一種高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法

2023-10-17 14:24:54 2

專利名稱：一種高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種氟喹諾酮類藥物中間體的製備方法，尤其涉及一種高純度左氧氟 沙星半水合物的製備方法，屬於藥物合成技術領域。
背景技術：
氟喹諾酮類藥物以其高效、廣譜、低毒的抗菌特性，在臨床抗感染治療方面 取得了巨大的成功，日本第一製藥公司開發的氧氟沙星(Ofloxacin)及左氧氟沙星 (Levofloxacin)是其中的優秀品種。左氧氟沙星是外消旋氧氟沙星的S對映體，氧氟沙星 的抗菌活性主要歸於S對映體。左氧氟沙星是具有手性的氟喹諾酮類藥物，其化學名是S-(-)_9-氟-3-甲 基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7_ 氧-2，3-二氫-7H-吡啶-[1，2，3，-de] [1,4]苯並惡 嗪-6-羧酸(CAS登記號100986-85-4)。左氧氟沙星的化學結構式如I所示 以結構式I存在的左氧氟沙星是一個強吸水劑，在製備、儲存和運輸過程中極不 穩定。一般情況下製備結構式穩定的左氧氟沙星半水合物，其化學結構式如II所示 左氧氟沙星及其中間體的合成方法有很多文獻報導，如美國發明專利(公開號 US20060276473A1)涉及一種左氧氟沙星半水合物的純化方法；該方法先將左氧氟沙星粗 品用滷代烴(氯仿、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷)、烴(正已烷、環已烷、甲苯)、酯(乙酸乙酯、 乙酸甲酯)的一種或它們的混合溶劑於30 100°C時溶解，然後加入三乙胺和一定的水，降 溫到30°C時析晶。歐洲發明專利(公開號EP1809637A)涉及一種左氧氟沙星半水合物的純化方法，該方法將粗品用甲苯-氯仿混合溶劑預先處理，然後減壓濃縮至幹，加異丙醇溶解，於60 90°C滴加一定量的水(水量為異丙醇的12 20%，V/V)，然後降溫到15 30°C時析晶。 採用上述方法製備左氧氟沙星半水合物，使用的有機溶劑沸點較高，回收時能耗大，難於回 收；採用滷代烴、DMSO和DMF及其它有機溶劑，排入廢水中微生物難降解，對微生物的生長 會起到抑制甚至中毒作用；採用滷代烴從水中萃取左氧氟沙星得左氧氟沙星粗品，溶劑殘 留多，最終得到的左氧氟沙星半水合物成品的純度較低。

發明內容
本發明針對現有技術所存在的缺陷，提供一種環保性好，純度較高的左氧氟沙星 半水合物的製備方法。本發明的上述目的可以通過下列技術方案來實現的一種高純度左氧氟沙星半水 合物的製備方法，該方法包括以下步驟a、製備左氧氟沙星鹽在左氧氟沙星粗品I中加入醇溶劑，升溫至40-90°C至全 部溶解後，滴加酸調溶液PH值至2. 0-4. 0，回流10-60分鐘，降溫至10-30°C過濾得到左氧 氟沙星鹽；b、製備左氧氟沙星粗品II 將上述製備的左氧氟沙星鹽加入至純水或純水和有 機溶劑的混合溶劑中，升溫至40-90°C至全部溶解後，滴加鹼調溶液PH值至6. 0-8. 0，在 40-90°C的條件下保溫0. 1-1小時，降溫至20-30°C過濾得到左氧氟沙星粗品II ；C、製備左氧氟沙星半水合物將上述製備的左氧氟沙星粗品II加入到含水乙醇溶 劑中，升溫至40-85°C至全部溶解後，加入活性炭，回流10-60分鐘，過濾、低溫過濾、漂洗， 在溫度為40-70°C的條件下減壓乾燥1-3小時後得到左氧氟沙星半水合物。步驟a中左氧氟沙星粗品I在醇中溶解時的溫度為40-90°C，優選為60-80°C，滴 加酸調溶液PH值時的溫度為40-90°C，優選為60-80°C，把左氧氟沙星粗品I在醇溶劑中合 成左氧氟沙星鹽，使得不能成鹽的雜質溶解在醇溶劑中被分離，左氧氟沙星鹽的HPLC純度 能達到99. 9%以上，而左氧氟沙星鹽在醇溶劑中溶解度很小，收率高。步驟b中游離左氧氟沙星的溶劑為純水或純水和有機溶劑的混合溶劑，其中有機 溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃中的一種，純水和有機溶劑的比例可以為任意比。游離左 氧氟沙星時的溫度為40-90°C，優選為60-80°C。滴加鹼調溶液pH值時的溫度為40-90°C， 優選為60-80°C ；保溫時間為0. 1-1小時，優選為20-40分鐘。步驟c中溶解時的溫度優選為60-80°C，回流反應的時間優選為20-40分鐘，低溫 過濾時的溫度為-5_5°C，採用冰乙醇漂洗，減壓乾燥時為溫度優選為50-60°C，時間優選為 1. 5-2. 5 小時。在上述的高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法中，作為優選，步驟a中所述的 左氧氟沙星粗品I的具體製備過程為以左氧氟羧酸和N-甲基哌嗪為原料進行縮哌反應， 反應結束 後回收N-甲基哌嗪，然後加入純水，升溫至40-90°C至全部溶解，用鹼調pH值至中 性，析出左氧氟沙星固體，降溫至20-35°C後過濾得左氧氟沙星粗品I，所述的純水與左氧 氟羧酸的質量比為1 2 5，進一步的優選，所述的純水與左氧氟羧酸的質量比為1 3 4。在製備左氧氟沙星粗品I的過程中沒有使用任何有機溶劑，母液中的左氧氟沙星能夠直 接回收再利用，該方法較採用滷代烴萃取左氧氟沙星具有環保、成本低的特點。
在上述的高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法中，作為優選，步驟a中所述的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水中的一種。進一步的優選，所述的鹼為氨水。在上述的高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法中，作為優選，步驟a中所述的 醇溶劑為甲醇溶劑、乙醇溶劑、丙醇溶劑中的一種，所述的左氧氟沙星粗品I與醇溶劑的質 量比為1 5-8。進一步的優選，所述的醇溶劑為乙醇溶劑。在上述的高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法中，作為優選，步驟a中滴加的 酸為鹽酸、硫酸、冰醋酸、磷酸中的一種。進一步的優選，滴加的酸為鹽酸。在上述的高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法中，步驟b中溶解左氧氟沙星鹽 的溶劑為純水，所述的左氧氟沙星鹽與純水的質量比為1 1-3。在純水中用鹼把左氧氟沙 星鹽游離成左氧氟沙星，母液可直接套用下一批合成左氧氟沙星粗品I的過程中，回收水 中的左氧氟沙星半水合物成品；而左氧氟沙星鹽在無水乙醇中用鹼游離，在無水乙醇中遊 離產生的鹽在產品中很難完全除去，導致左氧氟沙星成品中鹽的含量高(產品的滴澱含量 在98%左右)。本發明在純水中游離能很好解決這個問題，所得產品滴定含量在99. 5%以 上。在上述的高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法中，步驟b滴加鹼為氫氧化鈉、 氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水中的一種。進一步的優選滴加鹼為氨水。在上述的高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法中，步驟c中所述的含水乙醇溶 劑的濃度為75%-95%，所述的左氧氟沙星粗品II與含水乙醇的質量比為1 5-8。進一步 的優選，所述的含水乙醇溶劑的濃度為85% -95%。綜上所述，本發明具有以下優點1、採用本發明的方法製備的左氧氟沙星半水合物產品純度高，可以達到99. 95% 以上，產品的質量和外觀較好，滴定含量可以達到99. 5%以上，適應市場化的需求。2、本發明的方法在製備左氧氟沙星半水合物過程中母液中的左氧氟沙星都能回 收，回收率高，成本低，環保性好適合大規模的工業化生產，製備的左氧氟沙星半水合物產 品具有很強的市場競爭力。為了更好的來說明採用本發明的方法製備的高純度左氧氟沙星半水合物產品的 純度、滴定含量和收率，本發明方法得到了小試和中試的驗證，其中小試中試各做了三批， 其有關數據如表1所示表 1
具體實施例方式下面通過具體實施例，對本發明的技術方案作進一步具體的說明；但是本發明並 不限於這些實施例。實施例1在IOOOml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然後加入N-甲基哌嗪、溶劑DMSO 及三乙胺在溫度為85°C的條件下縮哌反應6小時，減壓回收溶劑DMSO及三乙胺及N-甲基 哌嗪；濃縮至幹後，加入純水400克，升溫至75°C至固體全溶，在此溫度下滴加氨水，至溶液 的PH值為7. 0，降溫至30 35°C，保溫半小時後，過濾，濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙
星粗品I。將上述得到的左氧氟沙星粗品I和700ml乙醇加入到IOOOml四口瓶中，升溫至 70°C至固體全溶，滴加鹽酸至pH值為3.0，升溫回流半小時，降溫至30°C，過濾得左氧氟沙
星鹽酸鹽。在上述的左氧氟沙星鹽中加入其1. 5倍(W/W)的純水，升溫至75°C至固體全溶，滴 加氨水調溶液的PH值為7. 0，並保溫1小時，降溫至30°C，過濾，濾餅用少許純水漂洗，得左 氧氟沙星粗品II。向上述得到的左氧氟沙星粗品II中加入其6倍(W/W)的濃度為95%的乙醇，升溫 至70°C至固體全溶，加活性炭，回流半小時，過濾，活性炭用少許的濃度為95%乙醇漂洗， 濾液轉移到另一反應瓶中，升溫至70°C至全溶解，降溫至_2°C，過濾，濾餅用少許濃度為 95%冰乙醇漂洗後在溫度為60°C的條件下減壓乾燥2小時，得到左氧氟沙星半水合物產 品。HPLC純度99. 96%，滴定含量99. 5%,收率為85. 02%。實施例2在IOOOml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然後加入N-甲基哌嗪、溶劑DMF在 溫度為90°C的條件下縮哌反應6小時，減壓回收溶劑DMF及N-甲基哌嗪；濃縮至幹後，力口 入純水300克，升溫至80°C至固體全溶，在此溫度下滴加氨水，至溶液的pH值為7. 0，降溫 至30 35°C，保溫半小時後，過濾，濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙星粗品I。將上述得到的左氧氟沙星粗品I和600ml乙醇加入到IOOOml四口瓶中，升溫至 75°C至固體全溶，滴加鹽酸至pH值為3.0，升溫回流半小時，降溫至20°C，過濾得左氧氟沙 星鹽酸鹽。在上述的左氧氟沙星鹽中加入其2倍(W/W)的純水，升溫至80°C至固體全溶，滴加氨水調溶液的PH值為7. 0，並保溫0. 5小時，降溫至20°C，過濾，濾餅用少許純水漂洗，得左
氧氟沙星粗品II。向上述得到的左氧氟沙星粗品II中加入其7倍(W/W)的濃度為90%的乙醇，升 溫至75°C至固體全溶，加活性炭，回流40分鐘，過濾，活性炭用少許的濃度為90%乙醇漂 洗，濾液轉移到另一反應瓶中，升溫至80°C至全溶解，降溫至0°C，過濾，濾餅用少許濃度為 90%冰乙醇漂洗後在溫度為50°C的條件下減壓乾燥2小時，得到左氧氟沙星半水合物產 品。HPLC純度99. 97 %，滴定含量99. 6 %，收率為84. 38 %。實施例3
在IOOOml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然後加入N-甲基哌嗪、溶劑DMSO 在溫度為95°C的條件下縮哌反應6小時，減壓回收溶劑DMSO及N-甲基哌嗪；濃縮至幹後， 加入純水500克，升溫至70°C至固體全溶，在此溫度下滴加氨水，至溶液的pH值為7. 0，降 溫至20 30°C，保溫半小時後，過濾，濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙星粗品I。將上述得到的左氧氟沙星粗品I和800ml乙醇加入到IOOOml四口瓶中，升溫至 78°C至固體全溶，滴加鹽酸至pH值為2.0，升溫回流半小時，降溫至10°C，過濾得左氧氟沙 星鹽酸鹽。在上述的左氧氟沙星鹽中加入其3倍(W/W)的純水，升溫至70°C至固體全溶，滴加 氨水調溶液的PH值為7. 0，並保溫0. 5小時，降溫至20°C，過濾，濾餅用少許純水漂洗，得左
氧氟沙星粗品II。向上述得到的左氧氟沙星粗品II中加入其6倍(W/W)的濃度為85%的乙醇，升溫 至65°C至固體全溶，加活性炭，回流半小時，過濾，活性炭用少許的濃度為85%乙醇漂洗， 濾液轉移到另一反應瓶中，升溫至65°C至全溶解，降溫至-5°C，過濾，濾餅用少許濃度為 85%冰乙醇漂洗後在溫度為60°C的條件下減壓乾燥1小時，得到左氧氟沙星半水合物產 品。HPLC純度99. 95 %，滴定含量99. 5 %，收率為85. 38 %。實施例4在IOOOml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然後加入N-甲基哌嗪、溶劑DMF在 溫度為90°C的條件下縮哌反應6小時，減壓回收溶劑DMF及N-甲基哌嗪；濃縮至幹後，力口 入純水200克，升溫至50°C至固體全溶，在此溫度下滴加氨水，至溶液的pH值為7. 0，降溫 至20 25°C，保溫1小時後，過濾，濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙星粗品I。將上述得到的左氧氟沙星粗品I和800ml乙醇加入到IOOOml四口瓶中，升溫至 60°C至固體全溶，滴加鹽酸至pH值為3.0，升溫回流半小時，降溫至30°C，過濾得左氧氟沙 星鹽酸鹽。在上述的左氧氟沙星鹽中加入其1. 0倍(W/W)的純水，升溫至50°C至固體全溶，滴 加氨水調溶液的PH值為7. 0，並保溫1小時，降溫至20°C，過濾，濾餅用少許純水漂洗，得左
氧氟沙星粗品II。向上述得到的左氧氟沙星粗品II中加入其5倍(W/W)的濃度為85%的乙醇，升 溫至60°C至固體全溶，加活性炭，回流50分鐘，過濾，活性炭用少許的濃度為85%乙醇漂 洗，濾液轉移到另一反應瓶中，升溫至60°C至全溶解，降溫至0°C，過濾，濾餅用少許濃度為 85%冰乙醇漂洗後在溫度為45°C的條件下減壓乾燥3小時，得到左氧氟沙星半水合物產 品。HPLC純度99. 95 %，滴定含量99. 5 %，收率為85. 42 %。
實施例5在1000ml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然後加入N-甲基哌嗪、溶劑DMF在溫度為85°C的條件下縮哌反應6小時，減壓回收溶劑DMF及N-甲基哌嗪；濃縮至幹後，力口 入純水200克，升溫至90°C至固體全溶，在此溫度下滴加氨水，至溶液的pH值為7. 0，降溫 至30 35°C，保溫半小時後，過濾，濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙星粗品I。將上述得到的左氧氟沙星粗品I和800ml乙醇加入到IOOOml四口瓶中，升溫至 60°C至固體全溶，滴加鹽酸至pH值為3.0，升溫回流半小時，降溫至20°C，過濾得左氧氟沙 星鹽酸鹽。在上述的左氧氟沙星鹽中加入其3倍(W/W)的純水，升溫至90°C至固體全溶，滴加 氨水調溶液的PH值為7. 0，並保溫20分鐘，降溫至30°C，過濾，濾餅用少許純水漂洗，得左 氧氟沙星粗品II。向上述得到的左氧氟沙星粗品II中加入其8倍(W/W)的濃度為95%的乙醇，升 溫至60°C至固體全溶，加活性炭，回流半小時，過濾，活性炭用少許的濃度為95%乙醇漂 洗，濾液轉移到另一反應瓶中，升溫至60°C至全溶解，降溫至5°C，過濾，濾餅用少許濃度為 95%冰乙醇漂洗後在溫度為45°C的條件下減壓乾燥3小時，得到左氧氟沙星半水合物產 品。HPLC純度99. 97 %，滴定含量99. 6 %，收率為84. 35 %。實施例6在IOOOml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然後加入N-甲基哌嗪、溶劑DMSO 在溫度為85°C的條件下縮哌反應6小時，減壓回收溶劑DMSO及N-甲基哌嗪；濃縮至幹後， 加入純水400克，升溫至75°C至固體全溶，在此溫度下滴加碳酸鉀，至溶液的pH值為7. 0， 降溫至20 30°C，保溫半小時後，過濾，濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙星粗品I。將上述得到的左氧氟沙星粗品I和700ml甲醇加入到IOOOml四口瓶中，升溫至 70°C至固體全溶，滴加鹽酸至pH值為3.0，升溫回流半小時，降溫至30°C，過濾得左氧氟沙 星鹽酸鹽。在上述的左氧氟沙星鹽中加入其3. 0倍(W/W)濃度為50%的乙醇和水混合溶劑， 升溫至90°C至固體全溶，滴加氨水調溶液的pH值為7. 0，並保溫1小時，降溫至30°C，過濾， 濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙星粗品II。向上述得到的左氧氟沙星粗品II中加入其6倍(W/W)的濃度為95%的乙醇，升溫 至70°C至固體全溶，加活性炭，回流半小時，過濾，活性炭用少許的濃度為95%乙醇漂洗， 濾液轉移到另一反應瓶中，升溫至70°C至全溶解，降溫至_3°C，過濾，濾餅用少許濃度為 95%冰乙醇漂洗後在溫度為60°C的條件下減壓乾燥2小時，得到左氧氟沙星半水合物產 品。HPLC純度99. 92 %，滴定含量99. 4 %，收率為86. 24 %。本發明中所描述的具體實施例僅是對本發明精神作舉例說明。本發明所屬技術領 域的技術人員可以對所描述的具體實施例做各種各樣的修改或補充或採用類似的方式替 代，但並不會偏離本發明的精神或者超越所附權利要求書所定義的範圍。儘管對本發明已作出了詳細的說明並引證了 一些具體實施例，但是對本領域熟練 技術人員來說，只要不離開本發明的精神和範圍可作各種變化或修正是顯然的。
權利要求
一種高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法，該方法包括以下步驟a、製備左氧氟沙星鹽在左氧氟沙星粗品Ⅰ中加入醇溶劑，升溫至40-90℃至全部溶解後，滴加酸調溶液pH值至2.0-4.0，回流10-60分鐘，降溫至10-30℃過濾得到左氧氟沙星鹽；b、製備左氧氟沙星粗品Ⅱ將上述製備的左氧氟沙星鹽加入至純水或純水和有機溶劑的混合溶劑中，升溫至40-90℃至全部溶解後，滴加鹼調溶液pH值至6.0-8.0，在40-90℃的條件下保溫0.1-1小時，降溫至20-30℃過濾得到左氧氟沙星粗品Ⅱ；c、製備左氧氟沙星半水合物將上述製備的左氧氟沙星粗品Ⅱ加入到含水乙醇溶劑中，升溫至40-85℃至全部溶解後，加入活性炭，回流10-60分鐘，過濾、低溫過濾、漂洗，在溫度為40-70℃的條件下減壓乾燥1-3小時後得到左氧氟沙星半水合物。
2.根據權利要求1所述的高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法，其特徵在於步驟 a中所述的左氧氟沙星粗品I的具體製備過程為以左氧氟羧酸和N-甲基哌嗪為原料進行 縮哌反應，反應結束後回收N-甲基哌嗪，然後加入純水，升溫至40-90°C至全部溶解，用鹼 調pH值至中性，析出左氧氟沙星固體，降溫至20-35°C後過濾得左氧氟沙星粗品I，所述的 純水與左氧氟羧酸的質量比為1 2 5。
3.根據權利要求2所述的高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法，其特徵在於步驟a 中所述的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水中的一種。
4.根據權利要求1或2或3所述的高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法，其特徵在 於步驟a中所述的醇溶劑為甲醇溶劑、乙醇溶劑、丙醇溶劑中的一種，所述的左氧氟沙星 粗品I與醇溶劑的質量比為1 5-8。
5.根據權利要求1或2所述的高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法，其特徵在於 步驟a中滴加的酸為鹽酸、硫酸、冰醋酸、磷酸中的一種。
6.根據權利要求1所述的高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法，其特徵在於步驟b 中溶解左氧氟沙星鹽的溶劑為純水，所述的左氧氟沙星鹽與純水的質量比為1 1-3。
7.根據權利要求1或2或6所述的高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法，其特徵在 於步驟b滴加鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水中的一種。
8.根據權利要求1所述的高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法，其特徵在於步驟c 中所述的含水乙醇溶劑的濃度為75% -95%，所述的左氧氟沙星粗品II與含水乙醇的質量 比為1 5-8。
全文摘要
本發明提供了一種高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法，屬於藥物合成技術領域。它解決了現有的製備方法制出的左氧氟沙星半水合物回收難、純度低以及所使用的有機溶劑難降解的問題。本高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法，包括以下步驟a、製備左氧氟沙星鹽；b、製備左氧氟沙星粗品Ⅱ；c、製備左氧氟沙星半水合物。本高純度左氧氟沙星半水合物的製備方法所製備出的左氧氟沙星半水合物具有純度高、質量和外觀好、滴定含量高、回收率高、成本低以及環保性好的優點。
文檔編號C07D498/06GK101863904SQ20101021947
公開日2010年10月20日 申請日期2010年7月8日 優先權日2010年7月8日
發明者何小鵬, 劉建森, 李日生, 池正明, 高威龍 申請人:浙江東亞藥業有限公司