清開靈凍幹製劑及其製備方法
2023-10-17 08:30:29
專利名稱：：清開靈凍幹製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種清開靈凍幹製劑及其製備方法，屬於中藥製藥
技術領域：
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背景技術：
：清開靈製劑由我國傳統名貴中成藥"安宮牛黃丸"的改劑而得，由膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、黃芩苷和金銀花共八味中藥材的提取物製成；具有清熱解毒、避穢通竅、鎮靜安神的功能，主治熱邪內陷、神昏譫語、身熱煩躁、抽搐驚劂及小兒急驚風等症；現代醫學主要用於治療上呼吸道感染、多種熱病和急性病等，取得了比較滿意的治療效果。在清開靈製劑方面的研究方面，相繼有口服液、注射液、顆粒、膠囊、片劑、滴丸等等不用劑型出現。然而由於口服液穩定性差，注射液運輸不便，片劑等口服製劑吸收起效速度受限、吸溼性強等缺點，導致影響了清開靈製劑的臨床應用。因此技術人員在注射液的基礎上研究開發了凍幹製劑，採用的冷凍乾燥技術可以保持藥物原有的生理活性和理化性質，並且能保持藥用有效成分不受損失；利用凍幹技術得到的產品質地疏鬆，加水後能迅速溶解恢復藥液原有的特性；另外凍幹製劑含水量低，一般在1-3%內，同時乾燥在真空中進行，故不易氧化，有利於產品的長期貯存，從而克服了上述製劑的一些缺點，對於溫熱病、急性病症及高熱病症有很好的療效。現有專利(專利申請號95116716.2)是在清開靈注射液的基礎上加入賦型劑甘露醇，除菌過濾，冷凍乾燥製成，但是在實際操作中，甘露醇作為本產品的凍幹骨架效果不好，易出現外形不飽滿或萎縮的現象；另外，張家口市長城製藥廠(專利申請號:96103347.9)和於文勇(專利申請號:03109422.8)分別申請的清開靈粉針的製備工藝中，主要強調的是原材料的提取純化等工藝，對藥物在凍幹製劑工藝中成型效果、含水量控制、噴瓶、異物等生產工藝中容易出現的問題沒有做詳細的研究，而這些異常現象與輔料的選擇是否得當有著很重要的聯繫。
發明內容本發明的目的在於提供一種清開靈凍幹製劑；本發明的另一個目的是公開這種凍幹製劑的製備方法，針對冷凍乾燥技術的優點，在輔料的選擇上做了詳細的研究與比較；以克服現有技術存在的問題。本發明是這樣構成的按照重量組份計算它由膽酸11-22、珍珠母175-325、豬去氧膽酸13-25、梔子87-163、水牛角87-163、板藍根700_1300、黃吝苷17-33、金銀花70-130和乳糖7-13製備而成。具體的說，它由膽酸16.25g、珍珠母250g、豬去氧膽酸18.75g、梔子125g、水牛角125g、板藍根1000g、黃芩苷25g、金銀花100g和乳糖10g製備而成。本發明所述清開靈凍幹製劑的製備方法為取膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、黃芩苷和金銀花共八味藥材，珍珠母、水牛角粉碎成細粉，分別加6-10倍量l-3mol/L硫酸溶液水解，混勻，濾過，濾液濃縮至相對密度在60-75。C約為1.10-1.30的稠膏，加乙醇使含醇量達50-70%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用8-12%氫氧化鈉溶液調節pH值至5-8，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味分別加水煎煮1-3次，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度在60-75'C約為1.10-1.30的稠膏，加乙醇使含醇量達50-70%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉分別加8-12倍量注射用水溶解，乳糖7-13g用6-10倍量注射用水溶解，加入上述提取液，攪拌均勻，加注射用水至全量，攪勻，調節pH值至6-8，無菌濾過，濾液分裝於滅菌西林瓶中，冷凍乾燥，即得。準確地說，取膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、黃芩苷和金銀花共八味藥材，珍珠母、水牛角粉碎成細粉，分別加8倍量2mol/L硫酸溶液水解7小時，混勻，濾過，濾液濃縮至相對密度在7(TC約為1.20的稠膏，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用1(^氫氧化鈉溶液調節pH值至67，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味分別加水煎煮二次，第一次1小時，第二次30分鐘，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度在7(TC約為1.20的稠膏，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉分別加10倍量注射用水溶解，乳糖10g用8倍量注射用水溶解，加入上述提取液，攪拌均勻，加注射用水至全量，攪勻，調節pH值至7，無菌濾過，濾液分裝於滅菌西林瓶中，冷凍乾燥，即得。申請人對本發明製劑中所用輔料的種類及用量進行了研究，具體如下實驗例一、輔料的篩選研究1、提取液的製備按凍幹製劑100支計，取膽酸1.625g、珍珠母25g、豬去氧膽酸1.875g、梔子12.5g、水牛角12.5g、板藍根100g、黃芩苷2.5g、金銀花10g，珍珠母、水牛角粉碎成細粉，分別加8倍量2mol/L硫酸溶液水解7小時，混勻，濾過，濾液濃縮至相對密度在7(TC約為1.20的稠膏，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用10%氫氧化鈉溶液調節pH值至6-7，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味分別加水煎煮二次，第一次1小時，第二次30分鐘，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度在70°C約為1.20的稠膏，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉分別加10倍量注射用水溶解，加入上述提取液，攪拌均勻，得浸膏液備用。2、配伍穩定性考察選用甘露醇、山梨醇、氯化鈉、氯化鈣、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖以單組分或不同比例混合作為凍幹製劑的填充增容劑，按加速實驗的方法，選一定比例的主藥和輔料混合，得到的混合液分別與主藥液、輔料液一同作為對照，測定配伍液的外觀、澄tableseeoriginaldocumentpage5考察結果表明，選用甘露醇、山梨醇、乳糖作為填充劑，藥物與輔料配伍良好，進一步考察產品的凍幹成型工藝。3、凍幹成型工藝將甘露醇、山梨醇、乳糖分別用8倍量注射用水溶解，與1中製備得到的提取膏液混合，然後加注射用水至全量，攪勻，調節pH值，無菌濾過，濾液分裝於滅菌西林瓶中，冷凍乾燥。製劑工藝以凍幹製劑的含水量、外觀性狀、復溶性、pH、澄明度、不溶性微粒等作為指標。結果見下表tableseeoriginaldocumentpage5結果表明，選用乳糖作為填充劑，使製劑在凍幹後形成了飽滿而膨鬆的骨架，同時各項指標符合規定，故對輔料的具體用量進行考察以確定其範圍。實驗例二、輔料的用量研究將選定的乳糖按不同比例與膏液進行混合，考察其用量，結果如下:輔料加入量考察處tableseeoriginaldocumentpage5tableseeoriginaldocumentpage6通過綜合考察，選擇乳糖作為填充劑，將膏液與輔料(乳糖7-13g/1000支)混勻，製成的凍幹成品外形、復溶性、配伍穩定性都較好。最優用量為乳糖10g/1000支，所得的產品質地疏鬆，穩定性好，外觀優良。實驗例三、穩定性研究按照本發明所述的製備方法，製備清開靈凍幹製劑1000支，分別作影響因素試驗，與氯化鈉、葡萄糖配伍試驗來考察藥品的穩定性。1、影響因素試驗參考中國藥典附錄中《藥物穩定性試驗指導原則》以及結合本品的實際情況，將本品分別置於強光照射(45001x)、高溫(60°C)，高溼(RH92.5%)條件下進行影響因素試驗。①強光照射試驗取本品，置可調光照箱下，調節樣品與光源之間的距離，使光照度45001x，分別於第5、IO天取樣檢測，並與O天檢測結果比較。結果見下表。清開靈凍幹製劑強光照射試驗結果tableseeoriginaldocumentpage6②高溫試驗(6crc)取本品，置6crc的恆溫乾燥箱中連續加熱io天，分別於第5、io天取樣檢測，並與o天檢測結果比較。結果見下表。清開靈凍幹製劑高溫試驗(60°C)結果tableseeoriginaldocumentpage6tableseeoriginaldocumentpage7③高溼試驗(RH92.5%)取本品，置25'C裝有飽和硝酸鉀溶液(RH92.5%)的乾燥器中，分別於第5，IO天取樣檢測，並與0天檢測結果比較。結果見下表。清開靈凍幹製劑高溼試驗(RH92.5%)結果tableseeoriginaldocumentpage7影響因素試驗結果表明，本品在光照(4500LX)、高溫(60'C)及高溼(RH92.5%)條件下，各項考察指標均未發生明顯變化，理化性質穩定。2、清開靈凍幹製劑在10%葡萄糖注射液中的穩定性取清開靈凍幹製劑按臨床使用劑量，用注射用水溶解後，加入10%葡萄糖注射液中，分別於0、2、4、6、8小時測定溶液的pH、溶液顏色及澄清度、含量、有關物質及不溶性微粒，其結果見下表。3、清開靈凍十製劑在0.9%氯化鈉注射液中的穩定性取清開靈凍幹製劑臨床使用劑量，用注射用水溶解後，加入0.9%氯化鈉注射液中，分別於0、2、4、6、8小時測定溶液的穩定性，其結果見下表。清開靈凍幹製劑在10%葡萄糖注射液中的穩定性考察結果tableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8經考察，本品在10%葡萄糖溶液和0.9%氯化鈉注射液中放置8小時，無氣泡、沉澱生成，雖溶液顏色稍有加深，pH值、、有^J質、均無顯著變化。4、結論從表中可看出，本發明製備的清開靈凍幹製劑在光照(4500LX)、高溫(6(TC)及高溼(朋92.5%)等影響因素試驗和與10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍試驗中，從考察結果來看，各考察項目均不見異常，含量也未發生變化，均符合質量標準要求。說明本發明清開靈凍幹製劑穩定性良好。與現有技術相比，本發明所提供的清開靈凍幹製劑具有質地疏鬆，含水量低，穩定性好，劑量準確，外觀優良，起效快，便於貯存等特點，可有效確保該製劑的臨床療效。具體實施方式-本發明的實施例h膽酸llg、珍珠母178g、豬去氧膽酸13g、梔子87g、水牛角87g、板藍根700g、黃芩苷17g、金銀花70g、乳糖7g取膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、黃芩苷和金銀花共八味藥材，珍珠母、水牛角粉碎成細粉，分別加6倍量lmol/L硫酸溶液水解，混勻，濾過，濾液濃縮至相對密度在6(TC約為1.10的稠膏，加乙醇使含醇量達50%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用8M氫氧化鈉溶液調節pH值至5-7，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味分別加水煎煮1次，煎液濾過，濾液濃縮至相對密度在6(TC約為1.IO的稠膏，加乙醇使含醇量達50%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉分別加8倍量注射用水溶解，乳糖7g用6倍量注射用水溶解，加入上述提取液，攪拌均勻，加注射用水至全量，攪勻，調節pH值至6，無菌濾過，濾液分裝於滅菌西林瓶中，冷凍乾燥，軋蓋，製成1000支，即得凍乾粉針劑。本發明的實施例2:膽酸22g、珍珠母325g、豬去氧膽酸25g、梔子163g、水牛角163g、板藍根1300g、黃芩苷33g、金銀花130g、乳糖13g取膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、黃芩苷和金銀花共八味藥材，珍珠母、水牛角粉碎成細粉，分別加1O倍量3mol/L硫酸溶液水解，混勻，濾過，濾液濃縮至相對密度在75。C約為1.30的稠膏，加乙醇使含醇量達70%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用12。/。氫氧化鈉溶液調節pH值至6-8，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味分別加水煎煮3次，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度在75。C約為1.30的稠膏，加乙醇使含醇量達70%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉分別加12倍量注射用水溶解，乳糖13g用IO倍量注射用水溶解，加入上述提取液，攪拌均勻，加注射用水至全量，攪勻，調節pH值至8，無菌濾過，濾液分裝於滅菌西林瓶中，冷凍乾燥，軋蓋，製成1000支，即得凍乾粉針劑。本發明的實施例3:膽酸16.25g、珍珠母250g、豬去氧膽酸18.75g、梔子125g、水牛角125g、板藍根1000g、黃芩苷25g、金銀花100g和乳糖10g取膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、黃吝苷和金銀花共八味藥材，珍珠母、水牛角粉碎成細粉，分別加8倍量2mol/L硫酸溶液水解7小時，混勻，濾過，濾液濃縮至相對密度在70。C約為1.20的稠膏，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用10y。氫氧化鈉溶液調節pH值至6-7，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味分別加水煎煮二次，第一次1小時，第二次30分鐘，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度在7(TC約為1.20的稠膏，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉分別加10倍量注射用水溶解，乳糖10g用8倍量注射用水溶解，加入上述提取液，攪拌均勻，加注射用水至全量，攪勻，調節pH值至7，無菌濾過，濾液分裝於滅菌西林瓶中，冷凍乾燥，軋蓋，製成1000支，即得凍乾粉針劑。本發明的實施例4:膽酸13.8g、珍珠母212.5g、豬去氧膽酸15.9g、梔子106.2g、水牛角106.2g、板藍根850g、黃芩苷21.2g、金銀花85g、乳糖8.5g取膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、黃芩苷和金銀花共八味藥材，珍珠母、水牛角粉碎成細粉，分別加7倍量2mol/L硫酸溶液水解，混勻，濾過，濾液濃縮至相對密度在65。C約為1.15的稠膏，加乙醇使含醇量達55°/。，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用10。/。氫氧化鈉溶液調節pH值至6-8，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味分別加水煎煮3次，第1次1小時，第2、3次分別30分鐘，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度在65。C約為1.15的稠膏，加乙醇使含醇量達55%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉分別加9倍量注射用水溶解，乳糖8g用9倍量注射用水溶解，加入上述提取液，攪拌均勻，加注射用水至全量，攪勻，調節pH值至8，無菌濾過，濾液分裝於滅菌西林瓶中，冷凍乾燥，軋蓋，製成1000支，即得凍乾粉針劑。本發明的實施例5:膽酸19.5g、珍珠母300g、豬去氧膽酸22.5g、梔子150g、水牛角150g、板藍根1200g、黃芩苷30g、金銀花120g、乳糖12g取膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、黃芩苷和金銀花共八味藥材，珍珠母、水牛角粉碎成細粉，分別加9倍量3mol/L硫酸溶液水解，混勻，濾過，濾液濃縮至相對密度在7(TC約為1.25的稠膏，加乙醇使含醇量達65%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用9y。氫氧化鈉溶液調節pH值至5-7，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味分別加水煎煮2次，第一次1小時，第二次30分鐘，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度在70'C約為1.25的稠膏，加乙醇使含醇量達65%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉分別加ll倍量注射用水溶解，乳糖12g用8倍量注射用水溶解，加入上述提取液，攪拌均勻，加注射用水至全量，攪勻，調節pH值至7，無菌濾過，濾液分裝於滅菌西林瓶中，冷凍乾燥，軋蓋，製成1000支，即得凍乾粉針劑。本發明的實施例6:膽酸48.lg、珍珠母260g、豬去氧膽酸19.5g、梔子130g、水牛角130g、板藍根1050g、黃芩苷26g、金銀花105g和乳糖10.4g取膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、黃芩苷和金銀花共八味藥材，珍珠母、水牛角粉碎成細粉，分別加8倍量lmol/L硫酸溶液水解，混勻，濾過，濾液濃縮至相對密度在65'C約為1.20的稠膏，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用8-12%氫氧化鈉溶液調節pH值至6-7，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味分別加水煎煮1次，時間為1小時，煎液濾過，濾液濃縮至相對密度在65。C約為1.20的稠膏，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃零苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉分別加8-12倍量注射用水溶解，乳糖10g用10倍量注射用水溶解，加入上述提取液，攪拌均勻，加注射用水至全量，攪勻，調節pH值至6，無菌濾過，濾液分裝於滅菌西林瓶中，冷凍乾燥，軋蓋，製成1000支，即得凍乾粉針劑。權利要求1.一種清開靈凍幹製劑，其特徵在於按照重量組份計算它是由膽酸11-22、珍珠母175-325、豬去氧膽酸13-25、梔子87-163、水牛角87-163、板藍根700-1300、黃芩苷17-33、金銀花70-130和乳糖7-13製成的。2.按照權利要求1所述的清開靈凍幹製劑，其特徵在於具體的說，按1000支計，它是由膽酸16.25g、珍珠母250g、豬去氧膽酸18.75g、梔子125g、水牛角125g、板藍根1000g、黃芩苷25g、金銀花100g和乳糖10g製成的。3.按照權利要求1或2所述的清開靈凍幹製劑的製備方法，其特徵在於取膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、黃芩苷和金銀花共八味藥材，珍珠母、水牛角粉碎成細粉，分別加6-10倍量l-3mol/L硫酸溶液水解，混勻，濾過，濾液濃縮至相對密度在60-75。C約為1.10-1.30的稠膏，加乙醇使含醇量達50-70%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用8-12y。氫氧化鈉溶液調節pH值至5-8，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味分別加水煎煮1-3次，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度在60-75。C約為1.10-1.30的稠膏，加乙醇使含醇量達50-70%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉分別加8-12倍量注射用水溶解，乳糖7-13g用6-10倍量注射用水溶解，加入上述提取液，攪拌均勻，加注射用水至全量，攪勻，調節pH值至6-8，無菌濾過，濾液分裝於滅菌西林瓶中，冷凍乾燥，即得凍幹製劑。4.按照權利要求3所述的清開靈凍幹製劑的製備方法，其特徵在於取膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、黃芩苷和金銀花共八味藥材，珍珠母、水牛角粉碎成細粉，分別加8倍量2mol/L硫酸溶液水解7小時，混勻，濾過，濾液濃縮至相對密度在70°C約為1.20的稠膏，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用10%氫氧化鈉溶液調節pH值至67，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味分別加水煎煮二次，第一次1小時，第二次30分鐘，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度在7CTC約為1.20的稠膏，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉分別加IO倍量注射用水溶解，乳糖10g用8倍量注射用水溶解，加入上述提取液，攪拌均勻，加注射用水至全量，攪勻，調節pH值至7，無菌濾過，濾液分裝於滅菌西林瓶中，冷凍乾燥，即得。全文摘要本發明提供了一種清開靈及其製備方法，它由膽酸11-22、珍珠母175-325、豬去氧膽酸13-25、梔子87-163、水牛角87-163、板藍根700-1300、黃芩苷17-33、金銀花70-130和乳糖7-13製備而成。與現有技術相比，本發明所提供的凍幹製劑具有質地疏鬆，含水量低，穩定性好，劑量準確，外觀優良，起效快，便於貯存等特點，可有效確保該製劑的臨床療效。文檔編號A61K36/744GK101214301SQ20071007807公開日2008年7月9日申請日期2007年12月27日優先權日2007年12月27日發明者濤何,葉湘武,磊李,竇啟玲申請人:貴州益佰製藥股份有限公司