一種支化聚乙二醇的磷脂類衍生物及其組成的脂質膜結構體的製作方法
2023-10-07 23:01:24
一種支化聚乙二醇的磷脂類衍生物及其組成的脂質膜結構體的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種支化聚乙二醇的磷脂類衍生物及其組成的脂質膜結構體，其通式如下所示，其中，X1、X2各自獨立地為1-20個碳原子的烴基；n1、n2各自獨立地為1～1000的整數，n3為0～1000的整數，且2≤n1+n2+n3≤2000；Y為支化中心，具有1-20個原子，採用共價鍵與L1、L2、L3相連接；L1、L2、L3為Y與聚乙二醇單元的連接基團；q為0或1；當n3=0時，q為0且Y不為2～10個胺基酸殘基的聚胺基酸殘基；L4為連接基團；M為氫原子或陽離子；R為疏水性脂質的殘基。採用所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物所組成的脂質膜結構體用於包裹藥物可有效延長藥物在體內的循環時間。
【專利說明】一種支化聚乙二醇的磷脂類衍生物及其組成的脂質膜結構體
【技術領域】
[0001]本發明涉及高分子合成領域，尤其涉及一種支化聚乙二醇的磷脂類衍生物及其組成的脂質膜結構體。
【背景技術】[0002]脂質體是脂質(常見的為磷脂、膽固醇)分散在水中形成的一種包封一部分水相的封閉囊泡，外形為球形、類球形、橢圓形等形狀，直徑大小約為幾十納米到幾十微米。脂質體為一種新型藥物載體，其在血液中的穩定性是發揮藥物載體作用的關鍵。在傳統的脂質體製劑中，當靜脈給藥時，具有在血液中的滯留性差、易於被肝臟、脾臟等網狀內皮系統(以下簡稱為「RES」)捕獲的問題，在利用脂質體作為藥物傳遞系統，將藥物傳遞至「RES」系統以外的器官或使試劑長時間地滯留在血液中控制藥物釋放時，存在著困難。除此外，血液中有多種破壞因素:高密度脂蛋白(HDL)是破壞脂質體的主要成分，HDL和脂質體易發生apoA-1與磷脂的互換，脂質體膜形成孔洞；引起藥物滲漏和水、電解質的大量進入，最終滲透裂解脂質體；血清白蛋白與脂質體磷脂結合形成複合物，降低其穩定性；血液中的磷脂酶可水解磷脂。這些因素綜合使傳統脂質體的半衰期僅十幾分鐘。
[0003]為了延長脂質體的半衰期，避免RES的捕獲，目前主要利用糖脂、糖蛋白質或親水性聚合物修飾脂質體表面，使脂質體具有長循環特性。目前，採用聚乙二醇(PEG)偶聯並組裝到脂質體膜上，可以延長脂質體的血循環時間。同時，聚乙二醇的分子量越大對脂質體的血循環時間的延長效果越好。影響聚乙二醇化脂質體延長血循環時間的因素有:①立體位阻:聚乙二醇在脂質體表面呈部分延展的構象，這一立體位阻層猶如一把「刷子」，將靠近的大分子或脂蛋白複合物推離脂質體，從而減弱血中各種成分的作用，特別是血漿蛋白的調節作用以及隨後的RES攝取作用，同時脂蛋白的交換、磷脂酶的水解等均受到有效抑制。②提聞I旲表面未水性:聚乙二醇有很長的極性基團，能提聞脂質體表面的未水性，從而提聞了單核吞噬細胞系統(MPS)對其吸收破壞作用的能壘，有效組織了脂質體表面與血白蛋白的調節作用，並降低了脂質體對MPS的親和作用。一般認為，立體位阻和提高膜表面的親水性兩個因素同時存在，兩者共同作用使PEG化脂質體成為一種長效脂質體。
[0004]利用腫瘤組織的pH值比周圍正常組織低的事實，可以設計pH敏感性脂質體。其原理是:低PH時可導致脂肪酯羧基的質子化而引起六方晶相(非相層接頭)的形成，導致脂質體膜的不穩定，產生聚集或融合，將包封的物質導入胞漿及主動靶向病變組織，腫瘤組織等靶部位高效地釋放包封在脂質體內的生物相關物質，同時避免RES清除及溶酶體的降解，增加組織對藥物的攝取量。
【發明內容】
[0005]本發明的發明目的，是為了更有效延長藥物在體內的循環時間，提供一種支化聚乙二醇的脂質衍生物及其組成的脂質膜結構體。[0006]本發明的上述目的通過如下技術方案予以實現:
[0007]—種支化聚乙二醇的磷脂類衍生物，其通式如式(I)所示:
[0008]
【權利要求】
1.一種支化聚乙二醇的磷脂類衍生物，其特徵在於，所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物通式如式(1)所示:
2.根據權利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物，其特徵在於，η」n2，113優選滿足I ^ Ii1 ^ 200，I ^ n2 ^ 200，O ^ n3 ^ 200，且 2 <:1^+?+? ^ 200。
3.根據權利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物，其特徵在於，Y為碳原子支化中心，其結構表示如下:
4.根據權利要求3所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物，其特徵在於，所述Rl為氫原子、或為具有1至20個碳的烴基，或為含酯基、尿烷基、醯胺基、醚基、硫醚、雙鍵、叄鍵、碳酸酯基、仲胺基或叔胺基的具有1至20個碳的烴基。
5.根據權利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物，其特徵在於，Y為氮原子支化中
心，其結構表不如下:
6.根據權利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物，其特徵在於，R為疏水性脂肪烴殘基，或二醯基甘油脂質殘基，或單醯基甘油脂質殘基，或含有鞘氨醇類骨架的脂質殘基，或類固醇殘基，或上述任兩種及兩種以上的複合脂質殘基； 當R為二醯基甘油脂質殘基，其結構表示如下:
7.根據權利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物，其特徵在於，L4為
8.根據權利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物，其特徵在於，所述XpX2為甲基、乙基、丙基、丙烯基、丙炔基、異丙基、丁基、叔丁基、戍基、庚基、2_乙基己基、羊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基或丁基苯基，且在同一分子中，可以相同也可以不同。
9.根據權利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物，其特徵在於，所述L1、L2、L3各自獨立地為含有在光照、酶、酸性或鹼性條件下穩定存在的醚基、硫醚基、醯胺基、雙鍵、叄鍵、仲胺基或叔胺基的具有I至20個碳原子的二價烴基。
10.根據權利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物，其特徵在於，M為氫原子、鈉離子、NH4+。
11.根據權利要求1所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物，其特徵在於，含有磷脂醯乙醇胺的殘基。
12.根據權利要求11所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物，其特徵在於，所述磷脂醯乙醇胺為二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺、二月桂醯磷脂醯乙醇胺、二油脂醯基磷脂醯乙醇胺、二肉豆蘧醯基磷脂醯乙醇胺、二亞麻醯磷脂醯乙醇胺、二芥醯磷脂醯乙醇胺、1-棕櫚醯-2-油醯磷脂醯乙醇胺或二棕櫚醯基磷脂醯乙醇胺。
13.一種含有權利要求1~12中任一項所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物的脂質膜結構體。
14.根據權利要求13所述脂質膜結構體，其特徵在於，支化聚乙二醇的磷脂類衍生物為該脂質膜結構體的總質量的0.1%~30%。
15.根據權利要求13所述脂質膜結構體，其特徵在於，支化聚乙二醇的磷脂類衍生物為該脂質膜結構體的總質量的1%~30%，優選為3%-20%，更優選為3%-15%。
16.根據權利要求13所述脂質膜結構體，其特徵在於，還含有磷脂醯乙醇胺作為膜的組成成分。
17.根據權利要求16所述脂質膜結構體，其特徵在於，其中磷脂醯乙醇胺為二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺、二油脂醯基磷脂醯乙醇胺、二肉豆蘧醯基磷脂醯乙醇胺或二棕櫚醯基磷脂醯乙醇胺，二月桂醯磷脂醯乙醇胺、二亞麻醯磷脂醯乙醇胺、二芥醯磷脂醯乙醇胺、1-棕櫚醯-2-油醯磷脂醯乙醇胺或二棕櫚醯基磷脂醯乙醇胺。
18.根據權利要求13所述脂質膜結構體，其特徵在於，其封裝有生物相關物質。
19.根據權利要求18所述脂質膜結構體，其特徵在於，所述生物相關物質為多肽、蛋白質、酶、小分子藥物、核苷、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、核酸、多糖、留體化合物、脂類化合物、糖脂、糖蛋白或類固醇。
20.根據權利要求13所述脂質膜結構體，其特徵在於，其形態為脂質體。
21.根據權利要求20所述脂質膜結構體，其特徵在於，脂質體中封裝有生物相關物質。
22.根據權利要求21所述脂質膜結構體，其特徵在於，所述生物相關物質為多肽、蛋白質、酶、小分子藥物、核苷、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、核酸、多糖、留體化合物、脂類化合物、糖脂、糖蛋白或類固醇。
23.根據權利要求21述脂質膜結構體，其特徵在於，所述生物相關物質在pH< 6.8時釋放，優選在pH≤6.5時釋放，更優選在pH≤6.0時釋放。
24.一種支化聚乙二醇的磷脂類衍生物，其特徵在於，所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物通式如式(2)所示:
25.一種含有權利要求24所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物的脂質體，其特徵在於，所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物佔該脂質體總質量的1%~30%，優選為3%-20%，更優選為 3%-15%。
26.根據權利要求25所述脂質體，其特徵在於，其封裝有多肽、蛋白質、酶、小分子藥物、核苷、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、核酸、多糖、留體化合物、脂類化合物、糖脂、糖蛋白或類固醇等一種或一種以上的生物相關物質。
27.一種支化聚乙二醇的磷脂類衍生物，其特徵在於，所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物通式如式(3)所示:
28.一種含有權利要求27所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物的脂質體，其特徵在於，所述支化聚乙二醇的磷脂類衍生物佔該脂質體總質量的1%~30%，優選為3%-20%，更優選為 3%-15%。
29.根據權利要求28所述脂質體，其特徵在於，其封裝有多肽、蛋白質、酶、小分子藥物、核苷、核苷酸、寡核 苷酸、多核苷酸、核酸、多糖、留體化合物、脂類化合物、糖脂、糖蛋白或類固醇等一種或一種以上的生物相關物質。
【文檔編號】A61K31/704GK103881084SQ201410096439
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月14日 優先權日:2014年3月14日
【發明者】翁文桂, 劉超, 廖金城, 閆策, 林毅 申請人:廈門賽諾邦格生物科技有限公司