通過調節血管發生治療阿茨海默病和相關病症的新治療手段的製作方法

2023-09-23 02:58:35 1

專利名稱：通過調節血管發生治療阿茨海默病和相關病症的新治療手段的製作方法
通過調節血管發生治療阿茨海默病和相關病症的新治療手
段本發明涉及用於治療阿爾茨海默病(AD)和相關病症的組合物和方法。AD是原型皮層性痴呆，其特徵為可歸因於與皮層相關區域有關的記憶損傷並伴有 言語困難(語言障礙，其中存在語言和語言理解受損)、運動障礙(在不存在運動或感覺缺 損的情況下不能協調和執行某些有意的運動和姿勢)以及認識失能(不能識別物體、人、聲 音、形狀或氣味)。也可能涉及特殊症狀例如痙攣性截癱(影響下肢的虛弱症)(1-4)。阿爾茨海默病的發病率隨著年齡急劇增加。目前，AD是最常見的痴呆症病因。它 的臨床特徵是認知功能的整體下降，其緩慢發展，並最終使患者臥床不起、失禁並依賴於監 護護理。平均來說，死亡發生在診斷後9年(5)。阿爾茨海默病的發病率隨著年齡急劇增加。聯合國人口規劃項目估計，到2050年 超過80歲的人口數量將達到3億7千萬。目前，據估計年齡超過85歲的人中有50%患有 AD。因此，在50年內，全世界將有超過1億人患有痴呆症。需要經常性護理和其他服務的 人口的巨大數量，將嚴重影響醫療、財政和人力資源(6)。記憶損傷是疾病的早期特點，並涉及情景記憶(日常事件的記憶)。在疾病後期涉 及語義記憶(言語和視覺意義的記憶)。相比較而言，工作記憶(涉及用於暫時儲存和操作 信息的結構和過程的短期記憶)和程序記憶(無意識記憶，是技術和過程的長期記憶)保 留到更晚。隨著疾病發展，出現了語言受損、視覺和空間缺損、認識失能和運用失能等其他 特徵。阿爾茨海默病的經典描述具有足夠的特徵性，允許鑑定約80%的病例(7)。然而， 確實存在著臨床異質性，這不僅對於臨床管理來說是重要的，而且為功能不同形式的特異 性藥物治療提供了進一步的暗示(8)。AD的病理標誌物包括含有β -澱粉樣蛋白(Αβ )的澱粉樣蛋白斑塊、含有Tau的 神經原纖維纏結(NFT)以及神經元和突觸機能障礙和喪失(9-11)。最近十年，關於AD的 病因已經提出了兩種主要假說「澱粉樣蛋白級聯假說」，其陳述神經變性過程是由澱粉樣 蛋白前體蛋白(APP)的異常加工所觸發的一系列事件(12)，以及「神經元細胞骨架退化假 說」(13)，其提出細胞骨架改變是觸發事件。解釋AD發展的最廣泛接受的理論仍然是澱粉 樣蛋白級聯假說(14-16)，AD研究人員主要聚焦於確定成為與A β蛋白相關的毒性的基礎 的機制。相比之下，由於基礎和實踐兩方面的考慮，與澱粉樣蛋白相比，Tau蛋白受到的制 藥工業的關注要少得多。此外，突觸密度改變與其他兩者相比是與認知受損最相關的病理 損傷。研究顯示，澱粉樣蛋白病理學似乎以神經遞質特異性的方式發展，其中膽鹼能末梢表 現得最易受傷害，其次是穀氨酸能末梢，最後是GABA能末梢(11)。發明簡述本發明的目的是提供用於治療AD和相關病症的新的治療手段。本發明人已經鑑定到參與AD發生的分子途徑，並為開發改善AD和相關病症的新 療法、特別是開發使用新的或以前在其他適應症中使用過的已有分子的組合療法，提供了 新的靶。更具體來說，本發明人已經鑑定了幾種藥物，其單獨或組合時能夠有效影響這種途徑，並代表了用於治療AD和相關病症的新的和有效的療法。因此，本發明提供了用於治療AD疾病和相關病症的新的組合物和方法。更具體來說，本發明涉及適合用於在需要的對象中治療阿茨海默病或相關病症的 組合物，其中所述組合物包含增加血管發生的藥物。本發明的另一個目的涉及適合用於在需要的對象中治療阿茨海默病或相關病症 的組合物，其中所述組合物包含至少兩種增加血管發生的藥物的組合，用於組合、單獨或順 序給藥。更具體來說，增加血管發生的一種或多種藥物與由選自下列的基因編碼的蛋白結 合或調節該蛋白的活性ABCA1、ACAT、ACC2、ADAMTS 12、ADCY2、ADIPOQ、ADIP0R1、ADIP0R2、 ADRB2、AGPAT5、AIP4、AKAP2、AKR1C2、AMPK, ANG2、ANKl、ANXAl、APOAl、ARHGAP17、ATPlOA, AUH、自分泌運動因子、8413、80々1 1、8頂1、81^34、0410、041 10、0410 2、0)36、0044、0 42、 CDH13、CHAT、CNTFR、C0L4A2、CPT、CSHl、CTNN、CUBN、CYP7B1、CYSLTR1、CYSLTR2、DGKB、DGKH、 DGKZ, DHCR7、DHFR、DRD2、DRD5、EDGl、EDG2、EDG3、EDG4、EDG5、EDG6、EDG7、EDG8、EDNRA, EHHADH、ENPP6、ERBB4、ERK1、ERK2、ESRRG、ETFA、F2、FDPS、FGF2、FLNA、FLT4、FOXO1、F0X03A、 FTO、GABBR2、GATA3、GH1、GNA12、GNA13、GRK2、GRK5、GRM5、HAPLN1、HAS1、HAS2、HAS3、HCRTR2、 HIF1A、HSDlIBl、HYAL 1、HYAL2、HYAL3、IL20RA、IL20RB、IL6ST、IL8、ITGA6、ITGBl、KDR、 LAMAU LDLR, LEPR、LEPTIN、LIFR、LIPL2、LKBU LRP, LTBP2、MAT2B、ME1、MEGALIN、MERLIN、 MET、MGST2、MMP2、MMP9、MTOR、MTR、NCK2、NEDD9、NFKB1、NFKBIB、N0S2A、N0S3、NRl12、NR3C2、 NRGl、NRPl、NRP2、OPRSl、0SBPL10、0SBPL3、骨橋蛋白、P2RY1、P2RY12、PAI1、PAI2, ΡΑΚΙ、 PAK6、PALLD, PAPl、PARI、PAXILLIN、PC、PCTP, PDEl 1A、PDE1A、PDE3A、PDE4D、PDE5、PDGFA, PDGFB、PDGFRA、PDGFRB、PI3K、PITPNCU PKA, PKCD、PLA1A、PLA2、PLAT、PLAU、PLCB1、PLDl、 PLD2、PLG, PLXDC2、PPARA, PPARG, PPARGC1B、PRKGU PRL, PTGS2、PTN、PTPNl 1、PYK2、RACl、 RAS、RHEB、RHOA、ROCK 1、R0CK2、RPS6KA1、RPS6KB2、SCARB U SCHIPU SGPP2、SLC25A21、SMAD3、 SMAD4、SNCA, S0RBS2、SPLA2、SPOCKl、SRD5A1、SREBF 1、SREBF2、STAT3、TGFBRl、TGFBR2、 TGFBR3、THBSl、THBS2、THEM2、THRB, TIAMl、TIMP2、TLL2、TSC1、TSC2、TSP0、VEGFA, VEGFRl 禾口 YESl。這些藥物的具體和優選實例包括但不限於選自阿坎酸、沙丁胺醇、阿侖膦酸鹽、安 貝生坦、氨基己酸、阿加曲班、巴氯芬、巴柳氮、貝卡普勒明、卡麥角林、西洛他唑、氯吡格雷、 地西盧定、雙氫麥角胺、依普利酮、非諾多泮、氟氫可的松、氟硝西泮、吉非羅齊、橙皮素、伊 馬替尼、酮替芬、來氟米特、L-組氨酸、碘賽羅寧、馬立馬司他、美洛昔康、米帕林、醋甲唑胺、 甲巰咪唑、米力農、孟魯司特、奈替米星、硝酸甘油、硝普納、哌加他尼.噴他佐辛、苯乙雙 胍、苯丁酸鈉、乙胺嘧啶、磺胺異噁唑、舒尼替尼、他達拉非、替馬西泮、特比萘芬、硫乙拉嗪、 替羅非班、託吡酯、拓撲替康、阿糖腺苷和華法林或其組合的化合物。在具體實施方案中，本發明的組合物進一步包含至少一種調節突觸功能的藥物， 用於組合、單獨或順序使用。可替選地或此外，本發明的組合物還可以包含至少一種調節細胞應激反應的藥 物，用於組合、單獨或順序使用。典型情況下，本發明的組合物進一步包含可藥用的載體或賦形劑。本發明的另一個目的在於用於治療阿茨海默病或相關病症的藥物的生產方法，所3/29
述方法包括測試候選藥物對血管發生的活性以及篩選增加血管發生的候選藥物的步驟。本發明還涉及用於治療阿茨海默病或相關病症的組合物的生產方法，所述方法包 括製備增加血管發生的藥物與調節突觸功能或細胞應激反應的藥物的組合，以及配製所述 藥物組合，用於將其同時、單獨或順序給藥於需要的對象。本發明還涉及治療阿茨海默病或相關病症的方法，所述方法包括向需要的對象同 時、單獨或順序給藥增加血管發生的一種或多種藥物的組合。本發明還涉及治療阿茨海默病或相關病症的方法，所述方法包括向需要的對象同 時、單獨或順序給藥增加血管發生的藥物和調節突觸功能的藥物和/或調節細胞應激反應 的藥物。本發明還涉及增加血管發生的藥物用於製造治療阿茨海默病或相關病症的藥物 的用途。本發明還涉及至少兩種增加血管發生的藥物的組合用於製造治療阿茨海默病或 相關病症的藥物的用途，其中所述至少兩種藥物一起、單獨或順序給藥。正如在本申請中討論的，上述療法以及組合療法為在人類對象中治療AD提供了 新的和有效的手段。


圖1 所選抗β-澱粉樣肽毒性的藥物對來自大鼠內皮腦細胞的LDH釋放的保護 性效應。令I: P <0. 05 與介質顯著不同。** :P<0. 01 ；*** :Ρ<0. 0001 ；**** :ρ < 0. 00001 與ΑβΜ_35顯著不同。雙側Mudent' s t檢驗。A β Μ_353 0 μ M產生中度但是明顯的中毒 (圖I-A到D，紅色)。這種中毒被來氟米特(圖1Α)、特比萘芬(圖1Β)、磺胺異噁唑(圖 1C)或巴氯芬(_)(圖1D)顯著地阻止。此外，來氟米特和特比萘芬不僅阻止澱粉樣蛋白的 有害效應，而且減少培養基中自發的細胞死亡。發明詳述本發明提供了用於治療AD或相關病症的新的治療手段。本發明公開了藥物或藥 物組合物的新用途，它們允許有效校正所述疾病，並可以用於患者治療。術語「AD相關病症」是指阿茨海默病(AD)、AD型老年痴呆(SDAT)、帕金森病、路易 體痴呆、血管性痴呆、輕度認知功能障礙(MCI)、年齡相關記憶缺損(AAMI)以及與衰老相關 的問題、腦炎後帕金森病候群、ALS和唐氏症候群。在本文中使用時，障礙的「治療」包括由障礙引起的症狀的治療、阻止、預防、延遲 或減少。術語治療具體來說包括疾病進展和相關症狀的控制。術語「增加」當指稱血管發生時，包括與對象中現有水平相比血管發生的任何增 加。這樣的改善可以包括恢復、即到達正常水平，或較低的但仍然足以改善患者狀況的增 加。這樣的增加可以使用已知的生物學測試來評估或驗證，例如在實驗部分中描述的。此外，在本發明的文本中特定化合物的名稱意味著不僅包括具體命名的分子，而 且包括其任何可藥用的鹽、水合物、酯、醚、異構體、外消旋物、綴合物或前體藥物。術語「組合」是指其中至少兩種或更多種藥物被共同給藥於對象以引起生物學效 應的療法。在本發明的組合療法中，至少兩種藥物可以一起或單獨地、在同時或順序給藥。 此外，至少兩種藥物可以通過不同的途徑和方案給藥。因此，組合的藥物儘管可以配製在一起，但它們也可以單獨配製。正如上面所討論的，本發明涉及使用增加血管發生的藥物或藥物組合，在需要的 對象中治療阿茨海默病或相關病症的組合物和方法。通過全面整合覆蓋了描述阿爾茨海默病的不同方面的細胞生物學研究、表達情況 實驗和遺傳關聯性研究結果的實驗數據，以及細胞信號傳導和功能途徑中存在的聯繫，本 發明人已經揭示，突觸功能代表了在患有AD的對象中發生改變的重要機制。位於所述功能 網絡中並與阿爾茨海默病有關的基因通過下述標準進行選擇(1)-與作為原因造成了阿爾茨海默病的家族性病例的基因(APP、ApoE、早老素、 tau蛋白)直接相互作用，(2)_通過標準(1)選擇的基因的功能性配偶體，(3)_通過標準(2)選擇的基因的最接近的功能性配偶體。通過該過程，本發明人能夠確定，負責突觸功能的網絡是在阿爾茨海默病中起作 用的主要功能網絡。血管發生在確保組織體內平衡以及對環境和生理激惹例如低氧或創傷癒合的適 應性應答中發揮基礎性作用；其機能障礙造成了大量各類疾病的病理發生，其範圍包括從 心血管併發症到腫瘤生長和轉移。儘管阿茨海默病在傳統上被當作伴有側行血管病理的神經變性疾病，但我們的分 析允許重新評估血管失調的病理影響，並認為血管發生途徑在該疾病的病源學中起到重要 並且可能成為原因的作用。我們發現，調節血管發生的基因在涉及阿茨海默病的信號傳導 網絡中極為富集。該結論對於阿茨海默病的預防和治療具有深遠影響，並為這種複雜的神 經變性疾病的組合治療提供了新的指導方針。我們還發現，該網絡可以正式細分成血管生 成因子家族和來自與血管發生的調控緊密相關的兩條途徑(AMH(途徑和LPA代謝途徑)的 蛋白家族。Αβ澱粉樣蛋白不僅強烈影響神經元的生物學，而且也具有強的血管發生活性 (17)。與阿茨海默病家族病例因果關聯的另一個基因——早老素，能夠利用膜內蛋白水解 作用的調控，通過由其功能性底物VEGFRl、ErbB4、Notch、DCC, CD44、ephrin受體和鈣粘著 蛋白介導的幾條獨立的信號傳導途徑，來調節血管發生(18-20)。CD44基因編碼透明質酸(HA)受體，其降解產物促進血管發生01)。該受體參與 形成中或新形成的血管內皮的組構和/或穩定化02)。它也可以結合併調控伴隨著新血管 形成的蛋白的活性，所述蛋白例如骨橋蛋白、膠原蛋白和參與細胞外基質動力學的基質金 屬蛋白酶(MMP) 03)。通過我們的數據開採鑑定到的其他膜受體包括IL20Rα、LEPTR、NRPl和NRP2，以 及內皮素EDNRA受體。IL20Rci基因編碼IL20、一種參與血管形成的多效細胞因子的受體 (24)。瘦素、一種內分泌激素和LEPTR的配體，與成纖維細胞生長因子FGF-2和血管內皮生 長因子(VEGF)這兩種最有力和遍在表達的血管生成因子協同刺激血管發生。此外，它還參 與血管通透性的增加05)。NRPl和NRP2是調節VEGFR-2信號傳導激活的跨膜輔助受體， 其確保發育性血管發生06)。最後，我們還選擇了一組參與細胞外基質的組構和重塑的基因(THBS2、LAMA1、 C0L4A2、ADAMTS12和ADAM10)或參與公知的血管生成調節物例如催乳素、生長激素和胎盤泌乳素的功能性加工的基因(TLL2) (ZT)。AMP激活的蛋白激酶(AMPK)家族被識別為細胞內AMP ATP比率的感應器，並通 過調控代謝過程、例如葡萄糖或脂肪酸代謝，在維持能量體內平衡中發揮重要作用。該絲氨 酸/蘇氨酸激酶家族被抑制ATP生產或刺激ATP消費的代謝壓力激活08)。除了其在細胞能量平衡的控制中已經確立的功能之外，AMH(信號傳導也是在缺氧 條件下內皮細胞遷移和分化所需的血管發生的調節物09)。該激酶是負責VEGF(30)、脂聯 素(31)、IGF-I以及可能的PPAR γ受體的前血管生成效應的下遊效應子之一。已發現，在 雙轉基因APP/PS2小鼠、一種阿茨海默病體內模型中，AMPK被異常激活(32)。我們已經鑑定到幾個與阿茨海默病相關的基因，它們代表了 AMP激活的激酶的上 遊調控子和下遊效應子。在AlffK蛋白的上遊調控子中，可以提到的是瘦素和CNTF受體 ⑶H13 (33)、一種推測的脂聯素Acrp30和凝血酶信號傳導途徑的輔助受體，以及CAMKK2 β 激酶，其與LKBl激酶一起被認為是AMPK活性的主要直接調節物08)。對於AMPK的下遊效應子來說，參與脂肪酸和膽固醇代謝的基因顯得特別重要。值 得注意的是，AMPK信號傳導途徑已確立的靶ACC2基因，編碼乙醯輔酶A羧化酶(ACC)，其催 化ATP依賴性的乙醯輔酶A羧化成丙二醯輔酶Α，並由此控制了脂肪酸合成中的限速步驟。 激活的AMPK磷酸化ACC2蛋白，降低其酶活性，從而增加了脂肪酸氧化。幾個參與脂肪酸代 謝的其他基因、主要是線粒體基因例如EFTA、AUH、SLC25A21、PC、ME1和EHHADH，在阿茨海默 病的情況下也能參與由AMH(介導的細胞能量平衡的控制。其中，PC基因編碼丙酮酸羧化 酶並參與多個代謝途徑，例如糖異生、脂肪生成和神經遞質穀氨酸的合成。已經顯示，PC活 性的損傷可能與腦機能障礙相關(34-35)。有趣的是，GABA (B)受體也被鑑定為AMP激活的 激酶的功能性靶。最近的研究證實，AMH(激活可能通過GABA(B)受體的磷酸化而具有神經 保護性(36)，並因此可能參與靶向GABA能末梢的澱粉樣蛋白病的發展(11)。此外，AMPK信號傳導途徑可以通過影響膽固醇代謝而改變阿茨海默病相關病變 的演化。AMH(能夠通過降低SREBP轉錄因子的活性而影響膽固醇代謝(37)。SREBP蛋白 是細胞內膽固醇水平的主要感應器和調控子；當膽固醇水平降低時通過蛋白水解切割被激 活，SREBP結合於參與膽固醇生物合成的酶的編碼基因的啟動子區中的特異性留類調控元 件(SRE)上，並增強所述基因的轉錄。膽固醇不僅用作神經保護性留類生物合成的前體，而且也被認為是膜流動性的重 要調控物，並在脂筏這種參與膜分揀、運輸和信號傳導的各種分子的集中平臺的動力學中 發揮關鍵作用。由法呢基-PP和香葉基香葉基-PP合酶產生的膽固醇生物合成的中間產物， 在包括I^hoA和Rac在內的小GIPase的活性調節中發揮關鍵作用，這些小GIPase是血管發 生和軸突生長的主要調控物。參與膽固醇代謝和運輸的幾種其他基因也能影響阿茨海默病的發生。DHCR7、 SRD5A1和CYP7B1蛋白參與留類合成，這些留類能夠保護神經元細胞抵抗與阿茨海默病相 關的毒性攻擊(38)。編碼ATP結合盒式元件(ABC)轉運蛋白家族的一個成員的ABCAl基因 也顯得特別重要，因為它控制了阿茨海默病發生的主要素因風險因子ApoE脂蛋白的分泌 (39)。磷脂酸(PA)、溶血磷脂酸(LPA)和鞘氨醇膦酸(SlP)是具有強的信號傳導 性質的天然磷脂。值得注意的是，這些磷脂生長因子對內皮細胞的血管生成潛力表現出不同的效應，並且能夠以互補、組合的方式有效地誘導新生血管化作用。SlP主要參與促進 內皮細胞的趨化性遷移，而LPA與血管發生晚期階段中內皮單層阻擋層的穩定化更加相關 00)。LPA通過調節RhoA GTPase的活性或通過增加幾種血管生成因子VEGF、PDGFB和 IL-8的表達來影響血管發生01-45)。除了其與血管發生的緊密牽連之外，LPA還被認為 是一種細胞外脂類信號，刺激軸突生長錐萎陷並影響發育過程中早期有絲分裂後神經元的 遷移(46)。LPA可以由分泌的溶血磷脂酶D(自分泌運動因子)合成，並通過特異性G蛋白偶 聯的EDG2、EDG4和EDG7受體發揮作用，影響細胞增殖、存活和移動性07)。最可能的是， LPA控制細胞形態學和移動性的能力由I^hoA-ROCK信號傳導模塊通過G12/13蛋白的活化所介 導(48)。一些實驗數據表明了 LPA介導的信號傳導在阿茨海默病的病理發生中的重要作 用。已經證實，在阿茨海默病類型的痴呆症患者的前部皮層中，自分泌運動因子的表達增加 (49)，並且在分化的人類成神經細胞瘤細胞中，由LPA體外誘導的軸突退縮伴有tau蛋白的 阿茨海默病樣磷酸化樣式的增加(50)。此外，使用APP和早老素蛋白的遺傳操作影響了轉 基因小鼠的腦中自分泌運動因子酶的表達(51-52)。使用我們的數據開採手段，我們鑑定到大量參與LPA代謝或受到LPA信號傳導 調節或可能與阿茨海默病的發展相關的基因(MTR、MAT2B、CUBN、ATPlOA, THEM2、PITPNC1、 ENPPG, SGPP2、AGPAT, DGKH、DGKB, MGST2、PLD2 和 DRD2)。在它們當中，CUBN 基因編碼內在 因子維生素B12的受體，而以前已經將葉酸和鈷銨素(維生素B9和Bi》生物可利用性的 缺乏與阿茨海默病的病理發生相關聯(53)。在本發明中，本發明人提出了新的組合物，其可用於增加在阿茨海默病和其他神 經變性疾病中改變的血管發生。在特定實施方案中，本發明的治療AD的組合物和方法使用了藥物，所述藥物通過 它們與如上列出的一個基因或蛋白的相互作用或調節如上列出的一個基因或蛋白來增加
血管發生。更具體來說，本發明的組合物包含一種或多種藥物，它們通過與由選自下列的基 因編碼的蛋白結合或調節該蛋白的活性來增加血管發生ABCA1、ACAT, ACC2、ADAMTS 12、 ADCY2、ADIPOQ、ADIP0R1、ADIP0R2、ADRB2、AGPAT5、AIP4、AKAP2、AKR1C2、AMPK、ANG2、ANK1、 ANXAU APOAl、ARHGAP17、ATPlOA, AUH、自分泌運動因子、BAI3, BCARU BINU BMP3A、CA10、 CAMK1D、CAMKK2、CD36、CD44、CDC42、CDHl3, CHAT、CNTFR、C0L4A2、CPT、CSHl、CTNN、CUBN、 CYP7B 1、CYSLTR1、CYSLTR2、DGKB、DGKH、DGKZ、DHCR7、DHFR、DRD2、DRD5、EDG1、EDG2、EDG3、 EDG4、EDG5、EDG6, EDG7、EDG8、EDNRA, EHHADH、ΞΝΡΡ6、ERBB4、ERK1、ERK2、ESRRG, ETFA, F2、 FDPS、FGF2、FLNA、FLT4、FOXO1、F0X03A、FTO、GABBR2、GATA3、GH1、GNA12、GNA13、GRK2、GRK5、 GRM5、HAPLNl、HASl、HAS2、HAS3、HCRTR2、HIF1A、HSDlIBl、HYALl、HYAL2、HYAL3、IL20RA、 IL20RB、IL6ST、IL8、ITGA6、ITGB 1、KDR、LAMAl、LDLR、LEPR、LEPTIN、LIFR、LIPL2、LKBl、LRP, LTBP2、MAT2B、ME1、MEGALIN、MERLIN、MET、MGST2、MMP2、MMP9、MT0R、MTR、NCK2、NEDD9、NFKB1、 NFKBIB、N0S2A、N0S3、NRl 12、NR3C2、NRGl、NRPl、NRP2、OPRSl、OSBPLl0、0SBPL3、骨橋蛋白、 P2RY1、P2RY12、PAIU PAI2, ΡΑΚΙ、PAK6、PALLD, PAPU PARI、PAXILLIN、PC、PCTP, PDE11A、PDEIA、PDE3A、PDE4D、PDE5、PDGFA、PDGFB、PDGFRA、PDGFRB、P13K、PITPNC1、PKA、PKCD、PLA1A、 PLA2、PLAT、PLAU, PLCBl、PLDl、PLD2、PLG, PLXDC2、PPARA, PPARG, PPARGC1B、PRKGl、PRL, PTGS2、PTN、PTPNl 1、PYK2.RACU RAS、RHEB、RHOA、ROCKl、R0CK2、RPS6KA1、RPS6KB2、SCARBl、 SCHIPl、SGPP2、SLC25A21、SMAD3、SMAD4、SNCA, S0RBS2、SPLA2、SPOCKl、SRD5A1、SREBF 1、 SREBF2、STAT3、TGFBRl、TGFBR2、TGFBR3、THBSl、THBS2、THEM2、THRB, TIAMl、TIMP2、TLL2、 TSC1、TSC2、TSP0、VEGFA、VEGFRl 和 YESl。所有上面列出的基因和蛋白的序列可以從基因文庫獲得，並可以通過本技術領域 已知的技術分離。此外，這些基因和蛋白的活性可以通過其本身在本技術領域中已知的技 術來評估，正如在實驗部分中討論的。本發明還描述了可用於調節這些靶基因和蛋白的藥物。本發明公開了單獨但優選 組合地調節上述途徑並可用於治療所述疾病的特定藥物的鑑定和活性。具體來說，我們鑑 定了在文獻中已經存在但在人類對象中正用於治療其他疾病的小分子。就此而言，在最優選實施方案中，本發明的組合物至少包含ACAT的抑制劑(優選 為橙皮素)、ADCY2的調節劑(優選為阿糖腺苷)、AMPK的調節劑(優選選自苯乙雙胍和阿 糖腺苷)、自分泌運動因子的調節劑(優選為L-組氨酸)、CAlO的抑制劑(優選為醋甲唑 胺)XYSLTR1和CYSLTR2的拮抗劑(優選為孟魯司特)、DHFR的抑制劑(優選為乙胺嘧啶)、 DRD2的調節劑(優選選自雙氫麥角胺和卡麥角林)、多巴胺受體DRD5的激動劑(優選為非 諾多泮)、EDNRA的拮抗劑(優選為磺胺異噁唑)、F2的調節劑(優選為華法林)、FDPS的 抑制劑(優選為阿侖膦酸鹽)、GABBR2的調節劑(優選選自巴氯芬和阿坎酸)、HAS1-3透 明質酸合成酶的調節劑(優選為來氟米特)、HIFlA的調節劑(優選選自拓撲替康和美洛 昔康)、MGST2的調節劑(優選為巴柳氮)、MMP2和MMP9的調節劑(優選為馬立馬司他)、 N0S2A的調節劑(優選選自吉非羅齊、沙丁胺醇和硫乙拉嗪)、N0S3的調節劑(優選為酮替 芬)、NR1I2的激動劑(優選為託吡酯)、NR3C2的調節劑(優選選自依普利酮和氟氫可的 松)、OPRSl的激動劑(優選為噴他佐辛)、P2RY1和P2RY12的調節劑(優選選自氯吡格雷 和替羅非班)、凝血酶受體PARI的抑制劑(優選為阿加曲班)、PDE11A的抑制劑(優選為他 達拉非)、PDE3A的抑制劑(優選為西洛他唑)、PDE4D的抑制劑(優選為米力農)、PDGFRA 和PDGFRB的調節劑(優選選自貝卡普勒明和伊馬替尼)、磷脂酶PLAlA和PLA2的抑制劑 (優選選自奈替米星和米帕林)、PLAT的調節劑(優選為苯基丁酸)、PLD2的調節劑(優選 選自安貝生坦和非諾多泮)、PLG的調節劑(優選為氨基己酸)、PPARA的激動劑(優選為吉 非羅齊)、PPARG的激動劑(優選為苯丁酸鈉)、PRKGl的激活劑(優選選自硝普納、硝酸甘 油、他達拉非和西洛他唑)、RHOA的調節劑(優選選自阿侖膦酸鹽和特比萘芬)、THRB的調 節劑(優選選自碘賽羅寧和甲巰咪唑)、凝血酶的抑制劑(優選為地西盧定)、TSP0的調節 劑(優選選自氟硝西泮和替馬西泮)，和/或VEGFRl的拮抗劑(優選選自舒尼替尼和哌加 他尼)。正如上面所討論的，本發明具體提出了設計針對AD和相關病症的機制的組合療 法。就此而言，最優選的靶和藥物組合的實例在下文公開。更優選情況下，組合物包含下述藥物組合中的至少一種，用於組合、單獨或順序給 藥-GABBR2受體的調節劑(優選為巴氯芬)和RHOA的調節劑(優選為特比萘芬)，
-GABBR2受體的調節劑(優選為巴氯芬)和EDNRA內皮素受體的拮抗劑(優選為 磺胺異噁唑)，-GABBR2受體的調節劑(優選為巴氯芬)和HAS1-3透明質酸合成酶的調節劑(優 選為來氟米特)，-RHOA的調節劑(優選為特比萘芬)和EDNRA內皮素受體的拮抗劑(優選為磺胺 異噁唑)，-RHOA的調節劑(優選為特比萘芬)和HAS1-3透明質酸合成酶的調節劑(優選為 來氟米特)，-RHOA的調節劑(優選為特比萘芬)和多巴胺受體DRD5的激動劑(優選為非諾多 泮)，-RHOA的調節劑(優選為特比萘芬)和磷脂酶PLAlA和PLA2的抑制劑(優選為米 帕林)，-RHOA的調節劑(優選為特比萘芬)和AMPK的調節劑(優選為苯乙雙胍)，-RHOA的調節劑(優選為特比萘芬)和嘌呤能受體P2RY1和P2RY12的調節劑(優 選為氯吡格雷)，-GABBR2受體的調節劑(優選為巴氯芬)和AMPK的調節劑(優選為苯乙雙胍)，-GABBR2受體的調節劑(優選為巴氯芬)和嘌呤能受體P2RY1和P2RY12的調節劑 (優選為氯吡格雷)，-EDNRA內皮素受體的拮抗劑(優選為磺胺異噁唑)和AMPK的調節劑(優選為苯 乙雙胍)，-HAS1-3透明質酸合成酶的調節劑(優選為來氟米特)和多巴胺受體DRD5的激動 劑(優選為非諾多泮)，或-HAS1-3透明質酸合成酶的調節劑(優選為來氟米特)和磷脂酶PLAlA和PLA2的 抑制劑(優選為米帕林)。本發明的組合物的最優選的實例包括選自阿坎酸、沙丁胺醇、阿侖膦酸鹽、安貝生 坦、氨基己酸、阿加曲班、巴氯芬、巴柳氮、貝卡普勒明、卡麥角林、西洛他唑、氯吡格雷、地西 盧定、雙氫麥角胺、依普利酮、非諾多泮、氟氫可的松、氟硝西泮、吉非羅齊、橙皮素、伊馬替 尼、酮替芬、來氟米特、L-組氨酸、碘賽羅寧、馬立馬司他、美洛昔康、米帕林、醋甲唑胺、甲巰 咪唑、米力農、孟魯司特、奈替米星、硝酸甘油、硝普納、哌加他尼、噴他佐辛、苯乙雙胍、苯丁 酸鈉、乙胺嘧啶、磺胺異噁唑、舒尼替尼、他達拉非、替馬西泮、特比萘芬、硫乙拉嗪、替羅非 班、託吡酯、拓撲替康、阿糖腺苷和華法林或其組合的化合物。在另一個優選實施方案中，本發明的組合物包含至少一種化合物，所述化合物選 自來氟米特、磺胺異噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙胍，或其 鹽或前體藥物或衍生物或持續釋放製劑，用於同時、單獨或順序給藥。在更優選實施方案中，本發明的組合物包含至少兩種化合物的組合，所述化合物 選自來氟米特、磺胺異噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙胍，或 其鹽或前體藥物或衍生物或持續釋放製劑，用於同時、單獨或順序給藥。在另一個實施方案中，本發明的組合物包含至少兩種化合物的組合，所述化合物 選自來氟米特、磺胺異噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙胍，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續釋放製劑，其中所述組合物增加在神經變性疾病中改變的 血管發生反應，所述神經變性疾病選自阿茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮性側索硬 化(ALS)和多發性硬化(MS)。在另一個優選實施方案中，本發明的組合物包含至少兩種化合物的組合，所述化 合物選自來氟米特、磺胺異噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙 胍，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續釋放製劑，用於治療阿茨海默病(AD)。優選情況下，用於在需要的對象中治療阿茨海默病或相關病症的組合物，包含下 述藥物組合中的至少一種，用於組合、單獨或順序給藥-巴氯芬和特比萘芬，-巴氯芬和磺胺異噁唑，-巴氯芬和來氟米特，-特比萘芬和磺胺異噁唑，-特比萘芬和來氟米特，-特比萘芬和非諾多泮，-特比萘芬和米帕林，-特比萘芬和苯乙雙胍，-特比萘芬和氯吡格雷，-巴氯芬和苯乙雙胍，-巴氯芬和氯吡格雷，-磺胺異噁唑和苯乙雙胍，-來氟米特和非諾多泮，或-來氟米特和米帕林。在最優選實施方案中，本發明的組合物包含至少兩種化合物的組合，所述化合物 選自來氟米特、特比萘芬、磺胺異噁唑和巴氯芬氨，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續釋放 製劑，用於同時、單獨或順序給藥。在另一個優選實施方案中，本發明的組合物包含一種或多種化合物，所述化合物 選自來氟米特、特比萘芬、磺胺異噁唑和巴氯芬氨，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續釋放 製劑，用於治療阿茨海默病或相關病症。在另一個實施方案中，本發明的組合物進一步包含至少一種增加血管發生的藥 物，用於組合、單獨或順序使用。優選情況下，所述附加的增加血管發生的藥物選自ACAT的抑制劑(優選為橙皮 素)、ADCY2的調節劑(優選為阿糖腺苷)、AMH(的調節劑(優選為阿糖腺苷)、自分泌運動因 子的調節劑(優選為L-組氨酸)、CA10的抑制劑(優選為醋甲唑胺)、CYSLTR1和CYSLTR2 的拮抗劑(優選為孟魯司特)、DHFR的抑制劑(優選為乙胺嘧啶)、DRD2的調節劑(優選選 自雙氫麥角胺和卡麥角林)、F2的調節劑(優選為華法林),FDPS的抑制劑(優選為阿侖膦 酸鹽)、GABBR2的調節劑(優選為阿坎酸)、HIFlA的調節劑(優選選自拓撲替康和美洛昔 康)、MGST2的調節劑(優選為巴柳氮)、MMP2和MMP9的調節劑(優選為馬立馬司他)、N0S2A 的調節劑(優選選自吉非羅齊、沙丁胺醇和硫乙拉嗪)、N0S3的調節劑(優選為酮替芬)、 NR1I2的激動劑(優選為託吡酯)、NR3C2的調節劑(優選選自依普利酮和氟氫可的松)、OPRSl的激動劑(優選為噴他佐辛)、P2RY1和P2RY12的調節劑(優選為替羅非班)、凝血 酶受體PARI的抑制劑(優選為阿加曲班)、PDE11A的抑制劑(優選為他達拉非)、PDE3A的 抑制劑(優選為西洛他唑)、PDE4D的抑制劑(優選為米力農)>PDGFRA和PDGFRB的調節劑 (優選選自貝卡普勒明和伊馬替尼)、PLA1A和PLA2的抑制劑(優選為奈替米星)、PLAT的 調節劑(優選為苯基丁酸)、PLD2的調節劑(優選為安貝生坦)、PLG的調節劑(優選為氨 基己酸)、PPARA的激動劑(優選為吉非羅齊)、PPARG的激動劑(優選為苯丁酸鈉)、PRKG1 的激活劑(優選選自硝普納、硝酸甘油、他達拉非和西洛他唑)、RHOA的調節劑(優選為阿 侖膦酸鹽)、THRB的調節劑(優選選自碘賽羅寧和甲巰咪唑)、凝血酶的抑制劑(優選為地 西盧定)、TSPO的調節劑(優選選自氟硝西泮和替馬西泮)，和/或VEGFRl的拮抗劑(優 選選自舒尼替尼和哌加他尼)。在其他實施方案中，所述附加的增加血管發生的藥物選自與由選自下列的基因 編碼的蛋白結合或調節該蛋白的活性的一種或多種藥物ABCA1、ACAT, ACC2、ADAMTS12、 ADCY2、ADIPOQ、ADIP0R1、ADIP0R2、ADRB2、AGPAT5、AIP4、AKAP2、AKR1C2、AMPK、ANG2、ANK1、 ANXAU APOAU ARHGAP17、ATPlOA, AUH、自分泌運動因子、BAI3, BCARU BINU BMP3A、CA10、 CAMK1D、CAMKK2、CD36、CD44、CDC42、CDHl3, CHAT、CNTFR、C0L4A2、CPT、CSHl、CTNN、CUBN、 CYP7B 1、CYSLTR1、CYSLTR2、DGKB、DGKH、DGKZ、DHCR7、DHFR、DRD2、DRD5、EDG1、EDG2、EDG3、 EDG4、EDG5、EDG6, EDG7、EDG8、EDNRA, EHHADH、ΞΝΡΡ6、ERBB4、ERK1、ERK2、ESRRG, ETFA, F2、 FDPS、FGF2、FLNA、FLT4、FOXO1、F0X03A、FTO、GABBR2、GATA3、GH1、GNA12、GNA13、GRK2、GRK5、 GRM5、HAPLNl、HASl、HAS2、HAS3、HCRTR2、HIF1A、HSDlIBl、HYALl、HYAL2、HYAL3、IL20RA、 IL20RB、IL6ST、IL8、ITGA6、ITGBl、KDR、LAMAl、LDLR、LEPR、LEPTIN、LIFR、LIPL2、LKBl、LRP、 LTBP2、MAT2B、ME1、MEGALIN、MERLIN、MET、MGST2、MMP2、MMP9、MT0R、MTR、NCK2、NEDD9、NFKB1、 NFKBIB、N0S2A、N0S3、NRl 12、NR3C2、NRGl、NRPl、NRP2、OPRSl、0SBPL10、0SBPL3、骨橋蛋白、 P2RY1、P2RY12、PAI1、PAI2, ΡΑΚΙ、PAK6、PALLD, PAPl、PARI、PAXILLIN、PC、PCTP, PDEl 1A、 PDEIA、PDE3A、PDE4D、PDE5、PDGFA、PDGFB、PDGFRA、PDGFRB、P13K、PITPNC1、PKA、PKCD、PLA1A、 PLA2、PLAT、PLAU, PLCB 1、PLD1、PLD2、PLG, PLXDC2、PPARA, PPARG, PPARGC1B、PRKGU PRL, PTGS2、PTN、PTPNl 1、PYK2.RACU RAS、RHEB、RHOA、ROCKl、R0CK2、RPS6KA1、RPS6KB2、SCARBl、 SCHIPl、SGPP2、SLC25A21、SMAD3、SMAD4、SNCA, S0RBS2、SPLA2、SPOCKl、SRD5A1、SREBFl、 SREBF2、STAT3、TGFBRl、TGFBR2、TGFBR3、THBSl、THBS2、THEM2、THRB, TIAMl、TIMP2、TLL2、 TSC1、TSC2、TSP0、VEGFA、VEGFRl 和 YESl。本發明人已經確立，上述藥物和藥物組合提供了改進和協同的生物學效應，使得 引起AD和相關病症的功能性調節異常得到有效校正或正常化。上面提到的化合物名稱與它們的CAS編號一起列於下面的表中。正如前面討論過 的，應該理解，本發明涵蓋了上述化合物及其任何可藥用鹽、水合物、酯、醚、異構體、外消旋 物、綴合物或前體藥物的使用。可以製備前體藥物(例如通過將藥物與適合的載體偶聯) 以提供對治療的藥物動力學參數的更好的控制。表權利要求
1.一種組合物，其包含至少兩種化合物的組合，所述化合物選自來氟米特、磺胺異噁 唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙胍，或其鹽或前體藥物或衍生 物或持續釋放製劑，用於同時、單獨或順序給藥。
2.一種組合物，其包含至少兩種化合物的組合，所述化合物選自來氟米特、磺胺異噁 唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙胍，或其鹽或前體藥物或衍生 物或持續釋放製劑，其中所述組合物增加在神經變性疾病中改變的血管發生，所述神經變 性疾病選自阿茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮性側索硬化(ALS)和多發性硬化(MS)。
3.權利要求1的組合物，其包含至少兩種化合物的組合，所述化合物選自來氟米特、磺 胺異噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙胍，或其鹽或前體藥物 或衍生物或持續釋放製劑，用於治療阿茨海默病(AD)。
4.一種組合物，其包含下述藥物組合中的至少一種，用於組合、單獨或順序給藥 -GABBR2受體的調節劑(優選為巴氯芬)和RHOA的調節劑(優選為特比萘芬)， -GABBR2受體的調節劑(優選為巴氯芬)和EDNRA內皮素受體的拮抗劑(優選為磺胺異噁唑)，-GABBR2受體的調節劑(優選為巴氯芬)和HAS1-3透明質酸合成酶的調節劑(優選為 來氟米特)，-RHOA的調節劑(優選為特比萘芬)和EDNRA內皮素受體的拮抗劑(優選為磺胺異噁唑)，-RHOA的調節劑(優選為特比萘芬)和HAS1-3透明質酸合成酶的調節劑(優選為來氟 米特)，-RHOA的調節劑(優選為特比萘芬)和多巴胺受體DRD5的激動劑(優選為非諾多泮)， -RHOA的調節劑(優選為特比萘芬)和磷脂酶PLAlA和PLA2的抑制劑(優選為米帕林)，-RHOA的調節劑(優選為特比萘芬)和AMPK的調節劑(優選為苯乙雙胍)， -RHOA的調節劑(優選為特比萘芬)和嘌呤能受體P2RY1和P2RY12的調節劑(優選為 氯吡格雷)，-GABBR2受體的調節劑(優選為巴氯芬)和AMPK的調節劑(優選為苯乙雙胍)， -GABBR2受體的調節劑(優選為巴氯芬)和嘌呤能受體P2RY1和P2RY12的調節劑(優 選為氯吡格雷)，-EDNRA內皮素受體的拮抗劑(優選為磺胺異噁唑)和AMH(的調節劑(優選為苯乙雙胍)，-HAS1-3透明質酸合成酶的調節劑(優選為來氟米特)和多巴胺受體DRD5的激動劑 (優選為非諾多泮)，-HAS1-3透明質酸合成酶的調節劑(優選為來氟米特)和磷脂酶PLAlA和PLA2的抑制 劑(優選為米帕林)。
5.權利要求1的組合物，其用於在需要的對象中治療阿茨海默病或相關病症，其中所 述組合物包含下述藥物組合中的至少一種，用於組合、單獨或順序給藥-巴氯芬和特比萘芬， -巴氯芬和磺胺異噁唑，-巴氯芬和來氟米特， -特比萘芬和磺胺異噁唑， -特比萘芬和來氟米特， -特比萘芬和非諾多泮， -特比萘芬和米帕林， -特比萘芬和苯乙雙胍， -特比萘芬和氯吡格雷， -巴氯芬和苯乙雙胍， -巴氯芬和氯吡格雷， -磺胺異噁唑和苯乙雙胍， -來氟米特和非諾多泮， -來氟米特和米帕林。
6.前述權利要求任一項的組合物，其中所述組合物進一步包含至少一種增加血管發生 的藥物，用於組合、單獨或順序使用。
7.權利要求6的組合物，其中所述至少一種增加血管發生的藥物選自ACAT的抑制劑 (優選為橙皮素)、ADCY2的調節劑(優選為阿糖腺苷),AMPK的調節劑(優選為阿糖腺苷)、 自分泌運動因子的調節劑(優選為L-組氨酸)、CA10的抑制劑(優選為醋甲唑胺)、CYSLTR1 和CYSLTR2的拮抗劑(優選為孟魯司特)、DHFR的抑制劑(優選為乙胺嘧啶)、DRD2的調節 劑(優選選自雙氫麥角胺和卡麥角林)、F2的調節劑(優選為華法林),FDPS的抑制劑(優 選為阿侖膦酸鹽)、GABBR2的調節劑(優選為阿坎酸)、HIFlA的調節劑(優選選自拓撲替 康和美洛昔康)、MGST2的調節劑(優選為巴柳氮)、MMP2和MMP9的調節劑(優選為馬立馬 司他)、N0S2A的調節劑(優選選自吉非羅齊、沙丁胺醇和硫乙拉嗪)、N0S3的調節劑(優 選為酮替芬)、NR1I2的激動劑(優選為託吡酯)、NR3C2的調節劑(優選選自依普利酮和 氟氫可的松)、OPRSl的激動劑(優選為噴他佐辛)、P2RY1和P2RY12的調節劑(優選為替 羅非班)、凝血酶受體PARI的抑制劑(優選為阿加曲班)、PDEllA的抑制劑(優選為他達 拉非)、PDE3A的抑制劑(優選為西洛他唑)、PDE4D的抑制劑(優選為米力農)、PDGFRA和 PDGFRB的調節劑(優選選自貝卡普勒明和伊馬替尼)、PLA1A和PLA2的抑制劑(優選為奈 替米星),PLAT的調節劑(優選為苯丁酸鈉)、PLD2的調節劑(優選為安貝生坦)、PLG的調 節劑(優選為氨基己酸)、PPARA的激動劑(優選為吉非羅齊)、PPARG的激動劑(優選為苯 基丁酸)、PRKGl的激活劑(優選選自硝普納、硝酸甘油、他達拉非和西洛他唑)、RHOA的調 節劑(優選為阿侖膦酸鹽)、THRB的調節劑(優選選自碘賽羅寧和甲巰咪唑)、凝血酶的抑 製劑(優選為地西盧定)、TSP0的調節劑(優選選自氟硝西泮和替馬西泮)，和/或VEGFRl 的拮抗劑(優選選自舒尼替尼和哌加他尼)。
8.權利要求6的組合物，其中所述至少一種增加血管發生的藥物選自與由選自下 列的基因編碼的蛋白結合或調節該蛋白的活性的一種或多種藥物ABCA1、ACAT、ACC2、 ADAMTS12、ADCY2、ADIPOQ、ADIP0R1、ADIP0R2、ADRB2、AGPAT5、AIP4、AKAP2、AKR1C2、AMPK, ANG2、ANKU ANXAU APOAU ARHGAP17、ATPlOA, AUH、自分泌運動因子、BAI3, BCARU BINU BMP3A、CA10、CAMK1D、CAMKK2、CD36、CD44、CDC42、CDHl3, CHAT、CNTFR、C0L4A2、CPT、CSHl、 CTNN、CUBN、CYP7B1、CYSLTR1、CYSLTR2、DGKB, DGKH、DGKZ, DHCR7、DHFR、DRD2、DRD5、EDGl、EDG2、EDG3、EDG4、EDG5、EDG6、EDG7、EDG8、EDNRA、EHHADH、ENPP6、ERBB4、ERKl、ERK2、 ESRRG, ETFA, F2、FDPS, FGF2、FLNA, FLT4、F0X01、F0X03A、FTO、GABBR2、GATA3、GH1、GNA12、 GNA13、GRK2、GRK5、GRM5、HAPLNl、HAS1、HAS2、HAS3、HCRTR2、HIF1A、HSD1IB1、HYAL1、HYAL2、 HYAL3、IL20RA、IL20RB、IL6ST、IL8、ITGA6、ITGBl、KDR、LAMAl、LDLR、LEPR、LEPTIN、LIFR、 LIPL2、LKBU LRP、LTBP2、MAT2B、MEU MEGALIN、MERLIN、MET、MGST2、MMP2、MMP9、MTOR、 MTR、NCK2、NEDD9、NFKBU NFKBIB、N0S2A、N0S3、NR1I2、NR3C2、NRGU NRPU NRP2、OPRSU 0SBPL10、0SBPL3、骨橋蛋白、P2RY1、P2RY12、PAI1、PAI2, ΡΑΚΙ、PAK6、PALLD, PAPl、PARI、 PAXILLIN、PC、PCTP、PDEl 1A、PDE1A、PDE3A、PDE4D、PDE5、PDGFA、PDGFB, PDGFRA、PDGFRB, P13K、PITPNC1、PKA、PKCD、PLA1A、PLA2、PLAT、PLAU、PLCB1、PLD1、PLD2、PLG、PLXDC2、PPARA、 PPARG, PPARGC1B、PRKGl、PRL, PTGS2、PTN、PTPNl 1、PYK2、RACl、RAS, RHEB, RHOA, ROCKl、 R0CK2、RPS6KA1、RPS6KB2、SCARBl、SCHIPl、SGPP2、SLC25A21、SMAD3、SMAD4、SNCA, S0RBS2、 SPLA2、SPOCKl、SRD5A1、SREBFl、SREBF2、STAT3、TGFBRl、TGFBR2、TGFBR3、THBSl、THBS2、 THEM2、THRB, TIAMl、TIMP2、TLL2、TSC1、TSC2、TSPO、VEGFA, VEGFRl 和 YESl。
9.前述權利要求任一項的組合物，其中所述組合物進一步包含至少一種調節突觸功能 的藥物，用於組合、單獨或順序使用。
10.權利要求9的組合物，其中所述至少一種調節突觸功能的藥物選自阿芬太尼、阿米 洛利、氨氯地平、氨曲南、布克力嗪、布美他尼、丁丙諾啡、利多卡因、氯唑沙宗、西那卡塞、達 沙替尼、二羥丙茶鹼、依來曲普坦、麥角胺、磷苯妥英、苯巴比妥、普瑞巴林、丙硫氧嘧唆、噻 加賓、氨苯蝶啶、氨已烯酸和唑尼沙胺。
11.前述權利要求任一項的組合物，其中所述組合物進一步包含至少一種調節細胞應 激反應的藥物，用於組合、單獨或順序使用。
12.權利要求11的組合物，其中所述至少一種調節細胞應激反應的藥物選自阿拉伯糖 醇、甘露醇、間羥胺、奧美拉唑、丙胺卡因、雷帕黴素、利福布汀、硫鳥嘌呤、海藻糖和阿糖腺 苷。
13.前述權利要求任一項的組合物，其包含可藥用的載體或賦形劑。
14.前述權利要求任一項的組合物，其中所述組合物重複地給藥於對象。
15.一種生產用於治療阿茨海默病或相關病症的藥物的方法，所述方法包括測試候選 藥物對血管發生的活性以及選擇增加血管發生的候選藥物的步驟。
16.權利要求15的方法，其包括確定所述候選藥物是否與權利要求8中所述的蛋白或 基因結合或調節所述蛋白或基因的活性。
17.—種生產用於治療阿茨海默病或相關病症的組合物的方法，所述方法包括製備增 加血管發生的藥物和調節突觸功能或細胞應激反應的藥物的組合，以及配製所述藥物，用 於向需要的對象同時、單獨或順序給藥。
18.一種治療阿茨海默病或相關病症的方法，所述方法包括向需要的對象同時、單獨或 順序給藥調節血管發生的藥物和調節突觸功能或細胞應激反應的藥物。
19.一種組合物，其包含至少兩種化合物的組合，所述化合物選自來氟米特、特比萘芬、 磺胺異噁唑和巴氯芬或其鹽或前體藥物或衍生物或持續釋放製劑，用於同時、單獨或順序 給藥。
20.一種組合物，其包含一種或多種選自來氟米特、特比萘芬、磺胺異噁唑和巴氯芬的化合物或其鹽或前體藥物或衍生物或持續釋放製劑，用於治療阿茨海默病或相關病症。
全文摘要
本發明涉及用於治療阿茨海默病和相關病症的組合物和方法。更具體來說，本發明涉及調節血管發生以治療所述疾病的組合療法。在優選的實施方案中，本發明涉及包含至少兩種化合物的組合，所述化合物選自氟米特、磺胺異噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非諾多泮、米帕林和苯乙雙胍，或其鹽或前體藥物或衍生物或持續釋放製劑，用於同時、單獨或順序給藥。
文檔編號A61K45/06GK102065898SQ200980122773
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月29日 優先權日2008年4月29日
發明者丹尼爾·科恩, 伊利亞·楚馬科夫, 伊瑟爾·格勞登斯, 奧克薩納·蓋拉斯門科, 謝爾蓋·納比羅欽 申請人:法奈科斯公司