室細胞生長室180。這一過程允許心肌細胞附著到人工心室160上。
心室細胞生長室180也可以包括一個輸入區182，182連接在人工心室160的頂部163上。通過輸入區182，含有內皮細胞的培養液通過160的內部並使內皮細胞附在其內部的支架上。
適合人工心室支架的材料包括SILASTICTM、脯氨酸、甲基丙烯酸酯、尼龍、滌綸、聚二甲基矽氧烷、聚氨酯、聚乙烯、偉克合、三角形纖維板、聚丙烯、2-辛基-氰基丙烯酸酯、聚丙烯酸甲酯、聚交酯、間羥胺、聚苯乙烯、多聚賴氨酸、鋁、銅、不鏽鋼和鈦。適合於外套的材料包括乳膠、橡膠、彈性體、陶瓷和塑料。這些材料易變形和能夠抵抗泵吸活動和液壓的作用，二者可以使物體壓縮。
實施例8如圖19所示，泵190用來使液體流入或流出實施例7中的人工心室。190連在一個驅動器上(圖中未顯示)，這個驅動器可以使曲軸輪或驅動輪191繞軸心192轉動。驅動輪191的運動可以引起驅動杆193的往復運動。驅動杆193使一個連接棒196運動從而使一對心室壓縮輪194輪流轉動。心室壓縮輪194沿著輪子引導杆195運動，使人工心室160產生節律性的壓縮和減壓活動。這種節律性的壓縮模擬生物體內部正常的泵吸活動。關於時間和壓力的詳細情況可以根據生物體的需要而進行調節。針對能夠進行調整的泵的特性還提供了不同速度的驅動器。
輪子194最好構建的足夠堅固，從而產生壓縮作用，然而194也應該多少帶點柔軟性和平滑性。194最好覆蓋一層與人工心室160的包覆材料相似或完全相同的材料。引導杆195可以塗覆潤滑劑，例如，一種基於矽樹脂的油。潤滑劑不必與人工心室160相接觸，因為195包裹或包容在一個殼套中。
實施例9使人工心室160產生節律性壓縮和模擬正常心臟泵吸活動的一個替代方法是使用液壓驅動泵200，如圖20所示。液壓驅動泵通過升高或降低液體壓力來運作，而不是如實施例8中所述的手工壓縮。
液壓驅動泵200被一個馬達(圖中未顯示)所驅動，這個馬達連接在一個驅動輪軸201上，並且使驅動輪202轉動。202連在驅動杆203上，當202轉動時使203產生往復運動。203的活動使活塞204產生相應的運動。液壓驅動泵包容在一個泵容器205中，205有一個出口206。204在205中形成一個不透水的封蓋，液體容納在204和206之間的區域裡，204的往復運動使205中的液體被壓出或吸入。
這套泵吸系統的另一個組成部分是心臟裝置的容器207，207通過埠206而與泵容器205以液體進行連接。207內有人工心室160及一些液體。當液壓驅動泵200使液體從205中通過出口206壓出，液體進入207中。液體體積和容器205、207的大小是經過調整的，因此207中增加的壓力足夠使液體從人工心室通過活瓣140排出。當活塞204向202運動時，液體就離開207，被吸入205中。液體的運動導致160內部壓力相應的降低，從而液體進入160。
實施例8和9中的泵的其它組成成分如圖21A、B、C所示。圖21A顯示的是一個連到兩個泵吸區域211上的單獨驅動輪210。據此配置的泵可以同時壓縮兩個人工心室，並且壓縮節律相同。圖21B顯示的是一條連到兩個驅動輪210的單獨驅動輪軸212。圖21C顯示的是另一種安排方式，就是兩個驅動輪210互相毗鄰，帶有各自的驅動輪軸212，每一個驅動輪210被連接在單個泵吸區域211上。通過將兩個驅動杆異相地以180°連到一個驅動機械上，就可以完成一個交互的泵吸活動。
實施例10圖22描繪了一個內部心臟裝置220。220由一對人工心室160、一個泵吸裝置221和連接裝置222組成，其中，泵吸裝置221用來使160產生節律性壓縮，連接裝置222在160和病人之間建立液體連接。
221可以通過任何適合的方式產生壓縮和減壓，例如，按照實施例8或者9中的方式。當160壓縮的時候，其中的液體就被壓出223，通過輸出動脈224進入患者體內(未顯示)。接下來221可以使160減壓，從入口靜脈226吸取液體通過225。226與患者靜脈(未顯示)相連。
馬達或其它用來驅使泵吸裝置221的裝置(包括任何動力來源)可以定位於患者體內或體外。可以由那些本發明範圍內對此領域較為熟悉的人來決定最合適的來源、大小和定位位置。例如，可變速的泵吸裝置可通過定位於患者皮下的電池來提供能量。一套外部裝置可以保持在靠近皮下電池的位置並為其充電。
實施例11如圖23A所示，當患者心臟231的一部分失去功能時，可以使用一個外部心臟裝置230。230包括一個與實施例7中描述的相似的圓柱形心臟裝置232，232的兩端均開口。232可以由如前面所述的實施例中的被覆細胞的支架形成。瓣膜233，不管是人造的或供者移植的，位於人工心臟裝置232的每一個末端。
人工心臟裝置232裝在一個泵吸區234中，234中有一個泵吸裝置可以壓迫液體通過232。圖23B顯示了234的一種配置情況，其擁有一對沿著232長度方向轉動的輪子。圖23C顯示了泵吸裝置的另一種實施方式，一個沿著232的一邊可以旋轉和產生壓縮作用的滾軸輪。泵吸裝置可以包括一個貯藏池(未顯示)，這個貯藏池可以為232和234外套之間的區域補充無菌的液體，例如血漿。
不管泵吸裝置最終的選擇，外部心臟裝置230可以通過第一個連接管235和第二個連接管236連到患者的心臟231上。235第一末端連在231有缺陷的區域，例如右心室。235第二末端連在232的一個活瓣233上。236第一末端連在232另一個活瓣233上，其第二末端連在患者動脈237上，例如主動脈。230可以由以上所提到的材料材料構成，或者是當前領域中已知的適合的材料。外部心臟裝置230可以由專業人員決定是臨時用於患者體內還是作為一個永久使用的的基礎性裝置。連接管235、236由不透水的材料構成，例如塗敷肝素的滌綸、聚乙烯、聚氨酯或帶有肝素的三角形纖維板，或結合藥物的葡聚糖，和柔軟性的穩定的密封劑或外部容器。
實施例12將多孔聚合物材料製作為支架，平滑肌細胞和內皮細胞在其上生長，形成一個具有耐久性、彈性和非凝血性的裝置，這個裝置適於作為動脈的替代物或移植物。
製備多微孔的柔性管。新型的多微孔軟管由尼龍-11，-[-(CH2)10CONH]-(分子量大約200,000)製成。孔隙率大約為70％，其尺寸為2微米(由掃描電鏡術(SEM)確定)，在水中不會膨脹，不含有添加劑和增塑劑，具有較好的強度和牢固性。不同直徑的導管可以通過擠出尼龍-11和水溶性聚環氧乙烷的複合物而實現。聚環氧乙烷(PEO)具有共同的結構部分-(OCH2CH2)n-OH。下表給出了本發明人工血管的一具體方式。
表1

1尼龍-11來自Elf Atochem；
2PolyOx來自Union Carbide形成導管後，將其浸入水中。聚環氧乙烷在水中溶解而從導管中去除，它們通過尼龍管組織上的小孔進入水中。孔大小和尼龍管組織的孔隙率隨擠出條件和配方的不同而不同。在較好的控制條件下可獲得大約50-80％的小孔，小孔大小控制在0.5-5微米。
尼龍-11是製作生物性人造組織的較好的支架材料，因為它不溶於水，無添加劑或增塑劑，並且具有很好的耐久性。相反，應用更廣泛的尼龍-6或尼龍-6,6在水中會膨脹，並且與尼龍-11相比，其總合熱機械彈性在長期作用下並不能使人滿意。
使用生物反應器，在多孔導管上選擇性種植平滑肌細胞和內皮細胞，從而製成具有功能的動脈，圖24是所得人造動脈的簡略示意圖。聚合物支架壁的外部覆有一層均勻的血管平滑肌細胞，內部覆有單層血管內皮細胞。箭頭指示的是細胞培養液流向。支架管的外部與含有血管平滑肌細胞的培養液接觸，內部與含有血管內皮細胞的培養液接觸。將種植的自然細胞與高度多孔性的聚合物管聯合在一起就可形成一個人造裝置，這個裝置可以作為器官替代物，如動脈。
多孔導管消毒後，置於一個盒子中，這個盒子被多孔聚合物管支架分成兩個腔室。外室直接與聚合管的外壁接觸，並且與含有血管平滑肌細胞(VSMC’s)的培養液接觸。內室(在多孔支架內部)充滿了含有內皮細胞的培養液。導管孵育兩星期後，在內室施以縱向流動。兩周後，導管移出。支架導管的外表面包括一層血管平滑肌細胞，內表面襯有內皮細胞。內皮細胞要經過適當準直調整。
製成的人工血管可以利用目前已知的技術進行移植，這些技術也可以用於類似裝置的移植。
實施例13使用水溶性共擠出熱塑性材料(如聚環氧乙烷、POLYOX水溶性樹脂、非離子性水溶多聚(環氧乙烷)聚合物，其具有的共同結構為-(OCH2CH2)n-OH)和非水溶性熱塑材料(如尼龍或TPU)，可以用來控制孔隙率。另外，在實施例12的進程之後，可以用酒精代替水來萃取聚環氧乙烷。改變萃取的溶劑，不管是單一的或聯合的，包括pH的改變，可以使熟練的技工通過選擇不同的溶解度來控制孔隙率。如此細調可以使支架及其組成材料具有更高的形態解析度。易混合於水的溶劑包括無水異丙醇、1，2-亞乙基二醇、丙二醇、無水乙醇、甘油、乙二醇乙醚、卡比醇和/或無機鹽溶液。
其他類型溶劑的使用拓寬了可用於本發明的聚合物材料的種類。希爾德布蘭德溶解參數是一個優化溶解度較好的標準。對溶劑類型的高選擇性可以使最終產品即血管支架的孔隙率得到更好的控制。
在聚合物混合物添加某些可溶性填料也可增強對支架孔隙率的控制。例如，為了提高強度和降低彈性，可以使用水溶性較低的無機填料。這樣的支架材料可以用來製造人工骨骼或軟骨。如部分水溶性的碳酸鈣可以在擠出步驟或模塑步驟中添加到聚合物材料，然後予以溶解，以調整支架的孔隙率。
儘管尼龍-11也許不適合於所有的動脈(例如尼龍-11也許太過剛性)，但其在製造人工肝臟中作為核心支架非常有用。對於更柔軟和橡膠類的多孔材料，可用熱塑性聚氨酯(TPU)替代部分或所有尼龍。
權利要求
1.一種人工血管支架，其包括多個長支架板，其以側邊相鄰鄰而排列成管狀結構；以及多個環形纖維；其中，所述的每個長支架板均包括第一平行纖維束和第二平行纖維束，其被多個連接纖維固定連結在一起，所述的連接纖維基本上與所述的第一平行纖維束和第二平行纖維束相垂直；所述的環形纖維圍繞且固定連結在所述的管狀結構上；所述的管狀結構界定了一個內徑和一個外徑。
2.如權利要求1所述的人工血管支架，其進一步包括一層附著在所述的人工血管支架內表面上的內皮細胞。
3.如權利要求2所述的人工血管支架，其進一步包括一層附著在所述的人工血管支架外表面上的平滑肌細胞。
4.如權利要求3所述的人工血管支架，其特徵在於，所述的內徑為0.5-3.0cm。
5.如權利要求1所述的人工血管支架，其進一步包括一層在所述的人工血管支架內部且附在該支架上的可消化材料。
6.一種細胞生長室，其包括一條血管；一個在所述血管上的開口，該開口允許血管支架的插入和移出，而且該開口能夠密閉；一個可密封的埠，該埠為所述血管提供一個開口並允許細胞培養液的進出；以及一個能夠監測所述血管內部環境條件的環境控制器，。
7.如權利要求6所述的細胞生長室，其特徵在於，所述的可密封的埠包括帶有輸入管的第一埠和帶有輸出管的第二埠。
8.一種人工器官，其包括多個如權利要求1所述的人工血管支架。
9.如權利要求8所述的人工器官，其特徵在於，所述的人工血管支架在如權利要求6所述的裝置中塗覆了細胞。
10.一個人工肝臟，其包括一個共同的輸入區，該輸入區包括一個中空的圓柱形管，並具有第一末端和第二末端；至少四個獨立的輸入區，其每一個均具有第一末端和第二末端，其中，該輸入區第一末端固定連接在所述的共同輸入區的第二末端上；至少四條內部血管，其每一條均具有第一末端和第二末端，其中，所述的內部血管的第一末端固定連接在所述的獨立輸入區的第二末端上；至少四個獨立的輸出區，其每一個均具有第一末端和第二末端，其中，所述的獨立輸出區的第一末端固定連接在所述的內部血管的第二末端上；以及一個共同的輸出區，該輸出區包括一個中空的圓柱形管，並具有第一末端和第二末端，其中，所述的共同輸出區的第一末端固定連接在所述的獨立輸出區的第二末端上；其中，所述的共同輸入區的第一末端和所述的共同輸出區的第二末端固定連接在患者上；所述的獨立輸入區、內部血管和獨立輸出區包括具有內表面和外表面的人工支架；所述的人工支架的內表面塗覆有血管內皮細胞，所述的人工支架的外表面塗覆有肝細胞。
11.如權利要求10所述的人工肝臟，該人工肝臟可作為外部的人工肝臟或者內部的人工肝臟，並位於具有第一末端和第二末端的防水容器中；其特徵在於，該人工肝臟還包括位於所述容器第一末端的第一泵；以及位於所述容器第二末端的第二泵；其中，所述的防水容器的第一末端與患者的動脈以液體交流的方式進行連接；所述的防水容器的第二末端與患者的靜脈以液體交流的方式進行連接。
12.一種人工胰臟，其包括至少兩個人工胰臟單位，每個單位包括一個圓柱形靜脈注射支架和多個側邊分支，並且具有第一末端和第二末端；第一連接管，該連接管的第一末端與所述人工胰臟單位的第一末端固定連接，該連接管的第二末端與患者以液體交流的方式固定連接；以及第二連接管，該連接管的第一末端與所述人工胰臟單位的第二末端固定連接，該連接管的第二末端與患者以液體交流的方式固定連接；其中，所述的靜脈注射支架具有第一末端和第二末端；所述的側邊分支具有第一末端和第二末端；所述的側邊分支的第一末端以液體交流的方式與所述的靜脈注射支架固定連接，而且與所述靜脈注射支架第一末端相比，連接點的位置更靠近所述靜脈注射支架的第二末端；所述靜脈注射支架和所述側邊分支均塗覆有分泌激素的胰島細胞。
13.一種人工心臟瓣膜，其包括一個圓環和多個小葉，每一個小葉具有兩個基本平行的扁平的表面以及圍繞該小葉周邊的邊緣；其中，所述小葉邊緣的第一部分固定且可彎曲地連接在所述圓環上；所述小葉具有如此的大小和形狀，使得與所述小葉邊緣的第一部分相對的第二部分基本上位於所述圓環中心的位置；所述的圓環和所述的小葉包括如權利要求1所述的支架。
14.一種人工心室，其包括一個中空的基本上圓柱形的中央區，其具有一個底端和一個頂端，而且所述底端較所述頂端寬；以及一個半球形的基底區，其固定連接在所述中央區的底端；其中，所述中央區和所述基底區包括如權利要求1所述的支架。
15.如權利要求14的人工心室，其進一步包括一個包裹所述人工心室並固定連接在所述中央區頂端的外殼。
16.一種心臟泵，其包括一個與泵吸裝置連接的馬達；以及一個基本上圓柱形的可壓縮的心臟替代單位；其中，所述泵吸裝置包括至少一個可沿著所述心臟替代單位滾動的輪子，以壓縮或解壓所述心臟替代單位。
17.一種心臟泵，其包括一個與泵吸裝置連接的馬達；以及一個基本上圓柱形的可壓縮的心臟替代單位，其位於一個液體交換單位的內部，並與該液體交換單位外部伸出的至少一條導管進行液體連接；其中，所述的泵吸裝置包括液體交換裝置，所述的液體交換裝置可以提高或降低所述液體容器單位內的液體壓力；所述液體壓力的升高或降低可以引起所述心臟替代單位的壓縮或減壓。
18.一種人工心臟裝置，其包括兩個人工心室，每個心室包括一個中空的基本上圓柱形的中央區，其具有一個底端和一個頂端，而且所述底端較所述頂端寬；一個半球形基底區，該基底區固定連接在所述中央區的底端；以及至少一個如權利要求19或20中的心臟泵，其用來壓縮或減壓所述的兩個人工心室。
19.如權利要求18中的人工心臟裝置，其進一步包括一個生物相容性外殼，該外殼包繞所述心臟裝置的外邊界；其中所述的含有心臟裝置的外殼植於患者體內。
20.一種人工器官支架，其包括一種多孔聚合物材料，該多孔聚合物材料包括至少一種非水溶性聚合物和至少一種水溶性聚合物；其中，所述支架的孔隙率約為50-80％，孔徑約0.5-5.0微米。
21.如權利要求20所述的人工器官支架，其特徵在於，所述的非水溶性聚合物包括尼龍-11。
22.如權利要求20所述的人工器官支架，其特徵在於，所述的非水溶性聚合物包括尼龍-11，所述的水溶性聚合物包括聚環氧乙烷。
23.如權利要求22所述的人工器官支架，其進一步包括碳酸鈣。
24.如權利要求23所述的人工器官支架，其特徵在於，尼龍-11為0.26重量％，聚環氧乙烷為0.57重量％，碳酸鈣為0.18重量％。
25.一種人工器官，其包括一種多孔聚合物材料，該多孔聚合物材料包括至少一種非水溶性聚合物和至少一種水溶性聚合物，並形成一個具有一個內表面和一個外表面的導管形狀的支架；其中，所述支架的孔隙率約為50-80％，孔徑約0.5-5.0微米；所述支架上至少有一種細胞層，所述的細胞層附在所述支架上形成人工器官。
26.如權利要求25所述的人工器官，其特徵在於，所述的至少一種細胞層包括內皮細胞。
27.如權利要求26所述的人工器官，其特徵在於，所述的至少一種細胞層還包括平滑肌細胞。
28.如權利要求27所述的人工器官，其特徵在於，所述的內皮細胞附在所述導管的內表面，所述的平滑肌細胞附在所述導管的外表面。
29.一種製備人工器官的方法，其包括選擇一種多孔聚合物材料，所述的多孔聚合物材料最初包括至少一種非水溶性聚合物和至少一種水溶性聚合物；將所述的多孔聚合物材料形成一個具有一個內表面和一個外表面的導管形狀的支架，所述支架的孔隙率約為50-80％，孔徑約0.5-5.0微米，而且所述支架上的小孔是通過選擇性溶解而形成的；將所述的支架置於一個生物反應器中；將至少一層平滑肌細胞和內皮細胞加入所述生物反應器中；以及將所述的細胞在所述生物反應器中進行培育，直到在所述支架的各表面形成一層細胞。
30.如權利要求29所述的方法，其特徵在於，所述的人工器官是血管。
全文摘要
本發明公開了一種人工血管支架，該人工血管支架由生物兼容性材料製備，而且可以塗覆所選擇的各種細胞。本發明也公開了各種人造器官，這些人造器官是由生物兼容性的支架材料製得，並塗覆所選擇的各種細胞。
文檔編號A61L27/38GK1806774SQ20051000651
公開日2006年7月26日 申請日期2005年1月19日 優先權日2005年1月19日
發明者吉姆·V·西茨曼, 歐根·V·西茨曼 申請人:百奧阿提斯有限公司