一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法

2023-10-07 23:40:09 1

專利名稱：一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法
技術領域：
本發明涉及一種五味子湯整合型新劑型製備技術，本發明還涉及一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法。
背景技術：
中藥水煎液複方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由於方劑合煎時的高溫以及溶液中複雜的化學環境，可能在溶液中發生固有物質間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質，這些新物質對全方產生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩定性及其藥效的研究，對提高中藥複方和新藥水平，逐步縮小中藥複方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發中藥新藥增加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關法規規定，改變劑型作為新藥研究來管理。製劑水平的落後不僅影響藥物療效的發揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產業經濟效益，是造成我國醫藥工業產品數量位居世界前列而產值僅相當於一兩個跨國製藥公司的主要原因之一。新藥、新劑型開發水平能體現一個國家的醫藥工業的經濟與技術實力。我國口服製劑約佔各種全身給藥製劑的2/3，加快研製和推廣口服緩控釋製劑是當前急需要做的工作。五味子湯來源於明·方賢著《奇效良方》。方由五味子(二錢)麥門冬(去心、二錢)人參(三錢)杏仁(一錢、去皮尖)陳皮(二錢)組成。功能主治治傷寒喘促，脈伏而厥及汗下後氣閉咳血。五味子的藥理作用1.對肝損傷的影響五味子醇提取物能降低由四氯化碳、硫代乙醇胺等引起的實驗動物谷丙轉氨酶升高。Y-五味子素(五味子乙素)具抗肝損傷作用。2.對中樞神經系統的作用五味子素有廣泛的中樞抑制作用，並且有安定作用的特點.五味子醇提取物5、10mg/kg灌胃可減少小鼠自發活動，協同戊巴比妥鈉對小鼠的睡眠作用，對抗苯丙胺引起的小鼠興奮，對抗咖啡因、菸鹼引起的小鼠驚厥.五味子素(五味子醇甲)10 100mg/kg腹腔注射，隨劑量的增加而減少小鼠自發活動，10mg/kg腹腔注射對抗咖啡因、苯丙胺引起的小鼠興奮；60 120mg/kg腹腔注射明顯延長小鼠巴比妥鈉及戊巴比妥鈉引起的小鼠睡眠時間；對抗電休克、戊四唑等引起的驚厥.五味子素有廣泛的中樞抑制作用，並且有安定作用的特點。3.對心血管的作用五味子有強心作用，其水浸液及稀醇浸液，可加強心肌收縮力，增加血管張力.煎劑離體實驗對大鼠心肌細胞膜ATP酶活性有抑制作用；並對麻醉犬有降壓作用。
4.對免疫功能的影響能增強機體對非特異性刺激的防禦能力。5.抗菌作用乙醇浸液在體外對炭疽桿菌、金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、傷寒桿菌、霍亂弧菌等均有抑制作用。麥門冬的藥理作用麥冬注射液對蟾蜍、大鼠和兔離體或在位心臟及體外培養的乳鼠心肌細胞均有一定的抗心律失常、改善心肌缺血、增強心肌收縮力和減慢心率的作用。有報告指出，麥冬的抗心律失常的有效成分麥冬總皂甙，能有效地預防或對抗由氯仿-腎上腺素(兔)、氯化鋇 (大鼠)和烏頭鹼(大鼠)所誘發的心律失常，使結紮犬冠狀動脈M小時後的室性心律失常發生率明顯降低；並可對抗哇巴因誘發的心肌細胞自發性節律活動.麥冬總皂甙可能作用於心肌細胞的鈉和鈣通道，減少細胞外Na+和Ca2+的內流，進而使細胞自律性降低，傳導減慢，有利於單向阻滯變成雙向阻滯而消除折返激動。麥冬多糖是麥冬中提取的一種低熱量多糖，正常小鼠口服麥冬多糖100mg/kg有明顯降低血糖作用，給藥後第11小時血糖濃度降低； 口服200mg/kg能明顯降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖水平，口服後4 11小時降血糖作用最明顯，24小時仍有降糖作用.口服麥冬多糖對正常小鼠血糖和實驗性高血糖的降低作用不隨劑量的增大而增強。給小鼠腹腔注射麥冬注射液，能提高其皮下注射異丙腎上腺素後在低壓缺氧條件下的存活率.提示本品能明顯提高小鼠的耐缺氧能力.推測麥冬改善心絞痛症狀和心電圖的作用可能與此有關。試管試驗表明麥冬粉對白色葡萄球菌、枯草桿菌、大腸桿菌及傷寒桿菌等，有較強的抑制作用。有報告指出，湖北麥冬Liriope spicata var· prolifera 與中國藥典 Ophiopogon japonicusKer-Gawl.的免疫促進作用性近似，均能極顯著增強小鼠的脾臟重量，顯著增強小鼠的碳粒廓清作用和對抗由環磷醯胺引起的白細胞數下降。麥冬有改善左心室功能與抗休克作用，但作用短暫，再次給少量麥冬注射液可明顯延長其作用時間。人參的藥理作用人參有鎮靜和興奮雙向作用，與用藥時神經系統的功能狀態有關係，與劑量大小及人參的不同成分亦有關。鎮靜和興奮雙向作用ginsenoside Rb和Rc的混合物對小鼠的中樞神經系統有抑制、安定、鎮痛作用，以及中樞性肌肉鬆弛、降溫、減少自發活動等作用。 人參水煎劑對很多興奮藥有對抗作用。能減輕中樞抑制藥(水合氯醛、氯丙嗪等)的抑制作用。ginSen0SideRgl、Rg 2和Rg 3的混合物對中樞神經系統呈興奮作用，大劑量則呈抑制作用。人參能增加機體的非特異性抵抗力。增加機體的非特異性抵抗力人參對各種有害因素如物理的(冷凍、高溫、過度運動、高壓或低壓)、化學的(各種毒劑、麻醉藥物等)、生物的(異種血清、細菌、移植瘤等)的不良影響均能增加機體的抵抗力。人參能顯著延長小鼠遊泳的持續時間，甙類是有效成分，並隨著甙的極性增大而作用降低。人參能顯著降低小鼠在高溫、低溫、低氣壓狀態下的死亡率；以大量放血或窒息造成狗的垂危狀態，人參有促進狗自垂危狀態恢復健康的作用。人參能雙向調節血壓、強心、保護心肌.調節血壓、強心、 保護心肌人參對麻醉動物，小劑量可使動物血壓上升，大劑量則使血壓下降；人參的甙類對麻醉動物呈輕微的短時降壓。人參水煎劑有類似強心甙的作用。人參總皂甙對異丙腎上腺素引起的心肌壞死，均具有保護心肌、減輕病損的作用。人參皂甙有間接促進腎上腺皮質功能的作用。醇提取物對大鼠有抗利尿作用。可能有促性腺激素樣作用。人參具有降血糖等作用。人參醇提取物對四氧嘧啶引起的實驗動物高血糖有降血糖作用，人參總皂甙、多糖 panaxans A及B、人參皂甙Rb 2、人參多肽為有效成分。人參提取物可增進肝臟RNA聚合酶的活性。人參提取物對脂肪代謝有明顯興奮作用。人參的醇或水提取物可使兔骨髓、肝、脾等紅細胞生成素的含量升高。人參總皂甙是由具溶血性和抗溶血性的二種類型的皂甙所組成。此外尚有抗炎、免疫、抗腫瘤等作用。杏仁的藥理作用苦杏仁中的苦杏仁甙在體內能慢慢分解，逐漸產生微量氫氰酸.服用小量杏仁， 能起到輕度抑制呼吸中樞，而達鎮咳、平喘作用.苦杏仁甙對正常動物可促進肺表面活性物質的合成，在油酸型呼吸窘迫症候群實驗動物中不僅可促進肺表面活性物質的合成，並且可使病理改變得到改善。有報告認為，杏仁熱水提取物粗製劑對人子宮頸癌JTC46株的抑制率為50% 70%.體外實驗證明氫氰酸、苯甲醛、苦杏仁甙均有微弱的抗癌作用.如果氫氰酸加苯甲醛、苦杏仁甙加葡萄糖甙酶均能明顯提高抗癌活力.苦杏仁甙對W256 癌肉瘤的大鼠有延長生存期的作用.給小鼠自由攝食苦杏仁，可抑制艾氏腹水癌的生長， 並使生存期延長.臨床試驗亦表明苦杏仁甙對腫瘤有較好的療效。苦杏仁甙水解產物苯甲醛在體外以及在健康者或潰瘍者體內，均能抑制胃蛋白酶的消化功能，提示其有抗潰瘍作用.杏仁水溶性部分的胃蛋白酶水解產物對經過四氯化碳處理過的大鼠給藥，有抑制 SGOT、SGPT水平和羥脯氨酸含量的升高，並抑制優球蛋白溶解時間的延長。苦杏仁甙水解後生成的苯甲醛，經安息香縮合酶作用生成安息香，安息香具有鎮痛作用，因此用苦杏仁治療晚期肝癌可解除病人的痛苦，有的甚至不用服止痛藥。杏仁的胃蛋白酶水解產物對乙酸引起的小鼠扭體和棉球引起的大鼠肉芽腫炎症有抑制作用，但並不抑制角叉菜膠引起的大鼠腳爪急性腫脹及佐劑所致的大鼠關節炎的一期和二期損傷的發展.對佐劑引起的關節炎鼠，杏仁的胃蛋白酶水解產物給藥2個月能延長優球蛋白溶解時間，並抑制腹動脈結締組織的增殖。實驗表明苦杏仁煎劑對正常家兔有促進總磷合成的功能，治療油酸型成年兔呼吸窘迫症候群取得了病理改善的結果.提示苦杏仁可促進肺表面活性物質的合成，可試用於臨床治療成人呼吸窘迫總症候群。苦杏仁甙尚有預防和治療抗腫瘤藥阿脲引起的糖尿病的作用。苦杏仁油尚有驅蟲、殺菌作用，體外試驗對人蛔蟲、蚯蚓均有殺滅作用，並能殺死傷寒、副傷寒桿菌。陳皮的藥理作用1.對消化系統的影響陳皮所含揮髮油，對胃腸道有溫和的刺激作用，可促進消化液的分泌，排除腸管內積氣，顯示了芳香健胃和驅風下氣的效用.陳皮煎劑對離體兔腸可降低其緊張性，對阿託品引起的腸管緊張性下降，陳皮可進一步使之舒張.對結紮大鼠幽門形成的實驗性胃潰瘍，皮下注射甲基橙皮甙，可明顯抑制潰瘍的發生與發展，並能抑制胃液分泌。2.對心血管系統的作用(1)對心臟的影響-陳皮煎劑、醇提取物及橙皮甙均能興奮離體及在位蛙心，使收縮力增強，對心率影響不大，但劑量過大反而出現抑制.離體兔灌注陳皮煎劑擴張冠脈.( 對血管與血壓的影響-麻醉犬或兔靜注市售陳皮或柑皮煎劑或醇提物，可使血壓迅速升高，反覆給藥，不發生快速耐受性。但較大劑量煎劑給犬灌胃，卻無升高血壓作用。3.對呼吸系統的作用(1)祛痰作用-陳皮所含揮髮油有刺激性祛痰作用，使痰液易咯出，發揮此作用的主要成分為檸檬烯和菔烯.(2)平喘作用-鮮陳皮煎劑對家兔支氣管有較好的擴張作用.陳皮醇提取物對豚鼠離體氣管有較強的鬆弛作用，對芸香科11種理氣藥試驗結果，以陳皮的平喘效價最高，其醇提取物0. 02g (生藥)/ml可完全拮抗組胺所致豚鼠離體氣管的收縮。另外，本品尚有免疫調節、抗炎等作用。本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出五味子湯現代中藥新劑型中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用「納米載體聯用技術」和以中西醫結合理論研發「五味子湯整合型新劑型」領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報導。研發達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外資料庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻閱讀、分析對比得到以下結論「聯用技術研發納米藥物整合型新劑型」項目，其創新點1)採用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體製備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然後混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用並製備成一種整合型新劑型或根據以上方法製備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發「納米藥物整合型新劑型」，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報導，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號 200921c0704948。進一步來看本整合型新劑型製備技術是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的整體作用。 注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥複方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重運用納米載體聯用技術研製現代中藥。這些必將推動我國中藥產業的發展。

發明內容
本發明的目的就是為了解決現有技術中存在的上述問題，提供一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法。本發明的目的通過以下技術方案來實現一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——五味子2份、麥門冬2份、人參3份、杏仁1份、陳皮2份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中將藥物與載體製備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，並可根據需要將一種或多種進行混合。所述的保護範圍不僅是所述範圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上製備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進一步地，上述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、澱粉及其衍生物、海藻酸鹽、環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、三醯甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三醯甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述範圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，採用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。並可根據製備需要將其一種或多種進行混合。再進一步地，上述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量後置入粉碎機粉碎至80-200目，然後採用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的五味子、麥門冬、人參微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60%的杏仁、陳皮微米粉，採用自主研發的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取時間為 10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，採用自主研發的納米球磨機研磨 4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時後用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合併過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別採用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行製備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料採用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範和《2005年版中國藥典》附錄XIXE 「微囊、微球、與脂質體製劑指導原則」 等中的要求分別採用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍乾燥法等技術製備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、 微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。
步驟九在GMP10000級潔淨室裡，將上述混合好的原料藥採用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關製劑標準規範製成其它類型的上述終端產品。步驟十將製成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。上述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技術。進一步地，上述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位製備技術以及所述步驟七中採用不同藥物輔料製備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權利要求所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的製備方法和技術。更進一步地，上述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中其關鍵點1是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。再進一步地，上述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中其關鍵點2是可內外給藥並舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可製備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。本發明技術方案的突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出五味子湯中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用「納米載體聯用技術」和以中西醫結合理論研發 「五味子湯整合型新劑型」領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報導。通過國際一級查新報告和專利資料庫檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外資料庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結論「聯用技術研發納米藥物整合型新劑型」項目，其創新點1)採用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體製備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然後混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用並製備成一種整合型新劑型或根據以上方法製備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發「納米藥物整合型新劑型」，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報導，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號是200921c0704948。進一步來看，本整合型新劑型製備技術及其生產方法是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥複方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型製備技術聯合使用。配伍上是採用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為 50 1000納米的顆粒。採用不同的納米藥物載體製備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米一一10微米之間。然後根據藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論， 合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別製備成網狀內皮靶向系統、胃部黏膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物單體，本中藥複方新劑型的整體協同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯合使用，突破了中醫傳統的君臣佐使配伍理論，為現代中藥研製提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的技術創新突破。本發明的目的、優點和特點，將通過下面優選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發明技術方案的典型範例，凡採取等同替換或者等效變換而形成的技術方案，均落在本發明要求保護的範圍之內。
具體實施例方式一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特別之處在於製成有效成分的原料組成按重量配比為——五味子2份、麥門冬2份、人參3份、杏仁1份、陳皮2份。進一步來看，本發明的五味子湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯合作用1、用中藥飲片製備出納米、微米粉體，以此增強五味子湯療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁後的生物利用度；2、用中藥提取物並選擇適當的藥物載體，製備出不同中藥化學單體、 有效成分、有效部位等，以此來證實和加強五味子湯的化學物質的藥理、藥效性；3、用中藥飲片製備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強五味子湯中藥複方獨特的絡合、水解、氧化、 還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效並保留和加強了中醫整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯合配伍使用，根據納米藥物粒徑和性質的不同，可達到多靶向、多協同、緩控釋等效果，並對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高於傳統製劑。本發明的生產方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量後置入粉碎機粉碎至80-200目，然後採用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的五味子、麥門冬、人參微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的杏仁、陳皮微米粉， 採用自主研發的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率d8KHz-120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。將上述所得中藥提取物，採用自主研發的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時後用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合併過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別採用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行製備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。將上述所得藥物原料採用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關製劑部分標準規範和《2005年版中國藥典》附錄XIXE 「微囊、微球、與脂質體製劑指導原則」等中的要求分別採用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍乾燥法等技術製備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。製備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。 按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。在 GMP10000級潔淨室裡，將上述混合好的原料藥採用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關製劑標準規範製成其它類型的上述終端產品。將製成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法製備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其製成有效成分的原料組成按重量配比為——五味子2份、麥門冬2份、人參3份、 杏仁1份、陳皮2份。其製造過程如下在GMP10000級潔淨室裡將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按 4:2:2: 2比例進行混合後，採用2010年版《中國藥典》一部製劑部分硬膠囊劑標準， 不添加輔料、防腐劑，採用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，製成硬膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最後按生產批次統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法製備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳。其製成有效成分的原料組成按重量配比為——五味子2份、麥門冬2份、人參3份、 杏仁1份、陳皮2份。其製造過程如下在GMP10000級潔淨室裡將水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳按4 2 2 2比例進行混合後，採用2010年版《中國藥典》一部製劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，採用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，製成軟膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最後按生產批次統一瞬間滅菌，並開具滅
菌報告單。K實施例三3按前述方法製備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其製成有效成分的原料組成按重量配比為——五味子2份、麥門冬2份、人參3份、 杏仁1份、陳皮2份。其製造過程如下在GMP10000級潔淨室裡將浸膏、納米粒、納米乳按4 :3:3 比例進行混合後，採用2010年版《中國藥典》一部製劑部分膜劑標準，成膜材料採用聚乙烯醇，製成膜劑。再進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最後按生產批次統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方釐米，每片藥膜貼12-72小時， 貼藥部位脖頸、胸部、後背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出五味子湯中藥複方中西醫理論相結合的關鍵點，現代中藥的複方配伍和製備技術能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數。這從藥代動力學層次證明了中藥複方配伍的科學內涵。「奇正相合，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大」是中國周易、道教、 黃帝內經等經典著作中的精華，是樸素哲學主義思想，也是本藥物整合型新劑型的研發思路和基礎指導思想。中醫歷來就有醫易同源、醫道同源之說。這正是本發明的精微圓融整合理論基礎。本發明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態。西醫研究可謂精微，中醫理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現出了中西醫結合之整體觀念，「合「為「整合」為容。有容乃大、水火既濟才是本發明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質、中藥有效物質群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內外給藥並舉、可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進一步看，本發明製備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。採用不同的納米藥物載體和技術可製備成納米粒、納米球、固體酯質體、納米乳、藥質體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然後根據藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別製備成網狀內皮靶向系統、胃部黏膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物單體或西藥， 本整合型新劑型的整體協同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫傳統的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統配伍理論和中醫藥劑學的革新和典範，為五味子湯現代中藥製備和生產提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的創新和技術突破。
權利要求
1.一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於該新劑型有效成分的原料及重量配比——五味子2份、麥門冬2份、人參3份、杏仁1份、陳皮2份。其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據權利要求1所述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於將藥物與載體製備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，並可根據需要將一種或多種進行混合。該權利要求所述的保護範圍不僅是所述範圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上製備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據權利要求1、2所述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、澱粉及其衍生物、海藻酸鹽、環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、 半固態聚原酸酯、三醯甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三醯甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、 聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權利要求所述的保護範圍不僅是所述範圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據權利要求1或2或3任意一項所述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、 藥效、藥代、毒理等指標，採用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。並可根據製備需要將其一種或多種進行混合。
5.根據權利要求1或2或3或4任意一項所述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量後置入粉碎機粉碎至80-200目，然後採用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的五味子、麥門冬、人參微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60 %的杏仁、陳皮微米粉，採用自主研發的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘， 得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，採用自主研發的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時後用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合併過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別採用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行製備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料採用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關製劑部分標準規範和《2005年版中國藥典》附錄XIXE 「微囊、微球、與脂質體製劑指導原則」等中的要求分別採用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍乾燥法等技術製備成納米粒、毫微粒、 微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔淨室裡，將上述混合好的原料藥採用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關製劑標準規範製成其它類型的上述終端產品。步驟十將製成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。
7.根據權利要求6所述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技術。
8.根據權利要求7所述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位製備技術以及所述步驟七中採用不同藥物輔料製備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權利要求所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的製備方法和技術。
9.根據權利要求8所述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於其關鍵點1是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據權利要求9所述的一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於其關鍵點2是可內外給藥並舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可製備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發明涉及一種五味子湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其有效成分的原料組成按重量配比為五味子2份、麥門冬2份、人參3份、杏仁1份、陳皮2份。其生產過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧乾燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒製備等。本發明注重運用納米載體聯用技術所體現出的多協同、多靶向等優點。規模化生產後，可大幅減少生產成本，大幅提高產品質量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。可內外給藥並舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以製備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61P43/00GK102552669SQ201010589989
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月15日 優先權日2010年12月15日
發明者楊洪舒 申請人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司