抑制類維生素a皮膚損害的方法

2023-09-24 00:43:10

專利名稱：抑制類維生素a皮膚損害的方法
技術領域：
本發明涉及使用類維生素A與erb抑制劑的組合來治療皮膚病的方法。聯合使用所述治療劑來阻止類維生素A引起的皮膚損傷。
背景技術：
在生命期間，預計個體將會患有多種皮膚病。皮膚是個體健康、衰老、以及疾病的指標。皮膚受損可顯著地危害個體健康。不同病因(激素、代謝、營養、自身免疫、惡性腫瘤)的疾病經常表現出皮膚症狀(Bergfeld W.F.，健康皮膚的生命期限涉及女性。Int J Fertil，1999；44(2)83-95)。許多皮膚病使得患者有發展成皮膚癌的傾向。
人們需要有助於控制皮膚病的有效治療來維持健康皮膚、良好的身體健康、精神健康、和良好的生命質量。這對於老年人群是尤其重要的，因為隨著皮膚的衰老，皮膚病的發生率很高。
類維生素A是已知可用於治療皮膚病的一類化合物。有大量類維生素A化合物是已知的(參見美國專利5,49,611)，並且有幾種化合物目前正在臨床上用於治療多種不同疾病。例如，13-順式視黃酸(可作為Accutane獲得，Roche Pharmaceuticals)被用於治療皮膚病例如嚴重頑抗性小結性痤瘡。視黃酸可作為Retin-A獲得(Ortho Dermatological)，並可用於治療尋常痤瘡。
使用類維生素A治療皮膚病會帶來嚴重的毒性作用。許多可用類維生素A治療的疾病需要將其施用在已受影響的大面積皮膚上。某些疾病需要長時間的類維生素A治療。類維生素A的毒性作用經常致使醫師中止類維生素A治療，並選擇較不理想和有效性較差的治療。
局部施用類維生素A會帶來不利反應，例如皮膚刺激、乾燥、發紅、表皮增生。例如，在角質形成細胞中，類維生素A引起增生，從而導致表皮增生(Lever L.，Marks R.，局部施用類維生素A治療皮膚癌綜述。Skin Pharmacology[Switzerland]1991；4(3)125-131)、水腫、發皰、結硬皮、嚴重的局部皮疹、灼燒感、刺人的瘙癢、暴露於陽光下灼燒敏感性加重、皮膚脫皮、以及全面的身體不適(Physicians』desk Reference，Montvale，NJMedical Economics Company，Inc.，20002141)。
類維生素A既可以局部施用，也可以系統施用，但是這兩條施用途徑都會產生不希望的副作用。系統施用類維生素A例如異維甲酸(13-順式視黃酸)會帶來與施用高劑量維生素A的患者相類似的不利反應。這些不利反應包括皮膚乾燥、皮膚脆弱、瘙癢、鼻出血、鼻子乾燥、和口乾。還已觀察到了骨骼骨肥厚以及其它骨異常。已確認了系統施用類維生素A與抑鬱症、精神病、和自殺觀念、自殺企圖、以及自殺之間的關係。用類維生素A系統治療的患者發生了肌與骨骼症狀(包括關節痛)。在治療期間患者還發生了短暫的胸痛。患者還發生了皮疹(包括紅斑、皮脂溢和溼疹)以及頭髮變少。患者還發生了手掌和腳掌脫皮、皮膚感染、非特異性泌尿生殖器症狀、非特異性胃腸道症狀、疲勞性頭痛、和對曬傷的敏感性增加。
雖然類維生素A在臨床上有用，並且被廣泛地開入處方，但是如果能夠消除或至少是減輕其毒性，其實用性可得到顯著加強。現在我們已經發現，將稱為erb抑制劑的化合物與類維生素A一起使用，可降低類維生素A的不利副作用，同時不降低其有益作用。
Erb抑制劑是能抑制一種或多種稱為表皮生長因子受體酪氨酸激酶的哺乳動物酶活性的化合物，EP 0566226和EP 0607039。典型的erb抑制劑包括Olayioye R.M.等人在下述文獻中描述的抑制劑ErbB信號傳導網絡在發展和癌症中的受體雜二聚作用，EMBO Journal，200019(13)3159-3167，和下文所述的式I、II、和III化合物，這些erb抑制劑引入本發明以作參考。
本發明提供了使用erb抑制劑來防止類維生素A引起皮膚損傷的方法。本發明提供了通過施用erb抑制劑來防止或控制類維生素A毒性例如皮膚刺激的方法。
發明概述本發明優選的實施方案提供了使用類維生素A與erb抑制劑的組合來治療皮膚病的方法。聯合使用所述治療劑來阻止類維生素A引起的皮膚損傷。
本發明另一優選的實施方案提供了類維生素A與erb抑制劑的組合。
本發明優選的方面提供了通過施用類維生素A與erb抑制劑的組合來治療和預防由類維生素A引起的對erb抑制有反應的皮膚損傷的方法。
在優選的實施方案中，本發明是喹唑啉erb抑制劑與類維生素A的組合。
在另一優選的實施方案中，喹唑啉erb抑制劑是選自下述結構式的化合物(WO 97/38938)。
在優選的實施方案中，本發明提供了使用式I化合物、其可藥用鹽、酯、醯胺、以及前藥的方法 其中X是-D-E-F，且Y是-SR4、滷素、-OR4、-NHR3、或氫，或者，X是-SR4、滷素、-OR4、-NHR3、或氫，且Y是-D-E-F；D是 -O-， 或不存在；E是 或 F是 -C≡C-R5或 條件是當E是 或 時，D不是 或 R1是氫、滷素、或C1-C6烷基；R2、R3、和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、-(CH2)n-N-六氫氮雜或取代的C1-C6烷基，其中所述取代基選自-OH、-NH2、或 A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6-)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-N-吡啶基、-(CH2)n-咪唑基、或-(CH2)n-N-咪唑基；Z1、Z2、或Z3獨立地為氫、滷素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥基、C1-C6醯氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C3-C8環烷基)、-N(C3-C8環烷基)2、羥基甲基、C1-C6醯基、氰基、疊氮基、C1-C6烷硫基、C1-C6亞磺醯基烷基、C1-C6磺醯基烷基、C3-C8環烷硫基、C3-C8亞磺醯基環烷基、C3-C8磺醯基環烷基、巰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8環烷氧基羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環烯基、或C2-C4炔基；R5是氫、滷素、C1-C6-全氟烷基、1，1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、 -CH＝CH-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-N-六氫氮雜、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C6烷基)、-(CH2)nN(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代的苯基可具有1-3個獨立地選自Z1、Z2、Z3或單環雜芳基的取代基，並且在R5中的上述每個C1-C6烷基可以被-OH、-NH2或NAB取代，其中A和B如上所定義，R6是氫或C1-C6烷基；R13是氫或滷素；且n是1-4，p是0-1。
在式I化合物的優選實施方案中，Z1和Z2是氫，且Z3是滷素。
在式I化合物的更優選實施方案中，Z3是溴。
在式I化合物的另一更優選實施方案中，溴位於苯環的3位或間位。
在另一優選的實施方案中，Z1是氫，Z2是F，且Z3是Cl。
在另一更優選的實施方案中，Z1是氫，Z2是F，且Z3是Cl，其中Z2位於苯環的4位，且Z3位於苯環的3位。
在式I化合物的另一優選實施方案中，X是 且Y是氫，或者X是氫，且Y是 在式I化合物的另一優選實施方案中，Y是-D-E-F，且-D-E-F是 或 在式I化合物的另一優選實施方案中，X是-D-E-F，且-D-E-F是 或 在式I化合物的另一優選實施方案中，R2是氫。
在式I化合物的另一優選實施方案中，Y是-D-E-F，且X是-O(CH2)n-嗎啉代。
在式I化合物的另一優選實施方案中，R5是羧基、(C1-C6烷基)氧基羰基或C1-C6烷基。
在式I化合物的另一優選實施方案中，Y是-D-E-F，且X是-O(CH2)n-嗎啉代。
在式I化合物的另一優選實施方案中，Y是-D-E-F，且X是-O-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]。
在式I化合物的另一優選實施方案中，Y是-D-E-F，且X是-O-(CH2)n-咪唑基，該式I化合物與類維生素A組合。
在另一實施方案中，本發明提供了類維生素A與式II化合物、其可藥用鹽、酯、醯胺、以及前藥的組合 其中Q是 或 p是0或1；X是-D-E-F，且Y是-SR4、-OR4、-NHR3、或氫，或者X是-SR4、-OR4、-NHR3、或氫，且Y是-D-E-F；D是 -O-， 或不存在；E是 或 F是 -C≡C-R5或 條件是當E是 或 時，D不是 或 R1是氫、滷素、或C1-C6烷基；R2、R3、和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、-(CH2)n-N-六氫氮雜或取代的C1-C6烷基，其中所述取代基選自-OH、-NH2、或 A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6-)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-N-吡啶基、-(CH2)n-咪唑基、或-(CH2)n-N-咪唑基；E1、E2、和E3獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥基、C1-C6醯氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C3-C8環烷基)、-N(C3-C8環烷基)2、羥基甲基、C1-C6醯基、氰基、疊氮基、C1-C6烷硫基、C1-C6亞磺醯基烷基、C1-C6磺醯基烷基、C3-C8環烷硫基、C3-C8亞磺醯基環烷基、C3-C8磺醯基環烷基、巰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8環烷氧基羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環烯基、或C2-C4炔基；R5是氫、滷素、C1-C6-全氟烷基、1，1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、 -CH＝CH-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-N-六氫氮雜、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C6烷基)、-(CH2)nN(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代的苯基可具有1-3個獨立地選自Z1、Z2、Z3或單環雜芳基的取代基，並且每個C1-C6烷基可以被-OH、-NH2或-NAB取代，其中A和B如上所定義，R6是氫或C1-C6烷基；且n是1-4，p是0-1。
在式II化合物的優選實施方案中，E1和E2是氫，且E3是滷素。
在式II化合物的更優選實施方案中，滷素是溴。
在式II化合物的另一更優選實施方案中，溴位於苯環的3位或間位。
在另一優選的實施方案中，E1是氫，E2是F，且E3是Cl。
在式II化合物的另一優選實施方案中，Q是 在式II化合物的另一優選實施方案中，Q是 在式II化合物的另一優選實施方案中，Q是 在式II化合物的另一優選實施方案中，Q是 在式II化合物的另一優選實施方案中，X是 在式II化合物的另一優選實施方案中，X是 在另一優選的實施方案中，本發明提供了聯合使用式III化合物、其可藥用鹽、酯、醯胺、以及前藥與類維生素A的方法 其中Q是 或 p是0或1；X是-D-E-F，且Y是-SR4、-OR4、-NHR3、或氫，或者X是-SR4、-OR4、-NHR3、或氫，且Y是-D-E-F；D是 -O-， 或不存在；E是 或 F是 -C≡C-R5或 條件是當E是 或 時，D不是 或 R1是氫、滷素、或C1-C6烷基；R2、R3、和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、-(CH2)n-N-六氫氮雜或取代的C1-C6烷基，其中所述取代基選自-OH、-NH2、或 A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6-)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-N-吡啶基、-(CH2)n-咪唑基、或-(CH2)n-N-咪唑基；E1、E2、和E3獨立地為滷素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥基、C1-C6醯氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C3-C8環烷基)、-N(C3-C8環烷基)2、羥基甲基、C1-C6醯基、氰基、疊氮基、C1-C6烷硫基、C1-C6亞磺醯基烷基、C1-C6磺醯基烷基、C3-C8環烷硫基、C3-C8亞磺醯基環烷基、C3-C8磺醯基環烷基、巰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8環烷氧基羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環烯基、或C2-C4炔基；R5是氫、滷素、C1-C6-全氟烷基、1，1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、 -(CH2)n-N-六氫氮雜、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C6烷基)、-(CH2)nN(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代的苯基可具有1-3個獨立地選自Z1、Z2、Z3或單環雜芳基的取代基，並且每個C1-C6烷基可以被-OH、-NH2或-NAB取代，其中A和B如上所定義，R6是氫或C1-C6烷基；且n是1-4。
在式III化合物的另一優選實施方案中，Q是 在式III化合物的另一優選實施方案中，Q是 在式III化合物的另一優選實施方案中，X是 在式III化合物的另一優選實施方案中，E1是E2是氫，且E3是溴。
在式III化合物的另一優選實施方案中，E1是氫，E2是氯，且E3是氟。
在式III化合物的另一優選實施方案中，X是 在另一優選實施方案中，Q是6-取代的苯並噻吩並[3，2-d]-嘧啶-4-基。
在另一優選實施方案中，本發明還提供了包含式I、II、或III化合物的藥物組合物。
在另一優選的方面，本發明還提供了治療癌症的方法，包括給癌症患者施用治療有效量的式I、II、或III化合物。
在更優選的實施方案中，本發明還提供了治療再狹窄的方法，包括給再狹窄患者或有患再狹窄危險的患者施用治療有效量的式I、II、或III化合物。
在優選的實施方案中，本發明還提供了治療牛皮癬的方法，包括給牛皮癬患者施用治療有效量的式I、II、或III化合物。
在優選的實施方案中，本發明還提供了治療動脈粥樣硬化的方法，包括給動脈粥樣硬化患者施用治療有效量的式I、II、或III化合物。
在另一優選的實施方案中，本發明還提供了治療子宮內膜異位的方法，包括給子宮內膜異位患者施用治療有效量的式I、II、或III化合物。
在另一優選的實施方案中，本發明還提供了不可逆地抑制酪氨酸激酶的方法，包括給需要抑制酪氨酸激酶的患者施用酪氨酸激酶抑制量的式I、II、或III化合物。
在優選的實施方案中，本發明提供了類維生素A與選自下列的erb抑制劑的組合N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[4，3-d]-嘧啶-7-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-丙烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]-嘧啶-6-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-丙烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯醯胺；N-[4-(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-7-基]-N-[3-嗎啉代丙基]丙烯醯胺；3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基-氨基甲醯基]-丙烯酸；3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基-氨基甲醯基]-丙烯酸乙酯；丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-6-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯醯胺；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺；N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]丙烯醯胺；N-[4-(3-氯-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]丙烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]異丁烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基磺醯胺；N-[4-[(3-氯苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺；N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺；N-[4-[(3-(三氟甲基)苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4-嗎啉代)-丙氧基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺；N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-(4-嗎啉代)-丙氧基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺；N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-(4，N-甲基-1，N-哌嗪子基)-丙氧基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4，N-甲基-1，N-哌嗪子基)-丙氧基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(1，N-咪唑基)丙氧基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[4-(N，N-二甲基-氨基)丁氧基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-N-[3-嗎啉代丙基]-丙烯醯胺；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]異丁烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基磺醯胺；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E-丁-2-烯醯胺；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-4，4，4-三氟-E-丁-2-烯醯胺；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丙炔醯胺；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丁-2-炔醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[4，3-d]嘧啶-7-基]-丙烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-丙烯醯胺；N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-丙烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基丙烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-異丁烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-乙烯基磺醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基]-丙烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-苯並[b]噻吩並[3，2-d]嘧啶-8-基]丙烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-苯並[b]噻吩並[3，2-d]嘧啶-6-基]丙烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-苯並[b]噻吩並[3，2-d]嘧啶-7-基]丙烯醯胺；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丁-2，3-二烯醯胺；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E，4-氧代戊-2-烯醯胺；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E，4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]戊-2，4-二烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)丙烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]E-丁-2-烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]肉桂醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-E，3-氯丙烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-丙炔醯胺；N-[4-(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E，4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基-4-氧代丁-2-烯醯胺三氟乙酸鹽；3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲醯基]-丙烯酸(Z)；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E，4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基-4-氧代丁-2-烯醯胺；4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-(乙烯磺醯基)吡啶並[3，4-d]嘧啶；1-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-吡咯-2，5-二酮；1-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙-2-烯-1-酮；丙烯酸4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基酯；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-P-乙烯基-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]膦醯胺酸甲酯；丙烯酸4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基酯；1-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丁-3-烯-2-酮；丙烯酸4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基酯；N-[4-(3-溴-苯基氨基)]-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基]-丙烯醯胺；戊-2，3-二烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；丙-1，2-二烯-1-磺酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-P-(1，2-丙二烯基)膦醯胺酸甲酯；N-[1-(3-溴-苯基氨基)-9H-2，4，9-三氮雜-芴-7-基]-丙烯醯胺；N-[4-(3-溴-苯基氨基)-9H-1，3，9-三氮雜-芴-6-基]-丙烯醯胺；N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺；N-[4-(3-苯基甲基氨基-喹唑啉-6-基)-丙烯醯胺；(S)-N-[4-(1-苯基-乙基氨基-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺；(R)-N-[4-(1-苯基-乙基氨基-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺；丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺(3-二甲基氨基-丙基)-醯胺；N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-丙烯醯胺；N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基-丙烯醯胺；丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]-嘧啶-6-基]-醯胺(3-二甲基氨基-丙基)-醯胺；丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]-嘧啶-6-基]-醯胺(3-咪唑-1-基-丙基)-醯胺；4，4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；8-二甲基氨基-4，4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；7-二甲基氨基-4，4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；4，4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；6-嗎啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；5-(4-甲基-哌嗪-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲醯基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯；4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲醯基]-丁-3-烯酸2-(咪唑-1-基)-乙基酯；戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺}5-[(3-嗎啉-4-基-丙基)-醯胺]；戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-醯胺]；4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲醯基]-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基-乙基酯；戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺}5-[(3-4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-醯胺；(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙烯磺醯基]-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4-基}-胺；(3-氯-4-氟-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙烯磺醯基}-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4-基}-胺；(3-氯-4-氟-苯基)-[6-[5-嗎啉-4-基-戊-1-烯-1-磺醯基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；(3-氯-4-氟-苯基)-(6-乙烯亞磺醯基-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；3-[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲醯基]-丙烯酸2-嗎啉-4-基-乙基酯；丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-醯胺[4-(1-苯基-乙基氨基)喹唑啉-6-基]-醯胺；4-[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲醯基]-丁-3-烯酸3-二乙基氨基-丙基酯；戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-醯胺}1-{[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；4，4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；7-二甲基氨基-4，4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺(3-二甲基氨基-丙基)-醯胺；丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺(3-咪唑-1-基-丙基)-醯胺；4，4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；8-二甲氨基-4，4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；7-二甲氨基-4，4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；4，4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；6-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲醯基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯；4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲醯基]-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙基酯；戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]-嘧啶-6-基]-醯胺}5-[(3-嗎啉-4-基-丙基)-醯胺]；戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]-嘧啶-6-基]-醯胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-醯胺]；4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲醯基]-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基)-乙基酯；戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]-嘧啶-6-基]-醯胺}5-[(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-醯胺}；(3-溴-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙烯磺醯基]-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4-基}-醯胺；(3-溴-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙烯磺醯基}-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4-基)-醯胺；(3-溴-苯基)-[6-(5-嗎啉-4-基-戊-1-烯-1-磺醯基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4-基]-醯胺；(3-溴-苯基)-(6-乙烯亞磺醯基-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4-基)-醯胺；丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基-醯胺(3-二甲基氨基-丙基)-醯胺；丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基-醯胺(3-咪唑-1-基-丙基)-醯胺；4，4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；8-二甲基氨基-4，4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；7-二甲基氨基-4，4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；4，4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；6-嗎啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺}5-[(3-嗎啉-4-基-丙基)-醯胺]；戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-醯胺]；4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲醯基]-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基)-乙基酯；戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺}5-[(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基)-醯胺}；(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙烯磺醯基]-喹唑啉-4-基}-醯胺；(3-氯-4-氟-苯基)-[6-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙烯磺醯基}-喹唑啉-4-基}-醯胺；丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺(3-二甲基氨基-丙基)-醯胺；丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺(3-咪唑-1-基-丙基)-醯胺；4，4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；8-二甲基氨基-4，4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；7-二甲基氨基-4，4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；4，4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；6-嗎啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺；4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲醯基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯；4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲醯基]-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙基酯；戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺}5-[(3-嗎啉-4-基-丙基)-醯胺]；戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-醯胺]；4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲醯基]-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基-乙基酯；戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-醯胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基-丙基)-醯胺]；3-[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲醯基]-丙烯酸2-嗎啉-4-基-乙基酯；丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-醯胺[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基)-醯胺；4-[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基氨基甲醯基]-丁-3-烯酸3-二乙基氨基-丙基酯；戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-醯胺]1-{[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺}；4，4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基)-醯胺；7-二甲基氨基-4，4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基)-醯胺；7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基)-醯胺；6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基)-醯胺；丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-氟喹唑啉-6-基]醯胺(3-二甲基氨基丙基)醯胺；丁-2-烯二酸[7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基]醯胺(3-二甲基氨基丙基)醯胺；N-[4-[(3-(溴苯基)氨基]-5-氟-7-[3-(4-嗎啉代)丙氧基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺；和N-[4-[(3-(氯-4-氟苯基)氨基]-5-氟-7-(1，N-咪唑基)-丙氧基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺。
最優選的組合是N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺二鹽酸鹽與類維生素A的組合。
另一優選的實施方案是包含吡啶並嘧啶erb抑制劑與類維生素A的組合。
本發明另一優選的方面提供了選自式I、II、或III化合物的erb抑制劑的組合。
在另一優選的實施方案中，本發明提供了5-(4-甲基-哌嗪-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺與類維生素A的組合。
在優選的實施方案中，本發明提供了喹唑啉erb抑制劑與類維生素A的組合。
在優選的實施方案中，本發明是包含N-[4-(3-溴-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺與類維生素A的組合。
在另一優選的實施方案中，本發明是N4-(3-溴-苯基)-N6-甲基-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺與類維生素A的組合。
在另一實施方案中，本發明提供了N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺與類維生素A的組合。
在另一優選的實施方案中，本發明方法包括給需要治療的患者聯合施用所有反式視黃醛、所有反式視黃醇、所有反式視黃酸、9-順式-視黃酸、13-順式-視黃酸、13-順式-視黃醛、13-順式視黃醇、9-順式-視黃醛、或9-順式-視黃醇與erb抑制劑。
在優選的本發明實施方案中，特徵是類維生素A的大量化合物是已知的。Dawson和Hobbs在The RetinoidsBiology，Chemistry，andMedicine的第2章，2nded.，Sporn，Roberts，和Goodman.New YorkRaven Press，Ltd.，1994中對類維生素A作了綜合描述。將該文獻引入本發明以參考其提出的類維生素A的合成。本發明所需要的是將特徵是類維生素A的化合物以LF(a)降低量施用給動物。
可用於本發明的優選類維生素A包括下式視黃酸 視黃酸衍生物也是優選的，例如下式化合物 其中Ar是芳基，且「酯」是有機成酯基團。
作為二烯基苯甲酸和enzynyl芳基羧酸的類維生素A是優選的。例如下式化合物 其中R1是環烷基或芳基，且R2是典型的苯基取代基例如滷素、烷基、烷氧基、烷硫基等。
化合物例如 其中R3是例如 或 也是優選的。
優選地，類維生素A選自所有反式視黃醛、所有反式視黃醇、所有反式視黃酸、9-順式-視黃酸、13-順式-視黃酸、13-順式-視黃醇、13-順式視黃醛、9-順式-視黃醛、或9-順式-視黃醇。
本發明所需的所有類維生素A都是已知的，並且可通過眾所周知的合成方法獲得。
本發明優選提供了治療和預防皮膚病的方法，包括給需要治療的動物施用有效量的erb抑制劑與類維生素A的組合。
在進一步優選的實施方案中，本發明提供了治療和預防皮膚衰老的方法，包括給需要治療的動物施用抗衰老量的類維生素A與erb抑制劑的組合。
在另一優選的實施方案中，本發明提供了治療皮膚衰老的方法，包括施用治療量的類維生素A與erb抑制劑，其中所述皮膚衰老是光衰老。
在另一優選的實施方案中，本發明提供了治療和預防痤瘡的方法，包括給需要治療的動物施用抗痤瘡量的erb抑制劑與類維生素A的組合。
本發明優選提供了治療和預防牛皮癬的方法，包括給需要治療的動物施用抗牛皮癬量的erb抑制劑與類維生素A的組合。
本發明優選提供了治療和預防癌前期損害和皮膚癌的方法，包括給需要治療的動物施用抗癌量的erb抑制劑與類維生素A的組合。
在優選的實施方案中，本發明還提供了藥盒，其中在一個隔室中包含類維生素A，在另一個隔室中包含erb抑制劑。
發明詳述本發明使用稱為類維生素A的化合物。這樣的類維生素A描述在Dawson和Hobbs，The RetinoidsBiology，Chemistry，and Medicine的第2章，2nded.，Sporn，Roberts，和Goodman.New YorkRaven Press，Ltd.，1994中，該文獻引入本發明以作參考。類維生素A包括天然型和維生素A的合成類似物。在美國專利5489611中描述的類維生素A可用於本發明，該文獻引入本發明以作參考。類維生素A包括但不限於所有反式視黃醛、所有反式視黃醇、所有反式視黃酸、9-順式-視黃酸、13-順式-視黃醛、13-順式-視黃醇、9-順式-視黃醛、13-順式-視黃酸、和9-順式-視黃醛，視黃醇、視黃醛、阿維A酯和阿維A，代表第二代化合物的芳族化合物，多塞平-第三代芳族類維生素A、和更新的類維生素A。
實施本發明所必需的是聯合施用類維生素A與erb抑制劑。所述組分可以合併在單一組合物中，或者可以分開給藥。
類維生素A以能有效地預防和治療皮膚病的劑量施用。美國專利5489611中描述了類維生素A的有效劑量，該文獻引入本發明以作參考。
局部類維生素A例如RETIN-A、Renova(維甲酸軟霜)、和RETIN-Amicro(Ortho Dermatological)通常是如Physicians』DeskReference，20002139-2142中所述施用，該文獻引入本發明以作參考。
含有維甲酸的凝膠劑、霜劑、和液體製劑被用於治療尋常痤瘡。RETIN-A凝膠劑在丁化羥基甲苯、羥丙基纖維素、和90％w/w醇(用叔丁醇和硫酸馬錢子鹼變性)的凝膠載體中含有兩種強度即0.025％或0.01％重量的維甲酸(視黃酸、維生素A酸)。RETIN-A(維甲酸)霜劑在硬脂酸、肉豆蔻酸異丙酯、聚乙二醇四零硬脂酸酯、硬脂醇、黃原膠、山梨酸、丁化羥基甲苯的親水性霜劑載體中含有三種強度即0.1％、0.05％、或0.025％重量的維甲酸。RETIN-A液體製劑含有0.05％重量的維甲酸、聚乙二醇400、丁化羥基甲苯和55％醇(用叔丁醇和硫酸馬錢子鹼變性)。從化學上來說，維甲酸是所有反式視黃酸。
RETIN-A可每天塗敷一次至數次，應足以覆蓋需要治療的皮膚的患病區域。
為了用於本發明方法，優選將類維生素A與一種或多種可藥用稀釋劑、載體、賦形劑等混合，以便於對動物、優選人口服、非胃腸道、和局部給藥。如上所述，可將類維生素A與erb抑制劑混合，並配製成單一劑型。類維生素A非常適於以片劑、膠囊、分散粉劑、粒劑、懸浮劑、酏劑、頰封閉劑等的形式口服給藥。這樣的製劑一般含有約1％-約90％重量的活性類維生素A、和/或erb抑制劑，更通常約5％-約60％重量。
口服製劑可含有約0.05％-約5％重量的懸浮劑例如滑石粉等。糖漿劑含有約10％-約50％重量的糖例如葡萄糖。片劑可含有常規量的粘合劑、穩定劑、和常用稀釋劑例如澱粉和糖。非胃腸道給藥製劑例如IV注射液可通過將類維生素A溶解或懸浮在溶劑例如等滲鹽水或5％葡萄糖無菌水溶液中而製得。
類維生素A的給藥劑量是能有效地治療皮膚病的劑量。
erb抑制劑的「抗皮膚病量」是治療或預防對erb抑制有反應的類維生素A引起的皮膚損傷所需的erb抑制劑的量。
所用活性組分的有效劑量可隨所用的特定化合物、給藥方式、和所治療病症的嚴重程度而變。然而，一般情況下，當類維生素A以約0.5-約500mg/kg動物體重的日劑量給藥，優選以均分劑量每天給藥2-4次，或在緩釋劑型中給藥時，可獲得令人滿意的結果。對於最大的哺乳動物例如人，總的日劑量為約1-100mg，優選為約2-80mg。適於內用的劑型包含約0.5-500mg活性化合物以及與之充分混合的固體或液體可藥用載體。可調節給藥方案以提供最佳療效。例如，可以每日施用幾個均分劑量，或者隨著治療情境急迫程度有比例地減少劑量。erb抑制劑的一般劑量為0.01mg-2000mg；2mg-650mg；2mg、5mg、25mg、或250mg。
本發明組合物可口服給藥，以及通過靜脈內、肌內、或皮下途徑給藥。固體載體包括澱粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖、和高齡土，液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子表面活性劑、和食用油例如玉米油、花生油、芝麻油，它們應當與活性組分的性質以及所需的特定給藥方式相適合。還可以包含製備藥物組合物常用的輔料，例如矯味劑、著色劑、防腐劑、和抗氧化劑例如維生素E、抗壞血酸、BHT、和BHA。
從便於製備和給藥的角度來看，優選的藥物組合物是固體組合物，特別是片劑和硬填充或液體填充的膠囊。口服施用化合物是優選的。
這些活性化合物還可以非胃腸道或腹膜內給藥。可在與表面活性劑例如羥丙基纖維素適當混合的水中製備游離鹼或可藥用鹽形式的這些化合物的溶液或懸浮液。還可以在甘油、液體聚乙二醇、及其在油中的混合物中製備分散液。在常規貯存和使用條件下，這些製劑含有防腐劑以阻止微生物體生長。
適於注射使用的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液以及用於臨時配製無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況下，劑型必須是無菌的，並且流動性必須達到易於在注射器中存在的程度。其在製備和貯存條件下必須是穩定的，並且必須抗微生物體例如細菌和真菌的汙染作用以達到防腐效果。載體必須是溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、和液體聚乙二醇)、其合適的混合物、和植物油。
還可以將化合物包封在脂質體中以靜脈內施用藥物。適用於本發明的脂質體是脂質囊，並可以包括多層脂質囊、小的超聲處理的多層囊、反相蒸發囊、大的多層囊等，其中脂質囊是用一種或多種磷脂例如磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、鞘磷脂、磷醯乳酸等形成的。此外，脂質體還可以包含甾醇物質例如膽固醇。
在優選的實施方案中，將類維生素A與erb抑制劑配製成局部給藥製劑，例如霜劑、洗劑、軟膏劑、以及延長釋放劑型例如貼劑。
對於異維甲酸，推薦劑量是0.5-2mg/kg，每天分成兩份均分劑量給藥，給藥15-20周。在比較0.1、0.5、和1mg/kg/天的實驗中，結果發現所有劑量都能提供初始的疾病消除效果，但是非常需要用較低劑量進行再治療。
對於大多數患者，異維甲酸的初始劑量為0.5-1mg/kg/天。疾病非常嚴重或主要在身體上表現出症狀的可需要最高達2mg/kg/天的最大推薦劑量。在治療期間，可依據疾病和/或出現的臨床副作用—其中一些可能與劑量有關—來調節劑量。
完成了15-20周的治療後，如果總的小結數目與治療前相比減少了70％以上，則可以停止藥物治療。停止治療2個月或更長時間後，如果肯定了有持續或復發的嚴重結節性痤瘡，則可以再開始一個療程。對於任意治療後過程，必須進行避孕措施。
異維甲酸應當與食物一起施用。
按照體重施用異維甲酸體重 總mg/天千克 磅0.5mg/kg 1mg/kg2mg/kg40 88 20 408050 110 25 5010060 132 30 6012070 154 35 7014080 176 40 8016090 198 45 90180100 220 50 100 200類維生素A可通過局部、系統、靜脈內、肌內、或皮下途徑來施用。
erb抑制劑屬於身體酪氨酸激酶家族。erb受體是具有細胞外配體結合結構域、跨膜區域、和胞質蛋白酪氨酸激酶結構域的受體家族。涉及EGF的二聚形式的配體結合erb受體的細胞外結構域，該結構域刺激酪氨酸激酶活性，激活胞質結構域的酪氨酸殘基的自動磷酸化。該反應給涉及erb受體激活的細胞內信號傳導調控以及基因表達生物活動傳遞信號(Olayioye等人，上文，2000)。
該erbB家族由也稱為ERB-B1/HER1的EGF受體、erbB2/Neu/HER2、erbB3/HER3、和erbB4/HER4受體組成(Olayioye等人，上文，2000)。
本發明包括酪氨酸激酶活性的可逆與不可逆藥理拮抗劑的應用。這樣的erb抑制劑包括但不限於下述類型的化合物。
喹唑啉和吡啶並嘧啶是在式I、II、和III、以及RP 0566226中描述的化合物，該文獻引入本發明以作參考。
本發明優選使用下述erb抑制劑N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺二鹽酸鹽 5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺 N-[4-(3-溴-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺 N4-(3-溴-苯基)-N6-甲基-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺 N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺 在式I、II和III中描述了含有erb抑制劑的組合物、給藥方案、和給藥方法。
附圖簡述附

圖1表示的是，7天後視黃醇(ROL)和所有反式視黃酸(RA)引起了人皮膚增生，其中是通過每2mm表皮上角質形成細胞的數目(方塊)來測定的。
附圖2表示的是，當通過角質形成細胞的數目/方塊測定時，單獨的視黃酸(RA)引起了人皮膚增生，在RA與erb抑制劑PD 169540(N-[4-(3-溴-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺)一起存在下增生減輕了。
附圖3a表示的是，在相對於未處理對照(-RA)的RA存在下(+RA)，以及在RA與不同濃度的erb抑制劑PD 169540(N-[4-(3-溴-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺)(0.1，0.5，和1μM)和PD15780(N4-(3-溴-苯基)-N6-甲基-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺)(1，5，和10μM)的組合存在下，在單層培養物中人角質形成細胞的存活百分比。
附圖3b表示的是，在沒有RA存在下(-RA)，在RA存在下(+RA)，以及在RA+抗肝素結合表皮生長因子(RA+抗-HB-EGF)存在下，在單層培養物中人角質形成細胞的存活百分比。
附圖4表示的是對由與天然生長因子的抗體(抗-HB-EGF)聯合施用的視黃酸(RA)引起的角質形成細胞形成的極微作用。
附圖5表示的是，erb抑制劑PD 169540(N-[4-(3-溴-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺)和PD 15780(N4-(3-溴-苯基)-N6-甲基-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺)拮抗RA對成纖維細胞的作用的能力不受加入HB-EGF(GF)的抗體影響。
本發明實驗測定了在或不在c-erbB拮抗劑存在下RA對進行器官培養的人皮膚的作用。我們平行測定了這些試劑對單層培養物中的人表皮角質形成細胞和皮膚成纖維細胞的作用。結果有力地支持了下述結論即直接作用於角質形成細胞中的c-erbB家族成員的HB-EGF在RA引起的表皮增生中起關鍵作用。方法和材料抗HB-EGF的山羊多克隆抗體(cat.# AF-259-NA)得自RD SystemsInc.(Minneapolis，MN)。該抗體在Balb/3T3細胞增殖測定中中和HB-EGF活性。使用標準山羊血清作為對照。RA和ROL均得自SigmaChemical Co.(St.Louis，MO)。在二甲亞碸(DMSO)中製備20mg/mL的RA貯備液，並冷凍、避光保存。對於體外測定，在使用時將RA貯備液在培養基中稀釋。在所用的最高濃度的RA(3μM)下，DMSO在培養基中的量為0.05μL/mL培養基。該量的DMSO對組織結構或功能沒有任何可檢測到的影響(Varani J，Larson BK，Perone P，Inman DR，Fligiel SE，Voorhees JJ.所有反式視黃酸和細胞外Ca2+差別影響器官培養物中人皮膚產生的細胞外基質。Am J Pathol，1993；1421813-1822)。增殖相關抗原Ki-67的單克隆抗體(mib-1)得自Immunotech(Westbrook，ME)。局部施用類維生素A治療人皮膚在避光的臀部皮膚位點上局部施用RA、ROL、或載體來治療成人志願者。載體由7份95％乙醇和3份丙二醇(v/v)組成。受試者用0.1％RA治療3天，或用1％視黃醇(ROL)或載體治療7天。所有治療都是在塑料包裹物閉塞下塗敷的，並用不透明的繃帶覆蓋以防止藥物暴露於光。在治療結束時，從每一個體獲得一式兩份2mm全層類維生素治療和載體治療的皮膚的鑽孔活組織檢查樣本。將組織固定在10％緩衝的福馬林中，用蘇木精和曙紅染色後進行組織檢查。使用現有技術中的NIH圖像軟體評估每單位長度表皮的角質形成細胞數目(Varani J，Warner RL，Gharaee-kermani M，Phan SH，Kang S，ChuangJH等人.維生素A拮抗減弱的細胞生長和增加的膠原降解性基質蛋白酶並刺激膠原在天然老年人皮膚中的積聚。J.Invest Dermatol，2000；114；480-486)。用Ki-67的抗體將其它組織切片染色，並計數每單位長度表皮上的陽性細胞的數目。Ki-67的表達與增殖有關(Key G，Becker MH，Baron B，Duchrow M，Schluter C，Flad HD，Gerdes J.新的Ki-67-等同鼠單克隆抗體(MIB1-3)產生抗細菌表達的含有編碼Ki-67表位的3個62鹼基對重複單元的Ki-67 cDNA部分。Lab Invest，1993；68629-636)。人皮膚器官培養物對於附圖2和5所示的實驗，從志願者獲得獲得一式兩份2mm全層避光臀部皮膚的鑽孔活組織檢查樣本。活組織檢查取樣後，立即將組織浸泡在由角質化基礎培養基(KBM)構成的培養基中(Clonetics，Inc.，Walkersville，MD)。KBM是非常適於高密度角質化生長的低-Ca2+、不含血清的MCDB-153培養基的改性形式(Wille J，Jr.，Pittelkow MR，Shipley GD，Scott RE.綜合控制在不含血清的培養基中培養的正常人前角質形成細胞的生長和分化克隆分析，生長動力學，和細胞循環實驗。J Cell Phyysiol 1984；12131-44)。給其補充CaCl2以使Ca2+離子終濃度達到1.4mM。轉移到實驗室的冰上後，將活組織檢查樣本在含有200μL補充了Ca2+的、具有或不具有治療劑的KBM的96-孔培養皿中培養。將培養物在95％空氣和5％CO2氣氛下於37℃培養。培養8天，每2天用含有不同治療劑的培養基替換原來的培養基。在培養結束時，將組織固定在10％緩衝的福馬林中，用蘇木精和曙紅染色後或者用Ki-67的抗體染色後進行組織檢查。對於附圖4所示實驗，將人皮膚角質活組織在或不在3μM RA存在下進行器官培養，然後分離RNA，並按照現有技術方法進行Northern印跡法測定(Stoll SW，Elder JT.類維生素A在人角質形成細胞和皮膚中調控肝素結合EGF-lke生長因子基因表達。Exp Dermatol，1998；7391-397)，除了通過加入CaCl2將Ca2+濃度調節至0.1mM或1.4mM。按照現有技術方法通過隨機引發製備並標記用於檢測HB-EGF和36B4的cDNA探針(Stoll和Elder，Supra 1998)。在單層培養物中的人表皮角質形成細胞和皮膚成纖維細胞從皮膚活組織樣本獲得正常人表皮角質形成細胞，並在使用角質形成細胞生長培養基(KGM)的單層培養物中保持(Clonetics，Inc.，Walkersville，MD)。KGM含有含有與KBM相同的基礎培養基，但是進一步補充了生長因子包括0.1ng/mL EGF、0.5μg/mL胰島素和2％牛垂體提取物的混合物。在一些實驗中，使用HaCaT系無限增殖的人表皮角質形成細胞(Boukamp P，Petrussevska RT，Breitkreutz D，Hornung J，Markham A，Fusenig NE.在自發無限增殖的非整倍人角質形成細胞系中的正常角質化，J Cell Biol，1998；106；761-771)來代替正常角質形成細胞。我們(J.V.，S.W.S.，和J.T.E.，未出版的觀察結果)和其它人(Chaturvedi V，Qin JZ，Denning MF，Choubey D，Diaz MO，NickoloffBJ.在增殖、衰老、和無限增殖角質形成細胞中的細胞程序死亡。J.Biol Chem，1999；27423358-23367)已觀察到HaCaT細胞在KGM中生長得很好。因此，HaCaT細胞與NHK以相同方式繁殖。將得自人皮膚的成纖維細胞在使用補充有非必需胺基酸和10％胎牛血清的Dulbecoo’s改良的基本必需培養基(DMEM-FBS)的單層培養物中生長。角質形成細胞和成纖維細胞都保持在37℃、95％空氣和5％二氧化碳的氣氛下。通過暴露於胰蛋白酶/EDTA將細胞繼代培養，並使用2-3代。增殖和細胞毒性測定對於增殖測定，首先將細胞以4×104個細胞/孔的濃度鋪在24孔培養皿的生長培養基中(KGM用於角質形成細胞，DMEM-FBS用於成纖維細胞)。讓細胞附著1-2小時後，除去培養基，並在KBM(角質形成細胞)或補充Ca2+的KBM(成纖維細胞)中洗滌2次。然後用或不用治療劑(如結果中所示)將細胞培養48小時。在培養結束時，通過用胰蛋白酶作用來收穫細胞，並用自動顆粒計數器(CoulterElectronics，Hialeah，FL)計數。
使用51Cr-釋放分析來測定不可逆c-erbB-RTK的細胞毒性作用。對於該測定，首先將細胞以2×104個細胞/孔的濃度鋪在24孔培養皿的生長培養基(KGM)中，並用1μCi/孔51Cr處理。讓51Cr摻入細胞1天後，除去未摻入的同位素，並在KBM中洗滌2次。然後用或不用治療劑(如結果中所示)將細胞培養18小時。在培養結束時，測定釋放到培養基中的摻入的51Cr的百分比。我們以前的實驗已經證實了人表皮角質形成細胞中51Cr-釋放與致死性損傷之間的關係(Varani J，Inman DR，Perone P，Fligiel SE，Voorhees JJ.類維生素A對成纖維細胞和上皮細胞的毒性與生長促進活性是可分開的。J Invest Dermatol 1993；101839-842)。結果局部施用類維生素A治療在成人中引起表皮增厚與RA引起的在器官培養的人皮膚中的增生進行比較。從附圖1中可看出，在閉塞條件下局部施用RA或ROL會引起表皮厚度顯著增加，並且使每直線單位表皮上的角質形成細胞的數目顯著增加。從中還可以看出，在類維生素A治療組中，與皮膚增厚相一致的是，Ki-67-陽性細胞的數目也顯著增加。
在或不在3μM RA存在下將成人皮膚在器官培養物中保持8天。附圖2表示的是不在或在RA存在下保持的器官培養的組織的典型組織學外觀。在對照培養基(含有1.4mM Ca2+、但是不含任何RA的KBM)中，該組織的組織學外觀與剛通過活組織取樣獲得的皮膚(見現有技術報導，Varani，上文，1993)類似。在基底層中的散布細胞被增殖有關抗原的抗體Ki-67陽性染色，並觀察到了偶然的有絲分裂(數據未形式)。RA-處理組織的外觀有顯著不同。表皮由於表皮角質形成細胞的增多而增厚。基底和基底上的底部細胞對於蘇木精和曙紅染色表現出特徵的蒼白色。RA處理組織的表皮比對照更混亂，失去了從基底到多刺到粒狀層的正常排列順序。在一些RA處理的細胞中，經常觀察到失去了基底上的角質細胞內聚，從而導致上多刺層分離(數據未顯示)。就象在體內類維生素A處理的皮膚中所觀察到的那樣(附圖1)，RA處理的培養物表現出比對照更多的Ki-67-陽性細胞數目，其中Ki-67-陽性細胞是在基底層和第一個基底上層中(未顯示)。在器官培養的皮膚中c-erbB-RTK拮抗劑對於RA引起表皮增生的能力的影響。可以看出，PD 169540在所用濃度(1μM)逆轉了3μM RA的作用。現有技術已經確定了該濃度的PD 169540對c-erbB家族外的酪氨酸激酶沒有影響(Smaill JB，Rewcastle GW，Loo JA，Greis KD，Chan OH，Reyner EL.酪氨酸激酶抑制劑，表皮生長因子受體的不可逆抑制劑攜帶另外的助溶官能團的4-(苯基氨基)喹唑啉-和4-(苯基氨基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-丙烯醯胺。J Med Chem，200；431380-1397)。用RA+PD 169540處理的器官培養物的組織學外觀與未用任何治療劑處理的對照器官培養物類似。通過角質形成細胞計數(附圖)證明的RA引起的表皮厚度的增加和PD 169540減少RA-刺激的表皮增厚在統計學上都有顯著性。PD169540的作用是劑量依賴性的0.5μM和0.1μm PD 169540也是有效的，雖然效果低於1μM，更低濃度沒有任何作用(數據未顯示)。測定了濃度為1μM、5μM、和10μM的c-erbB-RTK活性的可逆抑制劑PD158780對RA刺激的增生的影響。象PD 169540一樣，該化合物也逆轉了RA的作用。僅在5和10μM PD 158780檢測到了抗增殖活性(數據未顯示)。在單層培養物中c-erbB-RTK拮抗劑對人表皮角質形成細胞增殖的影響。測定兩種c-erbB-RTK拮抗劑抑制單層培養物中人角質形成細胞增殖的能力(附圖3)。這兩種拮抗劑都以濃度-依賴方式抑制角質形成細胞的生長。在抑制器官培養物中增生的有效性與在單層培養物中阻斷上皮細胞增殖的有效性之間有直接的聯繫。很明顯，在兩個測定中，PD 169540是效力更強的化合物。另外的實驗表明，當從角質形成細胞培養物中刪除非-c-erbB角質形成細胞促細胞分裂劑、胰島素和牛垂體提取物(Wille等人，上文，1984；Boy側S，Ham R.正常人表皮角質形成細胞。InWebber M，Sekely L(ed)。用於癌症的體外模型。CRC Press，Boca Raton，FL，1983245-274)時，這兩種拮抗劑的效力都有實質增強(表1)。用HaCaT細胞獲得了與低代角質形成細胞基本上相同的結果(數據未顯示)。在51Cr釋放測定中，PD 169540在所測試的任一濃度下沒有任何細胞毒性(表1)。表1.在不同濃度下PD 169540對角質形成細胞的生長抑制和細胞毒性培養條件生長抑制(ID50，μRM)*細胞毒性(ID50，μM)**KBM+Ca0.008＞1+EDF0.006＞1+胰島素/垂體提取物0.9 ＞1*如上述材料和方法章節所述進行增殖測定。數據是基於兩個單獨實驗以生長抑制50％所需的劑量表示。**如上述材料和方法章節所述進行細胞毒性測定。數據是基於一個單獨實驗中的一式兩份樣本導致50％細胞被殺死所需的劑量表示。在高鈣條件下在器官培養物中類維生素A刺激HB-EGF mRNA的作用是完整的。所有長期器官培養實驗都是在高Ca2+條件下(1.4mM)進行的，而現有技術中證實類維生素A可增強組織培養物中的HB-EGF表達的實驗是在低(0.1mM)Ca2+條件下進行的(Stoll和Elder，上文，1998)。在我們以前的實驗中，我們證實了將培養基中鈣濃度增加至1.4mM顯著降低了器官培養物中HB-EGF mRNA的水平(Xia L，Stoll SW，Liebert M，Ethier SP，Carey T，Esclamado R等人，皮膚與口腔黏膜良性和惡性增生中的CaN19表達在再生分化中起作用的證據。Cancer Research 1997；573055-3062)。為了測定在高Ca2+條件下RA是否可以誘導HB-EGF，在或不在3μM RA存在下，將成人皮膚的器官培養物在含有0.1mM或1.4mM Ca2+的基礎培養基中培養8小時(附圖4)。與以前的結果一致，在低-Ca2+培養基中HB-EGF mRNA水平被顯著上調(Xia等人，上文，1997)，並且該誘導作用被RA大大加強了(Stoll和Elder，上文，1998)。此外，通過將培養基Ca2+濃度增加至1.4mM，HB-EGF誘導作用顯著下降(Xia等人，上文，1997)。在高Ca2+和RA存在下，3μM RA的刺激作用很明顯蓋過了1.4mM Ca2+的抑制作用，這表明RA可在長期維持器官培養物所需的鈣濃度下誘導HB-EGF。在器官培養的皮膚中中和抗-HB-EGF對RA-誘導的表皮增生的影響。同時用3μM RA和10μg/mL HB-EGF的中和抗體或標準山羊血清將成人皮膚的器官培養物處理8天。每2天加入一次新鮮培養基和試劑。在培養結束時，測定組織的組織學特徵。在HB-EGF的抗體存在下，RA刺激增生的作用被持續抑制了(附圖4)。該反應同樣是劑量依賴性的5μg/mL抗HB-EGF還抑制了RA誘導的變化，儘管比10μg/ml的有效性差。低於5μg/mL的濃度沒有任何可檢測的作用(數據未顯示)。c-erbB-RTK拮抗劑和HB-EGF的抗體對RA誘導的人表皮成纖維細胞的存活和增殖的影響。在DMEM-FBS中繁殖後，讓人皮膚成纖維細胞在DMEM-FBS中附著2小時，任何在具有或不具有3μM RA的含有0.15mM CaCl2(低-Ca2+)KBM中繁殖48小時。在這些低-Ca2+條件下RA明顯且顯著地促進了成纖維細胞的存活。在這些條件下，c-erbB-RTK抑制劑或抗-HB-EGF抗體對於RA刺激的成纖維細胞存活沒有任何抑制作用(附圖5)。
上述數據表明器官培養的人皮膚的存活需要對於成纖維細胞生長最佳的中等Ca2+濃度(例如0.1mM)。令人驚奇的是，向低-Ca2+培養物中加入RA阻止了表皮退化，將上皮存活力保持了高達12天。在低-Ca2+條件下，在器官培養物中RA-誘導的皮膚存活是通過作用於皮膚部件介導的，因為RA維持了成纖維細胞存活力，並促進了這些細胞在保持器官培養皮膚的相同低-Ca2+條件下的生長。數據清楚地表明，RA對皮膚成纖維細胞的作用沒有被c-erbB-RTK活性或抗HB-EGF的中和抗體所阻斷。該發現與這些試劑對培養的角質形成細胞的顯著作用非常相反。這些發現清楚地表明，雖然對於保持表皮結構有活力的真皮可能是必需的，並且在低-Ca2+條件下保持器官培養的皮膚可能需要類維生素A對皮膚細胞的作用，但是類維生素A的高增殖作用經由HB-EGF對c-erbB受體的作用直接施加到了、至少是部分施加到了角質形成細胞上。
很明顯，雖然皮膚和表皮部件既存在於體內活皮膚，也在體外存在於器官培養物中，但是這兩類部件有數種不同。因此，知道在器官培養皮膚中引起類維生素A增生的分子事件是否與在完整皮膚中產生類維生素A增生的分子事件相同是很重要的。在體內引起角質形成細胞增殖和表皮增厚的類維生素A製劑(0.025％-0.1％RA)在表皮的存活部分中產生1-3μM的藥物濃度。這是在器官培養物中有效的相同濃度範圍(Stoll和Elder，上文，1998以及該報導)，但是比在體外激活類維生素A受體所需的濃度高10-100倍。而且，因為在體內細胞外流體中Ca2+濃度在1.4mM級上，在附圖4中呈現的數據清楚地表明，類維生素A能夠克服體內局部施用後以及在器官培養物中的高鈣誘導HB-EGF的作用。這些特徵表明，在器官培養物和完整皮膚中對類維生素A的高增生反應是經由相同機制進行的，並且前面的數據表明，erb抑制劑令人驚奇地反轉了該不希望的類維生素A活性。
成纖維細胞是皮膚中生成膠原的主要來源。據信膠原生成增加與膠原降解降低是局部類維生素A對光老化的拮抗作用的原因。同樣，誘導新的膠原生成可能是局部類維生素A在自然老化皮膚中的有益效果的原因，在一些人中局部類維生素A可引起不希望的作用例如脫皮和發紅。上述數據表明c-erbB信號傳導似乎在RA對成纖維細胞的作用中起著很小的作用(如果有的話)。因此，通過給接受類維生素A的患者施用erb抑制劑，現在可以將類維生素A對表皮角質形成細胞的不利作用與其對皮膚膠原生物合成和降解的所需效果分離開。因此本發明提供了類維生素A與erb抑制劑的組合物，和通過施用這樣的組合物來治療哺乳動物皮膚病的方法，由此獲得了類維生素A對皮膚病的有益效果，同時沒有產生經常由單獨使用類維生素A所引起的威脅生命的有害毒性。
特徵是類維生素A的大量化合物是已知的。Dawson和Hobbs在TheRetinoidsBiology，Chemistry，and Medicine的第2章，2nded.，Sporn，Roberts，和Goodman.New YorkRaven Press，Ltd.，1994中對類維生素A作了綜合描述。將該文獻引入本發明以參考其提出的類維生素A的合成。本發明所需要的是將特徵是類維生素A的化合物以LF(a)降低量施用給動物。
可用於本發明的優選類維生素A包括下式視黃酸 視黃酸衍生物也是優選的，例如下式化合物 其中Ar是芳基，且「酯」是有機成酯基團。
作為二烯基苯甲酸和enzynyl芳基羧酸的類維生素A是優選的。例如下式化合物 其中R1是環烷基或芳基，且R2是典型的苯基取代基例如滷素、烷基、烷氧基、烷硫基等。化合物例如 其中R3是例如 或 也是優選的。
優選地，類維生素A選自所有反式視黃醛、所有反式視黃醇、所有反式視黃酸、9-順式-視黃酸、13-順式-視黃酸、13-順式-視黃醇、13-順式視黃醛、9-順式-視黃醛、或9-順式-視黃醇。
本發明所需的所有類維生素A都是已知的，並且可通過眾所周知的合成方法獲得。
權利要求
1.類維生素A與erb抑制劑的組合物。
2.權利要求1的組合物，其中所述類維生素A選自所有反式視黃醛、所有反式視黃醇、所有反式視黃酸、9-順式-視黃酸、13-順式-視黃酸、13-順式-視黃醛、13-順式視黃醇、9-順式-視黃醛、或9-順式-視黃醇。
3.權利要求2的組合物，其中所述erb抑制劑是喹唑啉或吡啶並嘧啶；或其中所述erb抑制劑是喹唑啉；或其中所述erb抑制劑是吡啶並嘧啶。
4.權利要求3的組合物，其中所述erb抑制劑是式II化合物、其可藥用鹽、酯、醯胺、以及前藥 其中Q是 或 p是0或1；X是-D-E-F，且Y是-SR4、-OR4、-NHR3、或氫，或者X是-SR4、-OR4、-NHR3、或氫，且Y是-D-E-F；D是 -O-， 或不存在；E是 或 F是 -C≡C-R5，或 條件是當E是 或 時，D不是 或 R1是氫、滷素、或C1-C6烷基；R2、R3、和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、-(CH2)n-N-六氫氮雜或取代的C1-C6烷基，其中所述取代基選自-OH、-NH2、或 A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6-)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-N-吡啶基、-(CH2)n-咪唑基、或-(CH2)n-N-咪唑基；E1、E2、和E3獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥基、C1-C6醯氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C3-C8環烷基)、-N(C3-C8環烷基)2、羥基甲基、C1-C6醯基、氰基、疊氮基、C1-C6烷硫基、C1-C6亞磺醯基烷基、C1-C6磺醯基烷基、C3-C8環烷硫基、C3-C8亞磺醯基環烷基、C3-C8磺醯基環烷基、巰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8環烷氧基羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環烯基、或C2-C4炔基；R5是氫、滷素、C1-C6-全氟烷基、1，1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、 -CH＝CH-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-N-六氫氮雜、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C6烷基)、-(CH2)nN(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代的苯基可具有1-3個獨立地選自Z1、Z2、Z3或單環雜芳基的取代基，並且每個C1-C6烷基可以被-OH、-NH2或-NAB取代，其中A和B如上所定義，R6是氫或C1-C6烷基；且n是1-4，p是0-1。
5.權利要求4的組合物，其中所述erb抑制劑是5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；或其中所述erb抑制劑是N4-(3-溴-苯基)-N6-甲基-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺。
6.權利要求3的化合物，其中所述喹唑啉是式I化合物、其可藥用鹽、酯、醯胺、以及前藥 其中X是-D-E-F，且Y是-SR4、滷素、-OR4、-NHR3、或氫，或者，X是-SR4、滷素、-OR4、-NHR3、或氫，且Y是-D-E-F；D是 -O-， 或不存在；E是 或 F是 -C≡C-R5或 條件是當E是 或 時，D不是 或 R1是氫、滷素、或C1-C6烷基；R2、R3、和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、-(CH2)n-N-六氫氮雜或取代的C1-C6烷基，其中所述取代基選自-OH、-NH2、或 A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6-)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-N-吡啶基、-(CH2)n-咪唑基、或-(CH2)n-N-咪唑基；Z1、Z2、或Z3獨立地為氫、滷素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥基、C1-C6醯氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C3-C8環烷基)、-N(C3-C8環烷基)2、羥基甲基、C1-C6醯基、氰基、疊氮基、C1-C6烷硫基、C1-C6亞磺醯基烷基、C1-C6磺醯基烷基、C3-C8環烷硫基、C3-C8亞磺醯基環烷基、C3-C8磺醯基環烷基、巰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8環烷氧基羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環烯基、或C2-C4炔基；R5是氫、滷素、C1-C6-全氟烷基、1，1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、 -CH＝CH-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-N-六氫氮雜、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C6烷基)、-(CH2)nN(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代的苯基可具有1-3個獨立地選自Z1、Z2、Z3或單環雜芳基的取代基，並且在R5中的上述每個C1-C6烷基可以被-OH、-NH2或NAB取代，其中A和B如上所定義，R6是氫或C1-C6烷基；R13是氫或滷素；且n是1-4，p是0-1。
7.權利要求6的組合物，其中所述喹唑啉是4-苯基或取代的苯基氨基化合物；或其中所述erb抑制劑是N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺或其鹽；或其中所述erb抑制劑是N-[4-(3-溴苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺。
8.藥盒，其中在一個隔室中包含類維生素A，在另一個隔室中包含erb抑制劑；或其中所述類維生素A選自所有反式視黃醛、所有反式視黃醇、所有反式視黃酸、9-順式-視黃酸、13-順式-視黃酸、13-順式-視黃醛、13-順式視黃醇、9-順式-視黃醛、或9-順式-視黃醇；或其中所述erb抑制劑是吡啶並嘧啶；或其中所述erb抑制劑是式II化合物、其可藥用鹽、酯、醯胺、以及前藥 其中Q是 或 p是0或1；X是-D-E-F，且Y是-SR4、-OR4、-NHR3、或氫，或者X是-SR4、-OR4、-NHR3、或氫，且Y是-D-E-F；D是 -O-， 或不存在；E是 或 F是 -C≡C-R5，或 條件是當E是 或 時，D不是 或 R1是氫、滷素、或C1-C6烷基；R2、R3、和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、-(CH2)n-N-六氫氮雜或取代的C1-C6烷基，其中所述取代基選自-OH、-NH2、或 A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6-)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-N-吡啶基、-(CH2)n-咪唑基、或-(CH2)n-N-咪唑基；E1、E2、和E3獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥基、C1-C6醯氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C3-C8環烷基)、-N(C3-C8環烷基)2、羥基甲基、C1-C6醯基、氰基、疊氮基、C1-C6烷硫基、C1-C6亞磺醯基烷基、C1-C6磺醯基烷基、C3-C8環烷硫基、C3-C8亞磺醯基環烷基、C3-C8磺醯基環烷基、巰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8環烷氧基羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環烯基、或C2-C4炔基；R5是氫、滷素、C1-C6-全氟烷基、1，1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、 -CH＝CH-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-N-六氫氮雜、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C6烷基)、-(CH2)nN(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代的苯基可具有1-3個獨立地選自Z1、Z2、Z3或單環雜芳基的取代基，並且每個C1-C6烷基可以被-OH、-NH2或-NAB取代，其中A和B如上所定義，R6是氫或C1-C6烷基；且n是1-4，p是0-1；或其中所述erb抑制劑是5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；或其中所述erb抑制劑是N4-(3-溴-苯基)-N6-甲基-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺；或其中所述erb抑制劑是喹唑啉；或其中所述喹唑啉是式I化合物、其可藥用鹽、酯、醯胺、以及前藥 其中X是-D-E-F，且Y是-SR4、滷素、-OR4、-NHR3、或氫，或者，X是-SR4、滷素、-OR4、-NHR3、或氫，且Y是-D-E-F；D是 -O-， 或不存在；E是 或 F是 -C≡C-R5，或 條件是當E是 或 時，D不是 或 R1是氫、滷素、或C1-C6烷基；R2、R3、和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、-(CH2)n-N-六氫氮雜或取代的C1-C6烷基，其中所述取代基選自-OH、-NH2、或 A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6-)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-N-吡啶基、-(CH2)n-咪唑基、或-(CH2)n-N-咪唑基；Z1、Z2、或Z3獨立地為氫、滷素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥基、C1-C6醯氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C3-C8環烷基)、-N(C3-C8環烷基)2、羥基甲基、C1-C6醯基、氰基、疊氮基、C1-C6烷硫基、C1-C6亞磺醯基烷基、C1-C6磺醯基烷基、C3-C8環烷硫基、C3-C8亞磺醯基環烷基、C3-C8磺醯基環烷基、巰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8環烷氧基羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環烯基、或C2-C4炔基；R5是氫、滷素、C1-C6-全氟烷基、1，1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、 -CH＝CH-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-N-六氫氮雜、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C6烷基)、-(CH2)nN(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代的苯基可具有1-3個獨立地選自Z1、Z2、Z3或單環雜芳基的取代基，並且在R5中的上述每個C1-C6烷基可以被-OH、-NH2或NAB取代，其中A和B如上所定義，R6是氫或C1-C6烷基；R13是氫或滷素；且n是1-4，p是0-1，或其中所述erb抑制劑是N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺或其鹽；或其中所述erb抑制劑是N-[4-(3-溴苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺。
9.製備包含抗皮膚病量的erb抑制劑和類維生素A的用於治療和預防對erb抑制有反應的由類維生素A引起的皮膚損傷的藥物的方法。
10.權利要求9的方法，其中所述類維生素A選自所有反式視黃醛、所有反式視黃醇、所有反式視黃酸、9-順式-視黃酸、13-順式-視黃酸、13-順式-視黃醛、13-順式視黃醇、9-順式-視黃醛、或9-順式-視黃醇；或其中所述erb抑制劑是吡啶並嘧啶；或其中所述erb抑制劑是式II化合物、其可藥用鹽、酯、醯胺、以及前藥 其中Q是 或 p是0或1；X是-D-E-F，且Y是-SR4、-OR4、-NHR3、或氫，或者X是-SR4、-OR4、-NHR3、或氫，且Y是-D-E-F；D是 -O-， 或不存在；E是 或 F是 -C≡C-R5，或 條件是當E是 或 時，D不是 或 R1是氫、滷素、或C1-C6烷基；R2、R3、和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、-(CH2)n-N-六氫氮雜或取代的C1-C6烷基，其中所述取代基選自-OH、-NH2、或 A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6-)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-N-吡啶基、-(CH2)n-咪唑基、或-(CH2)n-N-咪唑基；E1、E2、和E3獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥基、C1-C6醯氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C3-C8環烷基)、-N(C3-C8環烷基)2、羥基甲基、C1-C6醯基、氰基、疊氮基、C1-C6烷硫基、C1-C6亞磺醯基烷基、C1-C6磺醯基烷基、C3-C8環烷硫基、C3-C8亞磺醯基環烷基、C3-C8磺醯基環烷基、巰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8環烷氧基羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環烯基、或C2-C4炔基；R5是氫、滷素、C1-C6-全氟烷基、1，1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、 -CH＝CH-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-N-六氫氮雜、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C6烷基)、-(CH2)nN(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代的苯基可具有1-3個獨立地選自Z1、Z2、Z3或單環雜芳基的取代基，並且每個C1-C6烷基可以被-OH、-NH2或-NAB取代，其中A和B如上所定義，R6是氫或C1-C6烷基；且n是1-4，p是0-1；或其中所述erb抑制劑是5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶並[3，4-d]嘧啶-6-基]-醯胺；或其中所述erb抑制劑是N4-(3-溴-苯基)-N6-甲基-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺；或其中所述erb抑制劑是喹唑啉；或其中所述喹唑啉是式I化合物、其可藥用鹽、酯、醯胺、以及前藥 其中X是-D-E-F，且Y是-SR4、滷素、-OR4、-NHR3、或氫，或者，X是-SR4、滷素、-OR4、-NHR3、或氫，且Y是-D-E-F；D是 -O-， 或不存在；E是 或 F是 -C≡C-R5，或 條件是當E是 或 時，D不是 或 R1是氫、滷素、或C1-C6烷基；R2、R3、和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、-(CH2)n-N-六氫氮雜或取代的C1-C6烷基，其中所述取代基選自-OH、-NH2、或 A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6-)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-N-吡啶基、-(CH2)n-咪唑基、或-(CH2)n-N-咪唑基；Z1、Z2、或Z3獨立地為氫、滷素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥基、C1-C6醯氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C3-C8環烷基)、-N(C3-C8環烷基)2、羥基甲基、C1-C6醯基、氰基、疊氮基、C1-C6烷硫基、C1-C6亞磺醯基烷基、C1-C6磺醯基烷基、C3-C8環烷硫基、C3-C8亞磺醯基環烷基、C3-C8磺醯基環烷基、巰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8環烷氧基羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環烯基、或C2-C4炔基；R5是氫、滷素、C1-C6-全氟烷基、1，1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代、 -CH＝CH-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-N-六氫氮雜、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C6烷基)、-(CH2)nN(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代的苯基可具有1-3個獨立地選自Z1、Z2、Z3或單環雜芳基的取代基，並且在R5中的上述每個C1-C6烷基可以被-OH、-NH2或NAB取代，其中A和B如上所定義，R6是氫或C1-C6烷基；R13是氫或滷素；且n是1-4，p是0或1，或其中所述erb抑制劑是N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺或其鹽；或其中所述erb抑制劑是N-[4-(3-溴苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯醯胺。
11.權利要求10的方法，其中所述皮膚病是老化；或其中所述皮膚病是光老化；或其中所述皮膚病是痤瘡；或其中所述皮膚病是牛皮癬；或其中所述皮膚病是皮膚癌前期損害；或其中所述皮膚病是皮膚癌。
全文摘要
與類維生素A聯合使用的erb抑制劑能有效地防止由單獨使用的類維生素A引起的皮膚損傷。治療皮膚老化或類似皮膚病的方法,包括聯合施用類維生素A與下述通式所示的erb抑制劑其中E
文檔編號A61K31/517GK1370535SQ02104570
公開日2002年9月25日 申請日期2002年2月8日 優先權日2001年2月12日
發明者J·T·艾爾德爾, J·瓦拉尼 申請人:沃尼爾·朗伯公司