5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲烷的製備方法
2023-10-07 22:22:34
5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲烷的製備方法
【專利摘要】本發明涉及化學領域，具體涉及製備治療2型糖尿病的藥物達格列淨的關鍵中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲烷的合成新方法。起始原料鄰甲苯胺首先和N-溴代丁二醯亞胺發生苯環的上的溴代、接著重氮化後氯代，然後在滷代試劑的存在下發生苄位的滷代反應，最後與苯乙醚經傅克烷基化合成得到該關鍵中間體。此方法簡便、經濟且各步反應收率都較高，適宜工業化生產。
【專利說明】5-溴-2-氯-4' -乙氧基二苯甲焼的製備方法
【技術領域】：
[0001] 本發明涉及一種達格列淨重要中間體5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的合成方 法。
【背景技術】：
[0002] 達格列淨（Dapagliflozin)是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 (Sodium-glucose co-transporter-2, SGLT2)抑制劑，C-芳基葡萄糖苷類化合物，化學名為：（2S，3R，4R，5S， 6R) -2- [3- (4-乙氧基苯甲基）-4-氯苯基]-6-羥甲基四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇。達格 列淨通過抑制腎鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2,抑制血糖的重吸收，從而調節體內血糖水平； 同時可顯著降低患者糖化血紅蛋白水平與體重。達格列淨由施貴寶公司和阿斯利康聯合研 發，是美國FDA批准上市的第二個SGLT2抑制劑，用於治療2型糖尿病。
[0003]
【權利要求】
1. 一種達格列淨關鍵中間體的合成方法，其特徵在於，包括以下步驟：
步驟（1):以鄰甲苯胺1為起始原料，在有機溶劑中，和N-溴代丁二醯亞胺（NBS)發生 苯環上的溴代反應，得到4-溴-2-甲基苯胺2 ; 步驟（2):步驟（1)中的產物溶解於鹽酸中，加入亞硝酸鈉水溶液，得到重氮化合物，在 氯化亞銅和鹽酸條件下，經Sandmeyer反應，得到5-溴-2-氯甲苯3 ; 步驟（3):步驟（2)中的產物在有機溶液中，在2,2_偶氮二異丁腈（AIBN)的存在下， 和滷代試劑發生苄位的滷代反應，生成化合物4 ; 步驟（4):步驟（3)中的產物在氯化鋅的存在下，和苯乙醚反應，得到傅-克烷基化產 物5_漠_2_氣_4' -乙氧基二苯甲燒5。
2. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，在步驟⑴中鄰甲苯胺和NBS的摩 爾比為1 : 1?2。反應溫度為0°C?25°C。反應時間為1?24h，反應溶劑可以是水、乙 腈、甲苯、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、乙酸乙醋、二氯甲烷、環己烷、乙醚、二甲基亞碸、丙酮、 二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1，4-二氧六環或上述溶劑任選所組成的混合溶劑。優先採用 二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺。
3. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，在步驟（2)中4-溴-2-甲基苯胺 形成鹽酸鹽的鹽酸濃度為lmol/L?12mol/L，4-溴-2-甲基苯胺和氯化氫的摩爾比為 1 : 1?20,亞硝酸鈉水溶液的濃度為10%?40%，4-溴-2-甲基苯胺和亞硝酸鈉的摩爾 比為1 : 1?3,反應溫度為-20°C?10°C。
4. 根據權利要求1和3所述的製備方法，其特徵在於，在步驟⑵中氯化亞銅鹽酸溶液 的鹽酸濃度為lmol/L?12mol/L，氯化亞銅和氯化氫的摩爾比為1 : 1?20,4-溴-2-甲 基苯胺和氯化亞銅的摩爾比為1 : 〇. 5?10,反應溫度為50°C?100°C，反應時間為1? 10h〇
5. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，在步驟（3)中X為氯、溴，滷代試劑為 N-氯代丁二醯亞胺（NCS)、N-溴代丁二醯亞胺（NBS)。優先選用N-溴代丁二醯亞胺。
6. 根據權利要求1和5所述的製備方法，其特徵在於，在步驟⑶5-溴-2-氯甲苯和 齒代試劑的摩爾比為1 : 1?3,5_溴-2-氯甲苯和2,2_偶氣二異丁腈（AIBN)的摩爾比 為1 : 0. 1?2,反應溫度為25°C?80°C。反應時間為1?10h，反應溶劑可以是石油醚、 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙醋、乙腈、甲苯、四氫呋喃、環己烷或上述溶劑任選所組成 的混合溶劑。優先採用氯仿。
7. 根據權利要求1、5和6所述的製備方法，其特徵在於，在步驟（3)中，化合物4的純 化方法為：將化合物4溶於石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、環己烷、正己烷、N，N-二甲基甲醯 胺、N，N-二甲基乙醯胺、甲苯、乙腈、丙酮或上述溶劑任選所組成的混合溶劑中，向其中加入 乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇或此類溶劑任選所組成的混合溶劑，形成的固體過濾，即為高純 度的化合物4。
8. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，在步驟（4)中化合物4和苯乙醚的 摩爾比為1 : 1?30,4-溴-2-(溴甲基）-氯苯和氯化鋅的摩爾比為1 : 0.1?10,反應 溫度為〇°C?100 °C，反應時間為lh?24h，反應溶劑可以為苯乙醚、硝基苯、環己烷、二氯甲 烷、氯仿、乙酸乙酯、四氯化碳或上述溶劑任選所組成的混合溶劑。優先採用苯乙醚、氯仿。
9. 根據權利要求1、7和8所述的製備方法，其特徵在於，在步驟⑷中 5_漠_2_氣_4' -乙氧基二苯甲燒的純化方法為：將5_漠_2_氣_4' -乙氧基二苯甲燒溶 於石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、環己烷、正己烷、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、 甲苯、乙腈、丙酮或上述溶劑任選所組成的混合溶劑中，向其中加入乙醇、甲醇、異丙醇、正 丁醇或此類溶劑任選所組成的混合溶劑，形成的固體，即為高純度的5-溴-2-氯-4'-乙氧 基^苯甲燒。
【文檔編號】C07C41/22GK104478670SQ201410664465
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月17日 優先權日:2014年11月17日
【發明者】薛曉文, 劉林義, 龍勁節, 宋雅萍, 李嘉賓 申請人:中國藥科大學