藥物改性心血管支架的製作方法
2023-10-07 11:10:14
專利名稱：藥物改性心血管支架的製作方法
技術領域：
本發明提供了各種新型藥物改性心血管支架，特別適用於針對球囊擴張式心血管支架。
背景技術：
近幾年心血管疾病的手術有了突破性進展，目前醫學界多半為病患者進行血管整形手術，植入心血管支架，撐開血管的阻塞部位。但是，血管支架植入一段時間後，血管可能會再度阻塞。據報導，目前全世界目前每年超過300萬人接受心血管支架植入手術，但是大約有20％-30％的人在半年內還是會面臨血管再狹窄的問題。因此，尋找一種有效的防止再狹窄的方法，已成為介入治療心血管疾病研究的熱點。
人們針對再狹窄的發生機制進行了大量研究。普遍認為引發再狹窄主要有兩個原因1)平滑肌細胞的增生、遷移；2)血管壁受損，內皮細胞分裂，產生炎症反應。目前對於術後支架內再狹窄的防治措施有如下幾種1.藥物治療目前用於再狹窄預防的藥物很多，主要種類有抗血小板藥物和抗血栓藥物、抗炎症藥物、生長因子抑制劑、血管舒張藥物、抗細胞增殖藥物、選擇性和非選擇性血管緊張素II受體抑制劑、調脂藥物、抗氧化劑等。儘管許多藥物在動物實驗中顯示了對再狹窄預防的良好作用，但在臨床試驗中卻沒有明顯的效果。
2.低強度雷射通過促進血管內皮細胞的再生和修復，抑制血管平滑肌細胞遷移和增殖來預防再狹窄的方法一低強度雷射照射(Low Power LaserIrradiation，LPLI)治療正受到關注。它對冠脈支架內進行局部照射來預防再狹窄，目前已取得了較為滿意的療效。1996年，美國GlobalTherapeutics公司生產出了He-Ne雷射發生器及雷射球囊導管，並首先用於冠心病患者PTCA術後再狹窄的預防。目前由歐洲、亞洲和南美洲開始的一個多中心臨床正在進行，初步臨床試驗結果令人鼓舞。因此，可以認為LPLI是一種非常有前途的臨床治療方法。
3.放射治療目前，從抑制血管平滑肌細胞增殖的角度用冠狀動脈內放射治療(ICRT)技術來治療血管再狹窄是一個比較熱門的研究方向。(1)β放射源穿透力強，隨距離增加而衰減，影響範圍小，照射時間短，對周圍組織及操作人員影響小，防護要求低，可以在常規導管室內進行，故常用；其運用方式有球囊血管內照射和放射性支架製備使用。(2)γ射線由於Y射線穿透力強，可以對血管壁各層(包括血管外膜)均有作用，抑制新生內膜增生；對殘留有偏心狹窄的病變及大血管放療效果優於β射線，但整個操作需特殊的防護以便減少射線對工作人員的損害，另外γ射線放射活性相對較低，也延長了操作時間。(3)X射線X射線對工作人員及鄰近組織危害性明顯低於γ射線。雖然X線射線體外照射顯示能防治血管成形術後再狹窄，但使用此類放射源在血管內照射時其活性低，達不到照射劑量，已很少使用。關於ICRT的機制及如何把握準有效放射劑量正在研討之中，此療法可以減少增生內膜的形成，有效降低介入治療後再狹窄率。
4.基因治療針對血管內再狹窄形成的分子病理機制，採用重組DNA技術，可通過特製的導管向PTCA術後血管注藥，將反義寡核苦酸導入損傷的血管，把目的基因導入靶點(如內皮細胞、血管平滑肌細胞)，使其轉錄翻譯成特定的效應蛋白發揮治療作用。如反義ODN(oligodeoxynucleotide)技術一種極好的基因治療工具，能有效阻滯細胞外鹼性成纖維細胞生長因子對血管平滑肌細胞的增殖作用。再如RG-13577一種多價陰離子擬肝素樣化合物，可以抑制細胞外鹼性成纖維細胞生長因子的增殖。
5.磁場磁場作用於人體後，可抑制血管壁無菌性炎症反應，抑制SMC增生，促進內皮覆蓋，減少血管活性物質生成。另外還有防止膽固醇沉澱和抑制血小板活化、粘附、聚集的功能，並能有效防治冠脈短痕的形成，提高冠脈血管的彈性，從根本上去除再狹窄的發病因素。因此，磁化支架有望顯著降低再狹窄的發生率。
6.機械幹預及支架表層改性在支架設計上，支架基體材料需要具備良好的柔順性和一定的支撐強度，最好具備優異的形狀記憶特性和超彈性，對於病變部位起到良好的治療作用。同時，支架擴張時採用低壓擴張，降低對血管的人為損傷程度。
本發明為了解決支架植入後心血管再狹窄問題，從藥物改性出發，改善心血管支架的綜合性能，提高其對心血管疾病的治療效果。選擇合適的載體，並在支架上包覆具有不同藥性的活性體，從而達到防治血管再狹窄的目的。
發明內容
本發明的目的是通過如下技術方案來實現的本發明支架主要由網狀球囊擴張式支架基體、基體表面的載體塗層和活性體組成，其特徵在於1)活性體通過載體均勻的覆蓋在支架表面。
2)支架表面的載體材料主要是生物醫用高分子材料。
本發明所述的網狀球囊擴張式支架基體主要是不鏽鋼、鎳鈦合金或生物可降解性材料等。本發明所述的表面的載體塗層所用材料主要包括聚乳酸，脂肪族聚酯，聚胺基酸，聚氨酯，聚有機矽氧烷，聚醯胺，聚酯醯胺，聚碳酸酯，聚酐，聚醚酯，聚磷酸酯，聚烯烴等及其衍生物。
本發明所述的表面活性體所包含的雷公藤類藥物。雷公藤類藥物主要有雷公藤多甙，雷公藤多苷，雷公藤酮，雷公藤甲素，雷公藤乙素，山海棠素，山海棠素甲醚，雷公藤酮內酯，異雷酚新內酯，雷公藤素，雷公藤紅，雷醇內酯，雷公藤三萜內酯A，雷公藤氯內酯醇，雷公藤晉鹼，雷公藤定鹼，雷公藤靈鹼，雷公藤春鹼及雷公藤增鹼等一種或一種以上的藥物混合。
本發明所述的表面活性體所包含的沙坦類藥物。沙坦類藥物主要有纈沙坦，氯沙坦，依貝沙坦，坎地沙坦，泰米沙坦，愛坡沙坦，塞瑞沙坦，泰叟沙坦，祖拉沙坦等一種或一種以上的藥物混合。
本發明表面活性體還包含的能夠抑制炎症反應、抑制細胞遷移和增殖的藥物。所述的抑制炎症反應、抑制細胞遷移和增殖的藥物主要有地塞米松，甲基強的松龍，巴蒂瑪斯泰特，脯氨醯基3-羥化酶抑制劑，海龍富基諾，c-蛋白酶抑制劑，雷帕黴素，放射菌素甲氨喋呤，QP-2，BCP-678，長春新鹼，絲裂黴素，阿波特ABT-578(Abbott-578)，放線菌素，紫杉醇等一種或一種以上的藥物混合。
本發明所述的表面活性體還可包含有抗凝血性藥物如肝素等。
本發明與現有技術相比具有有效的防治心血管再狹窄問題。
具體實施例方式
心血管支架是用於治療冠心病等血管性疾病的一種植入血管狹窄病變區的金屬絲網管狀器械。它為介入心臟學領域技術的重大進展，在心血管疾病治療中起到了重要作用。由於支架的重要作用和技術進步，近年來它的臨床應用呈加速增多的趨勢。
根據心血管支架展開方式的不同，可將其分為兩大類(1)自擴張式支架(Self-Expanding Stent，SES)，其中包括溫度記憶合金支架(Thermal Memory Stent，TMS)；(2)球囊擴張式支架(Ballon-Expandable Stent，BES)。
自擴張式支架優點是具有較好的縱向柔韌性而便於傳遞，缺點是對管壁的持續壓力和擴張後與血管壁之間的相對位移，這可能是刺激內膜增生引發再狹窄的重要原因。本發明的球囊擴張式支架相對避免了自擴張式支架的缺點，而且新改進的Palmaz-schatz、Strecker等支架具有操作簡便性和相當的縱向柔韌性。
本發明的支架主要由網狀球囊擴張式支架基體、基體表面的載體塗層和活性體組成。目前已有很多種用不同材料製作成不同形狀的支架基體在臨床應用，如不鏽鋼支架、鈷合金支架以及鎳-鈦合金支架。基體表面的載體塗層通常是生物醫用高分子材料，分為生物降解型和非生物降解型，它們通常都具有良好的血液相容性，而且易溶解於有機溶劑中。
生物降解型的高分子材料包括聚乳酸(Polyactic Acid-PLA)，脂肪族聚酯(Aliphatic Polyester)，聚胺基酸[Poly(amino acid)]，共聚(醚-酯)[Copoly(ether-ester)]，聚烯烴草酸鹽(PolyalkyleneOxalate)，聚醯胺(Polyamide)，聚亞氨基碳酸鹽[Poly(iminocarbonate)]，正聚酯(Polyorthoester)，聚醚酯(Polyoxaester)，聚酯醯胺(Polyamidoester)，聚酐[Poly(anhydride)]，聚磷酸酯(Polyphosphazene)等及其衍生物。
非生物降解型的高分子材料也通常具有良好的生物穩定性，主要包括聚氨酯(Polyurethanes-PU)、聚甲基丙烯酸酯[Poly(methylacrylate)]，聚有機矽氧烷(Polysiloxanes)，聚酯(Polyester)，聚環氧乙烷(Polyethylene Oxide)，聚乙烯醇(Polyvinyl Alcohol)，聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl Pyrroidone)，聚烯烴(Polyalkylere)等及其衍生物。
本發明的支架其表面活性體所包含的藥物可以溶解於如氯仿、四氫呋喃、乙醇、甲醇、DMF等有機溶劑或混合溶劑中。其表面活性體所包含的雷公藤類藥物主要有雷公藤酮(Triptonide)，雷公藤甲素(Triptolide)，雷公藤乙素(Tripdiolide)，山海棠素(Hypolide)，山海棠素甲醚(Hypolide Methyl Ether)，雷公藤酮內酯(Triptonolide)，異雷酚新內酯(Isoneotriptophenolide)，雷公藤素(Wilforonide)，雷公藤紅(Tripterin)，雷醇內酯(Triptolidenol)，雷公藤三萜內酯A(TriototriterpenoidalLactone A)，雷公藤氯內酯醇(Tripcheorolide)，雷公藤內酯三醇(Triptriolide)，雷公藤內酯二醇酮(Tripdioltonide)，雷公藤晉鹼(Wilforgine)，雷公藤定鹼(Wilfordine)，雷公藤靈鹼(Wilforine)，雷公藤春鹼(Wilfortrine)及雷公藤增鹼(Wilforzine)。
其表面活性體所包含的沙坦類藥物主要有纈沙坦(Valsartan)，氯沙坦(Losartan)，依貝沙坦(Irbesartan)，坎地沙坦(Candesartan)，泰米沙坦(Telmisartan)，愛坡沙坦(Eprosartan)，塞瑞沙坦(Saprisartan)，泰叟沙坦(Tasosartan)，祖拉沙坦(Zolasartan)等。
其表面活性體所包含的能夠抑制炎症反應或抑制細胞遷移和細胞增殖的其它藥物有地塞米松(Dexamethasone)，甲基強的松龍(Methyl Prednisolone)，巴蒂瑪斯泰特(Batimastates)，脯氨醯基3-羥化酶抑制劑(Prolyl Hydroxylase Inhibitors)，海龍富基諾(Halofuginone)，c-蛋白酶抑制劑(c-Proteinase Inhibitors)，雷帕黴素(Rapamycin)，放射菌素甲氨喋呤(ActinomycinMethothrexate)，QP-2，BCP-678，長春新鹼(Vincristine)，絲裂黴素(Mitomycin)，阿波特ABT-578(Abbott-578)，放線菌素(Actinomycin D)，紫杉醇(Paclitaxe)等。
其表面活性體還可包含有抗凝血性藥物如肝素(Heparin)等。
在上述藥物中，雷公藤類藥物具有獨特的藥理性質。
首先，雷公藤能有效抑制炎症反應。目前研究發現它有兩種抗炎機理對炎症早期血管通透性增高、滲出、水腫有明顯的抑制作用；能明顯抑制紅細胞膜破裂，與氫化可的松(Hydrocortisone)的作用非常相似。
其次，雷公藤有較好的抗菌作用。雷公藤對金黃色葡萄球菌有明顯的抑制作用，對革蘭氏陰性細菌亦有抑制效果，對真菌尤其是皮膚白色念珠菌感染效果較好。
另外，雷公藤具有很強的免疫抑制作用。早期的實驗發現，雷公藤能作用於淋巴細胞而對免疫系統起抑制作用，其中以對體液的免疫抑制作用較為顯著。大量臨床實驗表明雷公藤多甙能夠抑制遲發性超敏反應，抑制淋巴細胞增殖反應；通過抑制T輔助細胞增強T抑制細胞功能，對細胞免疫呈現顯著的抑制作用；對免疫複合物型腎炎、牛血清白蛋白性腎炎等以及柔紅黴素性腎病，能抑制免疫複合物的生成，幹擾和減輕免疫複合物在腎上皮細胞基底部和連接處的沉積，抑制炎細胞浸潤和基底膜病變；此外，雷公藤可通過抑制抗體的產生而減少抗原抗體複合物的沉積，從而使補體激活減少，降低補體消耗，而且大量實驗證明雷公藤不僅能抑制補體經典途徑的激活，也能抑制補體旁路途徑的激活。
沙坦類藥物是防治心血管再狹窄的有效藥物之一。血管緊張素II(Angiotensin II，Ang II)會引起的血管收縮、血壓升高及各種併發症等，這都是通過Ang II激活Ang II受體引起的。沙坦類藥物可通過在循環中和局部拮抗Ang II的生理活性，選擇性地阻斷Ang II與AT1受體的結合，從而可以降低血壓。更重要的，實驗發現Ang II能夠增加細胞內DNA、RNA的含量及代謝轉化，增加蛋白質合成，發揮自分泌和旁分泌作用，從而促進細胞生長，所以Ang II是參與血管內皮功能和促進內膜增生的重要因素。本發明中沙坦類藥物作為AT1受體阻斷劑，因此對內皮功能有高度的保護作用，可抑制新生內膜的增生，從而防治血管再狹窄的發生。
肝素的抗凝血機理如下所述。血液凝固是一個複雜的蛋白質水解活化的連鎖反應，最終使可溶性的纖維蛋白原變成穩定、難溶的纖維蛋白，網羅血細胞而成血凝塊。參與的凝血因子包括以羅馬數字編號的12個凝血因子和前激肽釋放酶(Prekallikrein，Pre-K)、激肽釋放酶(Kallikrein，Ka)、高分子激肽原(High Molecular WeightKininogen，HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3)等。能夠真正抑制血液凝固的便是抗凝血酶III(antithrombin III，AT III)。AT III是凝血酶及因子XIIα、XIα、IXα、Xα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑，它與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結合，形成AT III凝血酶複合物而使酶滅活。肝素可加速這一反應達1000倍以上。肝素與AT III所含的賴氨酸結合後引起AT III構象改變，使AT III所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結合。一旦肝素-AT III凝血酶複合物形成，肝素就從複合物上解離，再次與另一分子AT III結合而被反覆利用。因此，肝素無論對於體內還是體外的血液都有強大的抗凝作用。
本發明的支架活性體塗層是上述藥物中一種藥物或一種以上的混合。這就表示在上述藥物中可以選取任何一種或任何幾種藥物，將其包覆在高分子載體塗層中，從而形成藥物活性體塗層。一般地，活性體中最好分別含有一種抗細胞增殖類藥物和抑制平滑肌細胞遷移的藥物，最大程度的消除造成血管再狹窄的不利因素。
該發明的新型藥物支架主要通過三步工序製備。
首先，根據專利EP132060公開的技術製備球囊擴張式支架，或者按照專利US5670161專利公開的技術製備可生物降解的支架。
其次，選定合適的有機溶劑，將藥物活性體和醫用高分子材料以一定比例配成混合溶液或分別配成溶液，濃度控制在0.1％～10％之間。採用噴塗、浸塗等方法使載體和藥物活性體附著在支架表面上。一般地，操作時間控制在5s～120s之間，最好控制在10s～30s區間內。高分子載體和藥物活性體在所選溶劑中均具有較好的溶解性。
最後，取出支架，完全乾燥，徹底除掉附著在支架表層上的殘留溶劑，即得到新型藥物改性心血管支架。
本發明的實施例如下實施例110g聚乳酸和1g紫杉醇、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋在支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚乳酸為載體的藥物改性支架。
實施例210g聚乳酸和1g地塞米松、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚乳酸為載體的藥物改性支架。
實施例310g聚乳酸和1g甲基強的松龍、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚乳酸為載體的藥物改性支架。
實施例410g聚乳酸和1g巴蒂瑪斯泰特、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚乳酸為載體的藥物改性支架。
實施例510g聚乳酸和1g脯氨醯基3-羥化酶抑制劑、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚乳酸為載體的藥物改性支架。
實施例610g磷脂聚合物和1g雷帕黴素、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的藥物改性支架。
實施例710g磷脂聚合物和1g放射菌素甲氨喋呤、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的藥物改性支架。
實施例810g磷脂聚合物和1g QP-2、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的藥物改性支架。
實施例910g磷脂聚合物和1g BCP-678、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的藥物改性支架。
實施例10
10g磷脂聚合物和1g長春新鹼、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的藥物改性支架。
實施例1110g聚矽氧烷和1g絲裂黴素、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚矽氧烷為載體的藥物改性支架。
實施例1210g聚矽氧烷和1g阿波特ABT-578、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚矽氧烷為載體的藥物改性支架。
實施例1310g聚乳酸和1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚乳酸為載體的藥物改性支架。
實施例1410g聚乳酸和1g雷公藤甲素、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚乳酸為載體的藥物改性支架。
實施例1510g磷脂聚合物和1g海龍富基諾、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的藥物改性支架。
實施例1610g磷脂聚合物和1g c-蛋白酶抑制劑、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的藥物改性支架。
實施例17
10g磷脂聚合物和1g放線菌素、1g纈沙坦、1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的藥物改性支架。
實施例1810g聚矽氧烷、1g肝素和1g紫杉醇溶解於50g無水乙醇中，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚矽氧烷為載體的紫杉醇-肝素藥物改性支架。
實施例1910g聚矽氧烷、1g肝素和1g地塞米松溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚矽氧烷為載體的地塞米松-肝素藥物改性支架。
實施例2010g磷脂聚合物、1g肝素和1g甲基強的松龍溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的甲基強的松龍-肝素藥物改性支架。
實施例2110g磷脂聚合物、1g肝素和1g巴蒂瑪斯泰特溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的巴蒂瑪斯泰特-肝素藥物改性支架。
實施例2210g磷脂聚合物、1g肝素和1g脯氨醯基3-羥化酶抑制劑溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的脯氨醯基3-羥化酶抑制劑-肝素藥物改性支架。
實施例2310g聚氨酯、1g肝素和1g雷帕黴素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚氨酯為載體的雷帕黴素-肝素藥物改性支架。
實施例24
10g聚氨酯、1g肝素和1g放射菌素甲氨喋呤溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚氨酯為載體的放射菌素甲氨喋呤-肝素藥物改性支架。
實施例2510g聚氨酯、1g肝素和1g QP-2溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚氨酯為載體的QP-肝素藥物改性支架。
實施例2610g聚氨酯、1g肝素和1g BCP-678溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚氨酯為載體的BCP-肝素藥物改性支架。
實施例2710g磷脂聚合物、1g肝素和1g長春新鹼溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的長春新鹼-肝素藥物改性支架。
實施例2810g磷脂聚合物、1g肝素和1g絲裂黴素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的絲裂黴素-肝素藥物改性支架。
實施例2910g聚乳酸、1g肝素和1g阿波特ABT-578溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚乳酸為載體的阿波特-肝素藥物改性支架。
實施例3010g聚乳酸、1g肝素和1g雷公藤甲素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚乳酸為載體的雷公藤甲素-肝素藥物改性支架。
實施例31
10g聚乳酸、1g肝素和1g海龍富基諾溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚乳酸為載體的海龍富基諾-肝素藥物改性支架。
實施例3210g聚乳酸、1g肝素和1g c-蛋白酶抑制劑溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚乳酸為載體的c-蛋白酶抑制劑-肝素藥物改性支架。
實施例3310g聚乳酸、1g肝素和1g放線菌素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚乳酸為載體的肝素-放線菌素藥物改性支架。
實施例3410g聚乳酸、1g肝素和1g紫杉醇溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚乳酸為載體的肝素-紫杉醇藥物改性支架。
實施例3510g磷脂聚合物、1g纈沙坦和1g地塞米松溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的地塞米松-纈沙坦藥物改性支架。
實施例3610g磷脂聚合物、1g纈沙坦和1g甲基強的松龍溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的甲基強的松龍-纈沙坦藥物改性支架。
實施例3710g磷脂聚合物、1g纈沙坦和1g巴蒂瑪斯泰特溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的巴蒂瑪斯泰特-纈沙坦藥物改性支架。
實施例38
10g磷脂聚合物、1g纈沙坦和1g脯氨醯基3-羥化酶抑制劑溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以磷脂聚合物為載體的脯氨醯基3-羥化酶抑制劑-纈沙坦藥物改性支架。
實施例3910g聚矽氧烷、1g纈沙坦和1g雷帕黴素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚矽氧烷為載體的雷帕黴素-纈沙坦藥物改性支架。
實施例4010g聚矽氧烷、1g雷公藤多甙和1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚矽氧烷為載體的放射菌素甲氨喋呤-纈沙坦藥物改性支架。
實施例4110g聚矽氧烷、1g雷公藤多甙和1g肝素溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚矽氧烷為載體的放射菌素甲氨喋呤-纈沙坦藥物改性支架。
實施例4210g聚矽氧烷、1g雷公藤多甙和1g氯沙坦溶解於50g無水乙醇中，攪拌，待聚合物和藥物完全溶解後，採用噴塗或浸塗的方法使溶液均勻附著並完全覆蓋支架表面。
然後將支架置於80℃的真空乾燥箱中，減壓乾燥24小時，即製得以聚矽氧烷為載體的放射菌素甲氨喋呤-纈沙坦藥物改性支架。
權利要求
1.一種藥物改性心血管支架，支架主要由網狀球囊擴張式支架基體、基體表面的載體塗層和活性體組成，其特徵在於1)活性體通過載體均勻的覆蓋在支架表面；2)支架表面的載體材料主要是生物醫用高分子材料。
2.根據權利要求1所述的藥物改性心血管支架，其特徵在於所述的網狀球囊擴張式支架基體主要是不鏽鋼、鎳鈦合金或生物可降解性材料等。
3.根據權利要求1所述的藥物改性心血管支架，其特徵在於所述的表面的載體塗層所用材料主要包括聚乳酸，脂肪族聚酯，聚胺基酸，聚氨酯，聚有機矽氧烷，聚醯胺，聚酯醯胺，聚碳酸酯，聚酐，聚醚酯，聚磷酸酯，聚烯烴等及其衍生物。
4.根據權利要求1所述的藥物改性心血管支架，其特徵在於所述的表面活性體所包含的雷公藤類藥物。
5.根據權利要求4所述的藥物改性心血管支架，其特徵在於所述的雷公藤類藥物主要有雷公藤多甙，雷公藤多苷，雷公藤酮，雷公藤甲素，雷公藤乙素，山海棠素，山海棠素甲醚，雷公藤酮內酯，異雷酚新內酯，雷公藤素，雷公藤紅，雷醇內酯，雷公藤三萜內酯A，雷公藤氯內酯醇，雷公藤晉鹼，雷公藤定鹼，雷公藤靈鹼，雷公藤春鹼及雷公藤增鹼等一種或一種以上的藥物混合。
6.根據權利要求1所述的藥物改性心血管支架，其特徵在於所述的表面活性體所包含的沙坦類藥物。
7.根據權利要求6所述的藥物改性心血管支架，其特徵在於所述的沙坦類藥物主要有纈沙坦，氯沙坦，依貝沙坦，坎地沙坦，泰米沙坦，愛坡沙坦，塞瑞沙坦，泰叟沙坦，祖拉沙坦等一種或一種以上的藥物混合。
8.根據權利要求1所述的藥物改性心血管支架，其特徵在於所述的表面活性體所包含的能夠抑制炎症反應、抑制細胞遷移和增殖的藥物。
9.根據權利要求8所述的藥物改性心血管支架，其特徵在於所述的抑制炎症反應、抑制細胞遷移和增殖的藥物主要有地塞米松，甲基強的松龍，巴蒂瑪斯泰特，脯氨醯基3-羥化酶抑制劑，海龍富基諾，c-蛋白酶抑制劑，雷帕黴素，放射菌素甲氨喋呤，QP-2，BCP-678，長春新鹼，絲裂黴素，阿波特ABT-578(Abbott-578)，放線菌素，紫杉醇等一種或一種以上的藥物混合。
10.根據權利要求1所述的藥物改性心血管支架，其特徵在於所述的表面活性體還可包含有抗凝血性藥物如肝素等。
全文摘要
本發明提供了一種藥物改性心血管支架。該支架由網狀球囊擴張式支架、支架表面塗覆的載體和包覆在載體中的活性體組成。所用藥物主要包括雷公藤類、沙坦類、肝素以及其它能夠抑制炎症反應、抑制細胞遷移或增生的物質。包覆在載體中的活性體由上述一種藥物或一種以上的藥物混合而成，它通過載體成功實現了藥物的控制釋放，從而達到防治心血管再狹窄的目的。該支架具有微創傷、抗凝血性好等特徵，能夠很好的促進受損血管壁的複合，可有效的降低心血管病患者介入治療後的再狹窄率以及各種併發症的發生率，提高病患者的康復水平。
文檔編號A61L31/08GK1565663SQ0312697
公開日2005年1月19日 申請日期2003年6月19日 優先權日2003年6月19日
發明者訾振軍, 臧式先, 馮耀庭, 曾敏, 陳紀言, 霍勇, 李光, 張勵庭 申請人:深圳市先健科技股份有限公司