一種製備用於醫療器械的聚矽氧烷基聚合組合物的改進方法

2023-10-08 04:58:39 1

專利名稱：一種製備用於醫療器械的聚矽氧烷基聚合組合物的改進方法
技術領域：
本發明涉及一種製備聚矽氧烷基聚合組合物的改進方法，該聚合組合物用於製備生物相容性的醫療器械。更具體的來說，本發明一種製備聚矽氧烷基聚合組合物的改進方法，解決了在製備聚矽氧烷預聚物過程中和後來純化過程中所遇到的困難。
背景技術：
自從二十世紀40年代以來，像人工晶體植入物這樣的光學器械已經被用於作為被損傷的或病變的自然晶體的替代物。在大多數情況下，在通過外科手術祛除病變的或被損傷的自然晶體時將人工晶體植入眼睛，例如，像白內障這樣的情況。幾十年以來，用於製備此類人工晶體植入物的優選材料是聚甲基丙烯酸甲酯，這是一種剛性的玻璃狀聚合物。
柔軟的、更柔韌的人工晶體植入物近年來越來越受到歡迎，因為它可壓縮、摺疊、捲曲或者變形。像這種柔軟的人工晶體植入物，在將它從角膜上的切口插入眼睛之前可以變形。進入眼睛之後，由於柔性材料得記憶特性，人工晶體植入物又恢復到變形前的形狀。像上面所描述的，這種柔軟的有韌性的人工晶體植入物可通過眼睛上一個小得多、如小於4毫米的切口被植入，而對於剛性人工晶體來說，切口要在5.5到7.0毫米之間。越硬的人工晶體的植入需要越大的切口，因為晶體必須通過稍大於剛性人工晶體光學部分直徑得切口插入。因此，這種剛性的人工晶體植入物在市場上變的不那麼流行，因為相對大的切口會增加術後併發症的發病率，比如誘發散光。
隨著小切口白內障外科手術的最新進展，更強調研發人工晶體植入物應用得柔軟的可摺疊的材料。一種此類柔軟的可摺疊材料是矽氧烷彈性體，它是通過將含有多個氫化矽烷基團的聚矽氧烷和二乙烯基封端的聚(二烷基)-共-(二芳基取代)矽氧烷發生聚合反應得到的。這種製備矽氧烷彈性體的聚合反應是在鉑催化、加熱的條件下進行的。在聚合反應開始前，在上述的矽氧烷和聚矽氧烷中加入了一種增強劑組分，它能夠提高由此製造得矽氧烷彈性體終產品的機械性能。合適的增強劑的例子包括二氧化矽填充物或有機增強樹脂，如含乙烯基官能基的聚矽氧烷。
用於上述聚合反應的預聚物二乙烯基封端的聚(二烷基)-共-(二芳基取代)矽氧烷是通過使1，2-二乙烯基四烷基二矽氧烷與八甲基環四矽氧烷和含有芳香基團的環矽氧烷、特別是八苯基環四矽氧烷的混合物反應製備的。用胺和矽烷酸鉀做催化劑，用於製備所述預聚物的反應要在40-100℃、無溶劑或有機溶劑中進行。該聚合反應是一種平衡反應，達到平衡時只有一些環類化合物，未反應的原料組分以及從不斷增長的聚合物新生成的成分將作為副產物被保留下來。產物的純化是用高溫和高真空的薄膜蒸發器將溶劑和揮發性環類化合物除去。因為芳環化合物的難溶解性，要把一定量的芳環化合物摻入到增長的聚合體分子中是很困難的。同樣，由於它有很高的熔點，沒有足夠的蒸氣壓，因此不能用薄膜蒸發器除去芳環化合物。所以，在大多數情況下，芳環化合物將作為矽氧烷彈性體終產物中的雜質被保留下來。在矽氧烷彈性體終產物中有雜質芳環的存在，使得由其製造的產品有產生瑕疵或廢品的潛在可能。
由於使用上述已知方法生產的二乙烯基封端的聚(二烷基)-共-(二芳基取代)矽氧烷的品質存在缺陷，因此需要改進二乙烯基封端的聚(二烷基)-共-(二芳基取代)矽氧烷預聚物的合成方法。

發明內容
柔軟的、可摺疊的、高折光指數的、高延展性的聚合組合物或矽氧烷彈性體是根據本發明通過芳基取代的聚矽氧烷預聚物和一個或多個含有多個氫化矽烷基團的聚矽氧烷的共聚合反應製備的。本發明所述的這種改進的生產方法完全解決了以前在聚矽氧烷預聚物的製備中遇到的困難，以及隨後的純化方面的困難。用本發明所述的方法製備聚矽氧烷預聚物後，將該預聚物與所選用的含有氫化矽烷的聚矽氧烷和其他共聚單體/組分進行共聚合反應而得到所希望的聚合組合物，該聚合組合物可用於生物相容性的醫療器械，例如眼科器械的製備。這種所希望的聚合化合物是透明的，其具有相對高的強度並因此在外科手術操作過程中耐久度高，相對高的延展性，相對高的折光指數，並且特別適用生產像人工晶體植入物(IOL)、接觸鏡、人工角膜、角膜環、角膜嵌體等眼科器械。採用本發明方法製備的聚矽氧烷預聚物生產聚合組合物或矽氧烷彈性體，再製備而成的醫療器械具有改良的產品質量和可靠性。
本發明方法用於製備具有下述結構通式1的二乙烯基封端的聚(二烷基)-共-(二芳基取代)矽氧烷預聚物 通式1其中R1基團可以是相同或不同的烷基取代基或芳基取代基；R2基團可以是相同或不同的烷基取代基；R3可以是相同或不同的芳基取代基；x和y可以是相同或不同的自然數，且x/x+y至少等於0.5，每個OSi(R2)2和OSi(R3)2各自任意地分配到聚合物分子中。
因此，本發明的一個目的是提供一種用於製備透明的、生物相容性的聚合組合物的方法，該組合物具有所希望的物理性能和相對高的折光指數。
本發明的另一個目的是提供一種製備具有高折光指數和良好透明度的聚合組合物的方法。
本發明的再一個目的是提供一種適用於製備眼科器械的聚合組合物的製備方法。
本發明的再一個目的是提供一種適合於製備人工晶體植入物的聚合組合物的製備方法。
本發明還有一個目的是提供一種更經濟的用於製備聚合組合物的方法。
本發明的這些及其它目的和優點，包括已描述和沒有描述的，在下面的詳細描述和權利要求中將會變得很明顯。
具體實施例方式
本發明涉及一種新的用於製備二乙烯基封端的聚(二烷基)-共-(二芳基取代)矽氧烷預聚物的方法，以及該預聚物在製備生物相容性的聚合組合物中的應用，其中該聚合組合物具有理想的物理特性和相對高的折光指數因而可用於生產眼科器械。本發明的芳基取代的聚矽氧烷預聚物如結構通式1所示 通式1其中
R1基團可以相同或不同，選自C1-10烷基取代基和C6-30芳基取代基，其中所述C1-10烷基取代基可以是但並不限於例如甲基、丙基、或辛基，優選甲基以降低成本；而所述C6-30芳基取代基可以是但並不限於例如苯基或萘基；R2基團可以是相同或不同的C1-10的烷基取代基，例如可以是但並不限於甲基、丙基、或辛基，優選甲基以降低成本；R3基團可以是相同或不同的C6-30的芳基取代基，例如但並不限於苯基或萘基；x和y可以是相同或不同的自然數，且x/x+y至少等於0.5，每個OSi(R2)2和OSi(R3)2各自任意地分配到聚合物分子中，聚合物分子量至少在1000左右，折光指數至少是1.42。
上述通式1所示的聚矽氧烷預聚物是採用本發明的方法，通過使由下述結構通式2表示的二烷氧基二烷基矽烷(組分A或「A」)、由下述結構通式3表示的二烷氧基二芳基取代的矽烷(組分B或「B」)和由下述結構通式4表示的1，3-二乙烯基四烷基二矽氧烷(組分C或「C」)發生聚合反應生成的。
通式2 通式3
通式4其中R1、R2和R3具有與上述通式1中所述相同的定義，R4選自由甲基和乙基組成的組中。
採用不同摩爾比的組分A、B和C可以調整聚矽氧烷預聚物的折光指數和分子量，使其具有所需的特殊性能。在化合物A、B、C進行聚合反應的過程中，分子量會不斷增長，直到反應達到平衡。平衡狀態下的通式1的矽氧烷預聚物以及其環狀副產物由此產生。環狀副產物包括無規結構的二烷基矽氧烷的環狀物和二芳基矽氧烷的環狀物的混合物，其總組成與組分A和B的用量成正比。平均起來，每個環狀分子的芳烴含量都非常低。儘管結構複雜，在平衡狀態下與聚矽氧烷預聚物共存的最終的環狀副產物在高真空狀態下比純的二芳基矽氧烷環更容易揮發，因此，用刮板式膜蒸發器(wipe-film evaporator)能夠很容易把它從聚矽氧烷預聚物中分離或除去。因此，根據本發明製備的聚矽氧烷預聚物更適於製備用於生產醫療器械的聚合組合物，比如生物相容性的眼科器械。其他的純化技術，比如製備性尺寸排阻色譜(SEC)、超臨界流體(SCF)萃取或是其他的聚合物化學技術領域中的熟練技術人員公知的方法都同樣能用於純化本發明方法製備的聚矽氧烷預聚物。
採用由本發明方法製備的一種或多種聚矽氧烷預聚物，可以合成柔軟的、可摺疊的、相對高的(約大於等於1.42)的折光指數、相對強(等於或大於100％)的延展性的聚合組合物。為了製備這種目標聚合組合物，將一種或多種本發明方法製備的聚矽氧烷預聚物與一種含氫化矽烷的聚合物以及增強劑共聚合，增強劑的加入是為了增強所製備的聚合組合物的機械性能。
可用於與目標聚矽氧烷預聚物共聚的含氫化矽烷的聚合物的結構如通式5表示。
通式5其中R1具有與上述通式1中的R1所述相同的定義；R5基團可以相同或不同，選自由氫和C1-10的烷基取代基組成的組中，所述烷基取代基例如但並不限於甲基、丙基、或辛基，優選甲基以降低成本；x和y可以是相同或不同的自然數。
用於與由本發明方法製備的聚矽氧烷預聚物共聚合的合適的增強劑包括但不限於二氧化矽填充物或有機樹脂，例如具有多個乙烯基基團的聚矽氧烷。但是無論使用何種增強劑，氫化矽烷基團的數量都應該大於或等於最終用於製造醫療器械的聚合組合物中的乙烯基基團的數量。
用由本發明的方法製備的聚矽氧烷預聚物製備的聚合組合物具有以下特性，折光指數等於或大於約1.42，相對低的大約30攝氏度或更低的玻璃轉化溫度，以及相對高的約100％或更高的延伸性。由於聚矽氧烷預聚物均一性的增加，上述具有優良物理特性的聚合組合物特別適用於生產眼科器械，例如但並不限於人工晶體(IOL)和角膜嵌體。
具有很薄光學部分的人工晶體是保證外科醫生將手術切口最小化的關鍵。使手術切口最小化，可以減小手術時的損傷和防止術後併發症。對於適應眼中一定的解剖部位，如前房和睫狀溝，很薄的人工晶體光學部分也很關鍵。人工晶體可置於無晶體和有晶體眼中的前房以增強視敏度，還可置於有晶體眼中的睫狀溝以增強視敏度。
本發明製造的聚合組合物具有彈性，使得用它所製備的眼科器械可通過一個儘可能小、如切口為3.5毫米或更小的切口經過摺疊或變形插入眼睛中。令人意想不到的是，本發明的聚合組合物擁有本文所批露的理想的物理性能。它的理想的物理特性之所以意想不到是因為高折光指數的單體或共聚物通常使聚合物具有高結晶度和低透明度，但對於本發明的聚合化合物來說，情況並不是這樣。
在製備本發明的目標聚合組合物時，可任選地使用一種或多種合適的紫外光吸收劑。這種紫外光吸收劑包括但不限於2-[3′-叔丁基-5′-(3″-二甲基乙烯基甲矽烷基丙氧基)-2′-羥苯基]-5-甲氧基苯並三唑或2-(3′-烯丙基-2′-羥基-5′-甲基苯基)苯並三唑。
採用由本發明方法製備的聚矽氧烷預聚物製備的聚合組合物具有等於或大於約1.42的折光指數和100％或更高的延展性，下述實施例將對其進一步詳細說明。
實施例1 製備乙烯基封端的聚(二甲基)-共-(二苯基)矽氧烷向容積為500ml的三口圓底燒瓶中加入1，3-二乙烯基四甲基二矽氧烷(0.277g)、二甲基二甲氧基矽烷(141.68g)和二苯基二甲氧基矽烷(18.73g)。然後向燒瓶中緩慢加入水(21.95g)和濃鹽酸(15.2ml)的混合溶液。60℃加熱回流內容物1小時，並用機械攪拌器攪拌。然後蒸餾除去甲醇，收集到被蒸出的甲醇65克。然後向殘留液中加入體積比為50/50的水和鹽酸的混合物。然後再加熱回流4小時。之後將產物溶解，先用水萃取一次，用0.5％的碳酸氫鈉溶液萃取二次，再用飽和氯化鈉溶液萃取一次，然後再用水萃取一次。然後用硫酸鎂乾燥。接著，過濾溶液並除去溶劑。最後將殘餘物在高真空條件下70℃汽提過夜。將產物用尺寸排阻色譜(SEC)進行分析，高分子量部分佔70.5％，Mn＝6034，Nw＝9362。低分子量佔29.5％，Mn＝331，Mw(356)。
實施例2 純化實施例1得到的乙烯基封端的聚(二甲基)-共-(二苯基)矽氧烷在高真空(0.02mmHg)和高溫(220℃)條件下，將實施例1得到的產物通過刮板式薄膜蒸發器。SEC顯示，環狀殘留物被完全除去。
實施例3 比較不同方法製備的乙烯基封端的聚(二甲基)-共-(二苯基)矽氧烷將商購的二苯基矽氧烷含量為15-17％並且是從二苯基矽氧烷環狀化合物製備得到的產品與上述實施例1和2得到的產物在顯微鏡(30倍)下進行比較。發現，商購的來自於二苯基矽氧烷環狀化合物的產品含有很多形狀不規則的晶體以及一行行的滴狀瑕疵。相反，產自上述實施例1和2的產物是非常潔淨的，甚至沒有環狀物脫落，沒有任何晶體。
實施例4 用實施例1和實施例2的產物製備矽氧烷彈性體把上述實施例1和2得到的二乙烯基封端的聚矽氧烷預聚物與乙烯基封端的聚矽氧烷增強劑和含氫化矽烷的聚矽氧烷，以及苯並三唑單體和鉑-矽氧烷催化劑充分混合併除去氣泡。將混合物夾在兩個不鏽鋼盤之間，用鋁箔片覆蓋，在180℃下保持30分鐘使其固化。然後揭開鋁薄片，打開鋼盤，將厚平板狀的彈性體放在顯微鏡下觀察。沒有觀察到晶體或是一行行的滴狀缺陷。
可通過特殊眼科器械製造領域技術人員已知的方法，採用由本發明方法製備的聚合組合物或矽氧烷彈性體製備醫療器械。例如，如果要製備人工晶體，可以通過製備人工晶體領域技術人員已知的技術來製備。
用本發明方法製備的聚合組合物製備的眼科器械，例如但不限於IOL和角膜嵌體，可以是各種捲曲或摺疊的形狀，以使得它能通過一個相對較小、如3.5mm或更小的切口植入眼睛。例如，如IOL的眼內植入物包括一個光學部分和一個或多個觸覺部分。光學部分反射光線到視網膜上，植入後永久固定的觸覺部分要使光學部分在眼睛內保持校準。觸覺部分與光學部分可由單片構造整體製備而成，或通過加樁、粘合劑或本領域熟練技術人員公知的其他方法將它們粘附在一起形成復片構造。
該眼科器械，例如IOL，其光學部分和觸覺部分可以是用相同或不同的材料來製備的。根據本發明，它的光學部分和觸覺部分優選用本發明方法製備的相同的聚合組合物來製備。但是可選地，IOL的光學部分和觸覺部分也可以用不同的材料，和/或用本發明方法製備的配方不同的聚合組合物製備，例如美國專利5,217,491和5,326,506中所詳細描述的，本文將其全文引用作為參考文獻。一旦選擇了材料，就要將其在所需形狀的模具中鑄塑，固化並從模具中取出。然後，採用本領域中熟練技術人員公知的方法對IOL進行清洗、拋光、包裝和消毒。另外一種選擇是，也可把上述聚合組合物澆鑄成杆而不是在模具中來製備IOL，把上述杆車削或機加工成圓盤，再用其將之加工成眼科器械，然後進行清洗、拋光、包裝和消毒。
除了IOL，用本發明方法製備的聚合組合物也適用於其他眼科器械的生產，例如接觸鏡、人工角膜、囊袋延伸環、角膜嵌體、角膜環等器械。
由本發明方法製備的聚合組合物生產的眼科器械通常用於眼科領域。例如，在手術治療白內障過程中，要在眼角膜上切一個小切口，通過這個切口取出患白內障的自然晶狀體(無晶體應用)並將IOL插入眼中的前房、後房或晶狀體囊，然後縫合切口。但是，該眼科器械也可同樣應用於眼科領域技術人員熟知的其他外科手術中。
儘管本發明公開和描述了製備聚矽氧烷預聚物的方法、用所述的聚矽氧烷預聚物製得的聚合組合物和眼科器械，但是本領域的熟練技術人員易知的是，在不脫離本發明精神和基礎發明構思範圍的前提下，可以對本發明進行各種各樣的修飾，且本發明並不僅僅限於本文所公開和描述的具體方法和結構，本發明的保護範圍由所附權利要求所限定。
權利要求
1.聚矽氧烷預聚物，其通過二烷氧基二烷基矽烷、二烷氧基二芳基取代的矽烷和1，3-二乙烯基四烷基二矽氧烷的聚合反應而生成，包含 其中R1基團可以相同或不同，選自C1-10烷基取代基和C6-30芳基取代基；R2基團是相同或不同的C1-10的烷基取代基；R3基團是相同或不同的C6-30芳基取代基；x和y是相同或不同的自然數，且x/x+y至少等於0.5。
2.根據權利要求1所述的聚矽氧烷預聚物，其中所述的二烷氧基二烷基矽烷包括 其中R2基團是相同或不同的C1-10的烷基取代基；R4選自甲基和乙基。
3.根據權利要求1所述的聚矽氧烷預聚物，其中所述的二烷氧基二芳基取代的矽烷包括 其中R3基團是相同或不同的C6-30芳基取代基；R4選自甲基和乙基。
4.根據權利要求1所述的聚矽氧烷預聚物，其中所述的1，2-二乙烯基四烷基二矽氧烷包括 其中R1基團可以相同或不同，選自C1-10烷基取代基和C6-30芳基取代基。
5.根據權利要求1所述的聚矽氧烷預聚物，其中至少有一個所述的R1基團是芳基取代基。
6.根據權利要求1所述的聚矽氧烷預聚物，其中至少有一個所述的R1基團是烷基取代基。
7.一種聚合組合物，其通過一個或多個如權利要求1所述的聚矽氧烷預聚物和一個或多個包含氫化矽烷的聚矽氧烷以及增強組分的共聚合反應而生成。
8.根據權利要求7所述的聚合組合物，其中所述的一個或多個含氫化矽烷的聚矽氧烷包括 其中R1基團可以相同或不同，選自C1-10烷基取代基和C6-30芳基取代基；R5基團可以相同或不同，選自氫和C1-10烷基取代基；x和y可以是相同或不同的自然數。
9.根據權利要求7所述的聚合組合物，其中所述的增強組分選自二氧化矽填充物和含有多個乙烯基基團的聚矽氧烷。
10.根據權利要求7所述的聚合組合物，其中所述的增強組分是二氧化矽填充物。
11.根據權利要求7所述的聚合組合物，其中所述的增強組分是含有多個乙烯基基團的聚矽氧烷。
12.根據權利要求7所述的聚合組合物，其中所述的氫化矽烷基團的數量大於或等於乙烯基基團的數量。
13.一種製備如權利要求1所述的聚矽氧烷預聚物的方法，包括使二烷氧基二烷基矽烷、二烷氧基二芳基取代的矽烷和1，2-二乙烯基四烷基二矽氧烷發生聚合反應。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述的二烷氧基二烷基矽烷包括 其中R2基團是相同或不同的C1-10烷基取代基；R4選自甲基和乙基。
15.根據權利要求13所述的方法，其中所述的二烷氧基二芳基取代的矽烷包括 其中R3基團是相同或不同的C6-30芳基取代基；R4選自甲基和乙基。
16.根據權利要求13所述的方法，其中所述的1，2-二乙烯基四烷基二矽氧烷包括 其中R1基團可以相同或不同，選自C1-10烷基取代基和C6-30芳基取代基。
17.一種製備聚合組合物的方法，包括使一種或多種如權利要求1所述的聚矽氧烷預聚物、含氫化矽烷的聚矽氧烷和增強組分發生聚合反應。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述的一種或多種含氫化矽烷的聚矽氧烷包括 其中R1基團可以相同或不同，選自C1-10烷基取代基和C6-30芳基取代基；R5基團可以相同或不同，選自氫和C1-10的烷基取代基；x和y是相同或不同的自然數。
19.根據權利要求17所述的方法，其中所述的增強組分選自二氧化矽填充物或含有多個乙烯基基團的聚矽氧烷。
20.根據權利要求17所述的方法，其中所述的增強組分是二氧化矽填充物。
21.根據權利要求17所述的方法，其中所述的增強組分是含有多個乙烯基基團的聚矽氧烷。
22.根據權利要求17所述的方法，其中所述的氫化矽烷基團的數量大於或等於乙烯基基團的數量。
23.一種採用由如權利要求17所述的方法製備的聚合組合物製備眼科器械的方法，其包括將所述的聚合化合物鑄塑為成形體。
24.一種採用由權利要求17所述的方法製備的聚合組合物製備眼科器械的方法，包括將所述的聚合組合物澆鑄成杆狀；將所述的杆車削或機加工成圓盤；將所述的圓盤車削或機加工成眼科器械。
25.一種使用根據權利要求23或24所述的方法生產的眼科器械的方法包括在眼角膜上切個切口；植入所述的眼科器械。
26.一種採用一種或多種如權利要求1所述的聚矽氧烷聚合物製備的聚合組合物製備眼科器械的方法，包括將所述的聚合組合物在固化前倒入模具中；固化所述的聚合組合物；以及固化後，將聚合組合物從上述的模具中取出。
27.一種使用採用如權利要求26所述的方法製備的眼科器械的方法，包括在眼角膜上切個切口；以及植入所述的眼科器械。
全文摘要
本發明描述了一種製備高均一性聚矽氧烷預聚物的方法，該聚矽氧烷預聚物用於製備高折光指數的聚合組合物。用這種方法製備的聚合組合物可用以生產如人工晶體和角膜嵌體的眼科器械。優選的聚合組合物是通過使一個或多個聚矽氧烷預聚物與含有氫化矽烷的聚矽氧烷發生共聚合反應製備的。
文檔編號C08K3/36GK1643033SQ03806557
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月19日 優先權日2002年3月20日
發明者賴有進, 埃德蒙·T.·奎因 申請人:博士倫公司