氟西汀及其對映體的穩定劑型的製作方法

2023-10-17 14:21:09 2

專利名稱：氟西汀及其對映體的穩定劑型的製作方法
1．發明領域本發明涉及含有氟西汀或其對映體或鹽的在化學及物理學上穩定的藥物組合物。
2．發明背景許多因素影響藥品的穩定性，包括治療藥物組分的穩定性、治療藥物組分與無活性組分之間潛在的相互作用、生產工藝、包裝、在裝運、貯藏和使用(handling)時遇到的環境條件、生產和使用之間的時間長短和劑型類型。除了物理穩定性，還應考慮藥品的化學穩定性。至少因為三個主要原因，對藥用製劑的物理和化學穩定性的認識是非常重要的。
首先，藥品最好應該外觀清新、精緻而且專業。物理外觀和顏色的任何變化包括褪色、顏色改變、外觀模糊等均可能導致患者對所述藥品喪失信心。第二，某些藥品是分散在多劑量容器中，所以必須保證每次治療藥物的劑量均勻一致。例如，不均一劑量形式可能表現為渾濁的溶液、分了層的乳濁液、褪色的片劑、褪色的膠囊劑等。第三，在所述劑型的整個預期適用期所述患者必須可獲得所述治療藥物成分。所述劑型的物理或化學完整性破壞可能導致治療藥物成分喪失生物有效性或有害改變生物有效性。
對於給予藥物而言可使用各種劑型；例如通常含有藥物成分、稀釋劑和其它賦形劑如潤滑劑等本領域周知的錠劑、片劑和膠囊劑。熟知的賦形劑包括例如包衣劑、著色劑、乾燥劑、乳化劑、增溶劑、調味劑、抗結塊劑、增塑劑、懸浮劑、增粘劑、粘合劑、稀釋劑、潤溼劑等。
乳糖是常用的稀釋劑或賦形劑。噴霧乾燥的乳糖是常用的乳糖形式。因為噴霧乾燥乳糖的出現，擴展了其作為賦形劑的用途。噴霧乾燥乳糖迅速被接受的部分原因是它容易摻入直接壓制的片劑。在該應用中，噴霧乾燥的乳糖為其現成形式，而不需進一步制粒或加入複雜的加工步驟。噴霧乾燥的乳糖也能夠容易而方便地摻入錠劑或膠囊劑型中。噴霧乾燥的乳糖可以直接加至藥物中，獲得其所需要的稀釋比例。此後，可將並用的乳糖和藥物幹壓製成片或與其它賦形劑(需要時)配製成錠劑或膠囊劑。
乳糖無論是否噴霧乾燥通常以其平衡的α和β形式存在，其中兩型之間不斷進行相互轉化。α-乳糖是β-D-半乳糖和α-D-葡萄糖的雙糖。β-乳糖是β-D-半乳糖和β-D-葡萄糖的雙糖。β-乳糖僅以其無水形式存在，而α-乳糖既可以無水形式也可作為一水合物獲得。
在α和β型乳糖相互轉化期間，形成已知與大多數伯胺不相容的醛中間體。伯胺加至醛(和酮)的羰基碳形成亞胺 大多數伯胺與乳糖的不相容性是明確的。參見Castello等，J.Pharm.Sci.,51(2):106-108(1962年2月)。還參見Blaug等,J.Pharm.Sci.,61(11):1770-1775(1972年11月)；Hartauer等,Drug Dev.andIndust.Pharm.,17(4):617-630(1991)。
Castello等測試了苯異丙胺硫酸酯(伯胺鹽)與乳糖的配伍性。他們發現乳糖和苯異丙胺硫酸酯的混合物褪色、尤其是在存在鹼性潤滑劑如硬脂酸鎂的情況下。Blaug等測試了右旋苯異丙胺硫酸酯(伯胺鹽)與噴霧乾燥乳糖。他們發現在存在右旋苯異丙胺硫酸酯的情況下乳糖形成席夫鹼(即亞胺)。Hartauer等測試了氨茶鹼與乳糖，發現氨茶鹼與乳糖之間存在一定的不相容性，特別是當加熱約60℃使用時，證據是褪色。氨茶鹼含有比例為2分子茶鹼(仲胺)與1分子乙二胺(伯胺)。然而，Hartauer等測試這些組分發現，儘管在存在或不存在加熱至60℃的情況下，單獨的茶鹼(仲胺)不與乳糖反應，但是乙二胺的確與乳糖反應，尤其是當加熱至60℃時。因此，氨茶鹼與乳糖的不相容性看來是因為氨茶鹼的伯胺組分乙二胺與乳糖的不相容性所致。
處方藥氟西汀鹽酸鹽或PROZAC為仲胺，據信與乳糖是相容的，如數個專利公布已經描述乳糖用作合適的賦形劑，而且數種通用形式的氟西汀鹽酸鹽與乳糖配製。然而，市售產品PROZAC以不含乳糖的Pulvule劑型獲得。按照Physician’s Desk Reference,第52版，Medical Economics Co.,Montvale,NJ,第1293頁(1998)，每單位劑型的固體PROZAC含有10或20mg氟西汀鹽酸鹽、FDC藍1號、明膠、氧化鐵、矽氧烷、澱粉、二氧化鈦和其它活性成分。氟西汀也可以口服溶液獲得。或任一情況下，認為市售形式是穩定的。參見例如Petterson等，Am.J.Hosp.Pharm.51:1342(1994)。
美國專利第5,104,899、5,589,511、5,648,396和5,708,035號均涉及含有旋光純的S(+)或R(-)氟西汀的藥用組合物的製備和用途。每個這些專利均報告乳糖作為可接受的賦形劑與氟西汀的對映體應用。同樣，美國專利5,356,934公開乳糖作為可接受的成分與R(-)氟西汀應用。另外，美國專利第4,683,235和4,594,358號提及乳糖作為可接受的賦形劑用於外消旋氟西汀組合物。
EP0,693,281A2公開含有氟西汀鹽酸鹽的分散片(dispersable)(即在水中快速溶解或分散並且分散後咽下的片劑)。這些分散片包括用作賦形劑的乳糖。例如在本專利文獻的實施例1中描述了含有氟西汀鹽酸鹽、澱粉羥基乙酸鈉、乳糖、L-HPC 21、糖精鈉和薄荷香料的分散片。
與這些公布相反以及與一般製藥公司對氟西汀和乳糖的使用相反，已發現含有仲胺的某些藥物包括外消旋氟西汀、其對映體和鹽，在存在乳糖時是熱和化學不穩定的。亦已發現在乳糖或相關化合物存在下水可加速氟西汀的降解。
因此本發明提供具有劑型所需屬性的穩定固體藥用劑型，與乳糖使用時不會發生熱或化學不穩定性。
理想的是，製備氟西汀、其對映體或鹽的穩定固體藥用製劑，避免含仲胺藥物與賦形劑如乳糖等之間的不相容性。
3．發明概述本發明包括氟西汀、其對映體或鹽、優選酸加成鹽的穩定固體藥用劑型。所述劑型是物理及化學穩定的高效組合物，它避免含活性仲胺化合物如氟西汀活性成分和包括但不限於乳糖的為Maillard反應的底物的某些賦形劑之間的不相容性。優選劑型為壓製片劑。優選這些壓製片劑不含乳糖。最優選的劑型是不含乳糖或非吸溼性的。
本發明還涉及包括氟西汀或其對映體或藥學上可接受的鹽和至少一種非乳糖藥學上可接受的賦形劑的不含乳糖的藥用組合物。在另一實施方案中，本發明涉及包括氟西汀或其對映體或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的固體藥用組合物，其中所述賦形劑不是乳糖。
在一個實施方案中，至少一種非乳糖藥學上可接受的賦形劑是粘合劑、填充劑或它們的混合物。在另一個實施方案中，至少一種藥用賦形劑是粘合劑、填充劑或它們的混合物。在優選的實施方案中，上述賦形劑進一步包括潤滑劑、崩解劑或它們的混合物。在一個優選實施方案中，所述藥用組合物基本上不含所有單糖或雙糖賦形劑。在另一個實施方案中，所述藥用組合物基本上不含所有單糖或雙糖填充劑。
本發明還涉及不含乳糖的熱穩定固體藥用組合物，它含有氟西汀、其旋光純對映體或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑。本發明亦涉及不含乳糖的化學穩定固體藥用組合物，它含有約1％-99％(重量)氟西汀、旋光純對映體或其藥學上可接受的鹽和約99％-10％(重量)至少一種藥學上可接受的賦形劑。
在一個實施方案中，氟西汀、或其對映體或鹽的存在量約1mg-200mg。在更優選的實施方案中，氟西汀、或其對映體或鹽的存在量約10mg-80mg。在另一個優選實施方案中，氟西汀、其對映體或鹽的存在量為用於治療抑鬱、強迫觀念與行為病、憂慮或肥胖的治療有效量。在再一優選實施方案中，治療有效量是足以預防或治療人類的抑鬱或偏頭痛的量。
本發明還涉及含有氟西汀、其對映體或其藥學上可接受的鹽、微晶纖維素和預膠凝澱粉的固體藥用組合物。在一個實施方案中，以片劑或膠囊劑型、優選壓製片劑提供所述固體藥用組合物。
本發明還涉及治療哺乳動物疾病的方法，其方法是給予治療有效量的一種本發明組合物。在一個優選實施方案中，所述哺乳動物為人類。所述疾病包括抑鬱症、憂慮症、強迫觀念與行為病、食慾過盛、肥胖、偏頭痛和憂慮症。4．發明詳述基於氟西汀、其對映體及鹽的藥理學優勢，需要這些活性成分的穩定高效劑型。特別需要固體片劑，尤其是穩定壓製片劑。本發明人已發現去除乳糖並使用本文所述的替代成分，氟西汀、其對映體或鹽的不含乳糖劑型的熱及物理穩定性是令人驚奇的。本發明可實現該穩定性而既不喪失生產簡便性也不喪失劑型高效性。
本發明涉及化學及物理穩定的藥用製劑，該製劑包括氟西汀、對映體、或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑，它不含或使用任何形式的乳糖。乳糖已為製藥工業廣泛接受並應用，特別因為它的生產簡便性。然而本申請人已有利地發現，含有仲胺藥物(即具有仲胺部分的化合物)和乳糖的製劑是隨時間而不穩定的，一旦暴露於熱溼時更迅速地降解。
以前認為仲胺與乳糖是相容的，尤其是在室溫下或在基本或完全避免暴露於熱(例如低於約60℃)的條件下。如上所述，儘管氟西汀以及其對映體和鹽可以不含乳糖的Pulvule膠囊獲得，但是已將其描述為與乳糖是相容的。僅在本發明之後才有報導，氟西汀可與乳糖產生不利作用。Wirth等，J.Pharm.Sci.,87(1):31(1998年1月)。
已發現所述仲胺氟西汀、其對映體和鹽與乳糖之間存在著物理和/或化學不相容性。不受理論的限制的情況下，認為氟西汀、其對映體和鹽與乳糖的不相容性的原因是由於乳糖的醛中間體和仲胺反應形成了烯胺 亦已發現即使在環境溫度下(例如溫度低於約60℃)及在環境相對溼度下也存在不相容性。另外，本申請人亦已發現含氟西汀或其對映體而不使用廣泛接受的賦形劑乳糖的高度穩定藥用組合物。
按照本發明，以不含乳糖的藥用組合物提供氟西汀、或其對映體或鹽。這些組合物具有作為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的有效活性，並可用於治療各種病症。部分這樣的病症包括例如抑鬱症、肥胖症、偏頭痛、強迫觀念與行為病、憂慮症、食慾過盛和相關疾病。
更重要的是，這些不含乳糖的組合物提供穩定而合適的劑型，以將氟西汀、其對映體或鹽傳遞給人。本發明的不含乳糖組合物是穩定的，特別是它們擁有值得注意的適用期。而且，本發明組合物即使暴露於適度的溫度和溼度變化時仍然保持穩定。此外，即使儘管本發明組合物不含乳糖，但是該組合物仍然容易生產，而且該組合物具有理想劑型效用特性。本發明組合物包括含有氟西汀、旋光純對映體或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的非乳糖賦形劑的固體單位劑量製劑。所述組合物亦可任選含有其它治療組分、粘合劑/填充劑、崩解劑、潤滑劑、抗結塊劑、防腐劑、薄膜包衣劑、甜味劑、著色劑、調味劑、乾燥劑、增塑劑、染料、分散劑和/或表面活性劑。然而，任何這樣的任選組分必須與為仲胺的氟西汀或其對映體相容，以保證所述製劑的穩定性。
優選按照本發明製備的氟西汀、其對映體或鹽的不含乳糖劑型含有所述活性成分和至少一種非乳糖賦形劑。這類賦形劑的實例是本領域周知的，並列於USP(ⅩⅪ)/NF(ⅩⅥ)，對其通過引用整體結合到本文中。進一步優選按照本發明製備的不含乳糖的劑型含有氟西汀、其對映體或鹽、藥學上相容及藥學上可接受量的粘合劑/填充劑和潤滑劑。甚至更優選按照本發明製備的不含乳糖的氟西汀劑型包括氟西汀、其對映體或鹽、微晶纖維素、預膠凝澱粉和硬脂酸鎂。
當與含氟西汀的製劑聯合使用時，其它糖如果糖和蔗糖以及糖類填充劑，引起或可引起儘管不嚴重但是類似於乳糖所引起的降解。因此，在另一個實施方案中，所述無乳糖藥用組合物包括氟西汀、其對映體或藥學上可接受的鹽和至少一種非乳糖藥學上可接受的賦形劑，並不含任何單糖或雙糖賦形劑，包括但不限於葡萄糖、蔗糖和果糖。
如上所述，暴露於非結合水例如潮溼(moisture)或溼氣(humidity)的含乳糖氟西汀製劑降解更快。加入水(例如5％)作為模擬長期貯藏以確定特性如適用期或製劑隨時間的穩定性的手段，這在製藥領域被廣泛接受。參見例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:PrinciplesPractice,第二版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80頁。
另外，水對製劑的影響具有重要意義，因為在所述製劑的生產、裝載、包裝、貯藏、裝運和使用中常常會遇到的有利於吸溼的條件例如潮溼和/或溼氣。因此清楚的是，由於所述組合物在正常生產、包裝和貯藏條件下遇到的與潮溼和/或溼氣的真正接觸，在含活性型氟西汀的藥物組合物或製劑中應該避免應用乳糖。
而且，儘管乳糖以外的賦形劑可容易地用來生產所公開的無乳糖氟西汀藥物組合物，而不影響該組合物的生產性和治療效果，但是噴霧乾燥的乳糖仍是供選擇的賦形劑。噴霧乾燥型乳糖的流動性在所有直接壓片法填充劑中是最好的，並且對於低劑量製劑(例如≤50mg/劑)是非常有效的，其中所述活性成分的相容性在製劑中不起重要作用的情況下。參見例如R.Shangraw,Selection of ManufacturingProcess and Excipients with an Emphasis on Direct Compression,Coursematerial from Granulation,Tableting,and Capsule Technology,Center forProfessional Advancemenft,East Brunswick,NJ,1996。所以，可能時，對於氟西汀的固體劑型或藥用組合物最好在可獲得的可能賦形劑中包括乳糖。
所以作為一種選擇，本發明包括物理或化學穩定的藥用組合物、尤其是固體藥用製劑，它含有氟西汀和旋光純對映體、或其藥學上可接受的鹽和任選一種或多種藥學上可接受的賦形劑，包括但不限於乳糖，其中所述含乳糖製劑是無水的，即基本上不含非結合水。本發明還包括熱及化學穩定的非吸溼性藥用組合物，它含有活性型氟西汀、或其對映體或藥學上可接受的鹽以及一種或多種包括但不限於乳糖的賦形劑或組分。不受任何理論的限制，這些穩定的無水或非吸溼性藥用組合物部分基於申請人的發現是這類製劑暴露於非結合水加速和/或可能啟動仲胺如氟西汀和乳糖或其它單糖或雙糖之間的不相容性。
因此，如果乳糖是所需要的賦形劑，本發明的另一方面涉及含有活性型氟西汀、乳糖和任選一種或多種其它賦形劑或組分的非吸溼性或無水藥用組合物，其中所獲得的藥用組合物基本上不含非結合水。應該知道，可用標準方法生產非吸溼性或無水製劑，條件是選擇合適的賦形劑使得所產生的藥用組合物基本上不含非結合水，並用低溼度條件進行加工。
應該製備和貯藏按照本發明製備的無水藥用組合物，以保持其無水性質。因此，應該用本領域周知的材料包裝這些組合物，以防止藥用組合物與水接觸，使其包含在合適的規定裝置中。這樣的包裝包括但不限於密封箔、塑料等的單位劑量容器泡罩包裝或窄條包裝。
本發明的第二個替代方面包括製備含活性型氟西汀和乳糖的固體藥用製劑的方法，該方法包括在無水或低潮溼/溼氣條件下混合活性型氟西汀或其藥學上可接受的鹽和乳糖，其中所述組分基本上不含非結合水。所述方法還任選包括在低水分條件下包裝所述無水或非吸溼性的固體製劑。通過採用這樣的條件，減少與水接觸的風險，在加工和貯藏期間防止或顯著減少活性氟西汀的降解。進而使最終包裝產品幾乎或無非結合水存在，從而顯著提高穩定性並防止降解。這樣的組合物可以密封包裝提供，例如本領域技術人員熟知的管制瓶、密封小袋、泡罩和其它真空密封及防潮容器。
在所有按照本發明生產的劑型中氟西汀、或其對映體或鹽的優選量應該是其治療有效量，它亦是其醫學上可接受的量。可改變本發明藥用組合物中的氟西汀或其對映體的實際劑量水平，以使獲得的氟西汀的量對於特定病人和給藥方式可有效達到所需治療反應，而對患者沒有毒性。
選定的劑量水平和給藥頻度將取決於各種因素，包括給藥途徑、給藥時間、所述治療藥物如氟西汀、或其對映體或鹽的排洩速率、治療療程、與氟西汀或其對映體並用的其它藥物、化合物和/或物質、所治療病人的年齡、性別、體重、病症、一般健康狀況和既往病史等醫學領域周知的因素。例如相對於健康成人可能改變妊娠婦女、哺乳母親和兒童的劑量方案。
本領域一般技術水平的醫師可容易地確定並處方所需藥用組合物的治療有效量。例如，所述醫師可以開始以低於達到所需治療效果的水平給予本發明藥用組合物中所用的氟西汀或其對映體的劑量，並逐漸增加劑量直到實現所需治療效果為止。
合適的氟西汀或其對映體日劑量為產生所需治療效應的最小有效量的氟西汀或其對映體的劑量。這樣的治療有效劑量一般取決於上述各種因素。例如氟西汀或其對映體或鹽的單位劑量可包括約1mg-200mg，並優選約2mg-100mg。例如可用1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg或80mg氟西汀或其對映體或鹽配製單位劑型。需要時，任選以2、3、4、5、6或更多次分劑量單位劑型，在一整天中以合適間隔分次給予氟西汀或其對映體的有效日劑量。如上所述，優選劑型為片劑、軟錠劑、丸劑、錠劑、糖漿、膠囊等。然而，可用其它藥學上可接受的劑型如散劑、顆粒劑、糖衣片等。
注意包括按照本發明製備的氟西汀或其對映體劑型在內的所有組分優選達到或超過USP/NF中關於藥用成分及其組合的標準。USP/NF的目的是為在治療領域的實踐中使用的材料及物質及其製備提供權威標準及規定。USP/NF建立了題目、定義、說明、和鑑別、質量、規格、純度、包裝和標記的標準、以及當可行時還提供生物利用度、穩定性、合適的裝載及貯藏方法、及其檢測方法和其生產或製備方案。
本文所描述及要求保護的氟西汀或其對映體的無乳糖、非吸溼性或無水劑型符合USP/NF(例如USPⅩⅪ/NFⅩⅥ)所述的關於藥學上可接受的組合及藥學上可接受的量中的各種組分的藥用標準，至少符合RSPⅩⅪ/NFⅩⅥ所提出的標準，對其通過引用整體結合到本文中。另外，應該注意可按照本領域周知的方法生產氟西汀、其對映體和鹽，所述方法包括在美國專利4,314,081、5,104,899、5,589,511和5,648,395中所公開的方法，通過引用將這些文獻結合到本文中，其表述目的是指出製備氟西汀或其對映體的方法。
藥用製品的穩定性可定義為特定製劑在具體容器中保持其物理、化學、微生物、治療及毒理學技術要求的能力(儘管有例外)及保持至少約90％標示效力水平的能力。因此，例如，失效期定義為當貯藏在推薦條件下時所述藥用製品將保持穩定的時間。
許多因素影響藥用製品的穩定性，包括治療成分的穩定性、治療成分和無活性成分之間(例如氟西汀或其對映體與賦形劑)潛在的相互作用等。物理因素如熱、光和潮溼可起始或加速化學反應。
為了方便將本文所用的某些術語定義如下。本文所用的術語「載體」與術語「媒介物」同義。本文所用術語「不含乳糖」用來指氟西汀或其對映體劑型中乳糖存在的量(如果有一點的話)不足以引起本發明人發現的氟西汀或其鹽或對映體與乳糖之間的不相容性，其有害影響導致在該劑型適用期內氟西汀效力為起始效力的約90％以下。本文所用的術語「非結合水」是指不是以所述藥用組合物的一種或多種組分的穩定水合物形式如α-乳糖一水合物存在的水。同樣，本文所用的術語「無水的」指在所述劑型中非結合水量(如果有一點的話)不足以引起和/或加速氟西汀和乳糖之間的不相容性。另外，本文所用的術語「無水的」條件或性質指基本上不含非結合水，包括潮溼。本文所用術語「非吸溼性的」指整個製劑基本上是非吸溼性的，即不提供足以引起或加速氟西汀和乳糖之間的不相容性的非結合水。術語「添加劑」與本文所用術語「賦形劑」同義。
本文所用術語「氟西汀或其對映體或鹽」指外消旋的氟西汀和外消旋氟西汀的鹽；旋光純(S)-氟西汀及其鹽；以及旋光純(R)-氟西汀及其鹽。換句話說，外消旋物的鹽和對映體包括在本發明內。
本文所用術語「旋光純」、「基本上不含R-對映體」或「基本上不含其S-對映體」是指所述組合物含有95％(重量)以上的所需對映體，優選98％(重量)以上的所需對映體，最優選99％(重量)以上的所需對映體，所述百分比以氟西汀總重量為基準。換句話說，術語「基本上不含」指低於約5％(重量)，優選低於約2％(重量)，更優選低於約1％(重量)。
本文所用術語「氟西汀」或「外消旋氟西汀」是指化合物(±)-N-甲基-3-苯基-3-[(α,α,α-三氟-對-甲苯基)氧基]丙胺或(±)-N-甲基-3-(對-三氟甲基苯氧基)-3-苯氧基丙胺、其游離鹼、無水型、水合型、溶劑合物或包合物。
本文所用術語「藥學上可接受的」是指這樣的化合物、材料、組合物和/或劑型在合理醫學判斷範圍內適合給予人類和動物並適合與人類及動物的組織或體液接觸使用而不會有過度毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症，即具有適當的醫學上的有效利益/風險比。
本文所用術語「固體單位劑型的口服給予」指所述劑型通過口腔給藥；及完整藥丸放置於口腔並吞下使得所述活性成分不在口腔釋放；或優選所述固體單位劑型不在口腔開始明顯溶解。
另外，用術語「藥學上可接受的」賦形劑來指在氟西汀或其對映體(或其鹽)與特定不含乳糖劑型的任何賦形劑組分之間沒有不利的化學或物理不相容性。例如，不利化學反應為一種其中因為加入一種或多種賦形劑而有害地降低或增加氟西汀或其對映體(或其鹽)的效力的反應。不利化學反應的另一個實例是其中氟西汀(或其對映體或鹽)劑型的味道變得極其不可口。每種賦形劑必須在與所述不含乳糖的氟西汀製劑的其它成分相容的意義上是「可接受的」，並對患者無損害。
物理不相容性是指所述劑型的不同組分如氟西汀或其對映體(或其鹽)與其任何賦形劑中的不相容性。例如，所述賦形劑和氟西汀的組合可形成過度吸溼的混合物或過度離析的混合物，其程度使得不足以保持所述劑型的所需形態(例如片、錠、膠囊)、其穩定性等以能夠按需要依從處方的劑量方案給予所述劑型。
最常用的抗抑鬱劑如氟西汀藉助於固體劑型如片劑、膠囊劑、錠劑、caplet等口服給予。而且亦可用膠囊劑型如硬明膠膠囊劑、軟明膠膠囊劑等。然而，片劑仍然是優選劑型，因為對患者(例如劑量準確、體積小、輕便、味道溫和以及易於給藥)和生產商(例如製備簡單經濟、穩定以及包裝、運輸及分銷方便)均有好處。片劑是含有治療藥物物質和或沒有合適添加劑的固體藥用劑型。本發明優選涉及壓製片劑而非任意片劑。
本文所用術語「可分散片」指口服給予的固體藥用劑型，它必須在低於3分鐘內於19-21℃下溶解於水中並均勻分散於水中。該試驗包括將兩片藥放於100ml水中，將其振搖直到它們完全分散。用該方法產生的分散物必須通過一個標示710μm目的篩。(PharmacopeaBritanica，第Ⅱ卷，1988)。該試驗在本文稱為「溶出試驗(DISSOLUTION TESTT)」。該類能夠體外溶出的片劑在本文也稱為快速溶解片。在一個優選實施方案中，本發明的不合乳糖的壓製片劑確實容易地在體內溶解並釋放其內容物，例如吞咽後在胃內或腸道內，但是在溶出試驗中它們不能在3分鐘內溶解並均勻分散，相反當進行溶出試驗時它們需要3分鐘以上，優選5分鐘以上。
目前在美國沒有以片劑形式商業銷售氟西汀。而且，據認為，在美國以外可獲得的片劑型氟西汀鹽酸鹽是不穩定的，因為加入了乳糖。參見例如Wirth等，J.Pharm.Sci.,87(1):31-39(1998年1月)。
為了用可獲得的設備，使本發明的醫藥物質或治療成分(即不含乳糖的非吸溼性或無水劑型)與或不與稀釋劑一起加壓製成固體劑型(例如片劑)，結晶或粉型的所述物質均必需具有許多物理特性。這些特性包括例如自由流動能力、壓制時以藥粉粘合及易於從器具釋出。因為大多數物質沒有或僅有其中某些特性，所以已開發了片劑配方和製備的方法，將壓製成片劑或類似劑型的物質賦予這些需要的特性。
如上所述，除了所述藥物或治療成分外，片劑及類似劑型含有許多稱為添加劑的物質。這些添加劑根據它們在所述劑型如片劑、caplet、膠囊、錠劑等配方中的作用進行分類。各類添加劑包括但不限於粘合劑、稀釋劑(填充劑)、崩解劑及潤滑劑。
儘管各種用於本發明的添加劑的以下討論特指不含乳糖劑型，但是所述技術人員將容易地知道，每類的亞群中包含適合用於本發明非吸溼性或無水藥用組合物的添加劑。另外，本發明的非吸溼性或無水藥用組合物亦可以含有用作賦形劑的乳糖或其它單糖或雙糖。
對於非吸溼性製劑而言，選擇賦形劑及添加劑時必須特別小心，以使整體上在缺乏合適環境控制下沒有吸潮傾向(吸收作用或吸附作用)。例如用於這類製劑的賦形劑包括但不限於α-乳糖一水合物、甘露醇等。
對於無水製劑而言，應該使用合適的無水或低含水量型的以下鑑定的賦形劑或添加劑，例如AVICEL-PH-103TM及澱粉1500 LM。
粘合劑用來提供片劑成分混合物的自由流動粉末，以便當在製片機器上使用時所述物質能夠流動。粘合劑亦為不含乳糖氟西汀或其對映體片劑提供粘結性。太少的粘合劑將產生流動性問題，而且產生的片劑不能保持其完整性。太多可能不利地影向所述藥物從片劑中釋放(溶出速率)。因此，應該將足量的粘合劑摻入所述片劑，以獲得所述片劑成分的自由流動混合物，而不會不利影響所述藥物成分從藥片溶出的溶出速率。對於低劑量片劑而言，通過使用稱為壓縮助劑的合適稀釋賦形劑，可在一定程度上消除對良好的壓縮性的需要。所用粘合劑量根據製劑類型和給藥方式可不同，而且對於本領域技術人員而言容易確定。
適合用於按照本發明生產的氟西汀或其對映體的不含乳糖、非吸溼性或無水劑型的粘合劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其它澱粉、明膠、天然及合成樹膠如金合歡膠、海藻酸鈉、海藻酸、其它海藻酸鹽、西黃蓍膠粉、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、纖維素醋酸鹽、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預膠凝澱粉、羥丙基甲基纖維素、(例如第2208、2906、2910號)、微晶纖維素或它們的混合物。
合適類型的微晶纖維素為例如以AVICEL-PH-101和AVICEL-PH-105(可從FMC公司(American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA.,美國)獲得)銷售的物質。典型的合適粘合劑是FMC公司以AVICEL RC-581銷售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。
大多數商品藥片總重量約100-500mg。因此，對於包括不含乳糖劑型的氟西汀或其對映體的許多有效藥物而言，填充劑可能佔有所述片劑的大部分。填充劑(例如稀釋劑)用來賦予藥粉(例如在片劑或膠囊劑中)容積，以便產生可接受大小的片劑或膠囊或其它需要劑型。通常通過加入稀釋劑將治療成分配製成合適大小的方便劑型。關於粘合劑，可將藥物與填充劑粘合，並影響生物利用度。所以，應該用足量填充劑來達到需要的稀釋比，而不會有害地影響藥物成分從含有填充劑的劑型釋放。此外，應該使用與所述劑型的治療成分在物理學及化學上相容的填充劑。因此，如上所述，不應該用乳糖和氟西汀形成按照本發明生產的氟西汀的不含乳糖劑型。亦優選按照本發明的氟西汀或其對映體的不含乳糖劑型不含有糖類填充劑或單糖或雙糖，例如包括但不限於葡萄糖、蔗糖和果糖。所用的填充劑的量隨製劑類型及給藥方式而不同，對於本領域技術人員而言容易確定該量。
用於按照本發明生產的劑型的填充劑實例包括但不限於滑石粉、碳酸鈣(例如顆粒或粉)、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣(例如顆粒或粉)、微晶纖維素、纖維素粉、dextrate、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠凝澱粉或它們的混合物。
在本發明的藥用組合物中的粘合劑/填充劑通常以藥用組合物的約1-99％(重量)存在。
崩解劑用來使所述片劑當暴露於無論是體外還是體內的水性環境時發生崩解。太多崩解劑將使所述片劑因為大氣潮溼而崩解在瓶中，或者可能使所述劑型暴露於唾液及水或患者攝取幫助給藥的其它液體時在口腔就開始崩解。太少崩解劑可能不足以發生崩解，而因此改變藥物成分從所述劑型釋放速率及量。所以，應該用既不是太少也不是太多引起有害改變藥物成分的釋放的足量崩解劑來形成按照本發明生產的劑型。所用崩解劑的量根據製劑類型及給藥方式而變化，對於本領域技術人員而言容易確定。通常在藥用組合物中可使用約0.5-15％(重量)崩解劑，優選約1-5％(重量)崩解劑。
可用來形成按照本發明生產氟西汀的不含乳糖、非吸溼性或無水劑型的合適崩解劑包括但不限於瓊脂-瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、polacrilin鉀、羧甲基澱粉鈉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、其它澱粉、預膠凝澱粉、其它澱粉、粘土、其它藻膠、其它纖維素、樹膠或它們的混合物。在一些實施方案中，崩解劑特別從所述組合物中排除，或者存在量足以防止快速溶解於水；例如不含乳糖的壓製片劑優選為不可崩解片劑。
根據氟西汀或其對映體的物理化學性質，最好是配製不含乳糖、非吸溼性或無水的氟西汀或其對映體的藥用組合物，以便它們在給予所述對象後容易體內溶解，例如在所述對象的胃內溶解。所用，在一個優選的實施方案中，本發明的藥用組合物中包括崩解劑例如但是不限於交聯羧甲基纖維素或羧甲基澱粉鈉。
無論多少劑量，必需避免所述劑型成分粘附到製片機的衝頭上。例如，當藥物(例如氟西汀)積聚在衝頭表面時，它使片劑表面出現凹痕，因此不可接受。同樣，當從所述壓模取出藥片時，藥物或其它劑型成分以該方式形成的粘附不一定需要高排除力。過大的排除力可能導致破損率高，增加生產成本，更不用說在壓模上的過量損耗。實踐中，可通過溼法聚集(wet-massing)以及應用高水平潤滑劑例如硬脂酸鎂減少粘附。然而，選擇具有良好抗粘性質的藥物鹽也可使這些問題減少到最小。
如上所述，潤滑劑用來增強氟西汀製片混合物粉流入製片機並防止壓片後所述片劑粘附在壓模中。太少潤滑劑不能製得滿意的藥片，太多潤滑劑可能產生具有不透水的疏水性膜層的藥片。因為潤滑劑通常是疏水性物質例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等，所以用太多潤滑劑可能形成不透水的疏水性膜層。而且，不透水的疏水性膜層能抑制藥片的崩解以及藥物成分的溶出。所以，應該使用足量的潤滑劑，這樣的潤滑劑用量容易使壓制的藥片易於從壓模取出，而不會形成有害幹擾所需藥物成分的崩解和/或溶出的不透水性疏水性膜層。
用於按照本發明生產的氟西汀的劑型的合適潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇類、硬脂酸、硫酸月桂酯鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、棕櫚油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。其它潤滑劑包括例如syloid矽膠(AEROSIL 200,由W.R.Grace公司(Baltimore MD)生產)、合成二氧化矽的凝聚型氣溶膠(由Deaussa公司(Plano,Texas)銷售)、CAB-O-SIL(由Cabot公司(Boston,Mass)銷售的二氧化矽製品)或其混合物。可任選加入潤滑劑，通常加入量低於藥用組合物的約5％(重量)。
用於氟西汀、其對映體或鹽的劑型的另一類添加劑包括但不限於抗結塊劑、抗微生物防腐劑、包衣劑、著色劑、乾燥劑、調味劑及香料、增塑劑、增粘劑、甜味劑、緩衝劑、溼潤劑等。
用於按照本發明生產的氟西汀、其對映體或鹽的劑型的合適抗結塊劑包括但不限於矽酸鈣、矽酸鎂、二氧化矽、膠體二氧化矽、滑石粉或其混合物。
用於按照本發明生產的劑型的合適抗微生物防腐劑包括但不限於氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)溶液、苄索氯銨、苯甲酸、苄醇、對羥基苯甲酸丁酯、氯化鯨蠟基吡啶鎓、氯丁醇、甲酚、脫氫乙酸、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、脫氫乙酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、thimersol、百裡酚或其混合物。
用於按照本發明生產的劑型的合適包衣劑包括但不限於羧甲基纖維素鈉、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、明膠、藥用釉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如第2208、2906、2910號)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(例如第200731、220824號)、甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟或其混合物。所用包衣劑的量隨著製劑類型及給藥方式而變化，對本領域技術人員而言容易確定。
可任選通過應用數種設備之一如常規包衣鍋、Accelacota、High-Cola或Worster空氣混懸柱，將薄膜形成聚合物包衣用於按照本發明的片劑(例如膠囊型片通常稱為caplet)。這樣的設備通常具有排氣系統去除灰塵及溶劑或水蒸氣，以促進快速乾燥。噴霧槍或其它合適霧化設備可引入包衣鍋，以提供有助於快速而均勻包覆片基的噴霧模式。通常，在所述片基上以持續或與噴霧循環交替的方式引入熱或冷乾燥空氣，加速薄膜包衣溶液的乾燥。
可用正壓氣動位移(displacement)或蠕動泵系統以持續或間隙噴霧-乾燥循環，噴霧包衣溶液。根據包衣鍋的乾燥效率選擇特定類型的噴霧操作。
在大多數情況下，噴霧包衣材料直至均勻包衣片劑到需要厚度，達到所需的片劑外觀。可使用許多不同類型的包衣，例如腸溶包衣、緩釋包衣或速效片的迅速溶解型包衣。對立即釋放型片劑優選用快速溶解型包衣，以容許更迅速釋放活性成分，使得快速發生。例如用於片劑的膜形成聚合物的包衣厚度可以例如變化。然而，優選所述厚度模擬明膠膠囊的外觀、感觀(觸覺或口感)和明膠膠囊的作用。當需要更迅速或延遲釋放治療藥物時，本領域技術人員根據指標特徵如所需活性成分的血液濃度、釋放速率、活性成分的溶解度及所需劑型的性能，容易確定將使用的膜類型及厚度(如果有的話)。
許多用於本發明的氟西汀、其對映體或鹽的劑型的合適膜形成劑包括例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(PHARMACOAT 606 6cps)、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、乙基纖維素(ETHOCEL 10 cps)、甲基丙烯酸的各種衍生物及甲基丙烯酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素或其混合物。
用於按照本發明生產的劑型的合適著色劑包括但不限於藥學上可接受的染料及色澱、焦糖、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵或其混合物。用於按照本發明生產的氟西汀的不含乳糖劑型的合適乾燥劑包括但不限於氯化鈣、硫酸鈣、矽膠或其混合物。
用於按照本發明生產的劑型的合適調味劑包括但不限於蔗糖、金合歡膠、黃芪膠、杏仁油、茴香腦、茴香油、苯甲醛、頁蒿、頁蒿子油、小豆蔻油、小豆蔻種子、複合小豆蔻酊、櫻桃汁、肉桂、肉桂油、丁子香油、可可、芫荽油、聖草油、聖草液體提取物、乙酸乙酯、乙基香蘭素、桉樹油、小茴香油、甘草、淨甘草提取物、甘草液體提取物、燻衣草油、檸檬油、薄荷醇、水楊酸甲酯、穀氨酸一鈉、肉豆蔻油、橙花油、橙花水、橙油、甜橙皮酊、複合橙醇(orangespirit)、薄荷、薄荷油、薄荷醇(peppermint spirit)、松針油、玫瑰油、較強的玫瑰水、留蘭香、留蘭香油、百裡酚、妥魯香脂酊、香子蘭、香子蘭酊及香蘭素或其混合物。
用於按照本發明生產的劑型的合適增塑劑包括但不限於蓖麻油、二乙醯化單甘油酯、鄰苯二酸二乙酯、甘油、單及二乙醯化單甘油酯、聚乙二醇、丙二醇及甘油三乙酸酯或它們的混合物。
用於按照本發明生產的劑型的合適增粘劑包括但不限於金合歡膠、瓊脂、alamic acid、單硬脂酸鋁、膨潤土、膨潤土乳漿、carbomer934、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉12、角菜膠、纖維素、微晶纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(第2208、2906、2910號)、矽酸鋁鎂、甲基纖維素、果膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、矽膠、膠體二氧化矽、海藻酸鈉、黃蓍膠及黃原膠或它們的混合物。
用於按照本發明生產的劑型的合適甜味劑包括但不限於天冬甜二肽、dextrate、甘露醇、糖精、糖精鈣、糖精鈉、山梨醇、山梨醇溶液或它們的混合物。
用於按照本發明生產的劑型的合適緩衝劑包括但不限於氫氧化鎂、氫氧化鋁等、或它們的混合物。溼潤劑包括但不限於甘油、其它溼潤劑或它們的混合物。氟西汀劑型還可以包括一種或多種以下成分(1)溶液阻滯劑，如石蠟；(2)吸收加速劑，如季銨化合物；(3)潤溼劑，如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；(4)吸收劑，如高嶺土和膨潤粘土；(5)抗氧化劑，如水溶性抗氧化劑(例如抗壞血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等)、油溶性抗氧化劑(例如棕櫚酸抗壞血酸酯、羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等)；和(6)金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本發明的非吸溼性或無水劑型也可以明膠或其它合適材料與上述關於片劑所述的各種賦形劑一起的硬膠囊或軟膠囊形式提供。為了製片，採用傳統製片設備如雙殼拌合器或「v」拌合器，用生產含有均一分布及混合的治療藥物的化學及熱穩定的不含乳糖劑型(例如片劑、caplet等)的已知方法，將氟西汀與一種或多種賦形劑(例如稀釋劑、粘合劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、包衣材料、調味劑、著色劑、溶劑、增粘劑、懸浮劑、甜味劑、色素、染料等)以不同比例混合。製藥領域普通技術人員可容易地確定每一不同賦形劑的準確量。
大規模生產按照本發明配製的氟西汀劑型除了治療藥物成分外，還需要添加劑，包括但不限於稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑、甜味劑等或它們的混合物。通過加入這些及其它添加劑，可製備各種劑型(例如片劑、膠囊、caplet、錠劑等)。這些劑型包括例如硬明膠膠囊、caplet、糖衣片、延遲作用的腸溶包衣片、多重壓製片、長效片、溶液片、泡騰片、頰含片及舌下含片、錠劑等。糖包衣優選不包括乳糖或單或雙糖。
通常用模製、壓制或一般接受的製片方法製備本發明的片劑。因此，通常用大規模生產方法製備壓製片劑，而模製片劑通常涉及小規模操作。例如，製備不含乳糖氟西汀劑型的三大製片方法(1)溼法制粒法；(2)幹法制粒法；(3)直接壓片法。這些方法是本領域技術人員周知的。參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16版及18版，Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania(1980和1990)。還參見美國藥典ⅩⅪ，U.S.Pharmacopeial Convention,Inc.,Rockville,Maryland(1985)。
按照本發明可製備氟西汀的不含乳糖劑型的各種片劑。這些包括片劑劑型如糖衣片、膜包衣片、腸溶包衣片、多層-壓製片、長效片等。不含乳糖、非吸溼性及無水(或其對映體或鹽)糖衣片(SCT)為具有糖包衣的壓製片。這樣的包衣可以著色，並有利益於覆蓋具有令人不愉快味道或氣味的藥物物質及保護氧化敏感性物質。不含乳糖的氟西汀膜包衣片(FCT)為覆蓋有水溶性物質的薄層或薄膜的壓製片。可採用許多具有膜形成特性的聚合物質。膜包衣提供與糖包衣相同的總體特性，其另外的優勢是明顯縮短包衣操作所需要的時間。儘管因為腸溶包衣延遲釋放活性成分而較少優選，但是同樣適用於本發明。不含乳糖的氟西汀腸溶包衣片(ECT)為用在胃液中抵抗溶出但在腸道崩解的物質包衣的壓製片劑。腸溶包衣可用於含有在胃中失活或破壞的藥物物質、刺激黏膜的藥物物質或藉此延遲釋放所述藥物的片劑。
不含乳糖、非吸溼性及無水型氟西汀多層壓製片(MCT)是經一個以上壓制循環製備的壓製片，如層製片或壓制包衣片。通過壓制另外的製片顆粒在預先壓制的顆粒上來製備層製片。可重複所述操作產生2、3或更多層的多層片。通常需要特別的壓片法製備層製片。參見例如美國專利第5,213,738號，通過對其引用整體結合到本文中。
壓制包衣片是另一種形式的多層壓製片。這樣的片劑通過將預先壓成的片進料到製片機，並將另一種顆粒層壓制在預形成的片劑周圍製備，也稱為幹包衣片。這些不含乳糖的氟西汀片劑具有所有壓製片劑的優點，例如開槽(slottmg)、拼合(monogramming)、體內崩解等，同時保留糖衣片遮蔽片核中藥物物質的味道的屬性。壓制包衣片也可用來分隔不相容的藥物物質。另外，它們可用來為片核提供腸溶包衣。例如在長效劑型設計中，可採用兩種類型的不含乳糖氟西汀片(即層製片和壓制包衣片)。
不含乳糖、非吸溼性或無水氟西汀長效片劑可包括所配製的以在一定時間內提供藥物的方式釋放藥物物質的壓製片劑。有許多片劑類型，包括延遲作用片劑，該片劑其中給藥後一定時間間隔內阻止藥物物質釋放或直到存在一定生理條件時才釋放藥物物質。可形成重複作用的片劑，它周期性釋放全部劑量藥物物質到胃腸液中的延長釋放片劑。同樣，也可形成持續遞增釋放所含藥物物質到胃腸液中。
選擇製備方法及加入本發明的不含乳糖、非吸溼性或無水片劑中的添加劑，以便賦予片劑配方以理想的物理特性，從而可快速壓製片劑。在壓制後，所述片劑優選具有許多另外的屬性，如受製備方法及存在於片劑配方中的添加劑影響的外觀、硬度、體內崩解能力及均勻性。
所有壓片設備中的基本裝置包括一個下位衝頭和上位衝頭，所述下位衝頭從底部適配到壓模中，所述上位衝頭總體上具有與下位衝頭相同的形狀和尺寸，上位衝頭在製片材料充滿壓模腔後從上部進入壓模腔。對衝頭施加壓力從而製成片劑。然後，從壓模中排除藥片。根據填充於壓模腔物質的體積確定片劑的重量。
不含乳糖、非吸溼性或無水氟西汀片劑或製片劑型顆粒自由流入壓模腔的能力在保證均勻填充中是重要的。顆粒流動性對所述顆粒由供應源或進料鬥持續移動也是重要的。另外，如果所述製片顆粒不具有粘附特性，則壓制後所述藥片將破碎及在裝卸時散開。甚至進一步，因為所述衝頭必須在壓模腔中自由移動，而且所述藥片必須容易從衝頭表面驅除，所以所述製片材料必須具有一定程度的潤滑作用，以使摩擦力最小化以及容許取出壓成的藥片。可加入成粒劑以促進成粒。所用成粒劑的量隨製劑類型及給藥方式而不同，本領域技術人員容易確定。通常在藥用製劑中使用約5-15％(重量)成粒劑。
另外，注意在其整個適用期間，在正常裝卸及保藏條件下保持穩定片劑及其其它劑型的最初大小、形狀、重量及顏色。因此，例如在容器底部存在過量粉末或固體顆粒、藥片表面存在裂縫或碎屑、或在藥片表面或容器壁上出現結晶均表明未包衣藥片存在物理不穩定性。所以，應該利用溫和、均勻而重複地振搖及翻滾藥片的作用，以保證藥片具有足夠的物理穩定性。可用市售硬度測試器檢測藥片硬度。另外，活性成分的體外效用應該不隨時間明顯改變。
也可用本領域熟知的常規方法(參見例如Ebert,Pharm.Tech.,1(5):44-50(1977))，以軟彈性明膠膠囊單位劑型配製本發明的不含乳糖藥用組合物。軟彈性明膠膠囊具有軟、球形、較硬明膠膠囊略厚的明膠殼，其中通過加入甘油、山梨醇或類似的多元醇增塑明膠。可通過改變明膠類型及增塑劑和水的量而改變膠囊殼硬度。軟明膠殼可含有防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸)，以防止真菌生長。活性成分可溶解或懸浮於液體媒介或載體如植物油或礦物油、二醇類如聚乙二醇及丙二醇、甘油三酯、表面活性劑如聚山梨醇酯、或它們的組合。
本發明藥用組合物的片劑及其它劑型如錠劑、膠囊劑、丸劑及顆粒劑，可任選刻痕或製成包衣及加殼如藥物配製領域周知的腸溶包衣及其它包衣。
也可以配製本發明的藥用組合物以緩釋或控釋活性成分，其中使用例如提供所需要釋放類型的不同比例的羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、脂質體和/或微球體。
除非另有說明，本文所述所有百分率均為以具體劑型的所有組分的總重量為基礎的重量百分比。
可將氟西汀和藥學上相容量的一種或多種藥學上相容的賦形劑組合，配製不含乳糖的氟西汀製劑如錠劑、片劑或膠囊劑，以獲得含有約1mg-200mg氟西汀、優選含有約2mg-80mg氟西汀的單位劑量氟西汀製劑。例如用本領域周知的方法包括溼法制粒法、幹法制粒法或壓模法，可形成片劑、錠劑、膠囊劑製劑。可使用本領域周知的形成片劑、錠劑及膠囊劑的其它方法。然而對於片劑和錠劑製劑優選壓模法。對於膠囊劑，優選硬明膠膠囊殼，用氟西汀和一種或多種賦形劑填充。
STARCH 1500是Colorcon Ltd.生產的預膠凝澱粉，其推薦使用量為不超過75％(重量)。另外，當硬脂酸鎂和STARCH 1500用作潤滑劑時，應該使用不大於0.25％(重量)的硬脂酸鎂，因為這可能對溶出作用具有不利影響。對於水溶性較低的化合物如氟西汀而言，對STARCH 1500和硬脂酸鎂大於0.25％(重量)的製劑的溶出作用的這種不利影響特別重要。
已對本發明進行了描述，以下實施例用來說明根據現在要求保護的本發明的優選實施方案。應該知道的是，所述實施例是說明性的，而不是限制所附權利要求書的範圍或廣度。
實施例1硬明膠膠囊單位劑型
將所述活性成分過篩，並與所列賦形劑混合。用合適的機器和本領域周知的方法將混合物裝入大小合適的兩半硬明膠膠囊中。參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16或18版，每個通過對其引用整體結合到本文中。通過改變填充的重量以及必要時改變膠囊大小至合適，從而可製備其它劑量。可形成任何上述的穩定、不含乳糖的硬明膠膠囊製劑。
實施例2壓製片劑配方
通過合適的篩將所述活性成分過篩，並與非乳糖賦形劑混合直至形成均勻的混合物。過篩所述幹混合物，並與硬脂酸鎂混合。然後將所得的粉型混合物壓製成需要形狀和大小的藥片。通過改變活性成分(例如氟西汀)與賦形劑的比例或改變藥片的重量，可製備其它規格的片劑。
實施例3溼法制粒
通過合適的篩將所述活性成分過篩，並與非乳糖賦形劑(除一半的交聯羧甲基纖維素(或羧甲基澱粉鈉)和所有微晶纖維素以外)混合直至形成均勻的混合物。加入適量體積的水，並將所述粉制粒。乾燥後，將顆粒過篩並與微晶纖維素、其餘的交聯羧甲基纖維素或羧甲基澱粉鈉混合，以及僅簡單地與硬脂酸鎂混合。然後將所得的自由流動粉壓製成需要形狀和大小的藥片。通過改變活性成分(例如氟西汀)與賦形劑的比例或改變藥片的重量，可製備其它規格的片劑。
實施例4直接壓片法
通過合適的篩將所述活性成分過篩，並與非乳糖賦形劑(除硬脂酸鎂以外)混合直至形成均勻的混合物。將該幹混合物過篩，並簡單地與硬脂酸鎂混合。然後將所得的混合物粉壓製成需要形狀和大小的藥片。通過改變活性成分(例如氟西汀)與賦形劑的比例或改變藥片的重量，可製備其它規格的片劑。
儘管根據具體實施方案已對本發明進行了描述，但是在不偏離權利要求書所定義的本發明宗旨和範圍的情況下進行的各種改變和改進，對本領域技術人員而言是顯而易見的。
權利要求
1．一種不含乳糖的藥用組合物，它含有氟西汀的光學純對映體或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的非乳糖賦形劑。
2．一種固體藥用組合物，它含有氟西汀的光學純對映體或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑，其中所述賦形劑不是乳糖。
3．權利要求1的組合物，其中所述藥學上可接受的非乳糖賦形劑是粘合劑、填充劑或其混合物。
4．權利要求2的組合物，其中所述藥學上可接受的賦形劑是粘合劑、填充劑或其混合物。
5．權利要求3或4的組合物，其中所述粘合劑是澱粉。
6．權利要求3或4的組合物，其中所述粘合劑是纖維素。
7．權利要求5的組合物，其中所述澱粉選自玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、預膠凝澱粉和它們的混合物。
8．權利要求6的組合物，其中所述纖維素選自乙基纖維素纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和它們的混合物。
9．權利要求3或4的組合物，它還含有潤滑劑、崩解劑或它們的混合物。
10．權利要求1或2的組合物，其中所述氟西汀對映體為(R)-氟西汀。
11．權利要求1或2的組合物，其中所述氟西汀對映體為(S)-氟西汀。
12．權利要求1或2的組合物，其中所述藥用組合物基本上不含所有單糖或雙糖。
13．一種不含乳糖的化學穩定壓製片劑，它含有外消旋氟西汀、氟西汀的光學純對映體或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
14．一種不含乳糖的化學穩定壓製片劑，它含有約1％至約50％(重量)外消旋氟西汀、氟西汀的光學純對映體或其藥學上可接受的鹽和約99％至約50％(重量)的至少一種藥學上可接受的賦形劑。
15．權利要求13或14的壓製片劑，其中所述片劑不含有崩解劑。
16．權利要求13或14的壓製片劑，其中所述片劑當進行溶出試驗時在少於3分鐘的時間內不能溶解。
17．權利要求13或14的組合物，其中所述氟西汀含量為約1-200mg。
18．權利要求17的組合物，其中所述氟西汀含量為約2-100mg。
19．權利要求13或14的組合物，其中所述氟西汀對映體為光學純(R)-氟西汀。
20．權利要求13或14的組合物，其中所述氟西汀對映體為光學純(S)-氟西汀。
21．一種固體壓製片劑，其基本組成為外消旋氟西汀、光學純對映體或其藥學上可接受的鹽和微晶纖維素和預膠凝澱粉。
22．權利要求13或13的固體藥用組合物，其中所述壓製片劑是無菌、無水和非吸溼性的。
23．一種無水固體藥用組合物，它含有外消旋氟西汀、外消旋氟西汀的光學純對映體或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
24．權利要求23的組合物，其中所述組合物不含乳糖。
25．權利要求23或24的組合物，其中所述組合物為壓製片劑。
26．權利要求23或24的組合物，其中所述氟西汀對映體為光學純(R)-氟西汀。
27．權利要求23或24的組合物，其中所述氟西汀對映體為光學純(S)-氟西汀。
28．權利要求23或24的組合物，其中所述組合物是非吸溼性的。
29．權利要求1、13、14、21、23或24的組合物，其中所述藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
30．一種穩定的固體藥用單位劑型，它含有外消旋氟西汀、外消旋氟西汀的光學純對映體或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中所述劑型不是膠囊劑或凝膠膠囊劑。
31．權利要求30的單位劑型，其中所述氟西汀對映體是光學純(R)-氟西汀。
32．權利要求30的單位劑型，其中所述氟西汀對映體是光學純(S)-氟西汀。
33．基本上不含乳糖的固體壓製片劑，它含有氟西汀的光學純對映體或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的非乳糖賦形劑。
34．基本上不含乳糖的崩解片劑，它含有氟西汀的光學純對映體或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的非乳糖賦形劑。
35．治療哺乳動物抑鬱症的方法，它包括經口給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1、2、13、14、21、23、24、30、33或34的組合物。
全文摘要
有效抗抑鬱劑氟西汀及其對映體和鹽在化學和物理學上穩定的藥用製劑。
文檔編號A61K47/36GK1303280SQ99806619
公開日2001年7月11日 申請日期1999年3月25日 優先權日1998年3月27日
發明者M·P·雷德蒙, H·T·布特勒, S·A·瓦爾德 申請人:塞普拉科有限公司