喜樹鹼衍生物及其製造方法和抗腫瘤劑的製作方法
2023-10-07 21:13:54 2
專利名稱：喜樹鹼衍生物及其製造方法和抗腫瘤劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的水溶性喜樹鹼衍生物、其製備方法和含該衍生物作為活性成分的抗腫瘤劑。
本發明人已研究並提供了一些具有極佳抗腫瘤活性的新的喜樹鹼(以下稱作CPT)衍生物，發現在B環的7位帶有低級烷基並在A環的9、10和11位帶有各種不同的取代基和/或烷基的全合成的CPT衍生物均顯示出強抗腫瘤活性(參見JP，A，H1-186892)。
本發明人還為解決使該衍生物在使用時能夠水溶的問題進行了廣泛的研究。尤其是，通過將7-乙基CPT用二胺打開E內酯環隨後將羥基甲基基團醯化合成的CPT衍生物，與已知的E環打開的水溶性CPT衍生物(JP，A，H1-131179)相對比，顯示出極佳的水溶性，而抗腫瘤活性不降低。
除需要進一步研究以獲得具有更佳的抗腫瘤活性並在給藥時具有有效的水溶性的其它新的CPT衍生物外，在本領域還很需要解決的問題是要製備出能解決毒性和用法問題的新的CPT衍生物。
因此，本發明的目的是提供具有極佳的抗腫瘤活性的水溶性的新的CPT衍生物。本發明的另一個目的是提供能解決毒性和用法問題的新的CPT衍生物。為實現這些目標，我們提供由在7位帶有低級烷基並且在A環的9、10和11位還帶有各種不同的取代基和/或烷基的CPT衍生物出發製備新的水溶性CPT衍生物的方法將所述起始物用二胺打開E內酯環，接著將羥基甲基基團醯化。我們進行了廣泛的安全性和製劑化的研究，結果開發出新的水溶性CPT衍生物，據認為能夠達到上述目標，並能提供抗腫瘤活性極佳的新的CPT衍生物。
本發明提供由通過(1)代表的新的CPT衍生物及製備新的喜樹鹼衍生物的方法，所述通式(1)如下 式中R1代表氫原子或C1—C6烷基，R2代表氫或C1—C6烷氧基，R3代表氫或滷原子或C1—C6烷基、C1—C6烷氧基、羥基、C2—C6醯氧基或甲氧基乙氧基甲氧基，R4代表氫或滷原子，和R5代表C1—C6烷基，C3—C6不飽和的烷基，烷硫基烷基、烷氧基烷基、吡啶基或取代的苯基，但條件是所述的R2、R3和R4取代基不應同時為氫原子。本發明還提供含通式(1)新的CPT衍生物作活性成分的抗腫瘤劑。
本發明的新CPT衍生物由在7位帶有氫原子或低級烷基並在9、10和11位還帶有各種不同取代基和/或烷基的CPT衍生物出發這樣來製備將其用N，N—二甲基乙二胺在無溶劑條件下處理，接著用適當的醯化劑將17—羥基甲基基團醯化。該在7位帶有氫原子或低級烷基並且在9、10和11位還帶有各種不同的取代基和/或烷基的原料CPT衍生物是已知的CPT衍生物，由天然物質(9-甲氧基CPT，10-羥基CPT、10-甲氧基CPT、11-羥基CPT、11-甲氧基CPT等)製備，或者採用已知的方法半合成或全合成製備(參見JP，A，S58-39684；JP，A，S58-134095；JP，A，S59-51287；JP，A，S59-51289；JP，A，H1-279891；JP，A，H1-186892；JP，A，H4-503505；JP，A，H5-502017；WO-91/04260；WO-92/11263；USP，5122606等)。
儘管可以採用JP，A，H1-13117中所公開的反應條件將E環用N，N-二甲基乙二胺打開隨後用適當的醯化劑醯化17-羥基。但我們發現，按照該方法未必能以令人滿意的收率製得目標化合物。我們測試了該方法的反應條件，結果發現在用N，N-二甲基乙二胺使E內酯環開環的第一步反應中，僅使用過量的N，N-二甲基乙二胺而不用溶劑能得到E環打開的中間體，接著用適當的醯化劑將17-羥基基團醯化，能以非常好的收率製得目標化合物。
儘管用於該醯化反應的醯化劑不是特殊的試劑、但可以使用相應的酸酐，醯滷例如醯氯、醯溴和其它相當的醯化劑。用縮合劑例如二環己基碳化二亞胺處理的相應的羧酸的混合物也可用於所述醯化反應。
用作所述醯化劑的相應的羧酸的例子有例如具有2-20個碳原子的飽和脂肪酸，具有3-20個碳原子的不飽和脂肪酸，具有環烷基的脂肪酸，或具有例如滷原子或烷硫基、氨基、醯氨基、羥基、烷氧基或烷氧基羰基的脂肪酸，具有6-20個碳原子的芳香酸或具有例如滷原子或羥基、烷氧基或低級烷基的芳香酸，雜芳族酸或胺基酸。醯化劑的實例包括乙醯氯、苯甲醯氯、丙醯氯、丁醯氯、甲氧基苯甲醯氯、氟苯甲醯氯、溴苯甲醯氯、氯苯甲醯氯、硝基苯甲醯氯、三氟甲基苯甲醯氯、萘甲醯氯、環丙烷甲醯氯、噻吩甲醯氯、巴豆醯氯、肉桂醯氯、苯基乙醯氯、苯基苯甲醯氯、環己烷甲醯氯、硬脂醯氯、油醯氯、甲氧基羰基苯甲醯氯、乙基琥珀醯氯、亞油醯氯、氯丁醯氯、乙基苯甲醯氯、甲硫基丙醯氯、新戊醯氯、煙醯氯、異煙醯氯和吡啶甲醯氯。
在所述的醯化反應中，N，N-二甲氨基吡啶等可作為催化劑存在於該反應中。
此外，不僅在開環反應過程中而且在醯化反應和其它的例如粉末化，純化和結晶化過程中，仔細維持無水條件，能夠增加目標化合物的收率。
本發明的新CPT衍生物通過將其用適當的酸例如鹽酸轉化成其酸加成鹽能顯示極佳的水溶性。本發明化合物在安全性和抗腫瘤活性方面顯示極佳的結果，因此可用作新抗腫瘤劑。
現用實施例對本發明進行更詳細的說明。合成實施例實施例1開環化合物(B1-B13)的製備作為原料的在7位和A環的9、10和11位具有各取代基的CPT衍生物(A1—A12，各自的取代基見表1)按上述文獻來製備。在本實施例中使用了從天然物質中分離出來的9-甲氧基CPT(A13)。由於該化合物在A環上有羥基，因此使用用常法0-甲氧基乙氧基甲基化的化合物(A10′)。
向例如3.0g原料CPT衍生物(Al-A13)中加入過量的無水N，N-二甲基乙二胺(5-100eq.，例如15ml)。將反應混合物在氮氣下於50℃攪拌1.5小時。反應後將反應混合物在減壓下蒸發至幹。將殘餘物溶於無水二氯甲烷(例如15ml)中，將此溶液倒入大量的無水正己烷(例如500m1)中。濾出沉澱的結晶，用無水正己烷洗滌並乾燥，以幾乎定量的收率得到羥基醯胺(B1-B13，E內酯環開環的化合物)。
收率和各光譜數據示於下表2中。實施例2 17-羥基的醯化向上面獲得的羥基醯胺(例如1.0g)在無水二氯甲烷(例如20ml)中的溶液中，在二甲氨基吡啶(DMPA，例如100mg)存在下在冰冷卻下滴加醯化劑(1.2eq.)。將反應混合物於室溫攪拌過夜，並用7％碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，將二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥，接著除去不溶物，並在減壓下蒸發至幹。對殘餘物進行矽膠柱層析(10％甲醇—氯仿)，並用氯仿—正己烷結晶，得到與本發明有關的17-O-醯基-21-N，N-二甲氨基乙醯胺衍生物(C1-C48)。
至於0-甲氧基乙氧基甲基衍生物，將該化合物在10％三氟乙酸—二氯甲烷中的溶液攪拌過夜。攪拌後，在冰冷卻下將三乙胺(等摩爾量)滴加至反應混合物中。將反應混合物減壓蒸發至幹。將殘餘物溶於二氯甲烷中，用7％碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，隨後除去不溶物，並減壓蒸乾。對殘餘物進行矽膠柱層析(10％甲醇—氯仿)，並用丙酮—氯仿結晶，得到與本發明有關的17-O-醯基-21-N，N-二甲氨基乙醯胺衍生物(C28，C30，C32，C34，C36，C38)。
該合成的衍生物的收率及其光譜數據示於表1和表3中。
所得到的與本發明有關的新的喜樹鹼衍生物的水溶解度數據示於表4中。抗腫瘤效果對於已獲得的本發明的新的喜樹鹼衍生物，其抗腫瘤活性、毒理學試驗、用法—劑量及製劑化法敘述如下。抗腫瘤活性對於嚙齒類動物的抗腫瘤效果能夠作為在溫血動物中抗腫瘤效果的可信賴的結果，這已廣泛被人們所接受。本發明人以小鼠作模型研究了抗腫瘤效果。對L120的抗腫瘤活性將5×105個小鼠白血病L1210細胞腹膜內移植至一組六隻雌性CDF1小鼠(7周令，體重17-19g)中。將待測化合物在第1，5和第9天經腹膜內給予受試小鼠，並觀察其延命效果。
當待測化合物以酸加成鹽形式使用時，該待測化合物被溶於水中。總給藥量為1.56mg/kg—400mg/kg。抗腫瘤活性用值(T/C％)來表示，其中T代表給藥組的平均存活天數，而C代表未給藥組的平均存活天數。若等於或大於125％，則該藥物被認為是有效的。治療指數通過測定最低有效量和最大耐受量計算出。實驗結果在上述實施例中所述的化合物的抗腫瘤實驗結果示於表5中。如表5中所示，本發明中的新喜樹鹼衍生物，與喜樹鹼本身相比，治療指數增大約6倍。在最佳劑量時，在6隻小鼠一組中的5隻小鼠存活。結果還顯示出其在較低劑量時的有效性，抗腫瘤活性顯著增加且治療範圍擴大。毒性實驗用一組20隻ICR雄性小鼠(4周令，體重約20g)通過腹膜內給藥進行急性毒性試驗。結果示於表6中。
LD50值用Richfield-Willcokson法由在觀察給予待測化合物後1周內小鼠死亡情況的致死率來計算。
據以上實驗結果，我們認為，所述新的喜樹鹼衍生物具有較好的抗腫瘤活性，可作為比其母體化合物喜樹鹼毒性低的低毒性藥物用於治療癌症。
本發明的抗腫瘤劑可通過注射例如靜脈內注射、皮下注射和肌肉注射及口服使用。特別優選的是將該化合物以其適宜作為藥物的酸加成鹽形式經靜脈內給藥或口服使用。
在靜脈內給藥時，上述各化合物的劑量取決於治療目的，成人每日在5-400mg/個體範圍內，優選20-200mg/個體，在口服情況下，成人每日在50-2000mg/個體範圍內，優選100-1000mg/個體。
作為本發明的抗腫瘤劑的配製方法，可根據劑型選擇各種配製的慣用法。作為適宜於通過胃腸道吸收的製劑，本發明的抗腫瘤劑可以例如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑或軟膠囊劑和口服液體製劑包括水性或油性懸浮液、溶液、糖漿和酏劑等形式來配劑。注射劑可貯存在安瓿或大容器中，在這些製劑中可以使用添加劑例如防腐劑或助溶劑。
液體製劑的劑型可以是懸浮液、溶液和油性或水性介質中的乳液，可以包含添加劑例如乳化劑。對於本發明的抗腫瘤劑的製劑，活性成分的含量不低於0.1％，優選為1-50％。
在下列非限制性實施例中進一步舉例說明本發明的抗腫瘤劑的製劑實施例。製劑1注射劑將化合物C7(R1＝C2H5，R2＝H，R3＝CH3，R4＝H，R5＝C2H4SCH3)溶於含等摩爾量HCl的0.1N HCl中後，將溶液過濾，並凍幹，得到50mg化合物C7的HCl鹽。將該鹽在無菌條件下封裝入安瓿中並將其貯於冷暗處。製劑2片劑化合物C750mg乳糖 89mg羥丙基纖維素 2.7mg結晶纖維素 15mg滑石粉 1.6mg硬脂酸鎂 1.7mg將以上成分混合併用壓片機直接壓成片(160mg/片)。
表1(各化合物的收率)A1-13→B1-13→C1-48起始化合物羥基醯胺化合物17-O-醯基化合物→C28.30.32.34.36.38支保護化合物No. A R1R2R3R4R5收率(％)A→B B→CC1A11MeH OEt H -CH2CH2SMe 9838C2A12″″ H Br ″ 9926C3A1Et″ Cl H Et 9451C4A1″″ ″ ″ Pr ″50C5A1″″ ″ ″ -CH2CH2SMe ″47C6A2″″ Br ″ ″ 9847C7A3″″ Me ″ ″ 9843C8A4″″ HF Et 9571C9A4″″ ″ F Pr ″75C10A4″″ ″ ″ -CH2CH2SMe″72C11A4″″ ″ ″ -C6H4-OMe ″59C12A5″″ ″ Cl -CH2CH2SMe9230C13A6″″ FF Et9856C14A6″″ ″ ″ Pr″58C15A6″″ ″ ″ -CH2CH2SMe″42
表1(續)C16A6EtH F F -C6H4-OMe 98 37C11A7″″ Cl ClEt 92 59C18A7″″ ″ ″Pr ″ 60C19A7″″ ″ ″ -CH2CH2SMe″ 56C20A8″″ OMeF Et 97 70C21A8″″ ″ ″Pr ″ 67C22A8″″ ″ ″ -CH2CH2SMe″ 65C23A9″″ Me ″Et 94 84C24A9″″ ″ ″Pr ″ 82C25A9″″ ″ ″ -CH2CH2SMe″ 80C26A9EtH Me F-C6H4-OMe 94 78
表1(t續．) C39A3″″ Me″-4-毗啶基98 89C40A1″″ Cl″ ″ 94 75C11A4″″ H F ″ 95 93C42A9″″ Me″ ″ 94 85C43A8″″ OMe ″ ″ 97 95C44A13H OMeH H-2-吡啶基96 80．8C45A10′EtH OH H Me ——C46A10′″ ″″″ 異丙基 — —C47A10′″ ″″″ -C2H4OEt — —C48A10″″OAc″ -C6H4-F(p)83 —
表1(附)
表2(羥基醯胺化合物的光譜數據)B1(7-Et-10-Cl-)黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C26H31N4O4Cl，MS[M＋H]+＝499，IRνMAX/KBr(cm-1)1650，1590，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.10(3H，t，J＝7Hz)，1.34(3H，t，J＝8Hz)2.20-2.32(1H，m)，2.27(6H，s)，2.39-2.61(3H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.20-3.33(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，5.00(1H，d，J＝19Hz)，5.06(1H，d，J＝19Hz)，5.10(1H，d，J＝13Hz)，7.44(1H，br-t，J＝5Hz)，7.50(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.82(1H，d，J＝2Hz)，7.95(1H，d，J＝9Hz)。B2(7-Et-10-Br-)淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C26H31N4O4Br，MS[M＋H]+＝543，IRνMAX/KBr(cm-1)1645，1585，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.10(3H，t，J＝7Hz)，1.35(3H，t，J＝8Hz)，2.20-2.33(1H，m)，2.29(6H，s)，2.35-2.63(3H，m)，2.99(2H，q，J＝8Hz)，3.20-3.35(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，5.02(1H，d，J＝19Hz)，5.07(1H，d，J＝19Hz)，5.10(1H，d，J＝13Hz)，7.43(1H，br-t，J＝6Hz)，7.50(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.88(1H，d，J＝9Hz)，8.02(1H，d，J＝2Hz)。B3(7-Et-10-Me-)無色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C27H34N4O4，MS[M＋H]+＝479，IRνMAX/KBr(cm-1)1645，1580，1560，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.10(3H，t，J＝7Hz)，1.32(3H，t，J＝8Hz)，2.20-2.33(1H，m)，2.27(6H，s)，2.38-2.60(3H，m)，2.57(3H，s)，2.92-3.05(2H，m)，3.20-3.33(1H，m)，3.61-3.75(1H，m)，4.80(1H，d，J＝14Hz)，5.02(1H，d，J＝19Hz)，5.08
表2(續)(1H，d，J＝19Hz)，5.12(1H，d，J＝14Hz)，7.34(1H，br-t，J＝6Hz)，7.51(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.64(1H，br-s)，7.99(1H，d，J＝9Hz)。B4(7-Et-11-F-)淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C26H31N4O4F，MS[M＋H]+＝483，IRνMAX/KBr(cm-1)1645，1590，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.10(3H，t，J＝7Hz)，1.35(3H，t，J＝8Hz)，2.20-2.33(1H，m)，2.28(6H，s)，2.38-2.62(3H，m)，2.97-3.14(2H，m)，3.20-3.33(1H，m)，3.63-3.76(1H，m)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，5.03(1H，d，J＝19Hz)，5.08(1H，d，J＝19Hz)，5.12(1H，d，J＝13Hz)，7.32(1H，ddd，J＝3，8，10Hz)，7.39(1H，br-t，J＝6Hz)，7.51(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝3，10Hz)，7.93(1H，dd，J＝6，9Hz)。B5(7-Et-11-Cl-)淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C26H31N4O4Cl，MS[M＋H]+＝499，IRνMAX/KBr(cm-1)1645，1600，1590。1H-NMR(δppm)in CDCl31.10(3H，t，J＝7Hz)，1.36(3H，t，J＝8Hz)，2.20-2.33(1H，m)，2.28(6H，s)，2.39-2.62(3H，m)，2.97-3.12(2H，m)，3.21-3.33(1H，m)，3.62-3.78(1H，m)，4.76(1H，，d，J＝14Hz)，5.00(1H，d，J＝19Hz)，5.05(1H，d，J＝19Hz)，5.10(1H，d，J＝14Hz)，7.39-7.52(3H，m)，7.84(1H，d，J＝9Hz)，7.97(1H，d，J＝2Hz)。B6(7-Et-10，11-F2-)黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C26H30N4O4F2，MS[M＋H]+＝501，IRνMAX/KBr(cm-1)1645，1590，1515。1H-NMR(δppm)in CDCl31.10(3H，t，J＝7Hz)，1.36(3H，t，J＝8Hz)，2.18-2.64(4H，m)，2.29(6H，s)，3.06(2H，q，J＝8Hz)，3.22-3.37(1H，m)，3.60-3.78(1H，m)，
表2(續2)4.76(1H，d，J＝14Hz)，5.06(1H.d，J＝19Hz)，5.11(1H，d，J＝19Hz)，5.13(1H，d，J＝14Hz)，7.36-7.44(1H，br)，7.51(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝8，11Hz)，7.81(1H，dd，J＝8，11Hz)。B7(7-Et-10，11-Cl2-)黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C26H30N4O4Cl2，MS[M＋H]+＝533，IRνMAX/KBr(cm-1)1650，1595，1520。1H-NMR(δppm)in CDCl31.09(3H，t，J＝7Hz)，1.38(3H，t，J＝8Hz)，2.18-2.34(1H，m)，2.29(6H，s)，2.38-2.64(3H，m)，2.94-3.11(2H，m)，3.23-3.38(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，4.71(1H，d，J＝14Hz)，4.97(1H，d，J＝19Hz)，5.03(1H，d，J＝19Hz)，5.06(1H，d，J＝14Hz)，7.43(1H，s)，7.51(1H，br-t，J＝5Hz)，7.94(1H，s)，8.02(1H，s)。B8(7-Et-10-OMe-11-F-)黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C27H33N4O5F，MS[M＋H]+＝513，IRνMAX/KBr(cm-1)1650，1590，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.11(3H，t，J＝7Hz)，1.31(3H，t，J＝8Hz)，2.20-2.37(1H，m)，2.27(6H，s)，2.41-2.60(3H，m)，2.85-3.04(2H，m)，3.21-3.33(1H，m)，3.60-3.73(1H，m)，4.00(3H，s)，4.73(1H，d，J＝13Hz)，4.86(1H， d，J＝19Hz)，4.94(1H，d，J＝19Hz)，5.05(1H，d，J＝13Hz)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.38(1H，s)，7.51(1H，br-t，J＝6Hz)，7.55(1H，d，J＝12Hz)。B9(7-Et-10-Me-11-F-)淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C27H33N4O4F，MS[M＋H]+＝497，IRνMAX/KBr(cm-1)1645，1585，1505。
表2(續3)1H-NMR(δppm)in CDCl31.10(3H，t，J＝7Hz)，1.35(3H，t，J＝8Hz)，2.21-2.35(1H，m)，2.28(6H，s)，2.40-2.62(3H，m)，2.48(3H，s)，2.94-3.12(2H，m)，3.23-3.37(1H，m)，3.59-3.74(1H，m)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，4.95(1H，d，J＝19Hz)，5.01(1H，d，J＝19Hz)，5.09(1H，d，J＝13Hz)，7.46(1H，s)，7.47(1H，br-t，J＝6Hz)，7.52(1H，d，J＝11Hz)，7.65(1H，d，J＝8Hz)。B10.(7-Et-10-OMEM-)黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C30H40N4O7，MS[M＋H]+＝569，IRνMAX/KBr(cm-1)1650，1625，1585，15101H-NMR(δppm)in CDCl31.10(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝8Hz)，2.20-2.33(1H，m)，2.26(6H，s)，2.39-2.61(3H，m)，2.87-3.03(2H，m)，3.24-3.33(1H，m)，3.39(3H，s)，3.52-3.73(3H，m)，3.83-3.94(2H，m)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，4.98(1H，d，J＝19Hz)，5.04(1H，d，J＝19Hz)，5.09(1H，d，J＝13Hz)，5.40(1H，d，J＝7Hz)，5.43(1H，d，J＝7Hz)，7.38-7.44(2H，m)，7.46(1H，s)，7.48(1H，br-t，J＝6Hz)，7.97(1H，d，J＝9Hz)。B11(7-Me-10-OEt-)淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C27H34N4O5，MS[M＋H]+＝495，IRνMAX/KBr(cm-1)1645，1620，1590，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.11(3H，t，J＝7Hz)，1.54(3H，t，J＝7Hz)，2.23-2.33(1H，m)，2.28(6H，s)，2.39(3H，s)，2.43-2.59(3H，m)，3.21-3.37(1H，m)，3.55-3.72(1H.m)，3.97-4.17(2H，m)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝18Hz)，4.89(1H，d，J＝18Hz)，5.01(1H，d，J＝13Hz)，6.72(1H，d，J＝3Hz)，7.30(1H，dd，J＝3，9Hz)，7.40(1H，s)，7.49(1H，br-t，J＝6Hz)，7.90(1H，d，J＝9Hz)。
表2(續4)B12(7-Me-10-Br-)淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C25H29N4O4Br，MS[M＋H]+＝529，IRνMAX/KBr(cm-1)1645，1595，1515。1H-NMR(δppm)in CDCl31.11(3H，t，J＝7Hz)，2.18-2.33(1H，m)，2.29(6H，s)，2.40-2.65(3H，m)，2.60(3H，s)，3.20-3.35(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，4.87(1H，d，J＝19Hz)，4.93(1H，d，J＝19Hz)，5.06(1H，d，J＝13Hz)，7.40-7.48(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.b1(1H，d，J＝9Hz)，8.14(1H，d，J＝2Hz)。B13(9-OMe-)淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C25H30N4O5，MS[M＋H]+＝467，IRνMAX/KBr(cm-1)3360，1650，1615，1585，1515。1H-NMR(δppm)in CDCl31.08(3H，t，J＝7Hz)，2.18-2.34(1H，m)，2.23(6H，s)，2.38-2.57(3H，m)，3.16-3.29(1H，m)，3.58-3.72(1H，m)，3.96(3H，s)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，5.02(1H，d，J＝19Hz)，5.08(1H，d，J＝13Hz)，5.09(1H，d，J＝19Hz)，6.77(1H，d，J＝8Hz)，7.38(1H，br-t，J＝5Hz)，7.50(1H，s)，7.57(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.63(1H，d，J＝8Hz)，8.50(1H，s)。
表3(17-O-醯基-21-醯胺化合物的光譜數據)C1mp101-106℃，淡黃色針晶(自正己烷-氯仿中析出)C31H40N4O6S·H2O，MS[M＋H]+＝597，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)60.67，6.58，8.96(60.57，6.89，9.11)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1620，1590，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.09(3H，t，J＝7Hz)，1.54(3H，t，J＝7Hz)，2.09(3H，s)，2.22-2.38(1H，m)，2.28(6H，s)，2.41-2.68(5H，m)，2.57(3H，s)，2.72-2.80(2H，m)，3.24-3.34(1H，m)，3.42-3.53(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，4.82-5.37(1H，br)，4.96(1H，d，J＝19Hz)，5.07(1H，d，J＝19Hz)，5.49(1H，d，J＝12Hz)，5.53(1H，d，J＝12Hz)，6.88(1H，br-s)，7.35(1H，dd，J＝3，9Hz)，7.38(1H，br-t，J＝6Hz)，7.49(1H，s)，7.98(1H，d，J＝9Hz)。C2mp108-118℃，黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C29H35N4O5BrS·1/2H2O，MS[M＋H]+＝631，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)54.08，5.76，8.48(54.37，5.66，8.75)IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1600，1515。1H-NMR(δppm)in CDCl31.17(3H，t，J＝7Hz)，2.09(3H，s)，2.22-2.38(1H，m)，2.29(6H，s)，2.43-2.82(7H，m)，2.65(3H，s)，3.24-3.35(1H，m)，3.44-3.57(1H，m)，4.91(1H，d，J＝19Hz)，5.01(1H，d，J＝19Hz)，5.49(2H，s)，7.48(1H，dd，J＝2，9Hz；1H，s)，7.53(1H，br-t，J＝6Hz)，7.59(1H，d，J＝9Hz)，8.14(1H，d，J＝2Hz)。C3mp130-133℃，黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+27.5(CH3OH，c＝0.2)，C29H35N4O5Cl·1/2H2O，MS[M＋H]+＝555，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)61.74，6.43，9.66(61.75，6.43，9.93)，IRνMAX/KBr(cm-1)1730，1650，1600，1515。
表3(續)1H-NMR(δppm)in CDCl31.11(3H，t，J＝7Hz)，1.12(3H，t，J＝7Hz)，1.34(3H，t，J＝8Hz)，2.20-2.59(6H，m)，2.26(6H，s)，2.92-3.10(2H，m)，3.21-3.35(1H，m)，3.38-3.51(1H，m)，4.99(1H，d，J＝19Hz)，5.10(1H，d，J＝19Hz)，5.26-5.60(1H，br)，5.47(1H，d，J＝12Hz)，5.50(1H，d，J＝12Hz)，7.43(1H，br-t，J＝5Hz)，7.49(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.73(1H，d，J＝2Hz)，7.92(1H，d，J＝9Hz)。C4mp 136-138℃，黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+26.5(CH3OH，c＝0.2)，C30H37N4O5Cl·1/2H2O，MS[M＋H]+＝569，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)62.69，6.58，9.73(62.33，6.63，9.69)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1595，1515。1H-NMR(δppm)in CDCl30.92(3H，t，J＝7Hz)，1.12(3H，t，J＝7Hz)，1.33(3H，t，J＝8Hz)，1.64(2H，sextet，J＝7Hz)，2.16-2.35(3H，m)，2.25(6H，s)，2.38-2.59(3H，m)，2.90-3.07(2H，m)，3.21-3.32(1H，m)，3.39-3.50(1H，m)，4.96(1H，d，J＝19Hz)，5.07(1H，d，J＝19Hz)，5.31-5.60(1H，br)，5.45(1H，d，J＝12Hz)，5.50(1H，d，J＝12Hz)，7.46(1H，br-t，J＝5Hz)，7.47(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.68(1H，d，J＝2Hz)，7.89(1H，d，J＝9Hz)。C5mp139-144℃，黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+20.5(CH3OH，c＝O.2)，C30H37N4O5ClS·1/2H2O，MS[M＋H]+＝601，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)59.28，6.31，9.01(59.05，6.28，9.)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1600，1515。1H-NMR(δppm)in CDCl31.10(3H，t，J＝7Hz)，1.34(3H，t，J＝8Hz)，2.09(3H，s)，2.23-2.35(1H，m)，2.31(6H，s)，2.44-2.68(5H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.93-3.09(2H，m)，3.24-3.35(1H，m)，3.43-3.57(1H，m)，5.00(1H，d，J＝19Hz)，5.09(1H，d，J＝19Hz)，5.51(2H，s)，7.51(1H，s)，7.52(1H，br-t，J＝5Hz)，7.62(1H，dd，J＝2，
表3(續2)9Hz)，7.74(1H，d，J＝2Hz)，7.93(1H，d，J＝9Hz)。C6mp149-151℃，淡黃色針晶(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+18.5(CH3OH，c＝0.2)，C30H37N4O5BrS，MS[M＋H]+＝645，元素分析(C，H，N)實測值(計算值) 55.95，5.7O，8.50(55.81，5.78，8.68)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1610，1515。1H-NMR(δppm)in CDCl31.09(3H，t，J＝7Hz)，1.36(3H，t，J＝8Hz)，2.10(3H，s)，2.22-2.35(1H，m)，2.25(6H，s)，2.38-2.55(3H，m)，2.57-2.68(2H，m)，2.71-2.81(2H，m)，2.97-3.10(2H，m)，3.24-3.34(1H，m)，3.38-3.50(1H，m)，4.98-5.34(1H，br)，5.05(1H，d，J＝19Hz)，5.13(1H，d，J＝19Hz)，5.49(1H，d，J＝12Hz)，5.57(1H，d，J＝12Hz)，7.40(1H，br-t，J＝6Hz)，7.53(1H，s)，7.77(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.90(1H，d，J＝9Hz)，8.00(1H，d，J＝2Hz)。C7mp130-134℃，黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+21.5(CH3OH，c＝0.2)，C31H40N4O5S，MS[M＋H]+＝581，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)63.88，7.02，9.43(64.11，6.94，9.65)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1600，1515。1H-NMR(δppm)in CDCl31.09(3H，t，J＝7Hz)，1.32(3H，t，J＝8Hz)，2.09(3H，s)，2.20-2.36(1H，m)，2.26(6H，s)，2.41-2.55(3H，m)，2.54(3H，s)，2.57-2.67(2H，m)，2.72-2.81(2H，m)，2.93-3.09(2H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.41-3.52(1H，m)，4.99(1H，d，J＝19Hz)，5.07(1H，d，J＝19Hz)，5.50(1H，d，J＝12Hz)，5.54(1H，d，J＝12Hz)，7.44(1H，br-t，J＝6Hz)，7.51(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.52(1H，s)，7.55(1H，br-s)，7.94(1H，d，J＝8Hz)。C8mp164-166℃淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)
表3(續3)[α]25/D＝+24.0(CH3OH，c＝0.2)，C29H35N4O5F·2H2O，MS[M＋H]+＝539，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)60.24，6.80，9.84(60.61，6.84，9.75)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1595，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.08(3H，t，J＝7Hz)，1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.36(3H，t，J＝8Hz)，2.24-2.63(6H，m)，2.30(6H，s)，3.02-3.20(2H，m)，3.25-3.55(2H，m)，5.07(1H，d，J＝19Hz)，5.14(1H，d，J＝19Hz)，5.21-5.41(1H，br)，5.51(2H，br-s)，7.31(1H，ddd，J＝2，9，10Hz)，7.41(1H，br-t，J＝5Hz)，7.55(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝2，10Hz)，7.93(1H，dd，J＝6，9Hz)。C9mp134-137℃，淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+22.0(CH3OH，c＝0.2)，C30H37N4O5F·3/2H2O，MS[M＋H]+＝553，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)62.06，6.85，9.70(62.16，6.96，9.67)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1595，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl30.93(3H，t，J＝7Hz)，1.09(3H，t，J＝7Hz)，1.36(3H，t，J＝8Hz)，1.65(2H，sextet，J＝7Hz)，2.20-2.36(3H，m)，2.25(6H，s)，2.39-2.53(3H，m)，3.02-3.17(2H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.38-3.49(1H，m)，5.05(1H，d，J＝19Hz)，5.12(1H，d，J＝19Hz)，5.22-5.40(1H，br)，5.47(1H，d，J＝12Hz)，5.53((1H，d，J＝，12Hz)，7.30(1H，ddd，J＝3，9，10Hz)，7.38(1H，br-t，J＝5Hz)，7.53(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝3，10Hz)，7.91(1H，dd，J＝6，9Hz)。C10mp135-38℃淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+16.5(CH3OH，c＝0.2)，C30H37N4O5FS·3/2H2O，MS[M＋H]+＝585元素分析(C，H，N)實測值(計算值)58.74，6.48，9.21(58.90，6.59，9.16)，IRνMAX/KBr(cm-1)1730，1650，1595，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.09(3H，t，J＝7Hz)，1.36(3H，t，J＝8Hz)，2.10(3H，
表3(續)s)，2.20-2.36(1H，m)，2.25(6H，s)，2.40-2.54(3H，m)，2.58-2.68(2H，m)，2.72-2.82(2H，m)，3.04-3.18(2H，m)，3.25-3.36(1H，m)，3.39-3.50(1H，m)，4.99-5.31(1H，br)，5.06(1H，d，J＝19Hz)，5.14(1H，d，J＝19Hz)，5.49(1H，d，J＝12Hz)，5.58(1H，d，J＝12Hz)，7.31(1H，ddd，J＝3，9，10Hz)，7.39(1H，br-t，J＝5Hz)，7.55(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝3，10Hz)，7.93(1H，dd，J＝6，9Hz)。C11mp180-182℃，淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝-59.5(CH3OH，c＝0.2)，C34H37N4O6F·H2O，MS[M＋H]+＝617元素分析(C，H，N)實測值(計算值)64.34，6.40，8.98(64.34，6.19，8.83)，IRνMAX/KBr(cm-1)1700，1650，1600，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.12(3H，t，J＝7Hz)，1.34(3H，t，J＝8Hz)，2.18(6H，s)，2.29-2.44(3H，m)，2.47-2.59(1H，m)，2.99-3.22(3H，m)，3.30-3.42(1H，m)，5.03(1H，d，J＝19Hz)，5.12(1H，d，J＝19Hz)，5.58-5.93(1H，br)，5.73(1H，d，J＝12Hz)，5.81(1H，d，J＝12Hz)，6.82(2H，d，J＝9Hz)，7.22-7.28(1H，m)，7.51(1H，br-t，J＝5Hz)，7.57(7H，s)，7.63(1H，dd，J＝3，10Hz)，7.85(1H，dd，J＝6，9Hz)，7.96(2H，d，J＝9Hz)。C12mp131-133℃，淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+25.5(CH3OH，c＝0.2)，C30H37N4O5ClS·H2O，MS[M＋H]+＝601，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)57.80，6.05，8.91(58.20，6.35，9.05)IRνMAX/KBr(cm-1)1730，1650，1605，1515。1H-NMR(δppm)in CDCl31.09(3H，t，J＝7Hz)，1.37(3H，t，J＝8Hz)，2.10(3H，s)，2.22-2.36(1H，m)，2.26(6H，s)，2.40-2.54(3H，m)，2.56-2.68(2H，m)，2.70-2.81(2H，m)，3.02-3.18(2H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.40-3.52(1H，m)，4.97-5.35(1H，br)，5.05(1H，d，J＝19Hz)，5.13(1H，d，J＝19Hz)，5.49(1H，d，J＝11Hz)，5.57(1H，d，J＝11Hz)，7.42(1H，br-t，J＝6Hz)，7.46(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.54(1H，s)，
表3(續5)7.85(1H，d，J＝9Hz)，8.02(1H，d，J＝2Hz)。C13mp168-170℃，黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+24.0(CH3OH，c＝0.2)，C29H34N4O5F2·H2O，MS[M＋H]+＝557，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)60.91，6.22，9.75(60.62，6.31，9.75)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1655，1600，1515。1H-NMR(δppm)in CDCl31.07(3H，t，J＝7Hz)，1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.36(3H，t，J＝8Hz)，2.18-2.52(6H，m)，2.24(6H，s)，3.07(2H，q，J＝8Hz)，3.25-3.36(1H，m)，3.38-3.49(1H，m)，5.06-5.38(1H，br)，5.10(1H，d，J＝19Hz)，5.16(1H，d，J＝19Hz)，5.48(1H，d，J＝12Hz)，5.56(1H，d，J＝12Hz)，7.36(1H，br-t，J＝5Hz)，7.55(1H，s)，7.69(1H，d，J＝8，11Hz)，7.86(1H，d，J＝8，11Hz)。C14mp160-162℃，黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+21.5(CH3OH，c＝0.2)，C30H36N4O5F2·1/2H2O，MS[M＋H]+＝571，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)61.73，6.53，9.75(62.16，6.43，9.67)，IRνMAX/KBr(cm-1)1720，1655，1600，1520。1H-NMR(δppm)in CDCl30.93(3H，t，J＝7Hz)，1.07(3H，t，J＝7Hz)，1.36(3H，t，J＝8Hz)，1.65(2H，sextet，J＝7Hz)，2.16-2.36(3H，m)，2.24(6H，s)，2.38-2.52(3H，m)，3.07(2H，q，J＝8Hz)，3.25-3.36(1H，m)，3.37-3.48(1H，m)，5.05-5.34(1H，br)，5.10(1H，d，J＝19Hz)，5.16(1H，d，J＝19Hz)，5.47(1H，d，J＝12Hz)，5.57((1H，d，J＝12Hz)，7.35(1H，br-t，J＝5Hz)，7.55(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝8，11Hz)，7.86(1H，dd，J＝8，11Hz)。C15mp119-125℃，黃色針晶(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+22.0(CH3OH，c＝0.2)，C30H36N4O5F2S·H2O，MS[M＋H]+＝603，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)57.83，6.03，9.08(58.05，6.17，9.03)，
表3(續6)IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1600，1515。1H-NMR(δppm)in CDCl31.08(3H，t，J＝7Hz)，1.36(3H，t，J＝8Hz)，2.10(3H，s)，2.20-2.34(1H，m)，2.25(6H，s)，2.40-2.54(3H，m)，2.58-2.70(2H，m)，2.71-2.83(2H，m)，3.07(2H，q，J＝8Hz)，3.26-3.37(1H，m)，3.40-3.52(1H，m)，5.08(1H，d，J＝19Hz)，5.15(1H，d，J＝19Hz)，5.49(1H，d，J＝12Hz)，5.60((1H，d，J＝12Hz)，7.43(1H，br-t，J＝5Hz)，7.55(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8，11Hz)，7.83(1H，dd，J＝8，11Hz)。C16mp175-178℃，無色針晶(自正己烷-氯仿中析出))[α]25/D＝-57.0(CH3OH，c＝0.2)，C34H37N4O6F2·1/2H2O，MS[M＋H]+＝635，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)63.74，5.79，8.93(63.44，5.79，8.70)，IRνMAX/KBr(cm-1)1695，1650，1600，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.10(3H，t，J＝7Hz)，1.35(3H，t，J＝8Hz)，2.19(6H，s)，2.26-2.55(4H，m)，3.05(2H，q，J＝8Hz)，3.14-3.25(1H，m)，3.30-3.42(1H，m)，5.08(1H，d，J＝19Hz)，5.15(1H，d，J＝19Hz)，5.55-5.90(1H，br)，5.70(1H，d，J＝12Hz)，5.84(1H，d，J＝12Hz)，6.84(2H，d，J＝9Hz)，7.48(1H，br-t，J＝5Hz)，7.57(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝8，11Hz)，7.82(1H，dd，J＝8，11Hz)，7.97(2H，d，J＝9Hz)。C17mp153-156℃，黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+34.5(CH3OH，c＝0.2)，C29H34N4O5Cl2·1/2H2O，MS[M＋H]+＝589，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)58.12，5.74，9.35(58.20，5.89，9.36)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1600，1515。1H-NMR(δppm)in CDCl31.11(3H，t，J＝7Hz)，1.12(3H，t，J＝7Hz)，1.38(3H，t，J＝8Hz)，2.19-2.38(3H，m)，2.27(6H，s)，2.40-2.58(3H，m)，2.96-3.14(2H，m)，3.21-3.32(1H，m)，3.40-3.51(1H，m)，4.99(1H，d，J＝19Hz)，5.08(1H，d，J＝19Hz)，5.45(1H，d，J＝12Hz)，5.49(1H，d，J＝12Hz)，7.46(1H，s)，7.49(1H，br-t，J＝5Hz)，
表3(續7)7.89(1H，s)，8.05(1H，s)。C16mp142-147℃，黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+31.5(CH3OH，c＝0.2)，C30H36N4O5Cl2·1/2H2O，MS[M＋H]+＝603，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)58.97，5.95，9.06(58.82，6.09，9.15)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1600，15151H-NMR(δppm)in CDCl30.92(3H，t，J＝7Hz)，1.11(3H，t，J＝7Hz)，1.38(3H，t，J＝8Hz)，1.64(2H，sextet，J＝7Hz)，2.18-2.35(3H，m)，2.26(6H，s)，2.39-2.56(3H，m)，2.98-3.14(2H，m)，3.21-3.32(1H，m)，3.38-3.52(1H，m)，5.00(1H，d，J＝19Hz)，5.09(1H，d，J＝19Hz)，5.48(2H，s)，7.45(1H，br-t，J＝5Hz)，7.47(1H，s)，7.92(1H，s)，8.07(1H，s)。C19mp139-142℃，黃色針晶(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+27.5(CH3OH，c＝0.2)，C30H36N4O5Cl2S·1/2H2O，MS[M＋H]+＝635，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)55.94，5.69，8.79(55.90，5.79，8.69)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1600，1515。1H-NMR(δppm)in CDCl31.09(3H，t，J＝7Hz)，1.38(3H，t，J＝8Hz)，2.09(3H，s)，2.21-2.37(1H，m)，2.29(6H，s)，2.43-2.67(5H，m)，2.70-2.81(2H，m)，2.99-3.16(2H，m)，3.24-3.35(1H，m)，3.42-3.55(1H，m)，5.03(1H，d，J＝19Hz)，5.11(1H，d，J＝19Hz)，5.49(1H，d，J＝12Hz)，5.54(1H，d，J＝12Hz)，7.49(1H，br-t，J＝6Hz)，7.50(1H，s)，7.96(1H，s)，8.11(1H，s)。C20mp112-117℃，淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+28.5(CH3OH，c＝0.2)，C30H37N4O6F·3/2H2O，MS[M＋H]+＝569，
表3(續8)元素分析(C，H，N)實測值(計算值)60.15，6.78，9.40(60.49，6.77，9.41)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1595，1515。1H-NMR(δppm)in CDCl31.12(3H，t，J＝7Hz)，1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.31(3H，t，J＝8Hz)，2.21-2.63(6H，m)，2.28(6H，s)，2.88-3.08(2H，m)，3.18-3.30(1H，m)，3.40-3.52(1H，m)，4.00(3H，s)，4.89(1H，d，J＝19Hz)，5.02(1H，d，J＝19Hz)，5.41(1H，d，J＝12Hz)，5.50(1H，d，J＝12Hz)，6.89(1H，d，J＝9Hz)，7.40(1H，s)，7.46(1H，br-t，J＝6Hz)，7.57(1H，d，J＝12Hz)。C21mp109-113℃，淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+29.5(CH3OH，c＝0.2)，C31H39N4O6F·2H2O，MS[M＋H]+＝583，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)60.09，6.99，9.29(60.18，7.01，9.06)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1595，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl30.92(3H，t，J＝7Hz)，1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.31(3H，t，J＝8Hz)，1.63(2H，sextet，J＝7Hz)，2.18-2.37(3H，m)，2.28(6H，s)，2.39-2.63(3H，m)，2.87-3.07(2H，m)，3.17-3.30(1H，m)，3.41-3.53(1H，m)，4.00(3H，s)，4.89(1H，d，J＝19Hz)，5.02(1H，d，J＝19Hz)，5.34-5.57(1H，br)，5.40(1H，d，J＝12Hz)，5.49(1H，d，J＝12Hz)，6.89(1H，d，J＝9Hz)，7.40(1H，s)，7.46(1H，br-t，J＝6Hz)，7.57(1H，d，J＝12Hz)。C22mp125-129℃，淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+22.0(CH3OH，c＝0.2)，C31H39N4O6FS·3/2H2O，MS[M＋H]+＝615，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)59.82，6.40，9.02(59.89，6.60，8.73)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1600，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.11(3H，t，J＝7Hz)，1.33(3H，t，J＝8Hz)，2.09(3H，s)，2.22-2.36(1H，m)，2.26(6H，s)，2.39-2.69(5H，m)，2.71-2.80(2H，m)，2.94-
T表3(續)3.10(2H，m)，3.21-3.34(1H，m)，3.39-3.51(1H，m)，4.03(3H，s)，4.93-5.38(1H，br)，4.97(1H，d，J＝19Hz)，5.07(1H，d，J＝19Hz)，5.50(2H，s)，7.01(1H，d，J＝9Hz)，7.38(1H，br-t，J＝6Hz)，7.44(1H，s)，7.64(1H，d，J＝12Hz)。C23mp164-165℃淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+24.5(CH3OH，c＝0.2)，C30H37N4O5F·3/2H2O，MS[M＋H]+＝553，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)61.88，6.85，9.71(62.16，6.96，9.67)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1595，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.09(3H，t，J＝7Hz)，1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.36(3H t，J＝8Hz)，2.19-2.57(6H，m)，2.25(6H，s)，2.48(3H，s)，2.99-3.16(2H，m)，3.23-3.34(1H，m)，3.38-3.49(1H，m)，5.02(1H，d，J＝19Hz)，5.10(1H，d，J＝19Hz)，5.49(2H，s)，7.38(1H，br-t，J＝5Hz)，7.49(1H，s)，7.58(1H，d，J＝11Hz)，7.67(1H，d，J＝8Hz)。C24mp148-154℃淡黃色針晶(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+24.0(CH3OH，c＝0.2)，C31H39N4O5F·1/2H2O，MS[M＋H]+＝567，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)64.28，7.07，9.65(64.68，7.00，9.73)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1600，1510。1H-NMR(δppm) in CDCl30.93(3H，t，J＝7Hz)，1.09(3H，t，J＝7Hz)，1.36(3H，t，J＝8Hz)，1.64(2H，sextet，J＝7Hz)，2.19-2.35(3H，m)，2.24(6H，s)，2.38-2.54(3H，m)，2.48(3H，s)，2.99-3.16(2H，m)，3.23-3.34(1H，m)，3.38-3.50(1H，m)，5.02(1H，d，J＝19Hz)，5.10(1H，d，J＝19Hz)，5.21-5.42(1H，br)，5.47(1H，d，J＝12Hz)，5.51(1H，d，J＝12Hz)，7.38(1H，br-t，j＝5Hz)，7.49(1H，s)，7.58(1H，d，J＝11Hz)，7.68(1H，d，J＝8Hz)。C25mp107-121℃，黃色針晶(自正己烷-氯仿中析出)
表3(續10)[α]25/D＝+54.0(CH3OH，c＝0.2)，C31H39N4O5FS·2H2O，MS[M＋H]+＝599，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)60.75，6.67，9.15(60.55，6.83，8.83).IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1595，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.10(3H，t，J＝7Hz)，1.36(3H，t，J＝8Hz)，2.09(3H，s)，2.22-2.35(1H，m)，2.28(6H，s)，2.40-2.66(5H，m)，2.46(3H，s)，2.72-2.81(2H，m)，2.97-3.14(2H，m)，3.24-3.34(1H，m)，3.43-3.54(1H，m)，4.98(1H，d，J＝19Hz)，5.07(1H，d，J＝19Hz)，5.51(2H，s)，7.47(1H，s)，7.48(1H，br-t，J＝5Hz)，7.54(1H，d，J＝11Hz)，7.63(1H，d，J＝8Hz)。C26mp189-192℃，淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝-59.0(CH3OH，c＝0.2)，C35H39N4O6F·H2O，MS[M＋H]+＝631，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)64.43，6.57，8.73(64.80，6.37，8.64)IRνMAX/KBr(cm-1)1700，1650，1605，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.12(3H，t，J＝7Hz)，1.34(3H，t，J＝8Hz)，2.17(6H，s)，2.28-2.42(3H，m)，2.45(3H，s)，2.48-2.60(1H，m)，2.96-3.18(3H，m)，3.28-3.39(1H，m)，4.98(1H，d，J＝19Hz)，5.09(1H，d，J＝19Hz)，5.52-5.98(1H，br)，5.74(1H，d，J＝12Hz)，5.78(1H，d，J＝12Hz)，6.82(2H，d，J＝9Hz)，7.48-7.55(3H，m)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.95(1H，d，J＝9Hz)。C27mp82-87℃，黃色稜晶(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+24.0(CH3OH，c＝0.2)，C33H44N4O8·H2O，MS[M＋H]+＝625，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)61.85，7.12，8.81(61.67，7.21，8.72)，IRνMAX/KBr(cm-1)1730，1650，1620，1585，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.08(3H，t，J＝7Hz)，1.12(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝8Hz)，2.25-2.41(3H，m)，2.35(6H，s)，2.43-2.66(3H，m)，2.91-3.07(2H，m)，
表3(續11)3.27-3.37(1H，m)，3.39(3H，s)，3.46-3.63(3H，m)，3.83-3.93(2H，m)，4.99(1H，d，J＝19Hz)，5.08(1H，d，J＝19Hz)，5.27-5.62(1H，br)，5.38(1H，d，J＝7Hz)，5.41(1H，d，J＝7Hz)，5.46(1H，d，J＝12Hz)，5.50(1H，d，J＝12Hz)，7.34(1H，d，J＝3Hz)，7.39(1H，dd，J＝3，9Hz)，7.44-7.55(2H，s，br-t)，7.95(1H，d，J＝9Hz)C28mp214-215℃，淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+34.0(CH3OH，c＝0.2)，C29H36N4O6，MS[M＋H]+＝537，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)64.67，6.69，10.22(64.91，6.76，10.44)，IRνMAX/KBr(cm-1)1720，1645，1620，1585。1H-NMR(δppm)in DMSO-d60.87(3H，t，J＝7Hz)，1.05(3H，t，J＝8Hz)，1.31(3H，t，J＝8Hz)，2.08-2.24(2H，m)，2.27(2H，q，J＝8Hz)，2.74(6H，s)，2.99-3.15(4H，m)，3.22-3.54(2H，m)，5.25(2H，s)，5.31(1H，d，J＝11Hz)，5.37(1H，d，J＝11Hz)，6.28(1H，s)，7.38-7.47(3H，m)，8.02(1H，d，J＝10Hz)，8.30(1H，br-t，J＝6Hz)，9.43-9.88(1H，br)，10.36(1H，s)。C29mp78-82℃，黃色針晶(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+22.5(CH3OH，c＝0.2)，C34H46N4O8·3/2H2O，MS[M＋H]+＝639，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)61.61，7.03，8.38(61.34，7.42，8.42)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1620，1585，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl30.93(3H，t，J＝7Hz)，1.08(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝8Hz)，1.64(2H，sext，J＝7Hz)，2.23-2.38(3H，m)，2.34(6H，s)，2.43-2.64(3H，m)，2.89-3.08(2H，m)，3.25-3.36(1H，m)，3.39(3H，s)，3.45-3.63(3H，m)，3.83-3.93(2H，m)，4.98(1H，d，J＝19Hz)，5.08(1H，d，J＝19Hz)，5.30-5.58(1H，br)，5.37(1H，d，J＝7Hz)，5.41(1H，d，J＝7Hz)，5.46(1H，d，J＝12Hz)，5.49(1H，d，J＝12Hz)，7.34(1H，d，J＝3Hz)，7.39(1H，dd，J＝3，9Hz)，7.44-7.52(2H，s，br-t)，7.95(1H，d，J＝9Hz)。
表3(續12)C30mp218-219℃，無色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+32.5(CH3OH，c＝0.2)，C30H38N4O6，MS[M＋H]+＝551，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)65.34，6.99，10.04(65.44，6.96，10.17)，IRνMAX/KBr(cm-1)1715，1645，1620，1585。1H-NMR(δppm)in DMSO-d60.87(3H，t，J＝7Hz)，0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝8Hz)，1.55(2H，sextet，J＝7Hz)，2.12(6H，s)，2.25-2.32(6H，m)，3.02-3.25(4H，m)，5.26(2H，s)，5.29(1H，d，J＝1Hz)，5.37(1H，d，J＝11Hz)，6.28(1H，s)，7.37(1H，s)，7.38-7.45(2H，m)，7.78(1H，br-t，J＝6Hz)，8.04(1H，d，J＝10Hz)，10.29(1H，br-s)。C31mp84-90℃，淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+18.0(CH3OH，c＝0.2)，C34H46N4O8S·H2O，MS[M＋H]+＝671，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)59.33，6.77，7.96(59.28，7.02，8.13)，IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1650，1620，1585，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.07(3H，t，J＝7Hz)，1.31(3H，t，J＝8Hz)，2.09(3H，s)，2.2-2.41(1H，m)，2.36(6H，s)，2.42-2.68(5H，m)，2.71-2.80(2H，m)，2.93-3.07(2H，m)，3.27-3.41(1H，m)，3.39(3H，s)，3.49-3.61(3H，m)，3.83-3.92(2H，m)，5.00(1H，d，J＝19Hz)，5.10(1H，d，J＝19Hz)，5.22-5.60(1H，br)，5.38(1H，d，J＝7Hz)，5.42(1H，d，J＝7Hz)，5.52(2H，s)，7.37(1H，d，J＝3Hz)，7.41(1H，dd，J＝3，9Hz)，7.44-7.54(2H，br-m)，7.97(1H，d，J＝9Hz)。C32mp172-175℃，淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+25.0(CH3OH，c＝0.2)，C30H38N4O6S，MS[M＋H]+＝583，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)61.62，6.52，9.44(61.84，6.57，9.61)，
表3(續13)IRνMAX/KBr(cm-1)1725，1645，1620，1585。1H-NMR(δppm)in DMSO-d60.87(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝8Hz)，2.02-2.32(4H，m)，2.07(3H，s)，2.13(6H，s)，2.52-2.59(2H，m)，2.64-2.72(2H，m)，3.00-3.26(4H，m)，5.26(2H，s)，5.34(1H，d，J＝11Hz)，5.42(1H，d，J＝11Hz)，6.22(1H，s)，7.34-7.48(3H，m)，7.79(1H，br-t，J＝6Hz)，8.04(1H，d，J＝10Hz)，10.30(1H，br)。C33mp78-86℃，黃色針晶(自正己烷-氯仿中析出)C34H44N4O8·1/2H2O，MS[M＋H]+＝637，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)63.02，7.02，8.67(63.24，7.02，8.68)，IRνMAX/KBr(cm-1)1710，1650，1620，1585，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.08(3H，t，J＝7Hz)，1.31(3H，t，J＝8Hz)，1.83(3H，dd，J＝2，7Hz)，2.25(6H，s)，2.26-2.37(1H，m)，2.39-2.53(3H，m)，2.94-3.08(2H，m)，3.21-3.47(1H，m)，3.39(3H，s)，3.54-3.61(2H，m)，3.84-3.91(2H，m)，5.04(1H，d，J＝19Hz)，5.12(1H，d，J＝19Hz)，5.39(1H，d，J＝7Hz)，5.42 (1H，d，J＝7Hz)，5.53(1H，d，J＝12Hz)，5.61(1H，d，J＝12Hz)，5.80-5.88(1H，m)，6.98(1H，dq，J＝7，14Hz)，7.32-7.55(4H，m)，8.00(1H，d，J＝9Hz)。C34黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C30H36N4O6，MS[M＋H]+＝549，IRνMAX/KBr(cm-1)1705，1675，1645，1590，1510.1H-NMR(δppm)in DMSO-d60.88(3H，t，J＝7Hz)，1.31(3H，t，J＝8Hz)，1.84(3H，dd，J＝2，7Hz)，2.08-2.26(2H，m)，2.74(6H，s)，2.98-3.04(4H，m)，3.29-3.52(2H，m)，5.26(2H，s)，5.35(1H，d，J＝11Hz)，5.42(1H，d，J＝11Hz)，5.80-5.90(1H，m)，6.30(1H，s)，6.87(1H，dq，J＝7，16Hz)，7.38-7.48(3H，m)，8.20(1H，d，J＝3Hz)，9.46-9.63(1H，br)，10.35(1H，s)。
表3(續14)C35mp102-105℃，黃色稜晶(自正己烷-氯仿中析出)C37H43N4O5F，MS[M＋H]+＝691，IRνMAX/KBr(cm-1)1710，1650，1620，1600，1505。1H-NMR(δppm)in CDCl31.14(3H，t，J＝7Hz)，1.27(3H，t，J＝8Hz)，2.16(6H，s)，2.22-2.42(3H，m)，2.49-2.62(1H，m)，2.82-3.18(3H，m)，3.18-3.42(1H，m)，3.39(3H，s)，3.50-3.64(2H，m)，3.80-3.93(2H，m)，4.94(1H，d，J＝19Hz)，5.08(1H，d，J＝19Hz)，5.35(1H，d，J＝7Hz)，5.40(1H，d，J＝7Hz)，5.55-5.77(1H，br)，5.78(2H，s)，7.01(2H，dd，J＝9，9Hz)，7.22(1H，d，J＝3Hz)，7.27(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝3，9Hz)，7.48(1H，br-t，J＝6Hz)，7.50(1H，s)，7.90(1H，d，J＝9Hz)，8.02(2H，dd，J＝6，9Hz)。C36mp231-232℃，無色粉末(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝-6.5(CH3OH，c＝0.2)，C33H35N4O6F，MS[M＋H]+＝603，IRνMAX/KBr(cm-1)1710，1645，1620，1595，1520。1H-NMR(δppm)in DMSO-d60.91(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝8Hz)，2.11-2.30(2H，m)，2.53(6H，s)，2.62-2.90(2H，m)，2.99-3.40(4H，m)，5.29(2H，s)，5.57(1H，d，J＝11Hz)，5.62(1H，d，J＝11Hz)，6.36(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝9，9Hz)，7.38-7.48(3H，m)，7.97(2H，dd，J＝b，9Hz)，8.04(1H，d，J＝9Hz)，8.94-10.27(1H，br)，10.34(1H，s)。C37mp105-109℃，黃色稜晶(自正己烷-氯仿中析出)[α]25/D＝+62.0(CHCl3，c＝0.2)，C37H43N4O8F，MS[M＋H]+＝691，IRνMAX/KBr(cm-1)1720，1650，1620，1590，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.14(3H，t，J＝7Hz)，1.27(3H，t，J＝8Hz)，2.16(6H，
表3(續15)s)，2.23-2.43(3H，m)，2.50-2.66(1H，m)，2.83-3.05(1H，m)，3.06-3.19(1H，m)，3.27-3.44(1H，m)，3.39(3H，s)，3.50-3.63(2H，m)，3.80-3.92(2H，m)，4.95(1H，d，19Hz)，5.08(1H，d，J＝19Hz)，5.35(1H，d，J＝7Hz)，5.40(1H，d，J＝7Hz)，5.50-5.82(1H，br)，5.77(1H，d，J＝12Hz)，5.81(1H，d，J＝12Hz)，7.13-7.25(2H，m)，7.27-7.39(2H，m)，7.48(1H，br-t，J＝6Hz)，7.50(1H，s)，7.66-7.73(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，d，J＝9Hz)。C38mp223-224℃，無色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C33H35N4O6F，MS[M＋H]+＝603，IRνMAX/KBr(cm-1)1710，1645，1620，1590，1520。1H-NMR(δppm)in DMSO-d60.91(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝8Hz)，2.08-2.34(2H，m)，2.54(6H，s)，2.54-2.75(2H，m)，2.95-3.43(4H，m)，5.29(2H，s)，5.58(1H，d，J＝11Hz)，5.65(1H，d，J＝11Hz)，6.35(1H，s)，7.34-7.68(6H，m)，7.76(1H，d，J＝7Hz)，8.05(1H，d，J＝9Hz)，8.08-8.22(1H，br)，9.22-9.66(1H，br)，1032(1H，S)C39mp162-164℃，黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C33H37N5O5·H2O，MS[M＋H]+＝584，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)65.44，6.53，11.54(65.87，6.53，11.64)，IRνMAX/KBr(cm-1)1720，1645，1595，15151H-NMR(δppm)in CDCl31.13(3H，t，J＝7Hz)，1.31(3H，t，J＝8Hz)，2.16(6H，s)，2.27-2.42(3H，m)，2.51(3H，s)，2.52-2.63(1H，m)，2.90-3.14(3H，m)，3.30-3.41(1H，m)，4.89(1H，d，19Hz)，5.10(1H，d，J＝19Hz)，5.62-5.84(1H，br)，5.81(1H，d，J＝12Hz)，5.86(1H，d，J＝12Hz)，7.44-7.53(3H，m)，7.55(1H，s)，7.81(2H，dd，J＝1，5Hz)，7.89(1H，d，J＝9Hz)，8.67(2H，dd，J＝1，5Hz)。
表3(續16)C40mp165-167℃黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C32H34N5O5Cl·1/2H2O，MS[M＋H]+＝604，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)62.54，5.78，11.35(62.69，5.75，11.42)，IRνMAX/KBr(cm-1)1720，1650，1595，1515。1H-NMR(δppm)in CDCl31.14(3H，t，J＝7Hz)，1.34(3H，t，J＝8Hz)，2.16(6H，s)，2.27-2.41(3H，m)，2.52-2.64(1H，m)，2.93-3.13(3H，m)，3.30-3.40(1H，m)，5.01(1H，d，J＝19Hz)，5.12(1H，d，J＝19Hz)，5.51-5.57(1H，br)，5.80(1H，d，J＝12Hz)，5.86(1H，d，J＝12Hz)，7.49(1H，t，J＝5Hz)，7.53(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.70(1H，d，J＝2Hz)，7.81(2H，dd，J＝1，5Hz)，7.90(1H，d，J＝9Hz)，8.68(2H，dd，J＝1，5Hz)。C41mp～171℃，淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C30H34N4O4F，MS[M＋H]+＝588，IRνMAX/KBr(cm-1)1720，1650，1595，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.15(3H，t，J＝7Hz)，1.35(3H，t，J＝8Hz)，2.16(6H，s)，2.27-2.42(3H，m)，2.52-2.66(1H，m)，2.98-3.18(3H，m)，3.29-3.40(1H，m)，5.02(1H，d，19Hz)，5.12(1H，d，J＝19Hz)，5.72-5.91(1H，br，D2Oex.)，5.81(1H，d，J＝12Hz)，5.87(1H，d，J＝12Hz)，7.23(1H,ddd，J＝3，8，10Hz)，7.52(1H，t，J＝5Hz，D2Oex.)，7.55(1H，s)，7.57(1H，dd，J＝3，10Hz)，7.80(2H，dd，J＝2，4Hz)，7.82(1H，dd，J＝6，9Hz)，8.67(2H，dd，J＝2，4Hz)C42mp～169℃，淡黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C31H36N4O4F，MS[M＋H]+＝602，IRνMAX/KBr(cm-1)1720，1650，1600，1505。
表3(續17)1H-NMR(δppm)in CDCl31.13(3H，t，J＝7Hz)，1.36(3H，t，J＝8Hz)，2.17(6H，s)，2.28-2.60(4H，m)，2.47(3H，m)，2.98-3.17(3H，m)，3.29-3.40(1H，m)，5.02(1H，d，J＝19Hz)，5.13(1H，d，J＝19Hz)，5.30-5.50(1H，br)，5.81(1H，d，J＝12Hz)，5.84(1H，d，J＝12Hz)，7.39(1H，br-t，J＝5Hz，D2Oex.)，7.52(1H，s)，7.54(1H，d，J＝12Hz)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，7.81(2H，dd，J＝2，5Hz)，8.68(2H，dd，J＝2，5Hz)。C43mp159-164℃，黃色針晶(自正己烷-氯仿中析出)C31H36N4O5F，MS[M＋H]+＝618，IRνMAX/KBr(cm-1)1720，1650，1595，1510。1H-NMR(δppm)in CDCl31.17(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝8Hz)，2.17(6H，s)，2.26-2.42(3H，m)，2.54-2.68(1H，m)，2.87-3.08(3H，m)，3.28-3.41(1H，m)，4.00(3H，s)，4.90(1H，d，J＝19Hz)，5.04(1H，d，J＝19Hz)，5.48-5.82(1H，br，D2Oex.)，5.76(1H，d，J＝12Hz)，5.86(1H，d，J＝12Hz)，6.85(1H，d，J＝9Hz)，7.45(1H，s)，7.52(1H，t，J＝6Hz，D2Oex.)，7.55(1H，d，J＝12Hz)，7.81(2H，dd，J＝2，5Hz)，8.67(2H，dd，J＝2，5Hz)。C44mp147-150℃，黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C31H33N5O6·H2O，MS[M＋H]+＝572，元素分析(C，H，N)實測值(計算值)62.85，6.03，11.78(63.15，5.98，11.88)，IRνMAX/KBr(cm-1)3390，1710，1650，1615，1590，1520。1H-NMR(δppm)in CDCl31.08(3H，t，J＝7Hz)，2.15(6H，s)，2.29-2.55(4H，m)，3.22-3.41(2H，m)，4.02(3H，s)，5.14(1H，d，J＝19Hz)，5.20(1H，d，J＝19Hz)，5.34(1H，br-s)，5.77(1H，d，J＝12Hz)，5.94(1H，d，J＝12Hz)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，7.39-7.47(2H，m)，7.60-7.68(2H，m)，7.73(1H，d，J＝9Hz)，7.80(1H，ddd，J＝2，8，8Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，8.65-8.70(2H，m)。
表3(續18)C45無色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C28H34N4O6，MS[M＋H]+＝523，C46黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C30H38N4O6，MS[M＋H]+＝551，C47無色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C31H40N4O7，MS[M＋H]+＝581，C48mp179-182℃，黃色粉末(自正己烷-氯仿中析出)C35H37N4O7F，MS[M＋H]+＝645，
表4(水溶解度)化合物序號溶解度(mg/ml)化合物序號溶解度(mg/ml)C1＞64 C21＞63C2＞67 C22＞65C329C2320C441C2442C521C25＞63C625C269C721C28＞56C820C30＞58C9＞59 C32＞62C10＞62 C34＞59C118 C3617C12＞64 C386C13＞59C14＞60C15＞64C166C17＞64C1835C1924C20＞60
表5(喜樹鹼衍生物的抗腫瘤活性)<
表5(續)
p>表6(喜樹鹼衍生物的急性毒性)化合物序號 LD50值(mg/kg)化合物序號 LD50值(mg/kg)C1164.5 C2268.6C2241.1 C23184.2C3185.6 C24203.2C4142.4 C25154.3C5167.5 C26113.0C6116.3 C28340.6C7234.5 C30361.5C8124.5 C32307.0C9152.1 C36477.2C10145.8 C38420.6C11146.1 C39320.1C12284.5 C40213.4C1367.6 C41220.1C1498.3 C42310.5C1585.2 C43164.9C1665.6 C45376.2C17112.0 C46478.3C1892.3 C47471.2C1994.8 C48418.3C2084.5 對照C21124.3 CPT-Na鹽227.0
權利要求
1.通式(1)新的喜樹鹼衍生物 式中1代表氫原子或C1—C6烷基，R2代表氫或C1—C6烷氧基，R3代表氫或囟原子或C1—C6烷基、C1—C6烷氧基、羥基、C2—C6醯氧基或甲氧基乙氧基甲氧基，R4代表氫或囟原子，和R5代表C1—C6烷基，C3—C6不飽和的烷基，烷硫基烷基、烷氧基烷基、吡啶基或取代的苯基，但條件是所述的R2、R3和R4取代基不應同時為氫原子。
2.按照權利要求1的通式(1)新的喜樹鹼衍生物的製備方法，其中將通式(2)喜樹鹼衍生物在無溶劑條件下與N，N-二甲基乙二胺反應以打開E內酯環，接著用相應的醯化劑將17-羥基醯化；所述通式( 式中R1、R2、R3和R4的定義同上。
3.含按照權利要求1的通式(1)喜樹鹼衍生物作活性成分的抗腫瘤劑。
全文摘要
本發明涉及通式(1)新的喜樹鹼衍生物，其製備方法和含它們的抗腫瘤劑。在通式(1)中，R
文檔編號C07D471/14GK1126212SQ9510953
公開日1996年7月10日 申請日期1995年9月6日 優先權日1994年9月6日
發明者八重隆, 澤田誠吾, 古田富雄, 橫倉輝男 申請人:株式會社雅庫路特本社, 第一製藥株式會社