用於口服的磷酸鹽結合聚合物的製作方法

2023-09-23 01:46:25 2

專利名稱：用於口服的磷酸鹽結合聚合物的製作方法
技術領域：
本發明的
背景技術：
本發明涉及用於口服的磷酸鹽結合聚合物。
腎功能不良、甲狀旁腺機能減退或具某些其他疾病症狀的人通常患有血磷酸鹽過多症，即指血清磷酸鹽超過6m/gdL。血磷酸鹽過多症易引起鈣和磷的代謝異常，其常見症狀為關結、肺和眼睛的異常鈣化，長時間的血磷酸鹽過多症尤其會發生上述情況。
降低血清磷酸鹽地醫療努力包括透析、降低磷酸鹽攝取量以及口服不溶性磷酸鹽結合劑以降低腸胃道吸收。透析和降低磷酸鹽攝取一般不足以適當的扭轉血磷酸鹽過多症。因此，對這些病人的常規用藥是磷酸鹽結合劑。磷酸鹽結合劑包括鈣鹽和鋁鹽或者諸如離子交換樹脂的有機聚合物。
鈣鹽一直被廣泛地用於結合腸道磷酸鹽及並避免其吸收。經消化的鈣與磷酸鹽結合形成不溶性磷酸鈣鹽，諸如Ca3(PO4)2、CaHPO4或Ca(H2PO4)2。不同類型的鈣鹽，包括碳酸鈣、醋酸鈣(例如藥用的「PhosLo」)、檸檬酸鈣、藻酸鈣以及酮酸鹽都已被用於結合磷酸鹽。所有上述治療劑的主要問題都是因吸收高量被消化的鈣而常發生高鈣血症。高鈣血症會引起嚴重的副作用，諸如心律不整、腎衰竭以及皮膚和內臟的鈣化。以鈣基磷酸鹽結合劑進行治療期間，經常檢測血清鈣濃度是必須的。
鋁基磷酸鹽結合劑(諸如氫氧化鋁凝膠「Amphojel」也已被用於治療血磷酸鹽過多症。這些化合物與腸道磷酸鹽複合形成高度難溶性磷酸鋁，被結合的磷酸鹽不再被病人所吸收。長期使用鋁凝膠易使鋁沉積，常引起鋁中毒，伴隨例如腦病、軟骨病以及肌病的症狀。
已用於結合磷酸鹽的有機聚合物一般是離子交換樹脂，經過測試的包括氯化物形式的Dowex陰離子交換樹脂，例如XF 43311、XY 40013、XF 43254、XY 40011以及XY 40012。這些樹脂在治療血磷酸鹽過多症上具有多種缺點，包括結合效率不佳，需要使用高劑量以顯著地降低被吸收的磷酸鹽。除此之外，該離子交換樹脂還結合膽鹽。
本發明概述
一般而言，本發明的特徵是通過離子交換從病人身上去除磷酸鹽的方法，包括口服有效治療量的組合物，該組合物含至少一種消化後不具毒性且具穩定性的磷酸鹽結合聚合物。本發明的聚合物可與交聯劑交聯。優選交聯劑的實例包括表氯醇、1，4-丁二醇二縮水甘油醚、1，2-乙二醇二縮水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀醯氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二異氰酸酯、丙烯醯氯以及苯四酸二酐。交聯劑的存在量範圍為約0.5至約78％重量，較佳為約2至約20％重量。
「不具毒性」意指消化有效治療量後，釋放入人體的聚合物或任何經離子交換產生的離子均不致有害人體。
「穩定」意指消化有效治療量後，該聚合物不致溶解或分解成有潛在危害性的副產物，且其幾乎完整地留存並將結合的磷酸鹽運出體外。
「有效治療量」意指對病人給藥後能降低血清磷酸鹽的組合物量。
在一方面而言，本發明的聚合物的特徵為具有下式的重複單元或其共聚物
(1)其中n為整數，且每個R獨立地為H或低級烷基(例如具有1至5個碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5個碳原子者，諸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)。
在第二方面而言，本發明的聚合物的特徵為具有下式的重複單元或其共聚物
(2)其中n為整數，每個R獨立地為氫或低級烷基(例如具有1至5個碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5個碳原子者，諸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)，而且每個X-是可離子交換的負性電荷相反離子。
根據本發明第二方面的共聚物的實例之一的特徵為具有下式第一重複單元
(2)其中n為整數，每個R獨立地為氫或低級烷基(例如具有1至5個碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5個碳原子者，諸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)，且每個X-為可離子交換的負性電荷相反離子]，而進一步特徵為具有下式的第二重複單元
(3)其中每個n獨立地為一整數，而每個R獨立地為氫或低級烷基(例如具有包括1至5個碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5個碳原子者，諸如乙基氨基者)或芳基(例如苯基)。
在第四方面而言，本發明聚合物的特徵為具有下式的重複單元或其共聚物
(4)其中n為整數，而R為氫或低級烷基(例如具有包括1至5個碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5個碳原子者，諸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)。
根據本發明第二方面的共聚物之一的實例以具有下式的重複單元為特徵
(4)其中n為整數，而R為氫或低級烷基(例如具有包括1至5個碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5個碳原子者，諸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)；且其進一步特徵為具有下式重複單元
(5)其中每個n獨立地為一整數，而每一R為氫或低級烷基(例如具有包括1至5個碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5個碳原子者，諸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)。
在第五方面而言，本發明聚合物的特徵為具有下式的重複單元或其共聚物
(6)其中n為整數，每個R1和R2獨立地為氫或低級烷基(例如具有包括1至5個碳原子者)以及烷基氨基(例如具有包括1至5個碳原子者，例如乙基氨基)或芳基(例如苯基)；且每個X-為具可交換負性電荷的相反離子。
在根據本發明第五方面的一個優選聚合物中，其中至少一個R基團是氫。
在第六方面而言，本發明聚合物的特徵為具有下式重複單元或其共聚物
(7)其中n為整數，每個R1和R2獨立地為氫、含1至20個碳原子的烷基、烷基氨基(例如具有1至5個碳原子者，諸如乙基氨基)或含5至12個碳原子的芳基(例如苯基)。
在第七方面而言，本發明聚合物的特徵為具有下式重複單元或其共聚物
(8)其中n為整數，而每一R1、R2或R3獨立地為氫、含1至20個碳原子的烷基、烷基氨基(例如具有1至5個碳原子者，諸如乙基氨基)或含5至12個碳原子的芳基(例如苯基)，且每一X-為具可交換負性電荷的相反離子。
在每一方面中，該具負性電荷的相反離子可為有機離子、無機離子或其混合物。適用於本發明的無機離子包括滷化物(特別是氯化物)、磷酸鹽、亞磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫氧化物、硝酸鹽、過硫酸鹽、亞硫酸鹽以及硫化物。適當的有機離子包括乙酸酯、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、二氫檸檬酸鹽、檸檬酸氫鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、牛膽酸鹽以及膽汁酸鹽。
本發明提供對降低血清磷酸鹽量的有效治療，其於胃腸道中結合磷酸鹽但不增加不利於醫療的物質的吸收，特別是鈣或鋁。
本發明的其他特徵和優點在參閱以下最佳實施例的描述及申請專利範圍後將更為明了。本發明的最佳實施例
優選的聚合物具有在發明概述中所描述的結構。該聚合物優選經交聯者，在某些情況下於聚合過程中在反應混合物中添加交聯劑使之交聯。適當交聯劑的實例有二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯(例如乙二醇二丙烯酸酯、丙二醇二丙烯酸酯、丁二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、丁二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯)、亞甲基雙丙烯醯胺、亞甲基雙甲基丙烯醯胺、乙烯基雙丙烯醯胺、表氯醇、甲苯二異氰酸酯、乙烯基雙甲基丙烯醯胺、亞乙基雙丙烯醯胺、二乙烯基苯、雙酚A二甲基丙烯酸酯、雙酚A二丙烯酸酯、1，4-丁烷二醇二縮水甘油醚、1，2-乙烷二醇二縮水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀二氯、琥珀酸二甲酯、丙烯醯氯或苯四酸二酐。交聯劑的用量一般介於交聯劑和單體總重的約0.5至約75％重量，優選為約1至25％重量。在另一具體實施例中，該交聯劑的量介於約2至約20％重量。
在某些情況下，該聚合物在聚合之後交聯。獲得此類交聯的一種方法涉及聚合物與二官能基團交聯劑進行反應，而該二官能基團交聯劑有諸如表氯醇、琥珀醯二氯、雙酚A二縮水甘油醚、苯四酸二酐、甲苯二異氰酸酯以及乙烯二胺。典型的實例為聚乙烯亞胺與表氯醇的反應。在該實例中，將表氯醇(1至100份)加入含聚乙烯亞胺(100份)的溶液中，並加熱使其反應。其他在已聚合物質中誘發交聯的方法包括但並不限制於暴露於離子輻射、紫外光輻射、電子光束、基團誘發以及裂解。實施例
將候選聚合物置於PH7的含磷酸鹽溶液中攪拌3小時作測試，該溶液模仿小腸內的條件。
使用NaOH或HCl在測試開始及終了時將PH調節至7。三小時後，將聚合物濾出，並以分光光度法測定測試溶液中的殘餘磷酸鹽濃度。使用起始和終了時磷酸鹽濃度的差異測出與聚合物結合的磷酸鹽量，該結果以每克起始聚合物的毫當量(meq/g)表示。
下表為數種聚合物的測試結果，較高的數據代表較有效的聚合物。(續前頁)下表顯示使用其他不同物質結合磷酸鹽時所獲的結果。
下表顯示由聚乙烯亞胺和有機及無機酸製得的各種鹽所獲的結果。
Oxabsor是一種有機聚合物，它將鈣包起來使鈣可結合諸如磷酸鹽等離子，但因為它不被該聚合物釋放出，因此應該不被病患所吸收。
當磷酸鹽濃度改變時，所有這些物質(包括聚合物和凝膠)所結合的磷酸鹽的量也會改變。下圖顯示溶液磷酸鹽濃度和聚(二甲胺基丙基丙烯醯胺)結合磷酸鹽量之間的關係。可預期其他聚合物也會顯示類似的關係。
在另一類型測試中，在該聚合物曝露於磷酸鹽之前先曝露於酸性環境中，即可能發生於患者胃中的情況。將該固體(0.1克)懸浮於40毫升0.1M的NaCl中，將該混合物攪拌10分鐘，並以1M HCl將PH值調至3.0，接著再將混合物攪拌30分鐘。將該混合物離心，傾去上清液，並將固體再懸浮於40毫升01.M的NaCl中，將該混合物攪拌10分鐘，並以1M HCl將PH值調至3.0，接著再將混合物攪拌30分鐘。將該混合物離心，傾去上清液，並將固體殘留物進行常規磷酸鹽分析。各種聚合物及氫氧化鋁幹凝膠測試的結果如下表所示。大部分情況下，此測試所得結合磷酸鹽量的值較常規分析結果為高。(續前頁)老鼠攝食磷排出模式
將六隻6至8周大的大鼠(Sprague-Dawley rats)置於新陳代謝籠中，並飼以含0.28％無機磷的半純化鼠料粉。食粉中補充以11.7％RenaStat(即聚(烯丙基胺/表氯醇))或微晶纖維素。該等老鼠隨機地接受纖維素或RenaStat作為其對照組。隨意地餵食老鼠三天使其適應食物。隨後48小時期間收集其排出的糞便，經冷凍乾燥後磨成粉末，再依TaussKy和Shorr的方法(無機磷的微分析)測定無機磷酸鹽含量。將一克粉化的糞便燃燒以移去碳份，再於600℃烘箱中灰化，隨後將濃鹽酸加入以溶解磷份，再以亞鐵硫酸鹽-鉬酸銨試劑測定含磷量。於分光光度計(Perkin-Elmer)中經1公分室於700nm下測定藍光強度。
結果如下圖所示。所有老鼠的糞便磷酸鹽濃度均增加。RenaStatTM對大鼠排糞中磷濃度的影響
(11.7％RenaStat，0.28％無機磷)
處理部分腎切除老鼠的排尿磷酸鹽
將約8周大的大鼠(Spraque-Dawley rats)切除75％腎。一顆腎以外科手術切除，約50％流入對側腎的腎動脈予以結紮。將該等老鼠飼以含0.385％無機磷和10％RenaStatTM或纖維素的半純化鼠食。於特定日子收集尿液並分析其磷酸鹽含量。吸收自食物的磷酸鹽被排至尿液中以維持血清磷酸鹽。
結果如下圖所示。
沒有任何一隻大鼠變成血磷酸鹽過多症或尿毒症患者，顯示殘餘腎功能可以適當地濾除吸收的磷酸鹽負荷。吸收RenaStatTM的大鼠證明有降低磷酸鹽排出的趨勢，顯示磷酸鹽吸收量的降低。RenaStatTM對部分切除腎的大鼠
排尿磷酸鹽濃度的影響
處理合成
聚烯丙基胺氫氯化物
將濃鹽酸(2590毫升)加入裝有1)具氮氣入口的冷凝器、2)溫度計以及3)機械攪拌器的水夾套5升反應鍋中。使用反應鍋夾套中0℃循環水將該酸冷卻至5℃。在攪拌下逐滴加入烯丙基胺(2362毫升，1798克)，並維持於5至10℃。加入完成後，於60至70℃下以真空蒸餾除去1338毫升液體。加入懸浮於81毫升水中的偶氮雙(甲眯基丙烷)二氫氯化物(36克)，在氮氣條件下加熱反應鍋至50℃，攪拌24小時，再次加入懸浮於81毫升水中的偶氮雙(甲眯基丙烷)二氫氯化物(36克)，並繼續加熱及攪拌另外之44小時。加入蒸餾水720毫升，並令該溶液於攪拌下冷卻。將液體逐滴加入攪拌下的甲醇溶液(30升)中。隨後以過濾移出固體，再懸浮於甲醇(30升)中，攪拌一小時，再以過濾法收集。將此甲醇清洗步驟再重複一次，接著於真空烘箱中將固體乾燥，產生2691克粒狀白色固體，即聚(烯丙基胺)氫氯化物。
聚(烯丙基胺/表氯醇)
在5加侖桶中加入聚(烯丙基胺)氫氯化物(2.5公斤)和水(10公斤)。將該混合物攪拌溶解，並以固態NaOH將PH調至10。令該溶液於桶中冷卻至室溫，並立即於攪拌下加入表氯醇(250毫升)。緩緩地攪動該混合物，直至約15分鐘後膠化。令該凝膠於室溫下繼續熟化18小時。隨後將凝膠取出，置入具異丙醇(約7.5升)的混合器中。令凝膠於混合器中與約500毫升異丙醇混合約3分鐘以形成粗粒子，隨後以過濾法收集固體。將該固體懸浮於9加侖水中洗滌三次，將混合物攪拌一小時，接著以過濾法收集固體。令該固體懸浮於異丙醇(60升)中清洗一次，將該混合物攪拌一小時，再以過濾法收集固體。令該固體於真空烘箱中乾燥18小時，產生1.55公斤粒狀脆性白色固體。
聚(烯丙基胺/丁烷二醇二縮水甘油醚)
在5加侖塑膠桶中加入聚(烯丙基胺)氫氯化物(500克)和水(2升)。將該混合物攪拌溶解，並以固態NaOH(142.3克)將PH調至10。令該溶液於桶中冷卻至室溫，並於攪拌下立即加入1，4-丁烷二醇二縮水甘油醚(130毫升)。將該混合物緩緩攪拌，直至4分鐘後膠化。於室溫下令該凝膠繼續固化18小時。隨後將該凝膠取出，並於75℃之真空烘箱中乾燥24小時。將幹固體磨碎，並以-30網目篩篩選，再懸浮於6加侖水中。待攪拌一小時後，將固體濾出，並重複洗滌步驟二次。於異丙醇(3加侖)中洗滌固體二次，於50℃下於真空烘箱中乾燥24小時，產生580克白色固體。
聚(烯丙基胺/乙二醇二縮水甘油醚
將聚(烯丙基胺)氫氯化物(10克)和水(40毫升)加入100毫升燒杯中，經攪拌令該混合物溶解，並以固態NaOH將PH調至10。再將該溶液在燒杯中冷卻至室溫，接著立即於攪拌下加入1，2乙二醇二縮水甘油醚(2.0毫升)中。於室溫下令該混合物繼續熟化18小時，將凝膠移出，與500毫升甲醇混合。將固體濾出，並令其懸浮於水(500毫升)中。攪拌一小時後濾出固體，重複洗滌。令該固體於異丙醇(400毫升)中洗滌二次，於50℃的真空烘箱中乾燥，獲得8.7克的白色固體。
聚(烯丙基胺/二甲基琥珀酸鹽)
將(烯丙基胺)氫氯化物(10克)、甲醇(100毫升)和三乙胺(10毫升)加入500毫升圓底燒瓶中，將該混合物攪拌並加入琥珀酸二甲酯(1毫升)。加熱令該溶液回流，並於30分鐘後停止攪拌。18小時後將該溶液冷卻至室溫，將固體濾出，並懸浮於水(1升)中。攪拌一小時後，將該固體濾出，並重複清洗二次。令該固體於異丙醇(800毫升)中洗滌一次，於50℃的真空烘箱中乾燥24小時，產生5.9克白色固體。
聚(烯丙基三甲基氯化銨)
將以表氯醇(5.0克)交聯的聚(烯丙基胺)、甲醇(300毫升)、甲基碘(20毫升)和碳酸鈉(50克)加入500毫升的三頸燒瓶中，該燒瓶裝有磁性攪拌器、溫度計以及以氮入口封頂的冷凝器。接著將該混合物冷卻，加水至總體積為2升。將濃鹽酸加入直至不再產生氣泡為止，再將殘留固體濾出。令該固體於攪拌下及於10％HCl(1升)中洗滌二次後過濾以回收該固體。隨後該固體懸浮於水(2升)中洗滌三次，接著以過濾回收固體。最後再令該固體如上述於甲醇中洗滌，於真空及50℃之下乾燥18小時，產生7.7克的白色粒狀固體。
聚(乙烯亞胺)/丙烯醯氯
在裝有機械攪拌器、溫度計和額外漏鬥的5升三頸燒瓶中加入聚乙烯亞胺(510克)的50％水溶液(相當於255克的幹聚合物)和異丙醇(2.5升)。經由該額外漏鬥於35分鐘期間將丙烯鹽氯(50克)逐滴加入，並將溫度維持於29℃以下。隨後於攪拌下將該溶液加熱至60℃歷時18小時。令該溶液冷卻，並立即將固體濾出。將固體懸浮於水(2加侖)中攪拌一小時，洗滌三次，並以過濾法回收該固體。令該固體於甲醇(二加侖)中懸浮，攪拌30分鐘，並經過濾以回收該固體。最後如上述令該固體於異丙醇中洗滌，並於50℃真空下乾燥18小時，獲得206克淡橙色顆粒固體。
聚(二甲基胺基丙基丙烯醯胺)
將二甲基胺基丙烯醯胺(10克)和亞甲基雙丙烯醯胺(1.1克)溶於在100毫升三頸燒瓶中的50毫升水中。於氮氣下將該溶液攪拌10分鐘。將過硫酸鉀(0.3克)和焦亞硫酸氫鈉(0.3克)各溶於2至3毫升水中，隨後予以混合。數秒後再將該溶液加入該單體溶液中，於氮氣下靜置。凝膠立即形成，靜置過夜。移出凝膠，與500毫升異丙醇混合。濾出固體，用丙酮洗滌三次，濾出白色固體粉末，並於真空烘箱中乾燥，獲得6.1克。
聚(甲基丙烯醯胺基丙基三甲基氯化銨)＝[聚(MAPTAC)]
於室溫下令[3-(甲基丙烯醯胺基)丙基]三甲基氯化銨(38毫升的50％水溶液)和亞甲基雙甲基烯丙基胺(2.2克)在燒杯中攪拌。加入甲醇(10毫升)並將溶液溫熱至40℃，使雙丙烯醯胺完全溶解。加入過硫酸鉀(0.4克)，並將該溶液攪拌2分鐘。加入焦亞硫酸氫鈉(0.4克)並繼續攪拌。五分鐘後將該溶液置於氮氣條件下。該溶液在20分鐘後含顯著的沉澱物，令其靜置過夜。以異丙醇將該固體洗滌三次，並以過濾法收集。隨後將該固體懸浮於水(500毫升)中，並在以離心法收集前攪拌數小時。再次用水洗滌該固體並以過濾法收集。隨後於真空烘箱中將該固體乾燥，產生21.96克。
聚(乙烯亞胺)「A」
將聚乙烯亞胺(50克的50％水溶液，Scientific polymerProducts)溶於水(100毫升)中，再逐滴加入表氯醇(4.6毫升)。將該溶液加熱至55℃歷時4小時，接著令其膠凝。移出凝膠，與水(1升)混合，再將固體濾出。令該固體再懸浮於水(2升)中並攪拌10分鐘。將固體濾出，以水重複清洗一次，再用異丙醇清洗二次。所得凝膠於真空烘箱中乾燥，產生26.3克的橡膠狀固體。
聚(乙烯亞胺)「B」和聚(乙烯亞胺)「C」
如前述的方法製造，但分別使用9.2和2.3毫升的表氯醇。
聚(甲基丙烯酸甲酯-共-二乙烯基苯)
將甲基丙烯酸甲酯(50克)和二乙烯基苯(5克)以及偶氮雙異丁腈(1.0克)溶於異丙醇(500毫升)中，並於氮氣條件下加熱回流18小時。濾出白色固體沉澱物，於丙酮中洗滌一次(以離心法收集)，於水中洗滌一次(以過濾法收集)，再於真空烘箱中乾燥，獲得19.4克。
或
聚(二乙烯基三胺甲基丙烯醯胺)
將聚(甲基丙烯酸甲酯-共-二乙烯基苯)(20克)懸浮於二乙烯基三胺(200毫升)中，並於氮氣條件下加熱回流18小時。以過濾法收集固體，再懸浮於水(500毫升)中，攪拌30分鐘，過濾，重懸浮於水(500毫升)中，攪拌30分鐘，再予以過濾並用異丙醇簡單清洗，接著於真空烘箱中乾燥，獲得18.0克。
使用戊乙烯基己胺、四乙烯基戊胺和三乙烯基四胺依製造聚(二乙烯三胺甲基丙烯醯胺)的類似方法製成聚(戊乙烯基己胺甲基丙烯醯胺)、聚(四乙烯基戊胺甲基丙烯醯胺)以及聚(三乙烯基四胺甲基丙烯醯胺)。
聚(甲基丙烯酸甲酯/PEI)
將聚(甲基丙烯酸甲酯-共-二乙烯基苯)(1.0克)加入含己醇(150毫升)和聚乙烯亞胺(15克，於15克水中)的混合物中。於氮氣下將該混合物加熱回流4天。令反應冷卻並濾出固體，再令固體懸浮於甲醇(300毫升)中，攪拌一小時後，予以過濾。以異丙醇重複清洗一次，再令固體於真空烘箱中乾燥以生產0.71克。
聚(氨基乙基甲基丙烯醯胺)
將聚(甲基丙烯酸甲酯-共-二乙烯基苯)(20克)懸浮於乙烯基二胺(200毫升)中，並於氮氣下加熱回流三天。以離心法收集固體，並再懸浮於水(500毫升)中清洗，攪拌30分鐘後濾出該固體。令該固體於水中再洗滌二次，並以異丙醇洗滌一次，然後於真空烘箱中乾燥以產生17.3克。
聚(二乙基氨基丙基甲基丙烯醯胺)
將聚(甲基丙烯酸甲酯-共-二乙烯基苯)(20克)懸浮於二乙基氨基丙基胺(200毫升)中，並於氮氣壓下加熱回流18小時。以過濾法收集固體，再懸浮於水(500毫升)中，以過濾法收集，再懸浮於水(500毫升)中，過濾，再以異丙醇簡單地清洗，然後於真空烘箱中乾燥，產生8.2克。
NHS-丙烯酸鹽
將N-羥基琥珀醯亞胺(NHS，157.5克)溶於在5升燒瓶中的氯仿(2300毫升)中。令該溶液冷卻至0℃，逐滴回入丙烯醯氯(132克)並將溫度維持於2℃。加完後，將溶液攪拌1.5小時，於分液漏鬥中用水(1100毫升)洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥。於真空下去除溶劑，再將少量乙酸乙酯加到殘留物中。將該混合物於攪拌下倒入己烷(200毫升)中。將該溶液加熱至回流，並加入更多的乙酸乙酯(400毫升)。將不溶性NHS濾出，加入己烷(1升)，將溶液加熱至回流，加入乙酸乙酯(400毫升)，然後將該溶液冷卻至低於10℃。接著再將固體濾出，於真空烘箱中乾燥，產生125.9克。隨後進一步冷卻以收集80克的第二次產物。
聚(NHS-丙烯酸鹽)
令NHS-丙烯酸鹽(28.5克)、亞甲基雙丙烯醯胺(1.5克)以及四氫呋喃(500毫升)於1升燒瓶中混合，並於氮氣下加熱至50℃。加入偶氮雙異丁腈(0.2克)，再將溶液攪拌一小時，並以過濾除去過量的N-羥基琥珀醯亞胺，然後於氮氣下加熱至50℃歷時4.5小時。隨後將該溶液冷卻，濾出固體，以四氫呋喃洗滌，再於真空烘箱中乾燥，產生16.1克。
聚(胍基丁基丙烯醯胺)
令聚(NHS-丙烯酸鹽)(1.5克)溶於已用固態NaOH將PH調至9的含胍基丁胺(1.5克)的水(25毫升)中。將該溶液攪拌4天，其PH降低至6.3。將水加至總量為500毫升，攪拌30分鐘，濾出固體。將該固體以水洗滌二次，再以異丙醇洗滌二次，然後於真空烘箱中乾燥，生產0.45克。
聚(甲基丙烯醯氯)
於60℃下將甲基丙醯氯(20毫升)、二乙烯基苯(4毫升，80％純度)、AIBN(0.4克)和THF(150毫升)於氮氣下攪拌18小時。令該溶液冷卻，濾出固體，於THF中清洗，再於丙酮中清洗，最後於真空烘箱中乾燥，產生8.1克。
聚(胍基丁基甲基丙烯醯胺)
令聚(甲基丙烯醯氯)(0.5克)、胍基丁胺硫酸鹽(1.0克)、三乙胺(2.5毫升)以及丙酮(50毫升)一起攪拌4天。加入水(100毫升)，並將混合物攪拌6小時。濾出固體，再懸浮於水(500毫升)中洗滌，攪拌30分鐘，再濾出該固體。在水中重複洗滌二次，再於甲醇中洗滌一次，最後令固體於真空烘箱中乾燥，產生0.41克。
聚(胍基丙烯醯胺)
以胺基胍碳酸氫酯(5.0克)替代胍基丁胺並重複聚(胍基丁基丙烯醯胺)的步驟，可獲得聚(胍基丙烯醯胺)0.75克。
聚(PEH/EPI)
將表氯醇(21.5克)逐滴加入含戊乙烯基己胺(20克)和水(100毫升)的溶液中，並令溫度維持於65℃以下。攪拌該溶液直至其膠凝，再於65℃下繼續加熱4小時。於室溫下靜置過夜後，移出凝膠，令其與水(1升)混合。將固體濾出，再加水(1升)混合，並過濾。令凝膠懸浮於異丙醇中，以過濾法收集所獲固體，再於真空烘箱中乾燥，產生28.2克。
亞乙基雙乙醯胺
將乙醯胺(118克)、乙醛(44.06克)、乙酸酮(0.2克)和水(300毫升)置於裝有冷凝器、溫度計和機械攪拌器的一升三頸燒瓶中。加入濃鹽酸(34毫升)，並於攪拌下將該混合物加熱至45～50℃歷時24小時。於真空中脫水，留下濃稠的泥狀物，其於冷卻至5℃下形成晶體。加入丙酮(200毫升)，攪拌數分鐘，濾出固體並將之丟棄。將該丙酮冷卻至0℃，濾出固體，令該固體於500毫升丙酮中洗滌，以空氣乾燥18小時，獲得31.5克。
乙烯基乙醯胺
將亞乙基雙乙醯胺(31.05克)、碳酸鈣(2克)和C鹽541(Celite 541)(2克)置於500毫升三頸燒瓶中，該燒瓶裝有溫度計、機械攪拌器以及具維格羅分餾器(Vigroux)的蒸餾頭。於35毫米汞柱下將該混合物加熱至180～225℃作真空蒸餾。僅收集除了產物外含大部分乙醯胺的單一餾份(以NMR測定)。將此固體產物溶於異丙醇(30毫升)中形成供聚合反應用的粗溶液。
聚(乙烯基丙醯胺)
將粗乙烯基丙醯胺溶液(15毫升)、二乙烯基苯(1克，技術級，55％純度，混合異構物)以及AIBN(0.3克)混合，並於氮氣壓下加熱回流90分鐘，形成固體沉澱物。將該溶液冷卻，加入異丙醇(50毫升)，再以離心法收集固體。固體於異丙醇中洗滌二次，在水中洗滌一次，再於真空烘箱中乾燥以產生0.8克產品。
聚(乙烯基胺)
將聚(乙烯基丙醯胺)(0.79克)置於含水(25毫升)和濃鹽酸25毫升的100毫升單頸燒瓶中。令該混合物回流五天，濾出固體，於水中洗滌一次，於異丙醇中洗滌二次，接著於真空烘箱中乾燥，獲得0.77克。令此反應產物(約0.84克)懸浮於NaOH(46克)和水(46克)中，並加熱至沸騰(約140℃)。因發泡使溫度降低，並維持於約100℃二小時。加入水(100毫升)並以過濾法收集固體。以水清洗一次後，再將固體懸浮於水(500毫升)中，再以醋酸將PH調至5。再次將固體濾出，用水洗滌，接著用異丙醇洗滌，最後於真空烘箱乾燥，獲得0.51克。
聚(三甲基銨基甲苯乙烯氯)是三甲基銨基甲基苯乙烯氯和二乙烯基苯的共聚物。
聚(DET/EPI)為二乙烯基三胺和表氯醇反應形成的聚合物。
聚(乙烯亞胺)鹽
將聚乙烯亞胺(25克，溶於25克水中)溶於水(100毫升)中，並與甲苯(1升)混合。加入表氯醇(2.3毫升)，再於激烈機械攪拌下將該混合物加熱至60℃歷時18小時。令該混合物冷卻，濾出固體，令該固體再懸浮於甲醇(2升)中，攪拌1小時，再以離心收集。固體懸浮於水(2升)中，攪拌1小時，過濾。令該固體懸浮於水(4升)中，攪拌1小時，並再將其濾出。將該固體懸浮於丙酮(4升)中，並攪拌15分鐘。將液體倒出，加入丙酮(2升)，再攪拌15分鐘。再次將丙酮倒出，令該固體於真空烘箱中乾燥，形成中間產物「D」。
聚(乙烯亞胺硫酸鹽A)
令中間產物「D」(1.0克)懸浮於水(150毫升)中，攪拌30分鐘，以硫酸(1.1克)作部分中和。將混合物再攪拌30分鐘，將固體濾出，再懸浮於甲醇(200毫升)中，攪拌5分鐘，再次濾出，最後於真空烘箱中乾燥。
聚(乙烯亞胺硫酸鹽B)
令中間產物「D」(1.0克)懸浮於水(150毫升)中，攪拌30分鐘，以硫酸(0.57克)作部分中和。將混合物再攪拌30分鐘，將固體濾出，再懸浮於甲醇(200毫升)中，攪拌5分鐘，再次濾出，最後於真空烘箱中乾燥。
聚(乙烯亞胺硫酸鹽C)
令中間產物「D」(1.0克)懸浮於水(150毫升)中，攪拌30分鐘，以硫酸(0.28克)作部分中和。將混合物再攪拌30分鐘，將固體濾出，再懸浮於甲醇(200毫升)中，攪拌5分鐘，再次濾出，最後於真空烘箱中乾燥。
聚(乙烯亞胺硫酸鹽D)
令中間產物「D」(1.0克)懸浮於水(150毫升)中，攪拌30分鐘，以硫酸(0.11克)作部分中和。將混合物再攪拌30分鐘，將固體濾出，再懸浮於甲醇(200毫升)中，攪拌5分鐘，再次濾出，最後於真空烘箱中乾燥。
聚(乙烯亞胺酒石酸鹽A)
令中間產物「D」(1.0克)懸浮於水(150毫升)中，攪拌30分鐘，以酒石酸(1.72克)作部分中和。將混合物再攪拌30分鐘，將固體濾出，再懸浮於甲醇(200毫升)中，攪拌5分鐘，再次濾出，最後於真空烘箱中乾燥。
聚(乙烯亞胺酒石酸鹽B)
令中間產物「D」(1.0克)懸浮於水(150毫升)中，攪拌30分鐘，以酒石酸(0.86克)作部分中和。將混合物再攪拌30分鐘，將固體濾出，再懸浮於甲醇(200毫升)中，攪拌5分鐘，再次濾出，最後於真空烘箱中乾燥。
聚(乙烯亞胺酒石酸鹽C)
令中間產物「D」(1.0克)懸浮於水(150毫升)中，攪拌30分鐘，以酒石酸(0.43克)作部分中和。將混合物再攪拌30分鐘，將固體濾出，再懸浮於甲醇(200毫升)中，攪拌5分鐘，再次濾出，最後於真空烘箱中乾燥。
聚(乙烯亞胺抗壞血酸鹽A)
令中間產物「D」(1.0克)懸浮於水(150毫升)中，攪拌30分鐘，以抗壞血酸(4.05克)作部分中和。將混合物再攪拌30分鐘，將固體濾出，再懸浮於甲醇(200毫升)中，攪拌5分鐘，再次濾出，最後於真空烘箱中乾燥。
聚(乙烯亞胺抗壞血酸鹽B)
令中間產物「D」(1.0克)懸浮於水(150毫升)中，攪拌30分鐘，以抗壞血酸(2.02克)作部分中和。將混合物再攪拌30分鐘，將固體濾出，再懸浮於甲醇(200毫升)中，攪拌5分鐘，再次濾出，最後於真空烘箱中乾燥。
聚(乙烯亞胺抗壞血酸鹽C)
令中間產物「D」(1.0克)懸浮於水(150毫升)中，攪拌30分鐘，以抗壞血酸(1.01克)作部分中和。將混合物再攪拌30分鐘，將固體濾出，再懸浮於甲醇(200毫升)中，攪拌5分鐘，再次濾出，最後於真空烘箱中乾燥。
聚(乙烯亞胺檸檬酸鹽A)
令中間產物「D」(1.0克)懸浮於水(150毫升)中，攪拌30分鐘，以檸檬酸(1.47克)作部分中和。將混合物再攪拌30分鐘，將固體濾出，再懸浮於甲醇(200毫升)中，攪拌5分鐘，再次濾出，最後於真空烘箱中乾燥。
聚(乙烯亞胺檸檬酸鹽B)
令中間產物「D」(1.0克)懸浮於水(150毫升)中，攪拌30分鐘，以檸檬酸(0.74克)作部分中和。將混合物再攪拌30分鐘，將固體濾出，再懸浮於甲醇(200毫升)中，攪拌5分鐘，再次濾出，最後於真空烘箱中乾燥。
聚(乙烯亞胺檸檬酸鹽C)
令中間產物「D」(1.0克)懸浮於水(150毫升)中，攪拌30分鐘，以抗壞血酸(0.37克)作部分中和。將混合物再攪拌30分鐘，將固體濾出，再懸浮於甲醇(200毫升)中，攪拌5分鐘，再次濾出，最後於真空烘箱中乾燥。
聚(乙烯亞胺琥珀酸鹽A)
令中間產物「D」(1.0克)懸浮於水(150毫升)中，攪拌30分鐘，以琥珀酸(1.36克)作部分中和。將混合物再攪拌30分鐘，將固體濾出，再懸浮於甲醇(200毫升)中，攪拌5分鐘，再次濾出，最後於真空烘箱中乾燥。
聚(乙烯亞胺琥珀酸鹽B)
令中間產物「D」(1.0克)懸浮於水(150毫升)中，攪拌30分鐘，以琥珀酸(0.68克)作部分中和。將混合物再攪拌30分鐘，將固體濾出，再懸浮於甲醇(200毫升)中，攪拌5分鐘，再次濾出，最後於真空烘箱中乾燥。
聚(乙烯亞胺氯)
將聚乙烯亞胺(100克，在100克水中)溶於水(640毫升)中，以濃鹽酸將PH調至10。加入異丙醇(1.6升)，隨後再加表氯醇(19.2毫升)。於氮氣下將該混合物於60℃下攪拌18小時。將固體濾出，並於漏鬥上以甲醇(300毫升)清洗。將該固體再懸浮於甲醇(4升)中攪拌30分鐘予以清洗，接著再濾出固體。以甲醇重複洗滌二次，接著再懸浮於水(1加侖)中。以濃鹽酸將PH調至1.0，濾出固體，再懸浮於水(1加侖)中，再次以濃鹽酸將PH值調至1.0，將混合物攪拌30分鐘，接著濾出固體。隨後再重複以甲醇清洗，令該固體於真空烘箱中乾燥，獲112.4克。
聚(二甲基乙烯亞胺氯)
將聚(乙烯亞胺氯)(5.0克)懸浮於甲醇(300毫升)中，加入碳酸鈉(50克)。加入甲基碘(20毫升)，並將該混合物加熱回流三天。將水加至總量達500毫升。再將該混合物攪拌15分鐘，接著濾出固體。令該固體懸浮於水(500毫升)中，攪拌30分鐘，再予以過濾。接著再將該固體懸浮於水(1升)中，以濃鹽酸將PH調至7.0，並攪拌10分鐘。濾出固體，再懸浮於異丙醇(1升)中，攪拌30分鐘，再予以過濾，於真空烘箱中乾燥以獲得6.33克。使用
本發明方法涉及血磷酸鹽過多症的治療。高血清磷酸鹽常發生於腎功能不足、甲狀旁腺官能不足、假性甲狀旁腺官能不足、急性未治療肢端肥大症、磷酸鹽過量醫療以及橫紋肌溶解和治療惡性腫瘤期間發生急性組織壞死的病患之中。
本文所用「患者」一詞意指可能給以磷酸鹽結合劑的任何哺乳類患者。特別需要以本發明方法治療的患者包括人類以及非人類的靈長類、綿羊、馬、牛、山羊、豬、狗、貓、兔、天竺鼠、田鼠、沙鼠、鼠和小鼠。
在本發明方法中，組合物以有效治療量口服。化合物的有效治療量為對欲治療的特定情況能產生結果或發生影響的用量。如本文所用，磷酸鹽結合劑的有效治療量指給藥後患者血清磷酸鹽濃度能有效降低的量。
本發明的藥物組合物可以使用已知及易於獲得的成份，依已知方法製成。製造本發明組合物時，聚合性磷酸鹽結合劑可單獨存在，亦可與載劑摻和、以載劑稀釋或者以載劑包封而存於膠囊、小藥囊、紙或其他容器中。當該載劑作為稀釋劑時，其可為作為聚合物媒劑、賦形劑或媒質的固體、半固體或液體物質，因此該組合物可為片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、噴劑(如固體或在液態媒質中)、軟或硬明膠膠囊、消毒包裝粉等。適當載劑、賦形劑和稀釋劑的實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、藻酸酯、西黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、甲基纖維素、甲羥基苯酸酯、丙羥基苯甲酸酯以及滑石。但應理解，本發明上述描述僅意在以實例的方式說明，而本領域技術人員可在不脫離本發明的精神內很容易地獲知其他的變化、具體實施例以及等同的作法。
權利要求
1.一種以離子交換對患者進行去除磷酸鹽的方法，該方法包括對患者口服給以有效治療量的組合物，所述組合物包括至少一種以具有下式重複單元為特徵的聚合物或其共聚物
(1)
其中n為整數，且每一R獨立地為氫或低級烷基、烷基氨基或
芳基，所述聚合物一旦消化後穩定且不具毒性。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述聚合物與交聯劑產聯，其中所述該交聯劑以約0.5至約75％重量存在於該組合物中。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述交聯劑包括表氯醇、1，4-丁二醇二縮水甘油醚、1，2-乙二醇二縮水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀醯二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二異氰酸酯、丙烯醯氯或苯四酸二酐。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述的交聯劑包括表氯醇。
5.根據權利要求2所述的方法，其中所述的交聯劑以約2至約20％重量存於該組合物中。
6.一種以離子交換對患者進行去除磷酸鹽的方法，該方法包括對患者口服給以有效治療量的組合物，所述組合物包括至少一種以具有下式重複單元為特徵的聚合物或其共聚物
(2)
其中每個n均為整數，且每一R獨立地為氫或低級烷基、烷基
氨基或芳基，而每一X-為可交換的負性電荷的相反離子，且其
中所述聚合物一旦消化後穩定且不具毒性。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述的聚合物與交聯劑交聯，而該交聯劑以約0.5至約75％重量存於該組合物中。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述的交聯劑包括表氯醇、1，4-丁二醇二縮水甘油醚、1，2-乙二醇二縮水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀醯二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二異氰酸酯、丙烯醯氯或苯四酸二酐。
9.根據權利要求7所述的方法，其中所述的交聯劑以約2至約20％重量存於所述的組合物中。
10.根據權利要求6所述的方法，其中所述的聚合物為含具有下式的第二重複單元的共聚物
(2)其中每個n均為整數，且每一R獨立地為氫或低級烷基、烷基氨基或芳基。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述的聚合物與交聯劑交聯，而所述的交聯劑以由0.5至約75％重量存於該組合物中。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述的交聯劑包括表氯醇、1，4-丁二醇二縮水甘油醚、1，2-乙二醇二縮水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀醯二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二異氰酸酯、丙烯醯氯或苯四酸二酐。
13.根據權利要求11所述的方法，其中所述的交聯劑以約2至約20％重量存於所述的組合物中。
14.一種以離子交換對患者進行去除磷酸鹽的方法，該方法包括對患者口服給以有效治療量的組合物，所述組合物包括至少一種以具有下式重複單元為特徵的聚合物或其共聚物
(4)
其中n為整數，且每一R獨立地為氫或低級烷基、烷基氨基或
芳基，所述聚合物一旦消化後穩定且不具毒性。
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述的聚合物與交聯劑交聯，而該交聯劑以約0.5至約75％重量存於該組合物中。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述的交聯劑包括表氯醇、1，4-丁二醇二縮水甘油醚、1，2-乙二醇二縮水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀醯二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二異氰酸酯、丙烯醯氯或苯四酸二酐。
17.根據權利要求15所述的方法，其中所述的聚合物與交聯劑交聯，而該交聯劑以約2至約20％重量存於該組合物中。
18.根據權利要求14所述的方法，其中所述的聚合物為含具有下式第二重複單元的共聚物
(5)
其中每個n均為整數，且R為低級烷基、烷基氨基或芳基。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述的聚合物與交聯劑交聯，而該交聯劑以約1至約75％重量存於該組合物中。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述的交聯劑包括表氯醇、1，4-丁二醇二縮水甘油醚、1，2-乙二醇二縮水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀醯二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二異氰酸酯、丙烯醯氯或苯四酸二酐。
21.根據權利要求19所述的方法，其中所述的交聯劑以約2至約20％重量存於該組合物中。
22.一種以離子交換對患者進行去除磷酸鹽的方法，該方法包括給患者口服有效治療量的組合物，所述組合物包括至少一種以具有下式重複單元為特徵的聚合物或其共聚物
(6)
其中每個n均為整數，且每一R1和R2獨立地為氫或低級烷基、
烷基氨基或芳基，每一X-為可交換的負性電荷的相反離子，且
其中所述聚合物一旦消化後穩定且不具毒性。
23.根據權利要求22所述的方法，其中至少有一個R基為氫。
24.根據權利要求22所述的方法，其中所述的聚合物與交聯劑交聯，而該交聯劑以約0.5至約75％重量存於該組合物中。
25.根據權利要求24所述的方法，其中所述的交聯劑包括表氯醇、1，4-丁二醇二縮水甘油醚、1，2-乙二醇二縮水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀醯二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二異氰酸酯、丙烯醯氯或苯四酸二酐。
26.根據權利要求24所述的方法，其中所述的聚合物與交聯劑交聯，而該交聯劑以約2至20％重量存於該組合物中。
27.一種以離子交換對患者進行去除磷酸鹽的方法，該方法包括給患者口服有效治療量的組合物，所述組合物包括至少一種以具有下式重複單元為特徵的聚合物或其共聚物
(7)其中n均為整數，每一R1和R2獨立地為氫、含1或20個碳原子的烷基，烷基或含5至12個碳原子的芳基，且其中所述聚合物一旦消化後穩定且不具毒性。
28.根據權利要求27所述的方法，其中所述的聚合物與交聯劑交聯，而該交聯劑以約0.5至約75％重量存於該組合物中。
29.根據權利要求28所述的方法，其中所述的交聯劑包括表氯醇、1，4-丁二醇二縮水甘油醚、1，2-乙二醇二縮水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀醯二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二異氰酸酯、丙烯醯氯或苯四酸二酐。
30.根據權利要求28所述的方法，其中所述的聚合物與交聯劑交聯，而該交聯劑以約2至20％重量存於該組合物中。
31.一種以離子交換對患者進行去除磷酸鹽的方法，所述方法包括給患者口服有效治療量的組合物，所述組合物包括至少一種以具有下式重複單元為特徵的聚合物或其共聚物
(8)
其中n均為整數，每一R1、R2和R3獨立地為氫、含1或20
個碳原子的烷基，烷基氨基或含5至12個碳原子的芳基，每一
X-為可交換的負性電荷的相反離子，且其中所述聚合物一旦消
化後穩定且不具毒性。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述的聚合物與交聯劑交聯，而該交聯劑以約0.5至約75％重量存於該組合物中。
33.根據權利要求32所述的方法，其中所述的交聯劑包括表氯醇、1，4-丁二醇二縮水甘油醚、1，2-乙二醇二縮水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀醯二氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二異氰酸酯、丙烯醯氯或苯四酸二酐。
34.根據權利要求32所述的方法，其中所述的聚合物與交聯劑交聯，而該交聯劑以約2至20％重量存於該組合物中。
全文摘要
本發明提供從腸胃道中去除磷酸鹽的磷酸鹽結合聚合物,該聚合物可用於口服,並適用於治療血磷酸鹽過多症。
文檔編號A61P3/00GK1173133SQ9519732
公開日1998年2月11日 申請日期1995年1月12日 優先權日1995年1月12日
發明者史蒂芬·雷多·霍爾姆斯－法利, 亨利·W·曼德維爾三世, 喬治·麥克林·懷特塞茨 申請人:吉爾特藥品公司