治療糖尿病的口服藥物的製作方法

2023-10-07 22:29:54 2

專利名稱：治療糖尿病的口服藥物的製作方法
技術領域：
本發明屬於含有原料或其與不明結構之反應產物的醫用配製品技術領域，具體涉及到來源於植物的材料。
背景技術：
糖尿病是由多種環境因素和遺傳因素綜合作用，使體內胰島素相對或絕對不足而引起的以體內糖、脂肪、蛋白質、水電解質等代謝紊亂的一組綜合症。其主要特點是慢性高血糖狀態和糖尿。臨床表現早期無症狀，發展到症狀期，臨床可出現多飲、多食、多尿、疲乏、消瘦等症候群，嚴重時發生酮症酸中毒。常見的併發症有急性感染、動脈粥樣硬化、腎和視網膜等微血管病變以及周圍神經病變。糖尿病臨床分為I型(胰島素依賴型)、II型(非胰島素依賴型)、妊娠期糖尿病和營養不良性糖尿病等，其中II型臨床最多見。
治療糖尿病的西藥主要有磺脲類、雙胍類和胰島素。如口服的磺脲類有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、優降糖、砒磺環己脲、甲磺吡脲等。目前國內最多選用優降糖。磺脲類的毒性副作用包括低血糖反應以及消化系統、造血系統、皮膚和其它方面的毒性反應。口服的常用雙胍類藥物為二甲雙胍，其次為苯乙雙胍(降糖靈)。其常見的副作用是胃腸道反應，表現為口乾、口苦、金屬味、厭食、噁心、嘔吐、腹瀉等，飯後服藥及從小劑量開始可減少或減輕此反應。偶有過敏反應，表現為皮膚紅斑、蕁麻疹等。可能誘髮乳酸性酸中毒，因此有些國家已嚴格限制使用雙胍類藥物。胰島素劑量過大及飲食控制失調可致低血糖反應，多見於胰島素依賴型患者。胰島素過敏通常表現為局部過敏反應，在注射部位感覺搔癢，隨後出現蕁麻疹樣皮疹。嚴重過敏反應如血清病、過敏性休克雖較少見，但亦時有發生。而中成藥治療糖尿病的常用製劑毒副作用較少，常用者有消渴丸、消渴靈膠囊等，服藥周期較長，一個療程要服幾個月的藥，有些藥要服幾年，療效仍然不顯著，對糖尿病出現的臨床表現改善不明顯。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於克服上述藥物的缺點，提供一種毒副作用小、療效顯著的治療糖尿病的口服藥物。
解決上述技術問題所採用的技術方案它是以下述重量份配比的中藥原料按常規製劑方法製成的口服藥劑黃芪 5～15份山藥 5～15份生地黃3～10份天花粉3～10份玄參 3～10份牡蠣(煅) 3～10份麥冬 3～10份知母 1～5份牡丹皮1～5份 赤芍 1～5份製備本發明藥物的優選中藥原料重量份配比是黃芪 6～12份山藥 6～12份生地黃4～8份 天花粉4～8份玄參 4～8份 牡蠣(煅) 4～8份麥冬 4～8份 知母 1～4份牡丹皮1～4份 赤芍 1～4份製備本發明藥物的最佳中藥原料重量份配比是黃芪 10份 山藥 10份生地黃6份天花粉6份玄參 6份牡蠣(煅) 6份麥冬 6份知母 2份牡丹皮4份赤芍 4份將上述各組分按常規方法製成的口服藥劑是製劑學上所說的片劑或顆粒劑或膠囊劑。
在本發明的配比中選用了黃芪、山藥、生地黃、天花粉、玄參、牡蠣(煅)、麥冬、知母、牡丹皮、赤芍中藥原料，各組分的有效成分以及用途如下黃芪主要成分為三萜皂苷，藥典中黃芪的指標性成分黃芪甲苷為三萜皂苷。另外含有黃酮類、胺基酸、多糖等。其中黃芪多糖為治療糖尿病的有效成份，藥理實驗表明，黃芪多糖有雙向調節血糖的作用，並能明顯對抗腎上腺素引起的小鼠血糖升高反應，對苯乙雙胍致小鼠實驗性低血糖有明顯的對抗作用。臨床上，黃芪與其他中藥配伍的不同製劑也有降血糖作用，如金芪降糖片，人參黃芪複方降糖片等。
山藥主要含有皂苷、蛋白質、多糖、澱粉等成分。山藥的主要功效為補脾養胃，生津益肺、補腎澀精，用於脾虛食少，久瀉不止，肺虛喘咳，腎虛遺精、帶下、虛熱消渴等。實驗表明，山藥水煎煮可顯著降低正常小鼠和四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖；另外還可對抗外源性葡萄糖引起的小鼠血糖升高；可對抗腎上腺素引起的小鼠血糖升高。
地黃主要含有苷類、糖類及胺基酸等，有報導，地黃的水提取物及醇提取物均有使家兔血糖下降的作用。另實驗表明，懷地黃根莖的水提取物的多糖性組分靜脈注射，對正常及鏈脲菌素誘導的小鼠顯示出降糖作用。另外，還能刺激胰島素的分泌並降低正常大鼠肝臟的糖原含量。
玄參主要含有機酸、多糖、苷類及生物鹼類等成分。實驗表明，家兔皮下注射玄參浸膏，可引起血糖輕微下降。另有報導，玄參水提取液有降血糖的作用。
天花粉天花粉中的主要成分為蛋白質、多糖、植物凝集素及酶類。有人從天花粉(又名栝樓根)的水提取物中分離出5個具有降血糖活性的葡萄糖；分別稱為栝樓根聚糖A、B、C、D、E，正常小鼠給栝樓根聚糖A、B、C、E後7小時血糖明顯下降，D在24小時後稍有下降，而其乙醇提取物對正常家兔及四氧嘧啶糖尿病家兔均未見降血糖作用。
牡蠣主要成分為鈣類成分，另外還含有鈉、鋇、鎂、鋅等多種元素。
麥冬麥冬中主要含有甾體皂苷、異黃酮及麥冬多糖等成分。麥冬中降血糖的主要成分為麥冬多糖，麥冬水提液、水醇提液都有降血糖作用，其中水醇提取液有降低高血糖的作用，藥效持久無副作用，且不隨劑量的增大而增強。
知母知母根中含有大量的甾體皂苷、木脂素類及多糖等成分。知母水提取浸膏有顯著的降血糖作用，對四氧嘧啶糖尿病作用更為顯著。知母煎劑可以明顯減少尿糖排量，可明顯降低糖尿病動物異常增高的肝精氨酸酶活力，對小鼠糖尿病時血漿環核苷酸含量異常變化具有糾正效果。另有報導，知母根中分離出的知母聚糖A、B、C、D有降血糖的作用，其中B的活性最強。
牡丹皮主要含有酚類及苷類有效成分，牡丹皮中的丹皮酚能增加脂細胞中葡萄糖生成脂肪，而且明顯增加胰島素所致的葡萄糖生成脂肪。
赤芍其降血糖的主要有效成分為芍藥苷，芍藥苷具有降低血糖的作用，芍藥苷靜脈注射能明顯降低鏈脲菌素誘發的糖尿病小鼠的血糖，血漿中含糖量也隨著用藥時間的延長而逐漸降低；芍藥苷降低血漿中含糖量水平，作用與劑量有關，但芍藥苷降血糖作用機制與胰島素無關。
本發明藥物片劑的製備工藝如下本發明藥物中所用中藥原料按中國藥典淨制或煅制。取牡丹皮粉碎，過120目篩，備用；赤芍粉碎成20目粗粉，以70％乙醇回流提取二次，第一次加7倍量70％的乙醇回流提取2小時，第二加次6倍量70％的乙醇回流1.5小時，合併醇提液，濾過，濾液備用；醇提後的藥渣與黃芪、山藥、生地黃、知母、牡蠣(煅)、麥冬、天花粉、玄參加水煎煮2次，第一次加水12倍量，浸泡2小時，煎煮2小時，第二次加水10倍量，煎煮2小時，合併兩次水提液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.15～1.20(60℃)，加入乙醇，使醇含量達60％，靜置24小時，上清液與醇提液合併，回收乙醇後，減壓濃縮至相對密度為1.30～1.35(40℃)的清膏，與牡丹皮細粉混勻，減壓乾燥(60～70℃)，粉碎成細粉，混勻，制粒，烘乾，壓片，包裝。
本發明藥物顆粒劑的製備工藝如下本發明藥物顆粒劑赤芍的提取工藝步驟以及其它中藥原料的提取工藝步驟與片劑相同。所用的輔料以及其它工藝步驟按顆粒劑的常規製備工藝進行。
本發明藥物膠囊劑的製備工藝如下本發明藥物膠囊劑赤芍的提取工藝步驟以及其它中藥原料的提取工藝步驟與片劑相同，所用的輔料與片劑相同。其它工藝步驟按膠囊劑的常規製備工藝進行。
本發明藥物經藥效試驗，本發明藥物對四氧嘧啶性高血糖模型大鼠和腎上腺素性高血糖模型小鼠的降糖作用，以及對正常小鼠血糖和正常家兔糖耐量的影響。試驗結果證明，對大鼠灌胃給予2.5、0.8、0.27g/kg本發明藥物10d，可使四氧嘧啶性高血糖模型的血糖值明顯降低(P＜0.05或P＜0.01)，以大、中劑量組作用為優；對小鼠灌胃給予2.8、0.9、0.31g/kg7d，均可使腎上腺素性高血糖模型的血糖值也明顯降低(P＜0.05或P＜0.05)，對正常小鼠也有一定的降低血糖作用；對正常家兔灌胃給予2.5、0.8、0.27g/kg10d，在耐受腹腔注射2.0g葡萄糖的情況下，本發明藥物大、中劑量組可明顯地降低糖耐量(P＜0.01)，提高家兔對糖的耐受能力。本發明藥物經過降低血糖的時效關係試驗，試驗證明，本發明藥物大劑量2.5g/kg單次灌胃給予四氧嘧啶性高血糖模型大鼠，顯示可使大鼠血糖降低，給藥後1小時血糖下降21.5％，連續灌胃給藥13天，本發明藥物2.5g/kg，在給藥後第3天到第9天降低血糖作用逐漸明顯，給藥的第7天降糖作用達高峰，降糖效應為36.4％，停藥後作用持續3天。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明進一步詳細說明，但本發明不限於這些實施例。
實施例1以生產本發明藥物片劑產品1000片為例所用的原料藥和輔料及其重量配比為黃芪 425g山藥425g生地黃255g天花粉 255g玄參 255g牡蠣(煅)255g麥冬 255g知母85g牡丹皮170g赤芍170g澱粉 加至500g其製備工藝按本發明片劑的製備工藝進行。每片重0.5g，每片含中藥原料2.55g，每日口服3次，每次4片。
以生產本發明顆粒劑產品1000克為例所用的原料藥和輔料及其重量配比為黃芪 340g山藥340g生地黃204g天花粉 204g玄參 204g牡蠣(煅)204g麥冬 204g知母68g牡丹皮136g赤芍136g蔗糖 400g糊精 加至1000g其製備工藝按本發明顆粒劑的製備工藝進行。每袋重5g，每克含中藥原料2.04g，每日服3次，每次1袋。
以生產本發明膠囊劑產品1000粒為例所用的原料藥和輔料及其重量配比為黃芪 425g山藥425g生地黃255g天花粉 255g玄參 255g牡蠣(煅)255g麥冬 255g知母85g
牡丹皮170g 赤芍170g硬脂酸鎂 4g澱粉 加至400g其製備工藝按本發明膠囊劑的製備工藝進行。每粒重0.4g，每粒含中藥原料2.55g，每日口服3次，每次4粒。
在本實施例的配比中，中藥原料各組分的重量份為黃芪 10份山藥10份生地黃 6份 天花粉 6份玄參 6份 牡蠣(煅)6份麥冬 6份 知母2份牡丹皮 4份 赤芍4份實施例2以生產本發明藥物片劑產品1000片為例所用的原料藥和輔料及其重量配比為黃芪 455.37g 山藥455.37g生地黃 273.21g 天花粉 273.21g玄參 273.21g 牡蠣(煅)273.21g麥冬 273.21g 知母91.07g牡丹皮 91.07g 赤芍91.07g澱粉 加至500g其製備工藝按本發明片劑的製備工藝進行。每片重0.5g，每片含中藥原料2.55g，每日口服三次，每次4片。
以生產本發明顆粒劑產品1000克為例所用的原料藥和輔料及其重量配比為黃芪364.29g 山藥364.29g生地黃 218.57g 天花粉 218.57g玄參218.57g 牡蠣(煅)218.57g麥冬218.57g 知母72.86g牡丹皮 72.86g 赤芍72.85g蔗糖 400g糊精 加至1000g
其製備工藝按本發明顆粒劑的製備工藝進行。每袋重5g，每克含中藥原料2.04g，每日服三次，每次1袋。
以生產本發明膠囊劑產品1000粒為例所用的原料藥和輔料及其重量配比為黃芪 455.37g山藥455.37g生地黃273.21g天花粉 273.21g玄參 273.21g牡蠣(煅)273.21g麥冬 273.21g知母91.07g牡丹皮91.07g 赤芍91.07g硬脂酸鎂 4g澱粉 加至400g其製備工藝按本發明膠囊劑的製備工藝進行。每粒重0.4g，每粒含中藥原料2.55g，每日口服三次，每次4粒。
在本實施例的配比中，中藥原料各組分的重量份為黃芪 5份 山藥 5份生地黃3份 天花粉3份玄參 3份 牡蠣(煅) 3份麥冬 3份 知母 1份牡丹皮1份 赤芍 1份實施例3以生產本發明藥物片劑產品1000片為例所用的原料藥和輔料及其重量配比為黃芪 402.63g山藥402.63g生地黃268.42g天花粉 268.42g玄參 268.42g牡蠣(煅)268.42g麥冬 268.42g知母134.21g牡丹皮134.21g赤芍134.22g澱粉 加至500g其製備工藝按本發明片劑的製備工藝進行。每片重0.5g，每片含中藥原料2.55g，每日口服三次，每次4片。
以生產本發明顆粒劑產品1000克為例所用的原料藥和輔料及其重量配比為
黃芪 322.11g山藥 322.11g生地黃214.74g天花粉214.74g玄參 214.74g牡蠣(煅) 214.74g麥冬 214.74g知母 107.36g牡丹皮107.36g赤芍 107.36g蔗糖 400g糊精 加至1000g其製備工藝按本發明顆粒劑的製備工藝進行。每袋重5g，每克含中藥原料2.04g，每日服三次，每次1袋。
以生產本發明膠囊劑產品1000粒為例所用的原料藥和輔料及其重量配比為黃芪 402.63g山藥 402.63g生地黃268.42g天花粉268.42g玄參 268.42g牡蠣(煅) 268.42g麥冬 268.42g知母 134.21g牡丹皮134.21g赤芍 134.22g硬脂酸鎂 4g澱粉 加至400g其製備工藝按本發明膠囊劑的製備工藝進行。每粒重0.4g，每粒含中藥原料2.55g，每日口服三次，每次4粒。
在本實施例的配比中，中藥原料各組分的重量份為黃芪 15份 山藥 15份生地黃 10份 天花粉 10份玄參 10份 牡蠣(煅) 10份麥冬 10份 知母 5份牡丹皮 5份赤芍 5份為了驗證本發明藥物對高脂血症的治療效果，申請人委託西安市中醫醫院採用本發明實施例1重量配比製備的膠囊劑(試驗時名稱為上林糖泰膠囊)委託試驗單位進行了藥效試驗和降低血糖的時效關係試驗，各種試驗情況如下一、本發明藥物主要藥效學試驗試驗目的觀察本發明藥物對高血糖模型動物及正常動物的降糖作用和對家兔糖耐受的能力，為本發明藥物的臨床功能與主治提供實驗依據。
試驗材料受試藥物本發明藥物藥粉，為深褐色顆粒乾燥物，每克相當於生藥6.375克，微溶於水，用常水配製成均勻混懸液備用，由西安市中醫醫院提供，批號20000614。
試驗動物ICR品系小白鼠，SD品系大鼠，日本大耳白家兔。由西安醫科大學實驗動物中心提供，質量合格證分別為，醫動字第08-004，08-005，08-008。
對照藥品和試劑四氧嘧啶Sigma公司產品，上海伯奧科技公司分裝；批號116H088850％葡萄糖注射液西安京西製藥廠生產；批號990507血糖測定試劑盒保定長城臨床試劑公司；批號2000908降糖靈片山東省苔南製藥廠；批號000101腎上腺素天津市胺基酸公司人民製藥廠；批號99021試驗儀器JN-A型扭力天平，上海第二天平儀器廠生產；H-SS型恆溫水浴箱，江蘇常熟醫療器械廠生產；721型分光光度計，上海第三臺杆儀器廠。
1、本發明藥物對四氧嘧啶性高血糖模型大鼠的降糖作用(1)試驗方法將60隻大鼠隨機分為6組，每組10隻，雌雄各半，體重180±40g分別為正常生理鹽水對照組四氧嘧啶高血糖模型鹽水對照組；模型+本發明藥物大、中、小劑量(2.5、0.8、0.27g/kg下同)組模型+降糖靈(90mg/kg)陽性對照組。動物禁食不禁水12小時後，斷尾採血，測正常血糖水平(葡萄糖氧化酶過氧化物酶法，下同)。三天後除正常生理鹽水對照組外，其餘各組動物均禁食不禁水，24小時後，在戊巴比妥鈉腹腔注射淺麻下，由舌靜脈注射四氧嘧啶40mg/kg造模，同時腹腔注射給予20％葡萄糖溶液4mL/只，以預防低血糖休克。造模72小時後，空腹採血測血糖確定血糖已升高。造模96小時後，開始灌胃給藥，每日1次，等容量20mL/kg，連續10天，末次給藥2小時後，空腹斷尾取血測血糖，計算血糖降低絕對值，數據進行造模前後及組間t檢驗。
(2)試驗結果結果見表1表1本發明藥物對四氧嘧啶高血糖模型大鼠血糖的影響(x±s)

與高糖模型組比較*P＜0.05 **P＜0.01與造模前比較ΔP＜0.05 ΔΔP＜0.01結果顯示高血糖模型組動物血糖水平明顯高於造模前水平，二者間的差別有非常顯著性意義(P＜0.01)。本發明藥物大、中劑量組血糖水平顯著低於高血糖模型鹽水組、血糖降低絕對值有非常顯著的差異(P＜0.01)，並呈劑量低賴性關係。提示本發明藥物對四氧嘧啶性高血糖模型大鼠血糖水平有明顯降低作用。
2、本發明藥物對小鼠腎上腺素性高血糖模型的影響(1)試驗方法取小白鼠60隻，體重18～22g，雌雄各半。隨機分為六組正常對照組；腎上腺素高血糖模型組；降糖靈組(90mg/kg)；本發明藥物大、中、小劑量組(2.8、0.93、0.31g/kg)。各組給藥前斷尾空腹取血測正常血糖值，然後除正常組和模型組給生理鹽水外，其餘組連續灌胃給藥7天，給藥等體積為0.2mL/10g，於未次給藥前禁食12小時，末次給藥0.5小時後，除正常對照組外，其餘5組均注射0.01％腎上腺素0.1mL/10g，於注射後0.5小時、1小時、1.5小時分別取血，用葡萄糖氧化酶法測血糖值，並進行組間t檢驗。
2、試驗結果試驗結果見表2。
表2本發明藥物對小鼠腎上腺素性高血糖的影響(x±s)

與正常對照組比較ΔΔP＜0.01與模型組比較*P＜0.05**P＜0.01結果表明腎上腺素1mg/kg即可使小鼠血糖明顯升高。本發明藥物大劑量組給腎上腺素30、60、90分鐘時均能使血糖明顯降低，具有顯著性差異(P＜0.05或P＜0.01)，在60分鐘作用最強。中、小劑量組在60分鐘時也有顯著性意義(P＜0.01)。提示，本發明藥物能抑制腎上腺素所致小鼠血糖的升高。
3、本發明藥物對正常小鼠血糖的影響(1)試驗方法取小白鼠50隻，體重18～22g，雌雄各半，隨機分為5組，正常鹽水對照組；降糖靈組；本發明藥物大、中、小劑量組，劑量同上。動物禁食12小時後，斷尾採血測正常血糖。恢復五天後給藥動物連續灌胃給藥7天(劑量同前)，每天一次，等容量0.2mL/10g。末次給藥前禁食12小時，末次給藥後0.5、1.0小時分別斷尾、眼眶採血，測定血糖，數據進行給藥前後及組間t檢驗。
2、試驗結果試驗結果見表3。
表3本發明藥物對正常小鼠血糖影響(x±s)

與給藥前比較ΔP＜0.05與鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01結果顯示本發明藥物大、中劑量組動物在末次給藥後1小時的血糖水平顯著低於給藥前和正常小鼠，與正常鹽水組比較除小劑量組外均具有統計學意義(P＜0.05或P＜0.01)，與給藥前比較也有顯著意義(P＜0.05)，小劑量組則作用不明顯(P＞0.05)。
提示本發明藥物對正常小鼠有降低血糖的作用。
4、本發明藥物對家兔糖耐量的影響(1)試驗方法取家兔30隻，體重2.0～2.5kg，隨機分為5組，每組6隻，雌雄各半鹽水+葡萄糖組；降糖靈(0.06g/kg)+葡萄糖組；本發明藥物大、中、小(2.5、0.8、0.27g/kg)劑量+葡萄糖組。動物禁食12小時，空腹採血測正常血糖後，灌胃給藥，每天1次，等容量10mL/kg，連續給藥7天。於末次給藥1小時後腹腔注射50％葡萄糖4mL/kg，耳中間動脈採血測定給糖後0.5、1.0、2.0、3.0小時血糖值，進行組間t檢驗。
2、試驗結果試驗結果見表4。
表4本發明藥物對家免糖耐量的影響(x±s)

與鹽水對照組比較*P＜0.05 **＜0.01結果顯示，本發明藥物大、中劑量均可顯著降低糖耐量曲線下面積(P＜0.01)，並呈劑量依賴性關係，不同時間點血糖水平均低於鹽水葡萄組，在末次給藥後0.5小時、1.0小時，大、中劑量組動物血糖水平顯著低於鹽水葡萄糖組動物(P＜0.05或P＜0.01)，在末次給藥後2小時，大劑量組動物血糖水平仍顯著低於鹽水葡萄糖組(P＜0.01)。提示，本發明藥物有明顯提高家兔糖耐受量作用。
試驗結論本發明藥物灌胃給藥，對正常小鼠血糖水平有顯著降低作用；對四氧嘧啶性高血糖模型大鼠和腎上腺索性模型小鼠有明顯降低血糖的作用；使家兔糖耐量曲線下降，有明顯提高家免糖耐受能力的作用。
二、本發明藥物降低血糖的時效關係試驗目的觀察本發明藥物對高血糖模型大鼠降糖作用的時效關係。
試驗材料受試藥物本發明藥物藥物粉末，呈深褐色顆粒乾燥物，每克相當於生藥6.375g用蒸餾水配製成混懸液，4℃冰箱保存，用時搖勻。藥物由西安市中醫醫院提供，批號001105。
試驗動物SD品系大鼠，由西安醫科大學實驗動物中心提供，質量合格證分別為，陝醫動證字08-005號。
試劑和藥品四氧嘧啶，美國Sigma公司進口，批號22414，11-3；降糖靈片，山東省苔南製藥廠生產，批號000101。
試驗儀器血糖測定儀，BoehringerMannheim，madeinUSA，型號800767。
1、本發明藥物對四氧嘧啶性高血糖模型大鼠單次給藥的藥時關係(1)試驗方法取SD品系大鼠80隻，體重200～250g，隨機平均分為5組，每組16隻，雌雄各半。分別為模型對照組，本發明藥物大劑量(2.5g/kg)治療組、本發明藥物中劑量(1.0g/kg)治療組、本發明藥物小劑量(0.5g/kg)治療組，降糖靈(80mg/kg)作為陽性對照組。各組動物造模前均由鼠尾採血測正常空腹血糖值，然後吸入乙醚淺麻醉下，逐只經舌靜脈注射四氧嘧啶50mg/kg，四氧嘧啶在臨用前用生理鹽水新鮮配製，誘發大鼠出現低胰島素性高血糖。於靜脈注射四氧嘧啶後5小時，各組大鼠灌胃給予25％葡萄糖液2mL/只，預防造模早期出現嚴重的低血糖反應。造模72小時後，在禁食供水14小時後，由鼠尾採血測空腹血糖，選取血糖值在10mmol/L以上者供試驗用。將大鼠按血糖水平重新分組，使各組大鼠血糖值接近。造模後第7天，空腹條件下，按上述劑量灌胃給藥1次，等容量10mL/kg，於給藥後0.5、1、2、3、4小時分別由鼠尾採血，用試紙法測大鼠空腹血糖值，並按下式計算 以縱坐標為降糖效應百分率，以橫坐標為時間，作單次給藥降血糖作用的藥時曲線，對各時間數據進行組間t檢驗。
(2)試驗結果試驗結果見表5。
表5表明，對四氧嘧啶性高血糖模型大鼠一次給藥後，大約30分鐘血糖開始下降，在給藥後1小時作用最顯著，本發明藥物大劑量組(2.5g/kg)血糖下降可達21.5％。給藥後3～4小時，血糖下降作用逐漸減弱。
2、本發明藥物對四氧嘧啶性高血糖模型大鼠多次給藥的藥時關係(1)試驗方法取SD品系大鼠90隻，隨機分為5組，每組18隻，雌雄各半，體重200～250g。分組情況，四氧嘧啶高血糖模型製備及抽血方法同上。當四氧嘧啶高血糖模型製備成功後，根據血糖情況將大鼠重新分組，給藥劑量同前，給大鼠每天灌胃給藥一次，藥物容量1mL/100g體重。連續給藥13天，給藥期間每隔1天測一次空腹血糖。共測7次。第13天停止給藥後每天測空腹血糖一次，連續3天。按上式計算降糖效應百分率。對各時間的數值進行組間t檢驗。
(2)試驗結果試驗結果見表6。
表6顯示，試驗大鼠每天給藥一次，連續給藥13天。本發明藥物大劑量組(2.5g/kg)在給藥的第一天就有明顯的降糖作用(P＜0.05)，第七天降糖作用達高峰，由給藥前血糖為18.10±2.81mmol/L降到11.5±2.1mmol/L，降糖效應百分率為36.4％，同模型組相比差異非常顯著(P＜0.01)。停藥後降糖作用可維持3天以上，但中、小劑量組對四氧嘧啶性高血糖大鼠的血糖水平影響不明顯。
試驗結論給四氧嘧啶高血糖模型大鼠單次灌胃給予本發明藥物，給藥後約30分鐘血糖開始下降，給本發明藥物1小時後降低血糖作用最顯著，給藥後3～4小時，血糖下降作用逐漸減弱。多次灌胃給藥13天，四氧嘧啶性高血糖模型大鼠從給藥第1天血糖便開始下降，連續給藥第7天，降糖作用達高峰。連續給藥第8～13天，降糖作用保持穩定水平，停藥後血糖下降作用可以維持3天以上。
本發明的功能益氣養陰、清熱除燥、兼活血通絡。
本發明的主治II型糖尿病氣陰兩虛證所表現的口渴多飲、消谷善飢、尿多而甜、倦怠乏力、氣短懶言、自汗盜汗、五心煩熱、心悸失眠、溲赤便秘等症。
本發明的規格本發明藥物片劑每片重0.5g，每片含中藥原料2.55g；本發明藥物顆粒劑每袋重5g，每克含中藥原料2.04g；本發明藥物膠囊劑每粒重0.4g，每粒含中藥原料2.55g。
本發明的用法用量每日服三次，每次口服片劑4片或口服膠囊劑4粒或顆粒劑1袋。
表5本發明藥物單次給藥不同時間對高血糖模型大鼠血糖的影響(x±s)

與高糖模型組比較*P＜0.05 **P＜0.01Δ試驗中個別動物死亡。
表6本發明藥物連續給藥對高血糖模型大鼠血糖的影響(x±s)

與高糖模型組比較*P＜0.05**P＜0.01Δ個別動物試驗中死亡。
權利要求
1.一種治療糖尿病的口服藥物，其特徵在於它是由下述重量份配比的中藥原料按常規製劑方法製備的藥劑黃 芪5～15份山 藥 5～15份生地黃3～10份天花粉 3～10份玄 參3～10份牡蠣(煅)3～10份麥 冬3～10份知 母 1～5份牡丹皮1～5份 赤 芍 1～5份
2.按照權利要求1所述的治療糖尿病的口服藥物，其特徵在於其中各中藥原料的重量份配比是黃 芪6～12份山 藥 6～12份生地黃4～8份 天花粉 4～8份玄 參4～8份 牡蠣(煅)4～8份麥 冬4～8份 知 母 1～4份牡丹皮1～4份 赤 芍 1～4份
3.按照權利要求1所述的治療糖尿病的口服藥物，其特徵在於其中各中藥原料的重量份配比是黃 芪10份 山 藥 10份生地黃6份天花粉 6份玄 參6份牡蠣(煅)6份麥 冬6份知 母 2份牡丹皮4份赤 芍 4份
全文摘要
一種治療糖尿病的口服藥物，包括黃芪5～15份、山藥5～15份、生地黃3～10份、天花粉3～10份、玄參3～10份、牡蠣(煅)3～10份、麥冬3～10份、知母1～5份、丹皮1～5份、赤芍1～5份，按常規製劑方法製備的藥劑。本發明藥物經藥效試驗，試驗結果證明，對大鼠灌胃給藥10天，可使四氧嘧啶性高血糖模型的血糖值明顯降低(P＜0.05或P＜0.01)，以大、中劑量組作用為優；對小鼠灌胃給藥7天，可使腎上腺素性高血糖模型的血糖值也明顯降低(P＜0.05或P＜0.05)，對正常小鼠也有一定的降低血糖作用；對正常家兔灌胃給藥10天，在耐受腹腔注射2.0g葡萄糖的情況下，大、中劑量組可明顯地降低糖耐量(P＜0.01)，提高家兔對糖的耐受能力。
文檔編號A61P3/10GK1679820SQ200510041610
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月7日 優先權日2005年1月7日
發明者高上林 申請人:陝西博森生物製藥股份有限公司