用於治療疼痛的治療藥的製作方法

2023-09-23 07:55:40

專利名稱：用於治療疼痛的治療藥的製作方法
本申請要求享有2003年8月1日提交的美國臨時申請No.60/491,518的權益，該臨時申請公開的全部內容通過引用併入本文。
1.發明領域本發明涉及3-取代吡啶基化合物、含有效量3-取代吡啶基化合物的組合物和用於治療或預防疾病如疼痛的方法，包括向需要這種治療或預防的動物施用有效量的3-取代吡啶基化合物。
2.發明背景疼痛是患者尋求醫療指導和治療的最常見症狀。疼痛可以是急性或慢性的。急性疼痛通常是自限性的，而慢性疼痛則持續3個月或更長並能導致患者人格、生活方式、功能能力和整體生活質量的顯著變化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook ofMedicine 100-107(J.C.Bennett and F.Plum eds.，20th ed.1996))。
而且，慢性疼痛可分為傷害感覺性(nociceptive)或神經性(neuropathic)。傷害感覺性疼痛包括組織損傷誘導的疼痛和炎症性疼痛，如與關節炎相關的疼痛。神經性疼痛由對周圍或中樞神經系統的損傷引起，並通過異常的體覺處理(somatosensoryprocessing)來維持。有大量證據表明I型mGluR(mGluR1和mGluR5)(M.E.Fundytus，CNS Drugs1529-58(2001))和類香草素受體(Vanilloid Receptor 1，VR1)(V.Di Marzo et al.，Current Opinion in Neurobiology12372-379(2002))的活性都與疼痛進程相關。抑制mGluR1或mGluR5使疼痛降低，如用選擇性針對mGluR1或mGluR5的抗體進行體內處理所示，其中大鼠的神經性疼痛被減弱(M.E.Fundytus etal.，NeuroReport9731-735(1998))。也已經表明，反義寡核苷酸敲低(knockdown)mGluR1緩解神經性和炎症性疼痛(M.E.Fundytus et al.，British Journal ofPharmacology132354-367(2001)；M.E.Fundytus et al.，Pharmacology，Biochemsitry Behavior73401-410(2002))。體內動物模型中減弱mGluR5疼痛的小分子拮抗劑例如在下文中公開K.Walker et al.，Neuropharmacolegy401-9(2000)和A.Dogrul etal.，Neuroscience Letters292115-118(2000))。
傷害感覺性疼痛傳統上經施用非阿片類鎮痛藥或阿片類鎮痛藥進行治療，所述非阿片類鎮痛藥例如是乙醯水楊酸、三水楊酸膽鹼鎂、對乙醯氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生；所述阿片類鎮痛藥包括嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、羥甲左嗎喃、芬太尼、羥可待酮和羥嗎啡酮。同前。除了以上列舉的治療以外，已經用抗癲癇藥(如加巴噴丁、卡馬西平、丙戊酸、託吡酯、苯妥英)、NMDA拮抗劑(如氯胺酮、右美沙芬)、外用利多卡因(用於皰疹後神經痛)和三環抗抑鬱藥(如氟西汀、舍曲林和阿米替林)來治療神經性疼痛，其可以是難以治療的神經性疼痛。
傳統上通過施用非阿片類鎮痛藥或阿片類鎮痛藥來治療疼痛，所述非阿片類鎮痛藥例如是乙醯水楊酸、三水楊酸膽鹼鎂、對乙醯氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳和萘普生；所述阿片類鎮痛藥包括嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、羥甲左嗎喃、芬太尼、羥可待酮和羥嗎啡酮。同前。
尿失禁(「UI」)是不可控制的排尿，通常由膀胱-逼尿肌-肌肉不穩定而引起。UI影響所有年齡和生理健康水平的人，包括處於健康護理和在大群體中。生理性膀胱收縮主要是因為膀胱平滑肌上神經節後的毒蕈鹼性受體位點的乙醯膽鹼誘導的刺激。UI治療包括施用具有膀胱鬆弛特性的藥物，幫助控制膀胱-逼尿肌-肌肉的過度活性。例如，抗膽鹼能藥物如溴丙胺太林和甘羅溴銨，以及平滑肌鬆弛劑的組合如外消旋的奧昔布寧和雙環胺或抗膽鹼能藥物的組合，已經被用於治療UI(例如見A.J.Wein，Urol.Clin.N.Am.22557-577(1995)；Levin et al.，J.Urol.128396-398(1982)；Cooke et al.，S.Afr.Med.J.633(1983)；R.K.Mirakhur et al.，Anaesthesia381195-1204(1983))。然而，這些藥物不是對所有具有不能抑制的膀胱收縮的患者都有效。施用抗膽鹼能藥物代表這類治療的主流。
UI的現有商業藥物治療都不能在所有類型UI患者中完全成功，也沒有哪種治療沒有顯著不利的副作用。例如，經常發生與傳統抗UI藥物的抗膽鹼能活性相關的睏倦、口乾、便秘、視力模糊、頭痛、心動過速和心律不齊，並且不利的影響患者依從性。然而儘管在很多患者中普遍出現不希望的抗膽鹼能作用，當前仍為患有UI的患者開抗膽鹼能藥物。The Merck Manual of Medical Information 631-634(R.Berkowed.，1997)。
潰瘍是發生在消化道內層被胃酸或消化液腐蝕的地方的瘡(sore)。所述瘡典型的是界限分明的圓形或卵圓形傷口，主要發生於胃和十二指腸中。10人中約有1人發生潰瘍。潰瘍發生是酸分泌因子(也稱「侵蝕性因子」，如胃酸、胃蛋白酶)和幽門螺桿菌感染以及局部黏膜保護因子(如碳酸氫鹽、粘液和前列腺素的分泌)之間不平衡的結果。
潰瘍治療典型的涉及降低或抑制侵蝕性因子。例如，抗酸劑如氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉和碳酸氫鈣可用於中和胃酸。然而抗酸劑可引起鹼中毒，導致噁心、頭痛和虛弱。抗酸劑也能干擾其它藥物吸收到血流中並引起腹瀉。
H2拮抗劑，如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，也用於治療潰瘍。H2拮抗劑通過降低胃和十二指腸中組胺和其它H2激動劑引起的胃酸和消化酶分泌而促進潰瘍癒合。然而，H2拮抗劑能引起男性乳房增大和陽痿、精神變化(尤其是老年)、頭痛、眩暈、噁心、肌痛、腹瀉、皮疹和發燒。
H+，K+-ATP酶抑制劑如奧美拉唑和蘭索拉唑也用於治療潰瘍。H+，K+-ATP酶抑制劑抑制被胃用來分泌酸的酶的生成。與H+，K+-ATP酶抑制劑相關的副作用包括噁心、腹瀉、腹部絞痛、頭痛、眩暈、嗜睡、皮疹和血漿轉氨酶活性的一過性提高。
硫糖鋁也用於治療潰瘍。硫糖鋁粘附到上皮細胞並被認為在潰瘍基底上形成保護層而促進癒合。然而，硫糖鋁能引起便秘、口乾，並幹擾其它藥物吸收。
當潰瘍的根本原因是幽門螺桿菌時使用抗生素。抗生素治療經常與施用鉍化合物如鹼式水楊酸鉍和膠體檸檬酸鉍結合。鉍化合物被認為增強粘液和HCO3-分泌，抑制胃蛋白酶活性，並充當抗幽門螺桿菌的抗菌劑。然而，攝入鉍化合物能導致血漿Bi+3濃度提高，並能干擾其它藥物的吸收。
前列腺素類似物，如米索前列醇(misoprostal)，抑制酸分泌並刺激粘液和碳酸氫鹽分泌，也用於治療潰瘍，尤其是需要非甾體類抗炎藥的患者的潰瘍。然而口服有效劑量的前列腺素類似物能引起腹瀉和腹部痙攣。此外，有些前列腺素類似物是墮胎藥。
生胃酮，一種鹽皮質激素，也能用於治療潰瘍。生胃酮顯示可改變粘液的組成和量，因而增強粘液屏障。然而生胃酮能導致Na+和液體瀦留、高血壓、低血鉀和葡萄糖耐受消弱。
毒蕈鹼性膽鹼能拮抗劑如哌侖西平和替侖西平也能用於減低酸分泌並治療潰瘍。毒蕈鹼性膽鹼能拮抗劑的副作用包括口乾、視力模糊和便秘。The Merck Manualof Medical Information 496-500(R.Berkow ed.，1997)和Goodnan and Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics 901-915(J.Hardman and L.Limbird eds.，9thed.1996)。
炎性腸病(「IBD」)是腸發炎的慢性疾病，經常引起重複出現的腹部痙攣和腹瀉。兩種類型的IBD是克羅恩氏病(Crohn’s disease)和潰瘍性結腸炎。
克羅恩氏病，可以包括局限性腸炎、肉芽腫性迴腸炎和迴腸結腸炎，是腸壁的一種慢性炎症。克羅恩氏病在兩種性別中發生機會相等，並且在東歐血統的猶太人中更常見。克羅恩氏病的多數病例在30歲之前開始，並且多數在14-24歲之間開始。該疾病典型影響腸壁全部厚度。通常，該疾病影響小腸的最低部分(迴腸)和大腸，但也能發生在消化道的任何部位。
克羅恩氏病的早期症狀是慢性腹瀉、痙攣性腹痛、發燒、食欲不振和體重降低。與克羅恩氏病相關的併發症包括發生腸梗阻、異常連接通道(瘻)和膿腫。患有克羅恩氏病的人中大腸癌症的風險增加。克羅恩氏病經常與其它疾病相關，如膽結石、營養吸收不良、澱粉樣變性、關節炎、鞏膜外層炎、口瘡性口炎、結節性紅斑、壞疽性膿皮症、強直性脊柱炎、骶髂關節炎、葡萄膜炎和原發性硬化性膽管炎。對於克羅恩氏病沒有已知的治癒方法。
抗膽鹼能藥、苯乙哌啶、洛哌丁胺、脫臭的阿片酊劑或可待因可以緩解與克羅恩氏病有關的副作用痙攣和腹瀉。通常飯前口服藥物。
廣譜抗生素經常用於治療克羅恩氏病的症狀。當疾病影響大腸或引起肛門周圍的膿腫和瘻時，經常施用抗生素甲硝唑。然而，長期使用甲硝唑能破壞神經，導致臂和腿部的發麻(pins-and-needles)感覺。柳氮磺胺吡啶和化學相關藥物能抑制輕度炎症，尤其是大腸中的輕度炎症。然而這些藥物對於突發的嚴重發作效果較差。皮質類固醇如潑尼松減輕發燒和腹瀉，並緩解腹痛和觸痛。然而長期皮質類固醇治療不可逆的導致嚴重的副作用如高血糖水平、感染風險增加、骨質疏鬆、水瀦留和皮膚易感性。藥物如咪唑硫嘌呤和巰嘌呤能抑制免疫系統，經常對不響應其它藥物的患者中的克羅恩氏病有效。然而這些藥物通常需要3-6個月才能產生益處，並能引起嚴重的副作用如變態反應、胰腺炎和低白細胞計數。
當克羅恩氏病引起腸梗阻或當膿腫或瘻不癒合時，手術去除腸的病變節段是必要的。然而，手術不治癒疾病，並且腸重新連接之處趨向於再次發生炎症。幾乎一半的病例中需要第二次手術。The Merck Manual of Medical Information 528-530(R.Berkow ed.，1997)。
潰瘍性結腸炎是大腸發炎並潰瘍的慢性疾病，導致發生帶血的腹瀉、腹部痙攣和發燒。潰瘍性結腸炎通常開始於15-30歲；然而少數人首次發作是在50-70歲。與克羅恩氏病不同，潰瘍性結腸炎從不影響小腸，也不影響腸的全部厚度。該疾病通常開始於直腸和乙狀結腸，並最終部分或完全擴展到整個大腸。潰瘍性結腸的病因未知。
潰瘍性結腸炎治療集中於控制炎症、減少症狀和補充損失的液體與營養。施用抗膽鹼能藥物和低劑量苯乙哌啶或洛哌丁胺來治療輕度腹瀉。更嚴重的腹瀉施用更高劑量的苯乙哌啶或洛哌丁胺，或脫臭的阿片酊劑或可待因。柳氮磺胺吡啶、奧沙拉嗪、潑尼松或美沙拉秦可用於減輕炎症。已經使用咪唑硫嘌呤和巰嘌呤來維持潰瘍性結腸炎患者的緩解，否則這些患者將需要長期皮質類固醇治療。在嚴重的潰瘍性結腸炎中，患者住院並靜脈施用皮質類固醇。嚴重直腸出血的人需要輸血和靜脈注射液。如果發生毒性結腸炎且治療失敗，有必要手術切除大腸。如果診斷出癌症、檢測到癌前期損害，可實施非急診手術，否則不間斷的慢性疾病將使人殘廢或依賴於高劑量皮質類固醇。完全去除大腸和直腸永久性治癒潰瘍性結腸炎。The Merck Manual of MedicalInformation 530-532(R.Berkow ed.，1997)和Goodman and Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics(J.Hardman and L.Limbird eds.，9thed.1996)。
腸易激症候群(「IBS」)是整個胃腸道動力的疾病，引起腹痛、便秘和/或腹瀉。IBS影響女性比男性多三倍。在IBS中刺激如壓力、飲食、藥物、激素或刺激物能引起胃腸道異常收縮。在IBS期間，胃腸道收縮變得更強更頻繁，導致食物和糞便快速通過小腸，經常導致腹瀉。由於大腸強烈收縮和大腸中痛覺受體敏感性增加而導致痙攣。
有兩種主要類型的IBS。第一種類型，結腸痙攣型，通常由飲食觸發，並常常產生周期性便秘和腹瀉並伴隨疼痛。大便中常出現粘液。疼痛可來自一陣陣的連續隱性疼痛或痙攣，通常位於下腹部。患結腸痙攣型IBS的人也可出現腫脹、噯氣、噁心、頭痛、疲勞、抑鬱、焦慮和難於專注。第二種類型IBS通常產生無痛腹瀉或便秘。腹瀉可突然發生並極度緊迫。腹瀉經常是飯後不久發生，有時睡醒時立即發生。
治療IBS通常涉及改善IBS患者的飲食。經常推薦IBS患者避免豆類、圓白菜、山梨醇和果糖。低脂肪、高纖維飲食也能幫助一些IBS患者。定期身體鍛鍊也能幫助保持胃腸道正常功能。減緩胃腸道功能的藥物如丙胺太林一般對治療IBS無效。止瀉藥如苯乙哌啶和洛哌丁胺對腹瀉有幫助。The Merck Manual of MedicalInformation 525-526(R.Berkow ed.，1997)。
已經施用某些藥劑來治療成癮。Mayer等人的美國專利No.5,556,838公開了無毒性NMDA阻斷劑與成癮性物質一起施用來預防發生耐受或戒斷症狀的用途。Rose等人的美國專利No.5,574,052公開了共施用成癮性物質和拮抗劑可部分阻斷成癮性物質的藥理作用。Mendelson等人的美國專利No.5,075,341公開了混合的阿片激動劑/拮抗劑治療古柯鹼和阿片上癮的用途。Downs的美國專利No.5,232,934公開了施用3-苯氧基吡啶治療成癮。Imperato等人的美國專利No.5,039,680和5,198,459公開了使用5-羥色胺拮抗劑治療化學物質上癮。Nestler等人的美國專利No.5,556,837公開了輸注BDNF或NT-4生長因子抑制或逆轉與成癮個體中行為改變相關的神經適應性變化。Sagan的美國專利No.5,762,925公開了將腎上腺髓質細胞植入動物中樞神經系統中抑制阿片不耐受的發生。Beer等人的美國專利No.6,204,284公開了外消旋的(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷用於預防或緩解由於藥物成癮的戒斷症候群並用於治療化學物質依賴。
如果不治療，帕金森病發展到患者不能自理的僵硬的運動不能狀態。死亡經常是由於不能運動的併發症，包括吸入性肺炎或肺栓塞。常用於治療帕金森病的藥物包括卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隱亭、司立吉林、金剛烷胺和鹽酸三己芬迪。然而仍需要用於治療帕金森病並且治療譜改善的藥物。
當前，苯二氮類是一般性焦慮疾病最常用的抗焦慮劑。然而苯二氮有產生認知和熟練運動功能障礙的風險，尤其是在老年人中，導致精神錯亂、delerium以及骨折。鎮靜劑也常常作為處方藥用於治療焦慮。氮雜螺酮，如丁螺旋酮，也用於治療中度焦慮。然而氮雜螺酮較少用於治療伴隨驚恐發作的重度焦慮。
治療癲癇發作和癲癇的藥物的實例包括卡馬西平、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯二氮類、γ-乙烯基GABA、乙醯唑胺和非氨酯。然而抗癲癇發作藥有副作用如睏倦；過度興奮；幻覺；注意力不能集中；中樞和周圍神經系統毒性，如眼球震顫、共濟失調、復視和眩暈；牙齦增生；胃腸道紊亂如噁心、嘔吐、上腹部痛和食慾減退；內分泌作用如抑制抗利尿激素、高血糖症、糖尿、骨軟化；和超敏性如猩紅熱樣皮疹、麻疹樣皮疹、Stevens-Johnson症候群、系統性紅斑狼瘡和肝壞死；和血液反應如紅細胞再生障礙、粒細胞缺乏症、血小板減少症、再生障礙性貧血和巨紅細胞性貧血。The Merck Manual of Medical Information 345-350(R.Berkow ed.，1997)。
中風的症狀根據腦的受影響部位而變化。症狀包括臂或腿或身體一側的感覺喪失或異常、臂或腿或身體一側的虛弱或麻痺、視力或聽力部分喪失、復視、眩暈、言語不清、難於思考或說合適詞語、不能識別身體部位、異常運動、膀胱控制喪失、平衡失調、和跌倒，以及昏厥。症狀可以是永久的並可以伴隨昏迷或木僵。治療中風的藥物的實例包括抗凝劑如肝素，分解凝塊的藥物如鏈激酶或組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，和降低發脹的藥物如甘露醇或皮質類固醇。The MerckManual of Medical Information 352-355(R.Berkow ed.，1997)。
瘙癢是一種促使抓撓的不愉快感覺。常規用紫外光B或PUVA的光療或用治療藥如納曲酮、納美芬、達那唑、三環類和抗抑鬱劑治療瘙癢。
代謝型穀氨酸受體5(「mGluR5」)的選擇性拮抗劑已經在體內動物模型中顯示具有鎮痛活性(K.Walker et al.，Neuropharmacology401-9(2000)和A.Dogrul etaL，Neuroscience Letters，292(2)115-118(2000))。
mGluR5受體的選擇性拮抗劑也已經在體內動物模型中顯示具有抗焦慮和抗抑鬱活性(E.Tatarczynska et al.，Br.J.Pharmacol.132(7)1423-1430(2001)和P.J.M.Will et al.，Trends in Pharmacological Sciences22(7)331-37(2001))。
mGluR5受體的選擇性拮抗劑也已經顯示具有體內抗帕金森活性(K.J.Ossowska et al.，Neuropharmacology41(4)413-20(2001)和P.J.M.Will et al.，Trendsin Pharmacological Sciences22(7)331-37(2001))。
mGluR5受體的選擇性拮抗劑也已經顯示具有體內抗依賴活性(C.Chiamuleraet al.，Nature Neuroscience4(9)873-74(2001))。
歐洲專利公開號EP 1 122 242中公開了聲稱具有抗雄激素活性的氰苯基和硝苯基化合物。
日本專利申請號2001-328938公開了聲稱具有抗雄激素活性並可用於治療前列腺癌和前列腺肥大的氰苯基衍生物。
日本專利申請號2001-261657公開了聲稱具有抗雄激素活性的氰苯基衍生物。
然而，本領域仍明確需要用於治療或預防疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、成癮症、帕金森病、帕金森神經機能障礙、焦慮、癲癇、中風、癲癇發作、瘙癢、精神病、認知障礙、記憶缺陷、腦功能受限、亨廷頓舞蹈症、ALS、痴呆、視網膜病、肌肉痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙或抑鬱的新藥。
本申請第二部分引用的任何參考文獻並非是承認這些參考文獻是本申請的現有技術。
3.發明內容本發明包括具有式(I)的化合物
及其藥學上可接受的鹽，其中X是S或O；Ar2是 或 R1是-CF3，-NO2或-CN；每個R2相互獨立地是(a)-滷素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-7元)雜環或-(7-10元)二環雜環，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R5基團取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R6基團取代的；每個R3相互獨立地是
(a)-滷素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-7元)雜環或-(7-10元)二環雜環，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R5基團取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R6基團取代的；每個R5相互獨立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-滷素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個R6相互獨立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-5元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-OH、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個R7相互獨立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-5元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2或-CH2(滷素)；每個R8相互獨立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-5元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2或-CH2(滷素)；每個R9相互獨立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-C(滷素)3、-CH(滷素)2或-CH2(滷素)、-CN、-OH、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個R11相互獨立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-滷素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個滷素相互獨立地是-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整數；
m是0或1；q是0-6的整數；r是0-5的整數；並且t是0-2的整數。
本發明還包括具有式(II)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中X是O或S；Ar2是 或 R1是-CF3，-NO2或-CN；每個R2相互獨立地是(a)-滷素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-7元)雜環或-(7-10元)二環雜環，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R5基團取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R6基團取代的；每個R3相互獨立地是(a)-滷素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-7元)雜環或-(7-10元)二環雜環，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R5基團取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R6基團取代的；每個R5相互獨立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-滷素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個R6相互獨立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-5元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-OH、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個R7相互獨立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-5元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2或-CH2(滷素)；每個R8相互獨立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-5元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2或-CH2(滷素)；每個R9相互獨立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-C(滷素)3、-CH(滷素)2或-CH2(滷素)、-CN、-OH、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個R11相互獨立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-滷素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個滷素相互獨立地是-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整數；m是0或1；q是0-6的整數；r是0-5的整數；並且t是0-2的整數。
式(I)和(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽(3-取代吡啶基化合物)可用於治療或預防動物疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、成癮症、帕金森病、帕金森神經功能障礙、焦慮、癲癇、中風、癲癇發作、瘙癢、精神病、認知障礙、記憶缺陷、腦功能受限、亨廷頓舞蹈病、ALS、痴呆、視網膜病、肌肉痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙或抑鬱(均為「疾病」)。
本發明還涉及包含有效量3-取代吡啶基化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑的組合物。該組合物可用於治療或預防動物的疾病。
本發明還涉及治療疾病的方法，所述方法包括向需要治療的動物施用有效量的3-取代吡啶基化合物。
本發明還涉及預防疾病的方法，所述方法包括向需要預防的動物施用有效量的3-取代吡啶基化合物。
本發明還涉及抑制細胞中類香草素受體1(「VR1」)功能的方法，所述方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的3-取代吡啶基化合物接觸。
本發明還涉及抑制細胞中mGluR5功能的方法，所述方法包括使能夠表達mGluR5的細胞與有效量的3-取代吡啶基化合物接觸。
本發明還涉及用於抑制細胞中代謝型穀氨酸受體1(「mGluR1」)功能的方法，所述方法包括使能夠表達mGluR1的細胞與有效量的3-取代吡啶基化合物接觸。
本發明還涉及製備組合物的方法，所述方法包括使3-取代吡啶基化合物與藥學上可接受的載體或賦形劑混合的步驟。
本發明還涉及藥盒，所述藥盒包括容器，所述容器含有有效量的3-取代吡啶基化合物。
參照以下用於舉例說明本發明的非限制性實施方案的詳細描述和說明性實施例，可以更完整地理解本發明。
4.具體實施方式
4.1式(I)的3-取代吡啶基化合物如上所述，本發明包括式(I)化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中Ar2、R1、R2、R3、R8、n、m和t如上文中對式(I)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在一個實施方案中，Ar2是 其中R9和r如上文中對式(I)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在一個實施方案中，Ar2是
其中r是1，R9在苯環的4位上。
在另一實施方案中，Ar2是 其中R11和q如上文中對式(I)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實施方案中，Ar2是 其中R11和q如上文中為式(I)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實施方案中，Ar2是 其中R11和q如上文中對式(I)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實施方案中，Ar2是 其中R11和q如上文中對式(I)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實施方案中，R1是-CF3。
在另一實施方案中，R1是-NO2。
在另一實施方案中，R1是-CN。
在另一實施方案中，n是0。
在另一實施方案中，n是1，R2是-滷素、-OH或-NH2。
在另一實施方案中，n是1，R2是-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-7元)雜環或-(7-10元)二環雜環，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R5基團取代的。
在另一實施方案中，n是1，R2是-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R6基團取代的。
在另一實施方案中，m是1，R3是-滷素、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一實施方案中，m是1，R3是-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-7元)雜環或-(7-10元)二環雜環，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R5基團取代的。
在另一實施方案中，m是1，R3是-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R6基團取代的。
在另一實施方案中，m是1，R3是-CH3。
在另一實施方案中，m是1，R3是-CH3，R3所連接的碳原子為(R)構型。
在另一實施方案中，m是1，R3是-CH3，R3所連接的碳原子為(S)構型。
4.2式(II)的3-取代吡啶基化合物本發明還包括式(II)化合物
及其藥學上可接受的鹽，其中Ar2、R1、R2、R3、R8、n、m和t如上文中對式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實施方案中，Ar2是 其中R9和r如上文中對式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在一個實施方案中，Ar2是 其中r是1，R9在苯環的4位上。
在另一實施方案中，Ar2是 其中R11和q如上文中對式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實施方案中，Ar2是
其中R11和q如上文中為式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實施方案中，Ar2是 其中R11和r如上文中對式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實施方案中，Ar2是 其中R11和q如上文中為式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實施方案中，Ar2是 其中R11和q如上文中對式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實施方案中，R1是-CF3。
在另一實施方案中，R1是-NO2。
在另一實施方案中，R1是-CN。
在另一實施方案中，n是0。
在另一實施方案中，n是1，R2是-滷素、-OH或-NH2。
在另一實施方案中，n是1，R2是-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-7元)雜環或-(7-10元)二環雜環，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R5基團取代的。
在另一實施方案中，n是1，R2是-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R6基團取代的。
在另一實施方案中，m是1，R3是-滷素、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一實施方案中，m是1，R3是-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-7元)雜環或-(7-10元)二環雜環，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R5基團取代的。
在另一實施方案中，m是1，R3是-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R6基團取代的。
在另一實施方案中，m是1，R3是-CH3。
在另一實施方案中，m是1，R3是-CH3，R3所連接的碳原子為(R)構型。
在另一實施方案中，m是1，R3是-CH3，R3所連接的碳原子為(S)構型。
4.3式(I)和(II)的3-取代吡啶基化合物某些3-取代吡啶基化合物可具有不對稱中心，並因此以不同的對映體和非對映體形式存在。3-取代吡啶基化合物可以是旋光異構體或非對映體的形式。因此，本發明包括旋光異構體、非對映體及其混合物包括外消旋混合物形式的3-取代吡啶基化合物及其如本文所述的用途。
在3-取代吡啶基化合物中，每個R3都可以在哌嗪環的任意碳上。在一個實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，並且該R3基團連接至與連接吡啶基的氮原子相鄰的碳原子。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，並且該R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮原子相鄰的碳原子。
在另一實施方案中，兩個R3基團在哌嗪環的同一原子上。在另一實施方案中，一個R3基團連接至與連接吡啶基的氮原子相鄰的碳原子，並且另一R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮原子相鄰的碳原子。
在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有兩個R3基團，每個基團連接至與連接吡啶基的氮原子相鄰的不同碳原子。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有兩個R3基團，每個基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮原子相鄰的不同碳原子。
在3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團的一個實施方案中，與R3基團連接的碳原子具有(R)構型。在3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團的另一實施方案中，與R3基團連接的碳原子具有(S)構型。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，與R3基團連接的碳原子中的至少一個具有(R)構型。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，與R3基團連接的碳原子中的至少一個具有(S)構型。
在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，並且R3基團連接至與連接吡啶基的氮原子相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是未取代的或被一個或多個滷素基團取代的-(C1-C4)烷基。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是-CH3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是-CF3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是-CH2CH3。
在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮原子相鄰的碳原子，並且與R3基團連接的碳為(R)構型。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是未取代的或被一個或多個滷素基團取代的-(C1-C4)烷基。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是-CH3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是-CF3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是-CH2CH3。
在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接吡啶基的氮原子相鄰的碳原子，並且與R3基團連接的碳為(S)構型。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是未取代的或被一個或多個滷素基團取代的-(C1-C4)烷基。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是-CH3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是-CF3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是-CH2CH3。
在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮原子相鄰的碳原子，並且與R3基團連接的碳為(S)構型。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是未取代的或被一個或多個滷素基團取代的-(C1-C4)烷基。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是-CH3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是-CF3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是-CH2CH3。
在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接吡啶基的氮原子相鄰的碳原子，並且與R3基團連接的碳為(R)構型。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是未取代的或被一個或多個滷素基團取代的-(C1-C4)烷基。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是-CH3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是-CF3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是-CH2CH3。
在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮原子相鄰的碳原子，並且與R3基團連接的碳為(R)構型。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是未取代的或被一個或多個滷素基團取代的-(C1-C4)烷基。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是-CH3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是-CF3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(R)構型，並且R3是-CH2CH3。
在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接吡啶基的氮原子相鄰的碳原子，並且與R3基團連接的碳為(S)構型。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是未取代的或被一個或多個滷素基團取代的-(C1-C4)烷基。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是-CH3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是-CF3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是-CH2CH3。
在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮原子相鄰的碳原子，並且與R3基團連接的碳為(S)構型。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是未取代的或被一個或多個滷素基團取代的-(C1-C4)烷基。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是-CH3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是-CF3。在另一實施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個R3基團，該R3基團連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團連接的碳為(S)構型，並且R3是-CH2CH3。
3-取代吡啶基化合物的旋光異構體可以通過已知技術如手性色譜法或由光活性酸或鹼形成非對映體鹽來得到。
此外，3-取代吡啶基化合物的一個或多個氫、碳或其它原子可以由所述氫、碳或其它原子的同位素取代。本發明所包括的這種化合物可在藥代動力學研究和結合分析中用作研究和診斷工具。
示例性的3-取代吡啶基化合物列於下表1-12中。
表1
及其藥學上可接受的鹽，其中
表2
及其藥學上可接受的鹽，其中
其中「(a)」是指與甲基連接的哌嗪基團的碳原子為R構型，「(b)」是指與甲基連接的哌嗪基團的碳原子為S構型。
表3
及其藥學上可接受的鹽，其中
表4
及其藥學上可接受的鹽，其中
其中「(a)」是指與甲基連接的哌嗪基團的碳原子為R構型，「(b)」是指與甲基連接的哌嗪基團的碳原子為S構型。
表5
及其藥學上可接受的鹽，其中
表6
及其藥學上可接受的鹽，其中
其中「(a)」是指與甲基連接的哌嗪基團的碳原子為R構型，「(b)」是指與甲基連接的哌嗪基團的碳原子為S構型。
表7
及其藥學上可接受的鹽，其中
表8
及其藥學上可接受的鹽，其中
其中「(a)」是指與甲基連接的哌嗪基團的碳原子為R構型，「(b)」是指與甲基連接的哌嗪基團的碳原子為S構型。
表9
及其藥學上可接受的鹽，其中
表10
及其藥學上可接受的鹽，其中
其中「(a)」是指與甲基連接的哌嗪基團的碳原子為R構型，「(b)」是指與甲基連接的哌嗪基團的碳原子為S構型。
表11
及其藥學上可接受的鹽，其中
表12
及其藥學上可接受的鹽，其中
其中「(a)」是指與甲基連接的哌嗪基團的碳原子為R構型，「(b)」是指與甲基連接的哌嗪基團的碳原子為S構型。
4.4 定義如本文中所用，上文所用術語具有下列含義「-(C1-C10)烷基」是指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈非環狀烴。代表性的直鏈-(C1-C10)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。代表性的支鏈-(C1-C10)烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基和3，3-二甲基庚基。
「-(C1-C6)烷基」是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈非環狀烴。代表性的直鏈-(C1-C6)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。代表性的支鏈-(C1-C6)烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
「-(C2-C10)烯基」是指具有2-10個碳原子並包含至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非環狀烴。代表性的直鏈和支鏈-(C2-C10)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基(-iso-butylenyl)、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。
「-(C2-C6)烯基」是指具有2-6個碳原子並包含至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非環狀烴。代表性的直鏈和支鏈(C2-C6)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
「-(C2-C10)炔基」是指具有2-10個碳原子並包含至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈非環狀烴。代表性的直鏈和支鏈-(C2-C10)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。
「-(C2-C6)炔基」是指具有2-6個碳原子並包含至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈非環狀烴。代表性的直鏈和支鏈-(C2-C6)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基等。
「-(C3-C10)環烷基」是指具有3-10個碳原子的飽和環烴。代表性的(C3-C10)環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基和環癸基。
「-(C3-C8)環烷基」是指具有3-8個碳原子的飽和環烴。代表性的(C3-C8)環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
「-(C8-C14)二環烷基」是指具有8-14個碳原子和至少一個飽和環烷基環的二環烴環體系。代表性的-(C8-C14)二環烷基包括2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫萘基、5，6，7，8-四氫萘基、全氫化萘基等。
「-(C8-C14)三環烷基」是指具有8-14個碳原子和至少一個飽和環的三環烴環體系。代表性的-(C8-C14)三環烷基包括芘基、1，2，3，4-四氫蒽基、全氫化蒽基、醋蒽、1，2，3，4-四氫菲基(1，2，3，4-tetrahydropenanthrenyl)、5，6，7，8-四氫菲基、全氫化菲基等。
「-(C5-C10)環烯基」是指在環狀體系中具有至少一個碳-碳雙鍵並具有5-10個碳原子的環狀非芳香烴。代表性的(C5-C10)環烯基包括環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、環庚三烯基、環辛烯基、環辛二烯基、環辛三烯基、環辛四烯基、環壬烯基、環壬二烯基、環癸烯基、環癸二烯基等。
「-(C5-C8)環烯基」是指在環狀體系中具有至少一個碳-碳雙鍵並具有5-8個碳原子的環狀非芳香烴。代表性的(C5-C8)環烯基包括環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、環庚三烯基、環辛烯基、環辛二烯基、環辛三烯基、環辛四烯基等。
「-(C8-C14)二環烯基」是指在每個環中具有至少一個碳-碳雙鍵並具有8-14個碳原子的二環烴環體系。代表性的(C8-C14)二環烯基包括茚基、並環戊二烯基、萘基、薁基、庚搭烯基、1，2，7，8-四氫化萘基等。
「-(C8-C14)三環烯基」是指在每個環中具有至少一個碳-碳雙鍵並具有8-14個碳原子的三環烴環體系。代表性的(C8-C14)三環烯基包括蒽基、菲基、phenalenyl、醋萘基、as-indacenyl、s-indacenyl等。
「-(3-7元)雜環(heterocycle或heterocyclo)」是指飽和、不飽和的非芳香或芳香的3-7元單環雜環。3或4元雜環可以包含至多3個雜原子，5元雜環可以包含至多4個雜原子、6元雜環可以包含至多6個雜原子、7元雜環可以包含至多7個雜原子。每個雜原子相互獨立地選自可以是季銨化的氮；氧；和硫，包括亞碸和碸。(3-7元)雜環可以通過氮、硫或碳原子連接。代表性的(3-7元)雜環包括吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫氮茚基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、四氫噻喃基等。
「-(3-5元)雜環(heterocycle或heterocyclo)」是指飽和、不飽和的非芳香或芳香的3-5元單環雜環。3或4元雜環可以包含至多3個雜原子，5元雜環可以包含至多4個雜原子。每個雜原子相互獨立地選自可以是季銨化的氮；氧；和硫，包括亞碸和碸。(3-5元)雜環可以通過氮、硫或碳原子連接。代表性的(3-5元)雜環包括呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、三嗪基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯烷基、乙內醯脲基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫苯硫基等。
「-(7-10元)二環雜環(bicycloheterocycle或bicycloheterocyclo)」是指飽和、不飽和的非芳香或芳香的7-10元二環雜環。7-10元二環雜環包含1-4個雜原子，所述雜原子相互獨立地選自可以是季銨化的氮；氧；和硫，包括亞碸和碸。(7-10元)二環雜環可以通過氮、硫或碳原子連接。代表性的(7-10元)二環雜環包括喹啉基、異喹啉基、色酮基、香豆素基、吲哚基、中氮茚基、苯並呋喃基(benzo[b]furanyl)、苯並苯硫基(benzo[b]thiophenyl)、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、咔唑基、β-咔啉基等。
「-(C14)芳基」是指14元芳香碳環基團，如蒽基或菲基。
「-(5-10元)雜芳基」是指5-10元的芳香雜環，包括單環和雙環體系，其中一個或兩個環的至少一個碳原子被雜原子取代，所述雜原子相互獨立地選自氮、氧和硫。在一個實施方案中，(5-10元)雜芳環之一包含至少一個碳原子。在另一實施方案中，兩個(5-10元)雜芳環都包含至少一個碳原子。代表性的(5-10元)雜芳環包括吡啶基、呋喃基、苯並呋喃基、苯硫基、苯並苯硫基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯並噁唑基、咪唑基、苯並咪唑基、噻唑基、苯並噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基和喹唑啉基。
「-滷素」或「滷」是指-F、-Cl、-Br或-I。
短語「吡啶基」是指 其中R1、R2和n如上文中對式(I)和(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
短語「苯乙基」是指與端Ar2基連接的亞乙基，其中亞乙基中兩個氫的一個或每個可以任選地被R8基團取代。苯乙基如下所示 其中R8、Ar2和t如上文中對式(I)的3-取代吡啶基化合物所限定。
短語「苯丙基」是指與端Ar2基連接的正亞丙基，其中正亞丙基中兩個氫的一個或每個可以任選地被R8基團取代的。苯丙基如下所示
其中R8、Ar2和t如上文中對式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
短語「有效量」，在與3-取代吡啶基化合物相關聯使用時，是指對(a)治療或預防疾病；或(b)抑制細胞中VR1、mGluR1或mGluR5功能有效的量。
短語「有效量」，在與其它治療藥相關聯使用時，是指提供治療藥的治療效果的量。
術語「動物」包括但不限於牛、猴、黑猩猩、狒狒、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。
本文中所用短語「藥學上可接受的鹽」是可以由3-取代吡啶基化合物製備的任意藥學上可接受的鹽，包括由一種3-取代吡啶基化合物中的酸和鹼官能團如氮基形成的鹽。用作實例的鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、glucaronate、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和pamoate(即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。術語「藥學上可接受的鹽」還指由具有酸官能團如羧酸官能團的3-取代吡啶基化合物與藥學上可接受的無機或有機鹼製備的鹽。合適的鹼包括但不限於鹼金屬如鈉、鉀和鋰的氫氧化物；鹼土金屬如鈣和鎂的氫氧化物；其它金屬如鋁和鋅的氫氧化物；氨和有機胺如未取代的或羥基取代的一、二或三烷基胺；二環己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；三乙胺；一、二或三-(2-羥基-低級烷基胺)如一、二或三-(2-羥乙基)胺、2-羥基-叔丁胺或三-(羥甲基)甲胺，N，N-二-低級烷基-N-(羥基低級烷基)胺如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和胺基酸如精氨酸、賴氨酸等。
當第一基團「被一個或多個」第二基團「取代」時，第一基團的氫原子中的一個或多個的每個都被第二基團取代。
在一個實施方案中，第一基團的每個碳原子相互獨立地被一個或兩個第二基團取代。在另一實施方案中，第一基團的每個碳原子相互獨立地只被一個第二基團取代。
術語「UI」是指尿失禁。
術語「IBD」是指炎性腸病。
術語「IBS」是指腸易激症候群。
術語「ALS」是指肌萎縮性側索硬化症。
術語「DMSO」是指二甲基亞碸。
術語「DMF」是指二甲基甲醯胺。
術語「DCM」是指二氯甲烷。
術語「DIEA」是指二異丙基乙胺。
短語「治療(treatment of或treating等)」等包括改善或終止疾病或其症狀。
在一個實施方案中，治療包括抑制，例如減少疾病或其症狀的總體發作頻率。
短語「預防(prevention of或preventing等)」等包括避免疾病或其症狀的發作。
4.5製備3-取代吡啶基化合物的方法3-取代吡啶基化合物可以利用傳統的有機合成法或通過下列示意圖中所示的以下示例性方法製得。
式(I)和(II)的3-取代吡啶基化合物可以利用傳統的有機合成法或通過下列示意

圖1中所示的示例性方法獲得。
示意圖1 3-取代吡啶基化合物X＝S或O其中Ar2、R1、R2、R3、R8、n、m和t如上文所限定。
在合適的溶劑優選DCM中，在合適的溫度優選約25℃下，使化合物A與式A或B的異氰酸酯或異硫氰酸酯反應，得到3-取代吡啶基化合物，其中X分別是O和S。
如果3-取代吡啶基化合物被羥基或硫羥基取代，那麼化合物A的羥基或硫羥基優選在與異氰酸酯或異硫氰酸酯反應之前被合適的保護基保護。對羥基來說合適的保護基包括但不限於甲醚、甲氧基甲醚、甲氧基硫代甲醚、2-甲氧基乙氧基甲醚、雙(2-氯乙氧基)乙醚、四氫吡喃醚、四氫硫代吡喃醚、4-甲氧基四氫吡喃醚、甲氧基四氫硫代吡喃醚、四氫呋喃醚、四氫硫代呋喃醚、1-乙氧基乙醚、1-甲基-1-甲氧基乙醚、2-(苯硒基醚)(2-(phenylselenyl ether))、叔丁醚、烯丙醚、苯甲醚、鄰硝基苯甲醚、三苯基甲基醚、鄰萘基二苯基甲基醚、對甲氧基二苯基甲基醚、9-(9-苯基-10-氧)蒽醚(tritylone)、三甲基甲矽烷基醚、異丙基二甲基甲矽烷基醚、叔丁基二甲基甲矽烷基醚、叔丁基二苯基甲矽烷基醚、三苯甲基甲矽烷基醚、三異丙基甲矽烷基醚、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、苯氧基乙酸酯、異丁酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、adamantoate ester、苯甲酸酯、2，4，6-三甲基(mesitoate)酯、碳酸二甲酯、2，2，2-三氯碳酸酯、碳酸烯丙酯、對硝基苯基碳酸酯、苯甲基碳酸酯、對硝基苯甲基碳酸酯、S-苯甲硫基碳酸酯、N-氨基甲酸苯酯、硝酸酯和2，4-dinitrophenylsulfenate ester(例如參見T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis 10-72(1981))。
硫醇基團的合適保護基包括但不限於S-苯甲硫醚、S-對甲氧基苯甲硫醚、S-對硝基苯甲硫醚、S-4-吡啶甲基硫醚、S-2-吡啶甲基N-氧化物硫醚、S-9-蒽甲硫醚、S-二苯基甲硫醚、S-二(對甲氧基苯基)甲硫醚、S-三苯基甲硫醚、S-2，4-二硝基苯硫醚、S-叔丁基硫醚、S-異丁氧基甲基硫代半縮醛、S-2-四氫吡喃基硫代半縮醛、S-乙醯胺基甲基氨基硫代縮醛、S-氰甲基硫醚、S-2-硝基-1-苯乙基硫醚、S-2，2-二(乙氧羰基)乙硫醚、S-苯甲醯衍生物、S-(N-氨基甲酸乙酯)和S-二乙化二硫。同193-217頁。
如下列示意圖2所示，在約50℃的溫度下，在三乙胺的存在下使式D的3-滷代吡啶與哌嗪E在氯仿中反應，可以製備式A化合物。
示意圖2 其中R1、R2、R3、R8、n和m如上文所限定，並且Q是I、Br、Cl或F。
E.J.Jacobsen et al.，J.Med.Chem.1145-1151(1990)中提供了使3-滷代吡啶與哌嗪反應的典型程序。
取代的3-滷代吡啶D是商業可得的，或者可以通過本領域技術人員已知的方法製備。
異氰酸酯B和C是商業可得的，或者可以通過使式F或G的胺與光氣根據眾所周知的方法反應而製得(例如參見H.Eckert et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.26894(1987)；H.Eckert，Ger.Offen.DE 3 440 141；Chem Abstr.1064294d(1987)；和L.Contarca et al.，Synthesis 553-576(1996))，式F或G的胺如下所示 或 通常，在約25℃下，將三光氣(0.3等當量)的1，2-二氯乙烷(0.3M)溶液緩慢加入到胺(1.0等當量)的1，2-二氯乙烷(0.3M)攪拌溶液中。然後在約25℃攪拌反應混合物約10分鐘，隨後將溫度升高到約70℃。在約70℃下攪拌約3h後，將反應混合物冷卻到約25℃，過濾，並且將濾出液濃縮，以得到所希望的異氰酸酯。
異硫氰酸酯B和C是商業可得的，或者可以通過使式F或G的胺與硫光氣反應而製得(例如參見Tetrahedron Lett.，41(37)7207-7209(2000)；Synlett111784-1786(1999)；Heterocycles322343-2355(1991)；Org.Prep.，Proced.，Int.23(6)729-734(1991)；J.Heterocycle Chem.28(4)1091-1097(1991)；J.Fhuorine Chem.41(3)303-310(1988)；J.Med.Chem.32(6)1173-1176和1392-1398(1989)；和Tetrahedron Lett.42(32)5414-5416(2001))。
作為替代方案，異硫氰酸酯B和C可以通過使式F或G的胺與二硫化碳在三乙胺的存在下在四氫呋喃溶液中反應，並隨後與過氧化氫和鹽酸在水中反應而製得(參見例如J.Org.Chem.，62(13)，4539-4540(1997))。
使式F或G的胺與4-硝基苯基氯甲酸酯(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購得)反應得到氨基甲酸酯，即化合物H或I，然後使化合物H或I與化合物A如下列示意圖3和4中所示進行反應，也可以製得X為O時的式(I)和(II)的3-取代吡啶基化合物(例如參見J.Org.Chem.63(23)8515-8521(1998)和歐洲專利公開No.549 039)。
示意圖3
方案4 其中R1、R2、R3、n和m如上文對式(I)和(II)的吡啶基化合物所限定。
4.6 PYRADIZINYLPIPERAZINE化合物的治療用途根據本發明，所述3-取代吡啶基化合物施用於需要治療或預防疾病的動物。
在一個實施方案中，有效量的3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防任何可通過抑制VR1治療或預防的疾病。可通過抑制VR1治療或預防的疾病的實例包括但不限於疼痛、UI、潰瘍、IBD和IBS。
在另一個實施方案中，有效量的3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防任何可通過抑制mGluR5治療或預防的疾病。可通過抑制mGluR5治療或預防的疾病的實例包括但不限於疼痛、成癮症、帕金森病、帕金森神經機能障礙、焦慮、瘙癢和精神病。
在另一個實施方案中，有效量的3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防任何可通過抑制mGluR1治療或預防的疾病。可通過抑制mGluR1治療或預防的疾病的實例包括但不限於疼痛、UI、成癮症、帕金森病、帕金森神經機能障礙、焦慮、癲癇、中風、癲癇發作、瘙癢、精神病、認知障礙、記憶缺陷、腦功能受限、亨廷頓舞蹈症、ALS、痴呆、視網膜病、肌肉痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙和抑鬱。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防急性或慢性疼痛。可用3-取代吡啶基化合物治療或預防的急性或慢性疼痛的實例包括但不限於癌症疼痛、產前陣痛、心肌梗塞痛、胰腺痛、結腸痛、手術後疼痛、頭痛、肌肉痛、關節痛以及與牙周病相關的疼痛，包括牙齦炎和牙周炎。
3-取代吡啶基化合物也可用於治療或預防動物中與炎症或與炎性疾病相關的疼痛。這種疼痛可在有炎症的身體組織中產生，它們可以是局部炎症反應和/或全身性炎症。例如，3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防與炎性疾病相關的疼痛，這些炎性疾病包括但不限於器官移植排斥；器官移植導致的再氧合損傷(見Grupp et al，J.Mol，Cell Cardiol.31297-303(1999))包括但不限於心、肺、肝或腎移植；慢性炎性關節病，包括關節炎、類風溼性關節炎、骨關節炎和與骨重吸收增加相關的骨病；炎性腸病，如迴腸炎、潰瘍性結腸炎、Barrett氏症候群和克羅恩氏病；炎性肺病，如哮喘、成人呼吸窘迫症候群和慢性阻塞性氣道疾病；炎性眼病，包括角膜營養不良、沙眼、盤尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感神經性眼炎和眼內炎；慢性炎性齒齦病，包括牙齦炎和牙周炎；肺結核；麻風病；炎性腎病，胞尿毒症併發症、腎小球腎炎和腎變病；炎性皮膚病，包括硬化性皮炎、牛皮癬和溼疹；中樞神經系統炎性疾病，包括神經系統慢性脫髓鞘疾病、多發性硬化、AIDS相關的神經退化和阿爾茨海默病、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森病、亨廷頓舞蹈症、肌營養不良性側索硬化症和病毒性或自身免疫性腦炎；自身免疫病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病併發症，包括但不限於糖尿病性白內障、青光眼、視網膜病、腎病(如微白蛋白尿和進行性糖尿病性腎病)、多神經病、單神經病、自主神經性神經病、腳壞疽、動脈硬化性冠狀動脈疾病、周圍動脈疾病、非酮病性高血糖-高滲透壓性昏迷、腳潰瘍、關節問題以及皮膚或黏膜併發症(如感染、shin spot、念珠菌感染或糖尿病性脂性漸進性壞死)；免疫複合體性脈管炎和系統性紅斑狼瘡(SLE)；炎性心臟病，如心肌病、缺血性心臟病、高膽固醇血症和動脈粥樣硬化；以及具有顯著炎性成分的各種其它疾病，包括先兆子癇、慢性肝衰竭、腦和脊髓創傷以及癌症。3-取代吡啶基化合物也可用於抑制、治療或預防與炎性疾病相關的疼痛，這些炎性疾病例如可以是系統性身體炎症，例如革蘭氏陽性或革蘭氏陰性休克、出血性或過敏性休克，或由癌症化療誘導的對促炎性細胞因子應答的休克，例如與促炎性細胞因子相關的休克。這種休克例如可以由作為治療癌症施用的化療藥誘導。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防UI。可用3-取代吡啶基化合物治療或預防的UI的實例包括但不限於衝動性失禁(urge incontinence)、壓迫性失禁、溢流性失禁、神經性失禁和完全失禁(total incontinence)。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防潰瘍。可用3-取代吡啶基化合物治療或預防的潰瘍的實例包括但不限於十二指腸潰瘍、胃潰瘍、邊緣性潰瘍、食管潰瘍或應激性潰瘍。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防IBD，包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防IBS，可用3-取代吡啶基化合物治療或預防的IBS的實例包括但不限於結腸痙攣型IBS和便秘為主的IBS。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防成癮症，包括但不限於進食障礙、衝動控制疾病、醇相關疾病、尼古丁相關疾病、安非他明相關疾病、大麻相關疾病、古柯鹼相關疾病、致幻劑相關疾病、吸入劑相關疾病和阿片相關疾病，所有這些在下面進一步分類列出。
進食障礙包括但不限於非瀉型易餓病；瀉型易餓病；食慾減退；和其它未分類(NOS)的進食障礙。
衝動控制疾病包括但不限於間歇爆發性障礙、盜竊癖、放火癖、病理性賭博、拔毛髮癖和其它未分類(NOS)的衝動控制疾病。
醇相關疾病包括但不限於有錯覺的醇誘導精神病、醇濫用、醇中毒、醇戒斷、醇中毒性精神錯亂、醇戒斷性精神錯亂、醇誘導的持續痴呆、醇誘導的持續性遺忘病、醇依賴、有幻覺的醇誘導精神病、醇誘導的心境障礙、醇誘導的焦慮、醇誘導的性功能障礙、醇誘導的睡眠障礙和其它未分類(NOS)的醇相關疾病。
尼古丁相關疾病包括但不限於尼古丁依賴、尼古丁戒斷和其它未分類(NOS)的尼古丁相關疾病。
安非他明相關疾病包括但不限於安非他明依賴、安非他明濫用、安非他明中毒、安非他明戒斷、安非他明中毒性精神錯亂、有錯覺的安非他明誘導的精神病、有幻覺的安非他明誘導的精神病、安非他明誘導的心境障礙、安非他明誘導的焦慮、安非他明誘導的性功能障礙、安非他明誘導的睡眠障礙和其它未分類(NOS)的安非他明相關疾病。
大麻相關疾病包括但不限於大麻依賴、大麻濫用、大麻中毒、大麻中毒性精神錯亂、有錯覺的大麻誘導的精神病、有幻覺的大麻誘導的精神病、大麻誘導的焦慮和其它未分類(NOS)的大麻相關疾病。
古柯鹼相關疾病包括但不限於古柯鹼依賴、古柯鹼濫用、古柯鹼中毒、古柯鹼戒斷、古柯鹼中毒性精神錯亂、有錯覺的古柯鹼誘導的精神病、有幻覺的古柯鹼誘導的精神病、古柯鹼誘導的心境障礙、古柯鹼誘導的焦慮、古柯鹼誘導的性功能障礙、古柯鹼誘導的睡眠障礙和其它未分類(NOS)的古柯鹼相關疾病。
致幻劑相關疾病包括但不限於致幻劑依賴、致幻劑濫用、致幻劑中毒、致幻劑戒斷、致幻劑中毒性精神錯亂、致幻劑持續性感知障礙(Flashbacks)、有錯覺的致幻劑誘導的精神病、有幻覺的致幻劑誘導的精神病、致幻劑誘導的心境障礙、致幻劑誘導的焦慮、致幻劑誘導的性功能障礙、致幻劑誘導的睡眠障礙和其它未分類(NOS)的致幻劑相關疾病。
吸入劑相關疾病包括但不限於吸入劑依賴、吸入劑濫用、吸入劑中毒、吸入劑中毒性精神錯亂、有錯覺的吸入劑誘導的精神病、有幻覺的吸入劑誘導的精神病、吸入劑誘導的焦慮和其它未分類(NOS)的吸入劑相關疾病。
阿片相關疾病包括但不限於阿片依賴、阿片濫用、阿片戒斷、阿片中毒、阿片中毒性精神錯亂、有錯覺的阿片誘導的精神病、有幻覺的阿片誘導的精神病、阿片誘導的焦慮和其它未分類(NOS)的阿片相關疾病。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防帕金森病和帕金森神經功能障礙和與帕金森病及帕金森神經功能障礙相關的症狀，包括但不限於運動徐緩、肌肉僵硬、靜止震顫和姿勢平衡障礙。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防一般性焦慮或嚴重焦慮和與焦慮相關的症狀，包括但不限於煩躁；緊張；心動過速；呼吸困難；抑鬱，包括慢性「神經性」抑鬱；恐慌病；廣場恐怖和其它特異性恐怖病；進食障礙；和人格異常。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防癲癇，包括但不限於部分性癲癇、一般性癲癇、和與癲癇相關的症狀，包括但不限於簡單部分發作、傑克遜顛癇發作、複雜部分(心理運動)發作、痙攣性發作(癲癇大發作或強制性-陣攣性發作)、癲癇小發作(失神)和癲癇持續狀態。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防中風，包括但不限於缺血性中風和出血性中風。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防癲癇發作，包括但不限於嬰兒痙攣、熱性癲癇發作和癲癇發作。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防瘙癢症，包括但不限於以下原因引起的瘙癢皮膚乾燥、疥瘡、皮炎、皰疹樣炎(herpetiformis)、特應性皮炎、外陰瘙癢(prutitusvulvae et ani)、痱、蟲咬、生蝨子、接觸皮炎、藥物反應、風疹、孕期風疹發作、牛皮癬、扁平苔蘚、單純慢性苔蘚、剝脫性皮炎、毛囊炎、大皰性類天皰瘡或玻璃纖維皮炎。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防精神病，包括但不限於精神分裂症，包括妄想型精神分裂症、青春型或錯亂型精神分裂症、緊張型精神分裂症、混合型精神分裂症、陰性(negative)或缺陷(deficit)亞型精神分裂症、非缺陷(non-deficit)精神分裂症；妄想症，包括色情狂(erotomanic)亞型妄想症、誇大亞型妄想症、嫉妒亞型妄想症、迫害亞型妄想症和軀體亞型妄想症；和短暫(brief)精神病。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防認知障礙，包括但不限於精神錯亂和痴呆，如多梗死痴呆、拳擊員痴呆、AIDS引起的痴呆和阿爾茨海默病引起的痴呆。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防記憶缺陷，包括但不限於離解失憶症和離解神遊症。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防腦功能受限，包括但不限於手術或器官移植、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、組織缺氧、心搏停止或低血糖引起的腦功能受限。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防亨廷頓舞蹈症。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防ALS。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防視網膜病，包括但不限於動脈硬化性視網膜病、糖尿病性動脈硬化性視網膜病、高血壓性視網膜病、非增殖性視網膜病和增殖性視網膜病。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防肌肉痙攣。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防偏頭痛。
3-取代吡啶基化合物可用於治療、抑制或預防嘔吐，包括但不限於噁心嘔吐、乾嘔(dry vomiting或retching)和反胃。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防運動障礙，包括但不限於遲髮型運動障礙和膽道運動障礙。
3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防抑鬱，包括但不限於主要抑鬱症(maiordepression)和雙相抑鬱症。
申請人認為3-取代吡啶基化合物是VR1的拮抗劑。
本發明也涉及抑制細胞中VR1功能的方法，包括使能表達VR1的細胞與有效量3-取代吡啶基化合物接觸。這種方法可體外使用，例如，作為選擇表達VR1細胞的測試，並因此可用作選擇用於治療或預防疼痛、UI、潰瘍、IBD或IBS的測試的一部分。通過使動物中的細胞與有效量3-取代吡啶基化合物接觸，該方法也可用於動物中體內抑制細胞中的VR1功能，在一個實施方案中所述動物是人。在一個實施方案中，所述方法用於治療或預防動物的疼痛。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防動物的UI。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防動物的潰瘍。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防動物的IBD。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防動物的IBS。
含能表達VR1的細胞的組織的實例包括但不限於神經元、腦、腎、尿道上皮和膀胱組織。測試表達VR1細胞的方法在本領域已知。
申請人認為3-取代吡啶基化合物是mGluR5的拮抗劑。
本發明也涉及抑制細胞中mGluR5功能的方法，包括使能表達mGluR5的細胞與有效抑制細胞中mGluR5功能的量的3-取代吡啶基化合物接觸。這種方法可體外使用，例如，作為選擇表達mGluR5細胞的測試，並因此可用作選擇用於治療或預防疼痛、成癮症、帕金森病、帕金森神經功能障礙、焦慮、瘙癢或精神病的測試的一部分。通過使動物中的細胞與有效抑制細胞中mGluR5功能的量的3-取代吡啶基化合物接觸，該方法也可用於在動物中體內抑制細胞中的mGluR5功能，在一個實施方案中所述動物是人。在一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療治療或預防的動物的疼痛。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的成癮症。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的帕金森病。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的帕金森神經功能障礙。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的焦慮。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的瘙癢。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的精神病。
能表達mGluR5的細胞的實例包括但不限於中樞神經系統特別是腦、尤其是伏隔核(nucleus accumbens)的神經元和膠質細胞。測試表達mGluR5細胞的方法在本領域已知。
申請人認為3-取代吡啶基化合物是mGluR1的拮抗劑。
本發明也涉及抑制細胞中mGluR1功能的方法，包括使能表達mGluR1的細胞與有效抑制細胞中mGluR1功能的量的3-取代吡啶基化合物接觸。這種方法可體外使用，例如，作為選擇表達mGluR1細胞的測試，並因此可用作選擇用於治療或預防疼痛、UI、成癮症、帕金森病、帕金森神經功能障礙、焦慮、癲癇、中風、癲癇發作、瘙癢、精神病、認知障礙、記憶缺陷、腦功能受限、亨廷頓舞蹈症、ALS、痴呆、視網膜病、肌肉痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙或抑鬱的測試的一部分。通過使動物中的細胞與有效抑制細胞中mGluR1功能的量的3-取代吡啶基化合物接觸，該方法也可用於在動物中體內抑制細胞中的mGluR1功能，在一個實施方案中所述動物是人。在一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的疼痛。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的UI。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的成癮症。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的帕金森病。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的帕金森神經功能障礙。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的焦慮。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的癲癇。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的中風。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的癲癇發作。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的瘙癢。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的精神病。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的認知障礙。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的記憶缺陷。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的腦功能受限。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的亨廷頓舞蹈症。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的ALS。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的痴呆。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的視網膜病。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的肌肉痙攣。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的偏頭痛。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的嘔吐。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的運動障礙。在另一個實施方案中，所述方法用於治療或預防需要治療或預防的動物的抑鬱。
能表達mGluR1的細胞的實例包括但不限於小腦浦肯野神經元細胞、浦肯野細胞體(點狀)、小腦隆起(spine)的細胞；嗅球(olfactory-bulb glomeruli)的神經元和神經氈(neurophil)細胞；大腦皮層表面層的細胞；海馬細胞；丘腦細胞；上丘細胞；和脊髓三叉神經核細胞。測試表達mGluR1細胞的方法在本領域已知。
4.6.1治療/預防性給藥和本發明的組合物由於3-取代吡啶基化合物的活性，其可有利的用於獸用藥和人用藥。如上所述，3-取代吡啶基化合物可用於治療或預防需要治療或預防的動物的疾病。
當施用於動物時，3-取代吡啶基化合物作為含藥學上可接受載體或賦形劑的組合物的成分施用。含有3-取代吡啶基化合物的該組合物可經口服給藥。本發明的3-取代吡啶基化合物也可通過任何其它方便的途徑例如通過輸注或快速濃注(bolusinjection)，經上皮或黏膜內層(如口、直腸、和腸黏膜等)吸收，並可以與另一種治療活性劑一起施用。給藥可以是全身或局部。各種遞送系統已知，如脂質體包封、微顆粒、微膠囊或膠囊，並可以用於施用3-取代吡啶基化合物。
給藥方法包括但不限於皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、口、舌下、腦內、陰道內、透皮、直腸、經吸入或外用，尤其是給藥到耳、鼻、眼或皮膚。給藥方式留給醫生判斷。多數情況下，給藥將導致3-取代吡啶基化合物被釋放到血流中。
在具體實施方案中，希望局部施用3-取代吡啶基化合物。例如但不限於下列的方式可以實現這一點手術期間局部輸注、外部塗覆如手術後與創傷敷料聯用、經注射、經導管方式、經栓劑或灌腸劑方式或經植入物方式，所述植入物是多孔、非多孔、或凝膠狀材料，包括膜如sialastic膜，或纖維。
在某些實施方案中，希望以任何合適途徑將3-取代吡啶基化合物導入中樞神經系統或胃腸道中，所述途徑包括心室內(intraventricular)、鞘內和硬膜外注射，以及灌腸。心室內注射可用室內導管輔助，例如與儲器連接的導管，如Ommaya儲器。
也可使用肺部給藥，如通過使用吸入器或噴霧器，並用氣溶膠化劑配製，或通過氟碳或合成肺表面活性劑中的灌注。在某些實施方案中，3-取代吡啶基化合物可使用傳統粘合劑和賦形劑如甘油三酯配製成栓劑。
在另一個實施方案中，3-取代吡啶基化合物可在小泡尤其是脂質體中遞送(見Langer，Science2491527-1533(1990)和Treat et al.，Liposmes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365(1989))。
在另一個實施方案中，3-取代吡啶基化合物可在控釋系統或持續釋放系統中遞送(例如見Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，同上，vol.2，pp.115-138(1984))。也可使用在Langer，Science2491527-1533(1990)的綜述中討論的其它控釋或持續釋放系統。在一個實施方案中，可使用泵(Langer，Science2491527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald et al.，Surgery88507(1980)；and Saudek et al.，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一個實施方案中，可使用聚合物材料(見Medical Applications of Controlled Release(Langerand Wise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance(Smolen and Ball eds.，1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol Sci.Rev.Macromol.Chem.2361(1983)；Levy et al.，Science228190(1985)；During et al.，Ann.Neurol.25351(1989)；和Howard et al.，J.Neurosurg.71105(1989))。在另一個實施方案中，控釋或持續釋放系統可放置在3-取代吡啶基化合物靶位點附近，如脊柱、腦或消化道，因而只需要全身劑量的一小部分。
本組合物可任選的包含合適量的藥學上可接受的賦形劑，以提供適合施用於動物的形式。
這些藥物賦形劑可以是液體，如水或油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。藥物賦形劑可以是鹽水、金合歡膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠體矽膠、脲等。此外，可以使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。在一個實施方案中，當施用於動物時，藥學上可接受的賦形劑是無菌的。當靜脈內施用3-取代吡啶基化合物時，水是特別有用的賦形劑。鹽水溶液和葡萄糖水和甘油溶液也可以使用作液體賦形劑，尤其對於注射液而言。合適的藥物賦形劑也包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果希望，本組合物也可含有少量潤溼劑或乳化劑，或pH緩衝劑。
本組合物可採用的形式有溶液、懸液、乳液、片劑、丸劑(pill)、丸粒(pellet)、膠囊、含液體的膠囊、粉劑、持續釋放配方、栓劑、乳液、氣溶膠、噴霧劑、懸劑、或任何其它適用的形式。在一個實施方案中，該組合物是膠囊形式(例如見U.S.Patent No.5,698,155)。合適藥物賦形劑的其它實例描述於Remington′sPhannaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.，19th ed.1995)，其通過引用併入本文。
在一個實施方案中，3-取代吡啶基化合物根據常規方法配製成適於人口服的組合物。口腔遞送的組合物的形式例如可以是片劑、錠劑、水或油性懸液、顆粒、粉劑、乳液、膠囊、糖漿或酏劑。口服組合物可以含有一種或多種試劑，例如，甜味劑如果糖、阿斯巴甜或糖精；增香劑如薄荷油、冬青或櫻桃油；著色劑；和防腐劑，以提供藥學上美味的製劑。而且，如果是片劑或丸劑形式，組合物可以加以包覆，以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供更長時間的持續作用。包圍滲透活性驅動的化合物的選擇性通透膜也適用於口服給藥的組合物。在後面這些平臺中，膠囊周圍環境中的液體被驅動化合物吸收，驅動化合物膨脹從而經孔隙置換藥劑或藥劑組合物。這些遞送平臺可以提供與即時釋放配方的峰值釋放相反的基本零級遞送效果。也可以使用延時材料如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服組合物可以包括標準賦形劑如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一個實施方案中，所述賦形劑是藥品級的。
在另一個實施方案中，3-取代吡啶基化合物可配製用於靜脈內給藥。典型的，靜脈內給藥的組合物包含無菌等滲緩衝水溶液。必要時，組合物也可包括助溶劑。靜脈給藥的組合物可以任選的包括局部麻醉藥如利多卡因，以降低注射部位的疼痛。通常，分離的或混合的以單位劑量形式供應成分，例如，作為密封在標明活性成分量的容器如安瓿或sachette中的凍乾粉末或無水濃縮物。當3-取代吡啶基化合物準備經輸注給藥時，它們可以例如分散於含無菌藥品級水或鹽水的輸液瓶中。當3-取代吡啶基化合物準備經注射給藥時，可提供無菌注射用水或鹽水的安瓿以便在給藥前混合成分。
可用本領域普通技術人員已知的控釋或持續釋放方式或遞送裝置施用3-取代吡啶基化合物。實例包括但不限於描述於以下美國專利中的那些3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,566，其中每一個通過引用併入本文。這些劑量形式可用於控釋或持續釋放一種或多種活性成分，例如使用羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、通透膜、滲透壓系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球或其組合，從而提供不同比例的預期的釋放模式。本領域普通技術人員已知的合適的控釋或持續釋放製劑，包括本文描述的那些，可以容易的選用於本發明的活性成分。因而本發明包括適於口腔給藥的單一單位劑量形式，包括但不限於適於控釋或持續釋放的片劑、膠囊、凝膠膠囊(gelcap)和膠囊片(caplet)。
控釋或持續釋放的藥物組合物可以有超過非控釋或非持續釋放組合物的更高藥物治療的常見目的。在一個實施方案中，控釋或持續釋放的組合物包含在最少時間內治癒或控制疾病的最少量的3-取代吡啶基化合物。控釋或持續釋放組合物的優點包括延長藥物活性、降低給藥頻次、增加患者依從性。此外，控釋或持續釋放組合物可有利的影響開始作用時間或其它特性，如3-取代吡啶基化合物的血液水平，並因而可以降低不利副作用的發生率。
控釋或持續釋放組合物開始時可釋放快速產生期望治療或預防作用的量的3-取代吡啶基化合物，並逐漸連續釋放額外量的3-取代吡啶基化合物，以長時間維持這種治療或預防作用水平。為維持體內恆定水平的3-取代吡啶基化合物，可以以取代代謝並從體內排出的3-取代吡啶基化合物量的速率從劑量形式中釋放3-取代吡啶基化合物。可以用多種條件刺激活性成分的控釋或持續釋放，這些條件包括但不限於pH改變、溫度改變、酶濃度或利用度、水濃度或利用度，或其它生理條件或化合物。
有效治療或預防疾病的3-取代吡啶基化合物的量可以用標準臨床技術確定。此外，體外或體內測試可任選的被使用於幫助確定最佳劑量範圍。精確使用劑量也將依賴於給藥途徑和疾病嚴重程度，並可以根據醫生的判斷和/或每個動物的狀況決定。然而，合適的有效劑量範圍為約0.01mg/kg體重到約2500mg/kg體重，儘管典型的是約100mg/kg體重或更低。在一個實施方案中，有效劑量範圍是約0.01mg/kg體重到約100mg/kg體重的3-取代吡啶基化合物；在另一個實施方案中，約0.02mg/kg體重到約50mg/kg體重的3-取代吡啶基化合物；在另一個實施方案中，約0.025mg/kg體重到約20mg/kg體重的3-取代吡啶基化合物。在一個實施方案中，約每24小時施用有效劑量直至疾病緩解。在另一個實施方案中，約每12小時施用有效劑量直至疾病緩解。在另一個實施方案中，約每8小時施用有效劑量直至疾病緩解。在另一個實施方案中，約每6小時施用有效劑量直至疾病緩解。在另一個實施方案中，約每4小時施用有效劑量直至疾病緩解。本文描述的有效劑量表示給藥總量；也即，如果施用超過一種3-取代吡啶基化合物，有效劑量對應給藥總量。
當能表達VR1、mGluR5或mGluR1的細胞與3-取代吡啶基化合物體外接觸時，抑制細胞中VR1、mGluR5或mGluR1受體功能的有效量典型範圍是約0.01μg/L到約5mg/L藥物接受載體或賦形劑的溶液或懸液，在一個實施方案中約0.01μg/L到約2.5mg/L，在另一個實施方案中約0.01μg/L到約0.5mg/L，在另一個實施方案中約0.01μg/L到約0.25mg/L。在一個實施方案中，含3-取代吡啶基化合物的溶液或懸液體積是約0.01μL到約1mL。在另一個實施方案中，溶液或懸液體積是約200μL。
當能表達VR1、mGluR5或mGluR1的細胞與3-取代吡啶基化合物體內接觸時，有效抑制細胞中受體功能的量的典型範圍是約0.01mg/kg體重到約2500mg/kg體重，儘管典型範圍是約100mg/kg體重或更低。在一個實施方案中，有效劑量範圍是約0.01mg/kg體重到約100mg/kg體重的3-取代吡啶基化合物；在另一個實施方案中，約0.020mg/kg體重到約50mg/kg體重的3-取代吡啶基化合物；在另一個實施方案中，約0.025mg/kg體重到約20mg/kg體重的3-取代吡啶基化合物。在一個實施方案中，約每24小時施用有效劑量。在另一個實施方案中，約每12小時施用有效劑量。在另一個實施方案中，約每8小時施用有效劑量。在另一個實施方案中，約每6小時施用有效劑量。在另一個實施方案中，約每4小時施用有效劑量。
在用於人之前可以體外或體內測試3-取代吡啶基化合物的預期治療或預防活性。可用動物模型證明安全性和療效。
治療或預防需要治療或預防的動物中疾病的這些方法還可包括向施用3-取代吡啶基化合物的動物施用另一種治療藥。在一個實施方案中，施用有效量的其他治療藥。
抑制能表達VR1的細胞中VR1功能的這些方法還可以包括使所述細胞與有效量的另一種治療藥接觸。
抑制能表達mGluR5的細胞中mGluR5功能的這些方法還可以包括使所述細胞與有效量的另一種治療藥接觸。
抑制能表達mGluR1的細胞中mGluR1功能的這些方法還可以包括使所述細胞與有效量的另一種治療藥接觸。
其它治療藥的有效量對於本領域技術人員已知。然而，確定其它治療藥的最佳有效量範圍在本領域技術人員的能力範圍內。在本發明一個實施方案中，向動物施用另一種治療藥時，3-取代吡啶基化合物的有效量小於不施用其它治療藥時的有效量。在此情況下，不受理論限制，認為3-取代吡啶基化合物和其它治療藥協同作用治療或預防疾病。
其它治療藥可以是但不限於阿片激動劑、非阿片鎮痛藥、非甾體類抗炎藥、抗偏頭痛藥、Cox II抑制劑、止吐藥、β-腎上腺素能阻斷劑、抗驚厥藥、抗抑鬱藥、Ca2+通道阻斷劑、抗癌藥、治療或預防UI的藥劑、治療或預防潰瘍的藥劑、治療或預防IBD的藥劑、治療或預防IBS的藥劑、治療成癮症的藥劑、治療帕金森病和帕金森神經功能障礙的藥劑、治療焦慮的藥劑、治療癲癇的藥劑、治療中風的藥劑、治療癲癇發作的藥劑、治療瘙癢症的藥劑、治療精神病的藥劑、治療亨廷頓舞蹈症的藥劑、治療ALS的藥劑、治療認知障礙的藥劑、治療偏頭痛的藥劑、治療嘔吐的藥劑、治療運動障礙的藥劑或治療抑鬱的藥劑，及其混合物。
有用的阿片激動劑的實例包括但不限於阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼立定、苄基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布託啡諾、氯尼他秦、可待因、二氫脫氧嗎啡、右旋嗎醯胺、地佐辛、雙胺丙醯胺、二乙醯嗎啡酮(diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙基甲基二乙噻丁、乙基嗎啡、依託尼他嗪、芬太尼、海洛因、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱託米酮、羥甲左嗎喃、左芬嗎烷、洛芬太尼、哌替啶、消痛定、美他佐辛、美沙酮、麥託朋、嗎啡、麥羅啡、納布啡、罌粟鹼、尼可嗎啡、去甲左啡醇、去甲美沙酮、納洛芬、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥可酮、羥嗎啡酮、阿片全鹼、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾嗎烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、異丙哌替啶、丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、痛立定、曲馬多，其藥物接受的鹽，及其混合物。
在某些實施方案中，阿片激動劑選自可待因、二氫嗎啡酮、氫可酮、羥可酮、二氫可待因、二氫嗎啡、嗎啡、曲馬多、羥嗎啡酮，其藥物接受的鹽，及其混合物。
有用的非阿片鎮痛劑的實例包括非甾體類抗炎藥，如阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、flubufen、酮洛芬、吲哚洛芬、piroprofen，卡洛芬、噁丙嗪、pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、aminoprofen，噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、蘇林酸、痛滅定、佐美酸、硫平酸、齊多美辛，阿西美辛、芬替酸、環氯茚酸、oxpinac、甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸、尼氟滅酸、託滅酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康，其藥物接受的鹽，及其混合物。其它合適的非阿片鎮痛劑包括以下、非限制性、化學類解熱鎮痛的非甾體類抗炎藥水楊酸衍生物，包括阿司匹林、水楊酸鈉、三水楊酸膽鹼鎂、雙水楊酯、二氟尼柳、水楊醯水楊酸、柳氮磺胺吡啶和奧沙拉嗪；包括對乙醯氨基酚和非那西汀的對氨基苯酚衍生物；吲哚和茚乙酸，包括吲哚美辛、蘇林酸和依託度酸；雜芳基乙酸，包括痛滅定、雙氯芬酸和酮洛酸；鄰氨基苯甲酸類(安芬鈉類)，包括甲滅酸和甲氯滅酸；烯醇酸類，包括昔康類(吡羅昔康、替諾昔康)，和pyrazolidinediones(保泰松，oxyphenthartazone)；和烷酮類(alkanones)，包括萘丁美酮。對於NSAID的更詳細描述，見Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents andDrugs Employed in the Treatment of Gout，in Goodman Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.，9thed 1996)和Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic andAnti-Inflammatory Drugs in RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy Vol II1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其全部內容通過引用併入本文。
有用的Cox-II抑制劑和5-脂氧酶抑制劑及其組合的實例描述於美國專利No.6,136,839，其全部內容通過引用併入本文。有用的Cox-II抑制劑的實例包括但不限於羅非昔布和塞來昔布。
有用的抗偏頭痛劑的實例包括但不限於阿吡咯瑞德、溴隱亭、雙氫麥角胺、多拉司瓊、麥角柯寧鹼、麥角異柯寧鹼、麥角隱亭、麥角新鹼、麥角、麥角胺、乙酸氟美烯酮、二甲替嗪、酮舍林、麥角乙脲、樂美利嗪、甲基麥角新鹼、二甲麥角新鹼、美託洛爾、那拉曲坦、奧昔託隆、苯噻啶、心得安、利培酮、利扎曲坦、舒馬曲坦、噻嗎咯爾、曲拉唑酮、唑嗎替坦，及其混合物。
其它治療藥也可以是用於降低3-取代吡啶基化合物的任何潛在副作用的藥劑。例如其它治療藥可以是止吐藥。有用的止吐藥的實例包括但不限於滅吐靈、多潘立酮，丙氯拉嗪、異丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、odansteron、格拉司瓊、羥嗪、乙醯亮氨酸單乙醇胺、阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、bietanautine、溴必利、布克立嗪、氯波必利、賽克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司瓊、氯苯甲嗪、美沙拉妥、美託哌丙嗪、大麻隆、oxyperndyl、匹哌馬嗪、東莨菪鹼、舒必利、四氫大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、託烷司瓊，及其混合物。
有用的β-腎上腺能阻斷劑的實例包括但不限於醋丁洛爾、烯丙洛爾、amosulabol、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他索洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、鹽酸布替君、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、氯拉洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美託洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、nebivalol、硝苯洛爾、尼普洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、心得靜、普拉洛爾、丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、磺苄心定、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、託利洛爾和希苯洛爾。
有用的抗驚厥藥的實例包括但不限於acetylpheneturide、阿布妥因、阿洛雙酮、氨魯米特、4-氨基-3-羥基丁酸、苯乳胺、貝克拉胺、布拉氨酯、溴化鈣、卡馬西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、decimemide、地沙雙酮、二甲雙酮、doxenitroin、依特比妥、依沙雙酮、乙琥胺、乙基苯妥英、非氨酯、氟苯乙碸、加巴噴丁、5-羥色胺、拉莫三嗪、溴化鎂、硫酸鎂、美芬妥英、甲基苯巴比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙內醯脲、3-甲基-5-苯基乙內醯脲、那可比妥、硝甲西泮、硝西泮、奧卡西平、甲乙雙酮、苯乙醯脲、phenetharbital、苯丁醯脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲基巴比妥酸、苯妥英、苯噻妥英鈉、溴化鉀、pregabaline、普裡米酮，普羅加比、溴化鈉、solanum、溴化鍶、琥氯苯磺胺、硫噻嗪、替曲妥英、塞加賓、託吡酯、三甲雙酮、丙戊酸、丙戊醯胺、氨己烯酸和唑尼沙胺。
有用的抗抑鬱藥的實例包括但不限於碧來達寧、卡羅沙酮、西酞普蘭、(S)-西酞普蘭、二甲沙生、芬咖明、茚達品、鹽酸茚洛秦、奈福泮、諾米芬辛、羥色氨酸、奧昔哌汀、帕羅西汀、舍曲林、硫西新、曲拉唑酮、benmoxine、異丙氯肼、異丙煙肼、異卡波肼、尼亞拉胺、奧他莫辛、苯乙肼、可鐵寧、羅利普林、苯環丙胺、馬普替林、美曲吲哚、米安舍林、米氮平、阿地唑侖、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、去甲丙咪嗪、二苯西平、二甲他林、度硫平、多塞平、fluacizine、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、肟替林、奧匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普羅替林、奎紐帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、貝那替秦、安非他酮、布他西丁、地奧沙屈、度洛西汀、依託哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、氯苯己二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金絲桃素、左法哌酯、美地沙明、米那普侖、米那普林、嗎氯貝胺、奈法唑酮、奧沙氟生、苄吡醯哌嗪、普羅林坦、吡啶琥醇、利坦色林、羅克吲哚、氯化銣、舒必利、坦度螺酮、託扎啉酮、託芬那辛、託洛沙酮、苯環丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、維洛沙嗪和齊美利定。
有用的Ca2+-通道阻斷劑包括但不限於苄普地爾、克倫硫卓、地爾硫卓、芬地林、戈洛帕米、米貝拉地爾、普尼拉明、司莫地爾、特羅地林、維拉帕米、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、樂卡地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平，尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄環烷、依他苯酮、泛託法隆和哌克昔林。
有用的抗癌劑的實例包括但不限於阿西維辛、柔紅黴素、鹽酸阿考達唑、阿克羅寧、阿多來新、阿地流津、六甲蜜胺、安波黴素、乙酸阿美蒽醌、氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、氨茴黴素、天冬醯胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐黴素、巴馬司他、苯佐替派、必卡他胺、鹽酸比生群、二甲磺酸雙奈法德、比折來新、硫酸博來黴素、布喹那鈉、溴匹立明、白消安、放線菌素C、卡魯睪酮、卡醋胺、卡貝替姆、卡波鉑、卡氮芥、鹽酸卡柔比星、卡折來新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西羅黴素、順鉑、克拉屈濱、甲磺酸克雷斯託、環磷醯胺、阿糖胞苷、氮烯唑胺、放線菌素D、鹽酸柔紅黴素、地西臺賓、右奧馬鉑、地扎胍寧、甲磺酸地扎胍寧、地吖醌、多西紫杉、阿黴素、鹽酸阿黴素、屈洛昔芬、枸櫞酸屈洛昔芬、丙酸甲雄烷酮、達佐黴素、依達曲沙、鹽酸艾氟鳥氨酸、依沙蘆星、恩絡鉑、恩普氨酯、依匹哌啶、鹽酸表柔比星、厄布洛唑、鹽酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸鈉、依他硝唑、依託泊苷、磷酸依託泊苷、艾託卜寧、鹽酸法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、氟尿苷、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟西他濱、磷喹酮、福司曲星鈉、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、羥基脲、鹽酸依達比星、異環磷醯胺、伊莫福新、白細胞介素II(包括重組白細胞介素II或rIL2)、幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、幹擾素α-n1、幹擾素α-n3、幹擾素β-Ia、幹擾素γ-Ib、異丙鉑、鹽酸依立替康、醋酸蘭瑞肽、來曲唑、醋酸亮脯利特、鹽酸利阿唑、洛美曲索鈉、洛莫司汀、鹽酸洛索蒽醌、馬丙考、美登素、鹽酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、美法侖、美諾立爾、巰基嘌呤、氨甲蝶呤、氨甲蝶呤鈉、metoprine、雙二甲磷醯胺乙酯、米丁度胺、米託卡星、絲裂紅素、絲裂吉黴素、絲裂馬菌素、絲裂黴素、絲裂帕菌素、米託坦、鹽酸米託蒽醌、黴酚酸、諾考達唑、諾加黴素、奧馬鉑、奧昔舒侖、紫杉醇、培加帕酶、佩裡黴素、戊氮芥、硫酸丙胺博萊黴素、培磷醯胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、鹽酸吡羅蒽醌、普卡黴素、普洛美坦、卟吩姆鈉、甲基絲裂黴素、潑尼氮芥、鹽酸甲基苄肼、嘌呤黴素、鹽酸嘌呤黴素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、羅谷亞胺、沙芬戈(safingol)、鹽酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、斯帕磷酸鈉、司帕索黴素、鹽酸鍺螺胺、螺莫司汀、螺鉑、鏈黑菌素、鏈脲佐菌素、磺氯苯脲、他利黴素、tecogalan sodium、替加氟、鹽酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊甙、替羅昔隆、睪內酯、thiamiprine、硫鳥嘌呤、噻替派、噻唑呋啉、替拉扎明、枸櫞酸託瑞米芬、醋酸甲基諾龍、磷酸曲西立濱、三甲曲沙、葡萄糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、鹽酸九布氯唑、尿嘧啶氮芥、尿烷亞胺、伐普肽、維替泊芬、硫酸長春鹼、硫酸長春新鹼、長春地辛、硫酸長春地辛、硫酸長春匹定、硫酸長春甘酯、硫酸長春羅新、酒石酸長春烯鹼、硫酸長春羅定、硫酸長春利定、伏羅唑、折尼鉑、淨司他丁、鹽酸佐柔比星。
其它抗癌藥物的實例包括但不限於20-epi-1，25-二羥維生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；醯基富烯；adecypenol；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；阿米福汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；antarelix；抗背側化形態發生蛋白-1；抗雄激素物質，前列腺癌；抗雌激素物質；抗腫瘤肽；反義寡核苷酸；阿非迪黴素甘氨酸鹽/酯；凋亡基因調節因子；凋亡調節因子；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司瓊；azatoxin；重氮酪氨酸；巴卡丁III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；benzochlorins；benzoylstaurosporine；β-內醯胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；白樺脂酸；bFGF抑制劑；必卡他胺；比生群；bisaziridinylspermine；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；丁硫氨酸亞碸胺；鈣泊三醇；calphostin C；喜樹鹼衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱；氨甲醯-氨基-三唑；羧基醯胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨來源的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟精胺；cecropin B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹喔啉磺醯胺；西卡前列素；順式-卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克黴唑；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatin類似物；conagenin；crambescidin 816；克雷斯託；cryptophycin 8；cryptophycin A衍生物；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；細胞裂解因子；cytostatin；dacliximab；地西他濱；dehydrodidemnin B；地洛瑞林；地塞米松；右異環磷醯胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；didemnin B；didox；二乙基去甲精胺；二氫-5-氮雜胞苷；9-二氫紫杉醇；dioxamycin；二苯基螺氮芥；多烯紫杉醇；多可沙諾；多拉司瓊；氟鐵龍；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；edrecolomab依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；愛普列特；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依託泊苷；依西美坦；法屈唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；黃酮吡醇；氟卓司汀；fluasterone；氟達拉濱；鹽酸fluorodaunorunicin；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；gadoliniumtexaphyrin；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他汀；穀胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六亞甲基二乙醯胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達吡星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑吖啶酮類；咪喹莫特；免疫刺激性肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；幹擾素激動劑；幹擾素；白細胞介素；碘苄胍；碘阿黴素；4-甘薯醇；伊羅普拉；依索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；蘭瑞肽；leinamycin；來格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白細胞α幹擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide 7；洛鉑；蚯蚓氨酸；洛美曲索；氯尼達明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立賓；勒託替康；lutetium texaphyrin；lysofylline；裂解肽；美坦新；mannostatin A；馬立馬司他；馬索羅酚；maspin；基質分解素(Matrilysin)抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴隆；meterelin；蛋氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；錯配的雙鏈RNA；米託胍腙；二溴衛矛醇；絲裂黴素類似物；米託萘胺；絲裂毒素(mitotoxin)成纖維細胞生長因子-saporin；米託蒽醌；莫法羅汀；莫拉司亭；單克隆抗體，人絨毛膜促性腺激素；單磷醯脂A+結核桿菌細胞壁sk；莫哌隆；多藥抗性基因抑制劑；基於多發性腫瘤抑制因子1的療法；芥子氣抗癌藥；mycaperoxide B；結核桿菌細胞壁提取物；myriaporone；N-乙醯地那林；N-取代的苯甲醯胺類；那法瑞林；nagrestip；納洛酮+噴他佐辛；napavin；naphterpin；那託司亭；奈達鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性內肽酶；尼魯米特；nisamycin；一氧化氮調節因子；硝基氧抗氧化劑；nitrullyn；O6-苄基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；歐那司酮；odansteron；oracin；口服細胞因子誘導劑；奧馬鉑；奧沙特隆；奧沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人參炔三醇；帕諾米芬；副菌鐵素；帕折普汀；培加帕加司；peldesine；木聚硫鈉；噴司他丁；pentrozole；潘氟隆；培磷醯胺；芥子醇；phenazinomycin；苯乙酸酯；磷酸酶抑制劑；溶鏈菌製劑；毛果雲香鹼鹽酸鹽；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纖維蛋白溶酶原激活因子抑制劑；鉑絡合物；鉑化合物；鉑-三胺絡合物；卟吩姆鈉；甲基絲裂黴素；潑尼松；丙烷基雙-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白A的免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑微藻；蛋白質酪氨酸磷酸酶抑制劑類；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑類；紫紅素；吡唑並吖啶；pyridoxylated血紅蛋白聚氧乙烯偶聯物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑類；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化retelliptine；rhenium Re 186依替膦酸鹽；根瘤菌素；核酶；RII維甲醯胺；羅谷亞胺；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老來源的抑制劑-1；正義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑類；單鏈抗原結合蛋白；西佐糖；索布佐生；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯乙酸鈉；solverol；促生長因子結合蛋白；索納明；斯帕福斯酸；spicamycin D；螺莫司汀；splenopentin；海綿素1(spongistatin 1)；角鯊胺；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；stipiamide；基質分解素抑制劑；sulfinosine；超活性血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；苦馬豆素；合成糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎羅汀；tecogalan sodium；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十烷氧化物(tetrachlorodecaoxide)；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；促胸腺生成素受體激動劑；thymotrinan；甲狀腺刺激激素；tin ethyl etiopurpurin；替拉扎明；titanocene bichloride；topsentin；toremifene；全能幹細胞因子；翻譯抑制劑；維甲酸；三乙醯基尿嘧啶；曲西立濱；三甲氧蝶呤；曲普瑞林；曲匹西龍；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑類；烏苯美司；泌尿生殖竇來源的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；載體系統，紅細胞基因治療；維拉雷瑣；藜蘆胺；verdins；維替泊芬；長春瑞賓；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎諾特隆；折尼鉑；亞苄維C；和淨司他丁斯酯。
治療或預防UI的有用的治療藥的實例包括但不限於丙胺太林、丙咪嗪、莨菪鹼、奧昔布寧和雙環胺。
治療或預防潰瘍的有用的治療藥的實例包括抗酸劑如氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉和碳酸氫鈣；sucraflate；鉍化合物如鹼式水楊酸鉍和次檸檬酸鉍；H2拮抗劑如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁；H，K+-ATP酶抑制劑類如奧美拉唑、iansoprazole和蘭索拉唑；生胃酮；米索前列醇；和抗生素如四環素、甲硝唑、替硝唑、克拉黴素與阿莫西林。
治療或預防IBD的有用的治療藥的實例包括但不限於抗膽鹼能藥物；苯乙哌啶；洛哌丁胺；脫臭的阿片酊劑；可待因；廣譜抗生素如滅滴靈；柳氮磺胺吡啶；奧沙拉嗪；美沙拉嗪；潑尼松；硫唑嘌呤；巰基嘌呤；和氨甲喋呤。
治療或預防IBS的有用的治療藥的實例包括但不限於丙胺太林；蕈毒鹼受體拮抗劑如pirenzapine、methoctramine、異丙託、噻託溴銨(tiotropium)、東莨菪鹼、甲東莨菪鹼、後馬託品、後馬託品甲基溴胺和甲胺太林；和止瀉藥如苯乙哌啶與洛哌丁胺。
治療或預防成癮症的有用的治療藥的實例包括但不限於美沙酮、去甲丙咪嗪、金剛烷胺、氟西汀、丁丙諾啡、阿片激動劑、3-苯氧基吡啶、鹽酸左醋美沙朵和血清素拮抗劑。
治療或預防帕金森病和帕金森神經功能障礙的有用的治療藥的實例包括但不限於卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隱亭、羅匹尼羅、普拉克索、恩他卡朋、託卡朋、司來吉蘭、金剛烷胺和鹽酸苯海索。
治療或預防焦慮的有用的治療藥的實例包括但不限於苯二氮類，如阿普唑侖，溴替唑侖、氯氮、氯巴佔、氯硝西泮、氯拉酸、地莫西泮、地西泮、艾司唑侖、氟馬西尼、氟西泮、哈拉西泮、蘿拉西泮、咪達唑侖、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮、普拉西泮、誇西泮、替馬西泮和三唑侖；非苯二氮類藥，如丁螺環酮、吉吡隆、伊沙匹隆、替螺酮、zolpicone、唑吡坦和扎來普隆；安定藥，如巴比妥類，如異戊巴比妥、烯丙異丙巴比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥和戊硫代巴比妥；和氨基甲酸丙二醇酯，如甲丙氨酯和羥戊丁氨酯。
治療或預防癲癇的有用的治療藥的實例包括但不限於卡馬西平、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯二氮類、γ-乙烯GABA、乙醯唑胺和非氨酯。
治療或預防中風的有用的治療藥的實例包括但不限於抗凝劑如肝素、分解凝塊的藥劑如鏈激酶或組織型纖維蛋白溶酶原激活劑、減少腫脹的藥劑如甘露醇或皮質類固醇和乙醯水楊酸。
治療或預防癲癇發作的有用的治療藥的實例包括但不限於卡馬西平、乙琥胺，加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯二氮類、加巴噴丁、拉莫三嗪、γ-乙烯GABA、乙醯唑胺和非氨酯。
治療或預防瘙癢病的有用的治療藥的實例包括但不限於納曲酮；納美芬；達那唑；三環類如阿米替林，丙咪嗪和多塞平；抗抑鬱藥如以下給出的那些，薄荷醇；樟腦；苯酚；普莫卡因；辣椒素；焦油；類固醇；和抗組胺藥。
治療或預防精神病的有用的治療藥的實例包括但不限於吩噻嗪類，如鹽酸氯丙嗪，苯磺酸美索達嗪和鹽酸thoridazine；噻噸類，如chloroprothixene和鹽酸氨碸噻噸；氯氮平；利培酮；奧氮平；喹硫平；延胡索酸喹硫平；氟哌啶醇；癸酸氟哌啶醇；琥珀酸洛沙平；鹽酸嗎茚酮；匹莫齊特；和齊拉西酮。
治療或預防亨廷頓舞蹈病的有用的治療藥的實例包括但不限於氟哌啶醇和匹莫齊特。
治療或預防ALS的有用的治療藥的實例包括但不限於巴氯芬、神經營養因子、利魯唑、替扎尼定、苯二氮類如氯硝西泮和丹曲洛林.
治療或預防認知障礙的有用的治療藥的實例包括但不限於治療或預防痴呆的藥劑如他克林；多奈哌齊；布洛芬；抗精神藥物，如甲硫噠嗪和氟哌丁苯；和抗抑鬱藥物，如下面列舉的那些。
治療或預防認知障礙的有用的治療藥的實例包括但不限於舒馬曲坦；美西麥角；麥角胺；咖啡因；和β-阻斷劑如普萘洛爾、維拉帕米和雙丙戊酸鈉。
治療、抑制或預防嘔吐的有用的治療藥的實例包括但不限於5-HT3受體拮抗劑如odansteron、多拉司瓊、格拉司瓊和託烷司瓊；多巴胺受體拮抗劑如氯丙嗪、硫乙拉嗪、氯丙嗪、滅吐靈和多潘立酮；糖皮質激素類如地塞米松；和苯二氮類如蘿拉西泮和阿普唑侖。
治療或預防運動障礙的有用的治療藥的實例包括但不限於利血平和四苯喹嗪。
治療或預防抑鬱的有用的治療藥的實例包括但不限於三環抗抑鬱藥如阿米替林、阿莫沙平、丁氨苯丙酮、氯米帕明、去甲丙咪嗪、多塞平、丙咪嗪、馬普替林、奈法唑酮、去甲替林、普羅替林、曲拉唑酮、曲米帕明和文拉法辛；選擇性血清素重吸收抑制劑如西酞普蘭、(S)-西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林；單胺氧化酶抑制劑如異唑肼、優降寧、苯乙肼和苯環丙胺；和精神興奮劑如右旋安非他命和哌醋甲酯。
3-取代吡啶基化合物和其它治療藥可以附加性地或在一個實施方案中協同性地起作用。在一個實施方案中，3-取代吡啶基化合物與另一種治療藥同時給藥；例如，可以施用含有效量3-取代吡啶基化合物和有效量另一種治療藥的組合物。作為替代方案，可以同時施用含有效量3-取代吡啶基化合物的組合物和含有效量另一種治療藥的不同組合物。在另一個實施方案中，在施用有效量的另一種治療藥之前或之後施用有效量的3-取代吡啶基化合物。在這個實施方案中，當其它治療藥發揮作用時施用3-取代吡啶基化合物，或在3-取代吡啶基化合物發揮其治療或預防疾病的作用時施用其它治療藥。
本發明的組合物通過以下方法製備，其中包括將3-取代吡啶基化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體或賦形劑混合。可以用已知的混合化合物(或鹽)與藥學上可接受的載體或賦形劑的方法完成混合。在一個實施方案中，3-取代吡啶基化合物以有效量存在於組合物中。
4.6.2藥盒本發明涉及能簡化向動物施用3-取代吡啶基化合物的藥盒。
本發明的典型藥盒包含單位劑量形式的3-取代吡啶基化合物。在一個實施方案中，所述單位劑量形式是含有效量3-取代吡啶基化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑的容器，容器可以是無菌的。所述藥盒還可以包含標籤或印刷說明，用於指導使用所述3-取代吡啶基化合物治療疾病。藥盒還可以包含單位劑量形式的另一種治療藥，例如含有效量其它治療藥和藥學上可接受的載體或賦形劑的第二種容器。在另一個實施方案中，藥盒包含的容器含有效量的3-取代吡啶基化合物、有效量的另一種治療藥，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。其它治療藥的實例包括但不限於以上列舉的那些。
本發明藥盒還可以包含用於施用所述單位劑量形式的裝置。這種裝置的實例包括但不限於注射器、滴包(drip bag)、貼劑、吸入器和灌腸劑包(enema bag)。
以下實施例用於輔助理解本發明，而不應理解為具體限制本文描述和要求保護的本發明。本發明的這些變化，包括本領域技術人員認識範圍內的現已知或以後開發的所有等價物的替換，以及配方變化或實驗涉及的小改變，都認為落在本文所述的本發明範圍內。
5.實施例實施例1-5涉及說明性3-取代吡啶基化合物的合成。
5.1實施例1合成化合物A19 向0.1g(0.43mmol)化合物1(可從Maybridge Chemical Company Ltd.，UK購得)的DCM(5mL)溶液中加入0.063g(0.43mmol)苯乙基異氰酸酯2(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購得)，所得反應混合物在約25℃攪拌約4h。減壓除去溶劑以提供殘餘物，利用矽膠柱以20∶80乙酸乙酯∶己烷至50∶50乙酸乙酯∶己烷的梯度洗脫來純化所述殘餘物，得到3-取代吡啶基化合物A19白色固體(140mg，86％產率)。
利用1H-NMR譜和質譜(MS)來鑑別化合物A19。
化合物A191H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.85(t，2H)，3.32(bm，4H)，3.52-3.65(m，6H)，4.55(bs，1H)，7.05(t，1H)，7.21(bm，3H)，7.63(t，2H)，7.93(t，1H)，8.49(d，1H)。
MS(EI)m/z 378(m+1)。
5.2實施例2合成化合物A57 向0.1g(0.53mmol)化合物3的DCM(5mL)溶液中加入0.078g(0.53mmol)苯乙基異氰酸酯2(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購得)，所得反應混合物在約25℃攪拌約4h。減壓除去溶劑以提供殘餘物，利用矽膠柱以20∶80乙酸乙酯∶己烷至50∶50乙酸乙酯∶己烷的梯度洗脫來純化所述殘餘物，得到3-取代吡啶基化合物A57白色固體(150mg，84％產率)。
通過在DMF中溶解5g 2-氯-3-氰基吡啶(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購得)、6.21g哌嗪(72.16mmol)(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購得)和1.25mL(72.16mmol)DIEA，並使所得反應混合物攪拌約15h，得到化合物3。然後向反應混合物中加入水和乙酸乙酯，使水相和有機相分離，用乙酸乙酯萃取水相兩次。然後將合併的乙酸乙酯層用水洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並且減壓除去溶劑，得到殘餘物。利用矽膠柱純化所述殘餘物，得到化合物3(5.5g，81％)。
利用1H-NMR譜和質譜來鑑別化合物A57。
化合物A571H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.85(t，2H)，3.52(bm，6H)，3.75(m，4H)，4.55(bs，1H)，6.71(t，1H)，7.17-7.35(bm，5H)，7.70(t，1H)，8.49(d，1H)。
MS(EI)m/z 335(m+1)。
5.3實施例3合成化合物A38 向0.1g(0.48mmol)化合物4的DCM(5mL)溶液中加入0.071g(0.48mmol)苯乙基異氰酸酯2(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購得)，所得反應混合物在約25℃攪拌約4h。減壓除去溶劑以提供殘餘物，利用矽膠柱以20∶80乙酸乙酯∶己烷至50∶50乙酸乙酯∶己烷的梯度洗脫來純化所述殘餘物，得到3-取代吡啶基化合物A38白色固體(145mg，85％產率)。
通過在DMF中溶解5g 2-氯-3-硝基吡啶(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購得)、8g哌嗪(94.5mmol)(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購得)和12.21mL(94.5mmol)DIEA，並使所得反應混合物攪拌約15h，得到化合物4。然後向反應混合物中加入水和乙酸乙酯，使水相和有機相分離，用乙酸乙酯萃取水相兩次。然後將合併的乙酸乙酯層用水洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並且減壓除去溶劑，得到殘餘物。利用矽膠柱純化所述殘餘物，得到化合物4(5.2g，81％)。
利用1H-NMR譜和質譜來鑑別化合物A38。
化合物A381H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.85(t，2H)，3.42-3.55(bm，10H)，4.55(bs，1H)，6.75(t，1H)，7.15-7.25(bm，3H)，7.30-7.42(bm，2H)，8.10(t，1H)，8.49(d，1H)。
MS(EI)m/z 355(m+1)。
5.4實施例4合成化合物E19通過實施例1中所述類似的方法得到化合物E19。
利用1H-NMR譜和質譜來鑑別化合物E19。
化合物E191H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48-8.43(m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.07-7.01(m，1H)，5.50(bs，1H)，4.50(bs，1H)，3.54-3.45(m，4H)，3.37-3.25(m，6H)，2.21-2.13(m，2H)，2.06-1.91(m，4H)，1.70-1.52(m，4H)。
MS(EI)m/z＝383.3。
5.5實施例5合成化合物I19通過實施例1中所述類似的方法得到化合物I19。
利用1H-NMR譜和質譜來鑑別化合物I19。
化合物I191H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47-8.44(m，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.02-7.01(m，1H)，4.43(bs，1H)，3.56-3.49(m，4H)，3.37-3.25(m，6H)，1.78-1.62(m，6H)，1.47-1.40(m，2H)，1.38-1.10(m，4H)，1.01-0.88(m，2H)。
MS(EI)m/z＝385.2。
5.6實施例63-取代吡啶基化合物與mGluR5的結合以下測試可用於證明3-取代吡啶基化合物結合mGluR5，因此可用於治療或預防例如疼痛。
細胞培養原代膠質細胞培養物從Sprague-Dawley 18日齡胚胎的皮層製備。解剖皮層然後經研磨離解皮層。所得細胞勻漿鋪板到聚-D-賴氨酸預包被的T175瓶(BIOCOAT，Franklin Lakes，NJ的Becton Dickinson and Company Inc.商業供應)中，其中有Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium(「DMEM」，pH7.4)，用25mMHEPES緩衝，並補充15％胎牛血清(「FCS」，Omaha，NE的Hyclone Laboratories Inc.商業供應)，並在37℃和5％CO2下培養。24小時後，補充的FCS降低到10％。第6天時，用力拍打瓶子側邊除去少突膠質細胞和小膠質細胞。經此純化步驟後一天，通過以DMEM和10％FCS中的65,000細胞/孔的密度分板到96個聚-D-賴氨酸預包被的T175瓶(BIOCOAT)中，建立星形細胞繼代培養。24小時後，用無血清培養基洗滌星形細胞，然後在37℃和5％CO2下培養於pH7.5的DMEM中3-5天，所述DMEM中無穀氨酸，補充0.5％FCS、20mM HEPES、10ng/mL表皮生長因子(「EGF」)、1mM丙酮酸鈉和1×青黴素/鏈黴素。操作程序允許星形細胞表達mGluR5受體，如S.Miller et al.，J.Neuroscience15(9)6103-6109(1995)所證實。
測試方案與EGF一起培養3-5天後，用pH 7.4的127mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，700mM NaH2PO4，2mM CaCl2，5mM NaHCO3，8mM HEPES，10mM葡萄糖(″測試緩衝液″)洗滌星形細胞，並用0.1mL含Fluo-4(終濃度3mM)的測試緩衝液加載Fluo-4染料(Eugene，OR的Molecular Probes Inc.商業供應)。加載染料90分鐘後，用0.2mL測試緩衝液洗滌細胞兩次，並重懸於0.1mL測試緩衝液中。然後將含星形細胞的板子轉移到Fluorometric Imaging Plate reader(「FLIPR」，Sunnyvale，CA的Molecular Devices Corporation商業供應)，以評價存在穀氨酸和存在或缺少拮抗劑的條件下的鈣動員流。監測螢光15秒以建立基線以後，將稀釋於測試緩衝液中的含不同濃度3-取代吡啶基化合物的DMSO溶液(0.05mL 4×稀釋用於競爭曲線)加入細胞板中並監測螢光2分鐘。然後加入0.05mL 4×穀氨酸溶液(激動劑)到每個孔中，使每個孔中穀氨酸終濃度為10mM。加入激動劑後再監測板螢光60秒。測試中DMSO終濃度為1.0％。每項實驗中，螢光監測為時間的函數，並用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析數據。用非線性回歸擬合劑量-效應曲線以確定IC50值。每項實驗中，每個數據點測量兩次。
5.7實施例7預防或治療疼痛的體內測試試驗動物每項實驗使用實驗開始時重200-260g的大鼠。大鼠分組飼養並可隨時自由獲取食物和水，但是在口服3-取代吡啶基化合物之前在給藥之前禁食16小時。對照組用作與3-取代吡啶基化合物治療大鼠的比較。對照組施用3-取代吡啶基化合物的載體。施用於對照組的載體體積與施用於試驗組的載體和3-取代吡啶基化合物的體積相同。
急性疼痛為評價3-取代吡啶基化合物治療或預防急性疼痛的作用，採用大鼠甩尾實驗。輕輕用手控制住大鼠並用甩尾裝置(7360型，Italy的Ugo Basile商業供應)將距端部5cm的鼠尾暴露於聚焦的輻射熱束。甩尾反應時間定義為熱刺激開始和甩尾之間的間隔。不在20秒內應答的動物從甩尾裝置上取下，並指定撤出反應時間為20秒。(預處理)之前即時和施用3-取代吡啶基化合物後1、3和5小時測量甩尾反應時間。數據表示為甩尾反應時間(s)和最大可能作用的百分比(％MPE)，即20秒，經如下計算 大鼠甩尾試驗描述於F.E.D』Amour et al.，「A Method for Determining Loss ofPain Sensation」，J.Pharmacol.Exp.Ther.7274-79(1941)。
也可通過下述的確定縮爪閾值(「PWT」)測量動物對有害的機械刺激的應答來評價急性疼痛。
炎性疼痛為評價3-取代吡啶基化合物對治療或預防炎性疼痛的作用，使用炎性疼痛的弗氏完全佐劑(「FCA」)模型。FCA誘導的大鼠後爪炎症與產生持續性炎症機械性痛覺過敏有關，並提供臨床上有用的鎮痛藥的抗痛覺過敏作用的可靠預測(L.Bartho et al.，″Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia andEnhanced Opioid Antinociception in Inflammation，″Naunyn-Schmiedeberg′sArchives of Pharmacol.342666-670(1990))。向每隻動物的左後爪足底內注射給予50μL 50％FCA。注射後24小時，如下所述測定PWT，評價動物對有害機械刺激的反應。然後向大鼠單次注射給予1、3、10或30mg/Kg的3-取代吡啶基化合物；30mg/Kg的選自Celebrex、消炎痛或萘普生的對照；或載體。然後在給藥後1、3、5和24小時測量對有害機械刺激的反應。對於每隻動物的痛覺過敏的縮爪百分率定義為
神經性疼痛為評價3-取代吡啶基化合物治療或預防神經性疼痛的作用，可以使用Seltzer模型或Chung模型。
在Seltzer模型中，使用神經性疼痛的部分坐骨神經連接模型在大鼠中產生神經性痛覺過敏(Z.Seltzer et al.，″A Novel Behavioral Model of Neuropathic PainDisorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury，″Pain43205-218(1990))。在異氟烷/O2吸入麻醉下進行左側坐骨神經的部分連接。誘導麻醉後，除去大鼠左股的毛，通過小切口將坐骨神經暴露於高股水平，並仔細清除靠近trocanther部位周圍的結締組織，trocanther就在普通坐骨神經的後二頭肌半腱肌神經分支點的遠端。用3/8彎曲、變方向切割的小針將7-0縫合絲線插入神經中，並用力結紮使神經厚度的背側1/3到1/2在結紮線之內。用單根肌肉縫合線(4-0尼龍(Vicryl))和vetbond組織膠閉合傷口。手術後，在傷口區域灑抗生素粉。偽處理大鼠接受相同手術操作，但不操作坐骨神經。手術後，將動物稱重，並放置在暖墊上直至它們從麻醉中恢復。然後將動物放回籠中直至開始行為測試。如下所述在手術前(基線)、向動物後爪給藥前立即和給藥後1、3和5小時確定PWT，以評價動物對有害機械刺激的反應。神經性痛覺過敏的縮爪百分率如下定義 在Chung模型中，使用神經性疼痛的脊髓神經結紮模型在大鼠中產生機械性痛覺過敏、熱痛覺過敏和觸覺性異常疼痛。在異氟烷/O2吸入麻醉下進行手術。誘導麻醉後做一3cm切口，並在L4-S2水平將棘突與左側脊髓旁肌肉分離。用小咬骨鉗仔細分離L6橫向突起，視覺辨認L4-L6脊神經。分離並用絲線用力結紮左側L5(或L5和L6)脊神經。確認完全止血，並用非吸收性縫合線如尼龍縫線或不鏽鋼釘縫合傷口。偽處理大鼠接受相同手術過程，但不操作脊髓神經。手術後稱重動物，皮下(s.c.)注射給予鹽水或乳酸鹽林格液，傷口區域灑抗生素粉，然後放置在暖墊上直至它們從麻醉中恢復。然後將動物放回籠中直至開始行為測試。如下所述在手術前(基線)、向動物左後爪給予3-取代吡啶基化合物前立即和給藥後1、3和5小時確定PWT，以評價動物對有害機械刺激的反應。也如下所述評價動物對有害性熱刺激或對觸覺性異常疼痛的反應。神經性疼痛的Chung模型描述於S.H.Kim，″An Experimental Modelfor Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat，″Pain50(3)355-363(1992)。
作為評價機械性痛覺過敏的對機械性刺激的反應爪壓力測試可用於評價機械性痛覺過敏。對於該測試，如C.Stein，″Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Ratsas a Model of Prolonged Noxious StimulationAlterations in Behavior andNociceptive Thresholds，″Pharmacol.Biochem.and Behavior.31451-455(1988)所述，用止痛測量儀(7200型，Italy的Ugo Basile商業供應)測定對有害性機械刺激的後爪縮回閾值(PWT)。可施加到後爪的最大重量設置在250g，並且完全撤回爪子作為終點。每個時間點每隻大鼠測量PWT一次並只測試受影響(同側)爪。
作為評價熱性痛覺過敏的對熱性刺激的反應足底測試可用於評價熱性痛覺過敏。對於該測試，根據K.Hargreaves et al.，″A New and Sensitive Method forMeasuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia，″Pain32(1)77-88(1988)所述的技術，用足底測試裝置(Italy的Ugo Basile商業供應)測定對有害性熱刺激的後爪縮回反應時間。最大暴露時間設置在32秒以避免組織損傷，並且任意從熱源直接撤回爪子的行為作為終點。每個時間點測試三次反應時間並進行平均。只測試受影響(同側)爪。
評價觸覺性異常疼痛為評價觸覺性異常疼痛，將大鼠放置於潔淨的、帶線網底板的plexiglass玻璃隔室並允許適應至少15分鐘的時間。適應後，一系列von Frey單絲被提供到每隻大鼠的左(手術)足的足底表面。這種von Frey單絲系列由六根直徑逐漸增加的單絲組成，並首先提供最小直徑的纖維。每根纖維進行5次試驗，每次試驗相隔約2分鐘。每次提供持續4-8秒或直至觀察到感覺疼痛的縮爪行為。畏縮、縮爪或舔爪被認為是感覺疼痛的行為反應。
5.8實施例8預防或治療焦慮的體內測試在elevated plus迷宮試驗或電擊探頭掩埋試驗(shock-probe burying test)用於評價3-取代吡啶基化合物在大鼠或小鼠中的抗焦慮作用。
Elevated Plus迷宮實驗elevated plus迷宮由具有4個臂的平臺組成，其中兩個臂開放、兩個臂封閉(50×10×50cm用開放頂蓋封閉)。大鼠(或小鼠)放置於平臺上4個臂交叉處的中央，面向其中一個封閉的臂。記錄測試期間在開放臂和封閉臂中所花時間以及進入開放臂的次數。在給藥之前進行該測試並在給藥之後再測試。測試結果表示為在開放臂中平均所花時間和進入開放臂的平均次數。已知抗焦慮藥物既增加在開放臂中所花時間也增加進入開放臂的次數。elevated plus迷宮試驗描述於D.Treit，″Animal Models for the Study of Anti-anxiety AgentsAReview，″Neuroscience Biobehavioral Reviews9(2)203-222(1985)。
電擊探頭掩埋實驗對於電擊探頭掩埋實驗，測試裝置由40×30×40cm的膠質玻璃盒組成，其中均勻覆蓋約5cm墊料(吸臭性貓沙)並且在一端有一小孔，穿過此孔插入電擊探頭(長6.5cm，直徑0.5cm)。膠質玻璃電擊探頭螺旋纏繞兩根銅線，在銅線中施加電流。電流設置為2mA。連續4天使大鼠在盒中沒有電擊探頭的條件下適應測試裝置30分鐘。在測試日，給藥後將大鼠放置於測試室的一角。給探頭加電直至大鼠用嘴或前爪接觸，此時大鼠接受瞬間2mM電擊。一旦大鼠接受第一次電擊開始計算15分鐘測試時間，並且在剩下的測試時間中使探頭保持帶電。電擊引發大鼠的掩埋行為。第一次電擊後，測量大鼠用嘴或前爪灑墊料到探頭或探頭上(掩埋行為)的時間，以及大鼠從探頭接受的接觸電擊次數。已知抗焦慮藥物減少掩埋行為的量。此外，大鼠對每次電擊的反應指數用4分量表評分。在15分鐘測試期間，不運動的時間被用作一般活性指數。電擊探頭掩埋試驗描述於D.Treit，1985，同上。
5.9實施例9預防或治療成癮症的體內測試訓練的位置偏好試驗或藥物自給藥試驗可用於評價3-取代吡啶基化合物消弱已知藥物濫用的回報特性(rewarding property)的能力。
訓練的位置偏好實驗用於訓練位置偏好試驗的裝置由兩個帶膠質玻璃前壁的大木製隔室(45×45×30cm)組成。這兩個大隔室明顯不同。每個大隔室背側的門通向刷成灰色的帶線網天花板的較小木製盒子(36×18×20cm)。兩個大隔室的區別在於底紋(白色和黑色)、照明層(白色隔室的膠質玻璃門用鋁箔覆蓋，只有7×7cm的窗戶不被覆蓋)、結構(白色隔室有3cm厚的底板(40×40cm)，上面有9個等間距的5cm直徑的孔，而黑色隔室有線網底板)和嗅覺提示(白色隔室中是鹽水，黑色隔室中是1mL 10％乙酸)。在適應和測試日，通向小盒的門保持開放，使大鼠可自由進出兩個大隔室。
將大鼠放置在裝置中的第一階段是適應階段，通向小灰色隔室的入口保持開放使大鼠可自由進出兩個大隔室。適應期間，大鼠一般不表現出優選某個隔室。適應以後，給予大鼠6個訓練階段(condition session)。大鼠被分成4組載體預處理+載體(對照組)、3-取代吡啶基化合物預處理+載體、載體預處理+嗎啡、3-取代吡啶基化合物預處理+嗎啡。在每個訓練階段向大鼠注射一種藥物組合併限制在一個隔室中30分鐘。第二天，大鼠接受載體+載體處理並限制在另外的大隔室。每隻大鼠接受三次訓練階段，它們由3次藥物組合-隔室和3次載體-隔室配對組成。注射順序和藥物/隔室配對在組內均衡。在測試日，在測試之前(30分鐘到1小時)向大鼠注射嗎啡或載體，並將大鼠放置於裝置中，通向灰色隔室的門保持開放允許大鼠在整個裝置中活動20分鐘。記錄在每個隔室所花的時間。測試階段已知藥物濫用增加在藥物匹配隔室所花時間。如果3-取代吡啶基化合物阻斷嗎啡訓練的位置偏好(回報)的獲得，則用3-取代吡啶基化合物預處理的大鼠在每側所花時間沒有區別，並且與給予載體+載體的大鼠組在兩個隔室所花時間沒有區別。對在每個隔室(藥物組合匹配對載體匹配)所花時間的數據進行分析。一般的，實驗重複最小3次劑量的3-取代吡啶基化合物。
藥物自給藥實驗藥物自給藥實驗的裝置是標準市售的動作訓練室(operantconditioning chamber)。開始藥物實驗之前，訓練大鼠按槓桿來獲得食物。獲得穩定的槓桿按壓行為以後，測試大鼠按壓槓桿獲得藥物的行為。將用於靜脈內施用化合物的緩慢留置的頸靜脈導管植入大鼠中，並允許在開始訓練之前恢復7天。實驗階段進行5天，每天3小時。訓練大鼠自我給藥已知的濫用藥物如嗎啡。為大鼠提供兩個槓桿，即「活性」槓桿和「無活性」槓桿。按壓活性槓桿導致以固定比率1(FR1)程序(即按壓一次輸注一次)輸注藥物20秒的時間(用槓桿上的燈發光作為信號)。按壓無活性槓桿導致輸注賦形劑。繼續訓練直至嗎啡輸注總數穩定在每階段±10％範圍內。然後用受訓的大鼠評價3-取代吡啶基化合物對藥物自給藥的影響。在測試日，用3-取代吡啶基化合物或賦形劑預處理大鼠，然後允許大鼠如常自給藥。如果3-取代吡啶基化合物阻礙嗎啡的回報效應，與它們以前的反應比率比較以及與賦形劑預處理的大鼠比較，用3-取代吡啶基化合物預處理的大鼠將顯示更低比例的反應。分析作為每測試階段藥物輸注次數改變的數據(測試階段輸注次數一訓練階段輸注次數)。
5.10實施例10表徵mGluR1拮抗劑特性的功能測試表徵mGluR1拮抗劑特性的功能測試在本領域已知。例如，可用以下操作步驟。
用編碼大鼠mGluR1受體的cDNA產生CHO-大鼠mGluR1細胞系(M.Masuand S.Nakanishi，Nature 349760-765(1991))。編碼大鼠mGluR1受體的cDNA例如可以從S.Nakanishi教授(Kyoto，Japan)獲得。
40,000 CHO-大鼠mGluR1細胞/孔鋪板於COSTAR3409、黑色、透明底、96孔、組織培養處理的板(Chicago，IL的Fisher Scientific商業供應)中，並在補充穀氨醯胺、10％FBS、1％Pen/Strep和500μg/mL遺傳黴素的Dulbecco’s Modified Eagle’sMedium(DMEM，pH7.4)中培養約12小時。然後將CHO-大鼠mGluR1細胞用OPTIMEM培養基(Invitrogen，Carlsbad，CA商業供應)洗滌並處理，並在向細胞加載染料FLUO-4(Molecular Probes Inc.，Eugene，OR商業供應)之前培養細胞1到4小時的一段時間。培養後，用加載緩衝液(127mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，700μM，NaH2PO4，2mM CaCl2，5mM NaHCO3，8mM HEPES和10mM葡萄糖，pH7.4)洗滌細胞板，並與3μM FLUO-4在0.1mL加載緩衝液中培養90分鐘。然後將細胞用0.2mL加載緩衝液洗滌兩次，重懸於0.1mL加載緩衝液中，並轉移到FLIPR中，以測量存在穀氨酸和存在或缺少3-取代吡啶基化合物條件下的鈣動員流量。
為測量鈣動員流量，監測螢光約15秒以建立基線，然後將用加載緩衝液稀釋(0.05mL 4×稀釋)的含約50μM-約0.8nM的不同濃度3-取代吡啶基化合物的DMSO溶液加入細胞板中，並監測螢光約2分鐘。然後將0.05mL 4×穀氨酸溶液(激動劑)加入每孔中，以提供每孔最終穀氨酸濃度10μM，並再監測螢光約1分鐘。測試中最終DMSO濃度是1％。每項實驗中，螢光監測為時間的函數，並用非線性回歸分析數據以確定IC50值。在每項實驗中，每個數據點測定兩次。
5.11實施例113-取代吡啶基化合物與VR1結合測試能抑制VR1的化合物的方法對本領域技術人員已知，例如以下描述的那些Duckworth等人的U.S.Patent No.6,239,267、McIntyre等人的U.S.Patent No.6,406,908或Julius等人的U.S.Patent No.6,335,180。這些測試的結果將證明3-取代吡啶基化合物結合VR1並調節其活性。
化合物A19與VR1結合測試方案人VR1的克隆使用人脊髓RNA(Clontech，Palo Alto，CA商業供應)。用Thermoscript Reverse Transcriptase(Invitrogen，Carlsbad，CA商業供應)和寡聚dT引物如其產品說明詳細描述對0.1μg總RNA進行逆轉錄。逆轉錄反應在55℃保溫1小時，在85℃熱滅活5分鐘，並在37℃經RNase H處理20分鐘。
通過將注釋之前的人基因組序列與公開的大鼠序列比較，獲得人VR1 cDNA序列。去除內含子序列，並連接旁側外顯子序列從而產生假想的人cDNA。位於人VR1編碼區旁側的引物設計如下正向引物GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA，和反向引物GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT。
用Expand Long Template Polymerase和Expand Buffer 2在終體積50μL中根據製造商說明(Roche Applied Science，Indianapolis，IN)對十分之一的逆轉錄反應混合物進行VR1的PCR。94℃變性2分鐘以後，如下所述進行25個循環的PCR擴增94℃15秒、58℃30秒和68℃3分鐘，然後最終72℃保溫7分鐘以完成擴增。用含1.6μg/mL結晶紫的1.0％瓊脂糖、Tris乙酸凝膠凝膠分離約2.8kb的PCR產物。並用S.N.A.P.UV-Free Gel Purification Kit(Invitrogen商業供應)純化PCR產物。根據製造商說明將VR1 PCR產物克隆入pIND/V5-His-TOPO載體(Invitrogen商業供應)。根據標準方案進行DNA製備、限制酶消化和初步DNA測序。全長測序鑑別人VR1。
產生誘導型細胞系除非另外說明，細胞培養試劑購自Life Technologies，Rockville，MD。表達蛻皮激素受體的HEK293-EcR細胞(Invitrogen商業供應)培養在生長培養基(含10％胎牛血清(HYCLONE，Logan，UT商業供應)、1×青黴素/鏈黴素、1×穀氨醯胺、1mM丙酮酸鈉和400μg/mL Zeocin(Invitrogen商業供應)的Dulbecco′s Modified Eagles Medium)中。用Fugene轉染試劑(Roche AppliedSciences，Basel，Switzerland)將VR1-pIND構建體轉染入HEK293-EcR細胞系。48h後，將細胞轉入選擇培養基(含300μg/mL G418(Invitrogen商業供應)的生長培養基)中。約3周後分離並擴增單個Zeocin/G418抗性集落。為鑑定功能性克隆，將多個集落鋪板於96孔板上，並用補充5μM松甾酮A(「PonA」)(Invitrogen商業供應)的選擇培養基誘導表達48小時。測試當天，向細胞加載Fluo-4(鈣敏感染料，Molecular Probes，Eugene，OR商業供應)，並如下所述用FLIPR測量CAP介導的鈣內流。重測、擴增並冷凍保存功能性克隆。
基於pH的測試進行該測試之前兩天，以75,000細胞/孔將細胞接種於聚-D-賴氨酸包被的96孔透明底黑色板(Becton-Dickinson商業供應)中的含5μM PonA(Invitrogen商業供應)的生長培養基中，以誘導表達。在測試當天，用0.2mL含1.6mM CaCl2和20mM HEPES、pH7.4的1×Hank’s Balanced Salt Solution(LifeTechnologies商業供應)(「洗滌緩衝液」)洗滌板子，並用0.1mL含Fluo-4(3μM終濃度，Molecular Probes商業供應)的洗滌緩衝液加載。1小時後，用0.2mL洗滌緩衝液洗滌兩次，並重懸於0.05mL含3.5mM CaCl2和10mM檸檬酸、pH7.4的1×Hank’s Balanced Salt Solution(Life Technologies商業供應)(「測試緩衝液」)中。然後將板子轉入FLIPR(Molecular Devices商業供應)中進行測試。將化合物A19稀釋於測試緩衝液中，取50mL所得溶液加入細胞板中並監測溶液2分鐘。化合物A19的終濃度為約50pM-約3μM。然後向每孔加入激動劑緩衝液(用1N HCl滴定的洗滌緩衝液，以提供當與測試緩衝液1∶1混合時pH5.5的溶液)(0.1mL)，並再保溫板子1分鐘。收集全部時間過程的數據，並用Excel和Graph Pad Prism分析。當根據此方案測試時，化合物A19的IC50為808.2±253.7nM(n＝5)。
基於辣椒素的測試進行該測試之前兩天，將細胞接種於聚-D-賴氨酸包被的96孔透明底黑色板(50,000細胞/孔)中的含5μM PonA(Invitrogen商業供應)的生長培養基中，以誘導表達。在測試當天，用0.2mL含1mM CaCl2和20mM HEPES、pH7.4的1×Hank’s Balanced Salt Solution(Life Technologies商業供應)洗滌板子，並用0.1mL含Fluo-4(3μM終濃度)的洗滌緩衝液加載。1小時後，將細胞用0.2mL洗滌緩衝液洗滌兩次，並重懸於0.1mL洗滌緩衝液中。然後將板子轉入FLIPR(Molecular Devices商業供應)中進行測試。取50μL稀釋於測試緩衝液中的化合物A19溶液加入細胞板中並保溫溶液2分鐘。化合物A19的終濃度範圍是約50pM-約3μM。通過加入50μL辣椒素(400nM)激活人VR1，並再保溫板子3分鐘。收集全部時間過程的數據，並用Excel和Graph Pad Prism分析。當根據此方案測試時，化合物A19的IC50為382±64.2nM(n＝3)。
基於pH的測試結果和基於辣椒素的測試結果證明作為3-取代吡啶基化合物例子的化合物A19結合人VR1並調節其活性，因此可用於治療或預防動物疼痛、UI、潰瘍、IBD或IBS。
本發明的保護範圍不受實施例中公開的具體實施方案的限制，這些實施例只是用於說明本發明的幾個方面，任何功能等價的實施方案都在本發明範圍內。事實上，除了本文表示並描述的以外，本發明的各種變化對於本領域技術人員將是顯而易見的，並因此落在所附權利要求的範圍內。
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權利要求
1.式(I)化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中X是S或O；Ar2是 或 R1是-CF3，-NO2或-CN；每個R2相互獨立地是(a)-滷素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-7元)雜環或-(7-10元)二環雜環，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R5基團取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R6基團取代的；每個R3相互獨立地是(a)-滷素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-7元)雜環或-(7-10元)二環雜環，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R5基團取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R6基團取代的；每個R5相互獨立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-滷素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個R6相互獨立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-5元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-OH、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個R7相互獨立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-5元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2或-CH2(滷素)；每個R8相互獨立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-5元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2或-CH2(滷素)；每個R9相互獨立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-C(滷素)3、-CH(滷素)2或-CH2(滷素)、-CN、-OH、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個R11相互獨立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-滷素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個滷素相互獨立地是-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整數；m是0或1；q是0-6的整數；r是0-5的整數；並且t是0-2的整數。
2.權利要求1的化合物，其中R1是-CF3。
3.權利要求2的化合物，其中X是O；m是0；n是0；t是0；並且Ar2是苯基。
4.權利要求3的化合物，其中Ar2苯基是未取代的。
5.權利要求3的化合物，其中Ar2苯基是在4位上被取代的。
6.權利要求5的化合物，其中Ar2苯基是被-(C1-C6)烷基取代的。
7.權利要求6的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
8.權利要求6的化合物，其中-(C1-C6)烷基是異丙基。
9.權利要求5的化合物，其中Ar2苯基是被-CF3基團取代的。
10.權利要求5的化合物，其中Ar2苯基是被-Cl取代的。
11.權利要求5的化合物，其中Ar2苯基是被-Br取代的。
12.權利要求5的化合物，其中Ar2苯基是被-F取代的。
13.權利要求5的化合物，其中Ar2苯基是被-I取代的。
14.權利要求5的化合物，其中Ar2苯基是被-OCF3取代的。
15.權利要求1的化合物，其中R1是-NO2。
16.權利要求15的化合物，其中X是O；m是0；n是0；t是0；並且Ar2是苯基。
17.權利要求16的化合物，其中Ar2苯基是未取代的。
18.權利要求16的化合物，其中Ar2苯基是在4位上被取代的。
19.權利要求18的化合物，其中Ar2苯基是被-(C1-C6)烷基取代的。
20.權利要求19的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
21.權利要求19的化合物，其中-(C1-C6)烷基是異丙基。
22.權利要求18的化合物，其中Ar2苯基是被-CF3基團取代的。
23.權利要求18的化合物，其中Ar2苯基是被-Cl取代的。
24.權利要求18的化合物，其中Ar2苯基是被-Br取代的。
25.權利要求18的化合物，其中Ar2苯基是被-F取代的。
26.權利要求18的化合物，其中Ar2苯基是被-I取代的。
27.權利要求18的化合物，其中Ar2苯基是被-OCF3取代的。
28.權利要求1的化合物，其中R1是-CN。
29.權利要求28的化合物，其中X是O；m是0；n是0；t是0；並且Ar2是苯基。
30.權利要求29的化合物，其中Ar2苯基是未取代的。
31.權利要求29的化合物，其中Ar2苯基是在4位上被取代的。
32.權利要求31的化合物，其中Ar2苯基是被-(C1-C6)烷基取代的。
33.權利要求32的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
34.權利要求32的化合物，其中-(C1-C6)烷基是異丙基。
35.權利要求31的化合物，其中Ar2苯基是被-CF3基團取代的。
36.權利要求31的化合物，其中Ar2苯基是被-Cl取代的。
37.權利要求31的化合物，其中Ar2苯基是被-Br取代的。
38.權利要求31的化合物，其中Ar2苯基是被-F取代的。
39.權利要求31的化合物，其中Ar2苯基是被-I取代的。
40.權利要求31的化合物，其中Ar2苯基是被-OCF3取代的。
41.式(II)化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中X是O或S；Ar2是 或 R1是-CF3，-NO2或-CN；每個R2相互獨立地是(a)-滷素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-7元)雜環或-(7-10元)二環雜環，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R5基團取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R6基團取代的；每個R3相互獨立地是(a)-滷素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-7元)雜環或-(7-10元)二環雜環，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R5基團取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個基團都是未取代的或被一個或多個R6基團取代的；每個R5相互獨立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-滷素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7每個R6相互獨立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-5元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2(滷素)、-CN、-OH、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個R7相互獨立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-5元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2或-CH2(滷素)；每個R8相互獨立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-5元)雜環、-C(滷素)3、-CH(滷素)2或-CH2(滷素)；每個R9相互獨立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-C(滷素)3、-CH(滷素)2或-CH2(滷素)、-CN、-OH、-滷素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個R11相互獨立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-滷素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個滷素相互獨立地是-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整數；m是0或1；q是0-6的整數；r是0-5的整數；並且t是0-2的整數。
42.權利要求41的化合物，其中R1是-CF3。
43.權利要求42的化合物，其中X是O；m是0；n是0；t是0；並且Ar2是苯基。
44.權利要求43的化合物，其中Ar2苯基是未取代的。
45.權利要求43的化合物，其中Ar2苯基是在4位上被取代的。
46.權利要求45的化合物，其中Ar2苯基是被-(C1-C6)烷基取代的。
47.權利要求46的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
48.權利要求46的化合物，其中-(C1-C6)烷基是異丙基。
49.權利要求45的化合物，其中Ar2苯基是被-CF3基團取代的。
50.權利要求45的化合物，其中Ar2苯基是被-Cl取代的。
51.權利要求45的化合物，其中Ar2苯基是被-Br取代的。
52.權利要求45的化合物，其中Ar2苯基是被-F取代的。
53.權利要求45的化合物，其中Ar2苯基是被-I取代的。
54.權利要求45的化合物，其中Ar2苯基是被-OCF3取代的。
55.權利要求41的化合物，其中R1是-NO2。
56.權利要求55的化合物，其中X是O；m是0；n是0；t是0；並且Ar2是苯基。
57.權利要求56的化合物，其中Ar2苯基是未取代的。
58.權利要求56的化合物，其中Ar2苯基是在4位上被取代的。
59.權利要求58的化合物，其中Ar2苯基是被-(C1-C6)烷基取代的。
60.權利要求59的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
61.權利要求59的化合物，其中-(C1-C6)烷基是異丙基。
62.權利要求58的化合物，其中Ar2苯基是被-CF3基團取代的。
63.權利要求58的化合物，其中Ar2苯基是被-Cl取代的。
64.權利要求58的化合物，其中Ar2苯基是被-Br取代的。
65.權利要求58的化合物，其中Ar2苯基是被-F取代的。
66.權利要求58的化合物，其中Ar2苯基是被-I取代的。
67.權利要求58的化合物，其中Ar2苯基是被-OCF3取代的。
68.權利要求41的化合物，其中R1是-CN。
69.權利要求68的化合物，其中X是O；m是0；n是0；t是0；並且Ar2是苯基。
70.權利要求69的化合物，其中Ar2苯基是未取代的。
71.權利要求69的化合物，其中Ar2苯基是在4位上被取代的。
72.權利要求71的化合物，其中Ar2苯基是被-(C1-C6)烷基取代的。
73.權利要求72的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
74.權利要求72的化合物，其中-(C1-C6)烷基是異丙基。
75.權利要求71的化合物，其中Ar2苯基是被-CF3基團取代的。
76.權利要求71的化合物，其中Ar2苯基是被-Cl取代的。
77.權利要求71的化合物，其中Ar2苯基是被-Br取代的。
78.權利要求71的化合物，其中Ar2苯基是被-F取代的。
79.權利要求71的化合物，其中Ar2苯基是被-I取代的。
80.權利要求71的化合物，其中Ar2苯基是被-OCF3取代的。
81.一種組合物，包含有效量的權利要求1的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
82.一種組合物，包含有效量的權利要求41的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
83.治療動物疼痛的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的權利要求1的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽。
84.權利要求83的方法，包括向動物施用有效量的另一種治療藥。
85.治療動物疼痛的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的權利要求41的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽。
86.權利要求85的方法，包括向動物施用有效量的另一種治療藥。
87.治療動物尿失禁的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的權利要求1的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽。
88.權利要求87的方法，包括向動物施用有效量的另一種治療藥。
89.治療動物尿失禁的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的權利要求41的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽。
90.權利要求89的方法，包括向動物施用有效量的另一種治療藥。
91.治療動物潰瘍的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的權利要求1的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽。
92.權利要求91的方法，包括向動物施用有效量的另一種治療藥。
93.治療動物潰瘍的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的權利要求41的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽。
94.權利要求93的方法，包括向動物施用有效量的另一種治療藥。
95.治療動物腸易激症候群的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的權利要求1的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽。
96.權利要求95的方法，包括向動物施用有效量的另一種治療藥。
97.治療動物腸易激症候群的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的權利要求41的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽。
98.權利要求97的方法，包括向動物施用有效量的另一種治療藥。
99.治療動物炎性腸病的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的權利要求1的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽。
100.權利要求99的方法，包括向動物施用有效量的另一種治療藥。
101.治療動物炎性腸病的方法，包括向需要治療的動物施用有效量的權利要求41的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽。
102.權利要求101的方法，包括向動物施用有效量的另一種治療藥。
103.抑制細胞內VR1功能的方法，包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求1的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽接觸。
104.抑制細胞內VR1功能的方法，包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求41的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽接觸。
105.一種藥盒，其包括容器，所述容器含有有效量的權利要求1的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽。
106.一種藥盒，其包括容器，所述容器含有有效量的權利要求41的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽。
107.製備組合物的方法，包括使權利要求1的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體或賦形劑混合的步驟。
108.製備組合物的方法，包括使權利要求41的化合物或該化合物藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體或賦形劑混合的步驟。
全文摘要
本發明公開了式(I)和(II)的化合物，其中X是S或O，且Ar
文檔編號A61P13/02GK1832935SQ200480022052
公開日2006年9月13日 申請日期2004年7月30日 優先權日2003年8月1日
發明者唐納德·J·凱爾, 孫群 申請人:歐洲凱爾特公司