Cetp抑制劑的聚合物製劑的製作方法

2023-10-17 15:56:24

專利名稱：Cetp抑制劑的聚合物製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類CETP抑制化合物的固體製劑，當將它們給予患者時，其提供改善的生物利用度。

背景技術：
動脈粥樣硬化及其臨床後果、冠心病(CHD)、中風和外周血管疾病代表對工業化世界的健康護理系統的真正巨大負擔。僅在美國，約1千3百萬患者已經確診為患有CHD，並且每年有多於五十萬的死者是由於CHD所致。此外，隨著該人群平均年齡的增加以及由於肥胖症和糖尿病的流行繼續增長，預計這種疾病的死亡人數在下一個四分之一世紀中將會持續增長。
膽固醇酯轉移蛋白(CETP)的抑制是減少動脈粥樣硬化發病率的一種有希望的新方法。通過減少LDL-膽固醇(＂壞的膽固醇＂)，他汀類在減少CHD發病率方面是重要的，但是在提高HDL-膽固醇(＂好的膽固醇＂)方面是相對無效的。CETP抑制劑提高HDL-膽固醇並且還可以降低LDL-膽固醇，因此在一般人群中可以提供一種減少CHD和動脈粥樣硬化的有效新工具。使用CETP抑制劑和他汀類的聯合治療還可以變成一種控制HDL和LDL水平的有價值的工具，其使得可以同時治療和預防動脈粥樣硬化成為可能，並且也許甚至反轉動脈粥樣硬化斑塊的形成。輝瑞的torcetrapib退出III期臨床試驗，因為在長期結果研究中，與對照組相比較，它在服用該藥的組中顯示死亡率增加。死亡率增加的原因目前還沒有確定，該機理至今還不能歸責於死亡率增加。
CETP抑制劑通常是非常親脂性的。該化合物通常在水中和在含水體液中幾乎是不溶解的。使用常規片劑製劑的CETP抑制劑的生物利用度通常是弱的。因此，需要開發口服製劑，當它們給予患者時，其將使得該化合物更容易被生物利用。此外，包含高不溶性親脂性化合物的許多常規製劑，例如在此使用的CETP抑制劑，表現出顯著的＂食物效應＂，其中取決於當患者在最後進食之後馬上口服給藥以及患者是否與食物一起服藥，藥物吸收到體內的數量和速率存在很大的差異。通常，口服給藥後觀察到吸收的顯著差異，取決於患者是否處于禁食狀態，以及如果患者沒有處于禁食狀態，那麼取決於患者什麼時候吃的以及吃的什麼東西。在專利和非專利文獻中已經提倡了若干改善生物利用度的方法。這些方法包括乳劑、微乳劑、乳劑和微乳劑預濃縮物，亦稱為自乳化給藥體系(SEDD′s)和自微乳化給藥體系(SMEDD′s)，納米顆粒，和載體中的無定形分散體。在此所述的是固體劑型，其是特別有效的一類CETP抑制劑的無定形分散體，其中化合物以非晶態溶解或分散在聚合物中。


發明內容
發明概述 本發明提供一種下列類型的式I表示的CETP抑制劑的可口服生物利用的固體劑型，包括藥學上可接受的鹽:
本發明的固體劑型包含: (1)如本申請如上面以及下文所述的式I-Ij和II的活性化合物，或其藥學上可接受的鹽； (2)提高濃度的聚合物，其中該聚合物增加活性藥物的生物利用度，並且是水可溶的或容易分散在水中，例如乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、乙酸鄰苯二甲酸甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、乙酸對苯二甲酸纖維素、乙酸間苯二甲酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物；和 (3)任選一種或多種表面活性劑，其可以是離子型表面活性劑或非離子型表面活性劑。
在式I的化合物中， Y選自-C(＝O)-和-(CRR1)-； X選自-O-、-NH-、-N(C1-C5烷基)-和-(CRR6)-； Z選自-C(＝O)-、-S(O)2-和-C(＝N-R9)-，其中R9選自H、-CN和任選被1-11個滷素取代的C1-C5烷基； 每個R獨立地選自H、-C1-C5烷基和滷素，其中-C1-C5烷基任選被1-11個滷素取代； B選自A1和A2，其中A1具有下面的結構:
R1和R6每個獨立地選自H、-C1-C5烷基、滷素和-(C(R)2)nA2，其中-C1-C5烷基任選被1-11個滷素取代； R2選自H、-C1-C5烷基、滷素、A1和-(C(R)2)nA2，其中-C1-C5烷基任選被1-11個滷素取代； 其中B和R2之一是A1；以及B、R1、R2和R6之一是A2或-(C(R)2)nA2；以便式I的化合物包含一個基團A1和一個基團A2； A3選自: (a)選自苯基和萘基的芳環； (b)與5-7元非芳香族環烷基環稠合的苯環，其任選包含1-2個雙鍵； (c)具有1-4個獨立地選自N、S、O和-N(O)-的雜原子的5-6-元雜環，並且任選還包含1-3個雙鍵和羰基，其中A3與A3與之相連的苯環的連接點是碳原子；和 (d)包含與5-6-元雜環稠合的苯環的苯並雜環，所述5-6-元雜環具有1-2個獨立地選自O、N和S的雜原子，並且任選還具有1-2個雙鍵(除稠合苯環的雙鍵外)，其中A3與A3與之其相連的苯環的連接點是碳原子； A2選自: (a)選自苯基和萘基的芳環； (b)與5-7元非芳香族環烷基環稠合的苯環，其任選包含1-2個雙鍵； (c)具有1-4個獨立地選自N、S、O和-N(O)-的雜原子的5-6-元雜環，並且任選還包含1-3個雙鍵和羰基； (d)包含與5-6-元雜環稠合的苯環的苯並雜環，所述5-6-元雜環具有1-2個獨立地選自O、N和S的雜原子，並且任選還具有1-2個雙鍵(除稠合苯環的雙鍵外)；和 (e)任選具有1-3個雙鍵的C3-C8環烷基環； 其中A3和A2每個任選被1-5個獨立地選自Ra的取代基取代； 每個Ra獨立地選自-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、任選具有1-3個雙鍵的C3-C8環烷基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6鏈烯基、-OC2-C6炔基、任選具有1-3個雙鍵的-OC3-C8環烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8環烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-C(＝O)NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-NR3C(＝O)NR3R4、-S(O)xC1-C6烷基、-S(O)yNR3R4、-NR3S(O)yNR3R4、滷素、-CN、-NO2、和具有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-6-元雜環，所述雜環還任選包含羰基和還任選包含1-3個雙鍵，其中所述雜環與Ra與之相連的環的連接點是碳原子，其中所述雜環任選被1-5個獨立地選自滷素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任選被1-7個滷素取代； 其中對於化合物，其中Ra選自-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、任選具有1-3個雙鍵的-C3-C8環烷基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6鏈烯基、-OC2-C6炔基、任選具有1-3個雙鍵的-OC3-C8環烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8環烷基、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基，Ra任選被1-15個滷素取代並且還任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自(a)-OH、(b)-CN、(c)-NR3R4、(d)任選具有1-3個雙鍵並任選被1-15個滷素取代的C3-C8環烷基，(e)任選被1-9個滷素取代以及還任選被1-2個獨立地選自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基，(f)任選具有1-3個雙鍵並任選被1-15個滷素取代的OC3-C8環烷基，(g)-CO2H、(h)-C(＝O)CH3、(i)任選被1-9個滷素取代的-CO2C1-C4烷基，和(j)任選被1-3個獨立地選自滷素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基團取代的苯基； 條件是當B是A1，以及X和Y是-CH2-，以及Z是-C(＝O)-，以及R2是在4-位具有取代基Ra的苯基，其中Ra是任選如上所述取代的-OC1-C6烷基時，那麼在R2上沒有其它的Ra取代基，其中Ra選自-OH、-OC1-C6烷基、-OC2-C6鏈烯基、-OC2-C6炔基和任選具有1-3個雙鍵的-OC3-C8環烷基，其所有都是任選如上所述取代的； n是0或1； p是0-4的整數； x是0、1或2； y是1或2； R3和R4每個獨立地選自H、-C1-C5烷基、-C(＝O)C1-C5烷基和-S(O)yC1-C5烷基，其中在所有情況中-C1-C5烷基任選被1-11個滷素取代；和 R5選自H、-OH、-C1-C5烷基和滷素，其中-C1-C5烷基任選被1-11個滷素取代。
在式I化合物和化合物的隨後組中，除非另有說明，烷基、鏈烯基和炔基可以是線性的或分枝的。
發明的詳細描述 提高濃度的聚合物是與不溶於水或幾乎完全不溶於水的活性藥物組分(API′s)形成無定形分散體的那些聚合物，通過(a)將API溶解或(b)與API以這樣一種方法相互作用，以致API在聚合物中不形成晶體或晶體區域。提高濃度的聚合物是水溶性的或容易分散在水中的，以便當聚合物放在水或含水環境中(例如胃腸(GI)道中的液體或模擬GI液體)時，API的溶解度和/或生物利用度相對於在沒有聚合物的情況下的溶解度或生物利用度得到增加。
固態分散體通過適合於引起化合物(藥物)在聚合物中形成分散體(也稱為無定形分散體)的方法進行製備，這樣藥物通常是無定形的或溶於聚合物或組合物的成分如表面活性劑中。所述分散體是穩定的，以及所述藥物不形成晶體或其它不溶性顆粒。這些方法包括溶液法，例如噴霧乾燥，噴塗，冷凍乾燥，以及在真空中共溶劑的蒸發或通過加熱聚合物和藥物的溶液。這些方法還包括將固體藥物與聚合物在熔融狀態中摻合的方法，例如熱熔融擠出，以及將固體非熔融聚合物和藥物在加熱和加壓下混合以製備分散體的方法。
相對於包含相當數量的CETP抑制劑沒有聚合物的對照組合物，包含提高濃度的聚合物的組合物提高了CETP抑制劑在含水環境中的濃度，例如水，胃腸(GI)道或為體外實驗室測試所製備的模擬GI液體。相對於具有相同濃度的CETP抑制劑但沒有提高濃度的聚合物的對照組合物，一旦將組合物引入到含水環境中，包含提高濃度的聚合物和CETP抑制劑的組合物提供CETP抑制劑更大的最大含水濃度。為了保持CETP抑制劑在與包含聚合物的組合物相同的濃度，可以在對照組中放入惰性填料以代替該聚合物。相對於對照組合物，該聚合物優選使CETP抑制劑在水溶液中的最大濃度增加至少25％，更優選至少50％，更優選增加藥物濃度到至少2倍，或者相對於對照組合物，藥物濃度增加到至少5倍高，或者藥物濃度增加至少10倍。為了通過口服給藥使極端水不溶性的CETP抑制劑達到有效的血液水平，這些濃度大的增強可能是必須的。這些水溶液通常相對於CETP抑制劑是過飽和溶液。
在體內藥物動力學測量中，其中在將製劑給予試驗動物後，血液或血清中的藥物濃度作為時間的函數進行測量，本申請組合物表現出大於對照組合物的最大濃度Cmax和濃度對時間曲線下面積(AUC)，所述對照組合物包含相當數量的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑但沒有提高濃度的聚合物。與含有相同數量藥物但沒有聚合物的對照組合物相比，濃度對時間曲線下面積(AUC)優選比對照組合物至少大25％，更優選比對照組合物至少大50％，更優選該面積是對照組合物的至少兩倍大，或至少5倍大，或至少10倍大。與沒有聚合物的對照組合物的藥物濃度相比，在給予試驗動物或患者後，本申請的藥物組合物Cmax也提高了，優選提高至少25％，更優選提高至少50％，更優選Cmax增加到相對於對照組合物的至少兩倍，或提高到相對於對照組合物的至少5倍大，或提高到至少10倍大。
與沒有提高濃度的聚合物的製劑相比較，在此公開的組合物表現出改善的CETP抑制劑的體內生物利用度。在口服給藥這些製劑後，活性CETP抑制劑被更快速地吸收。當將製劑給予患者時，在血液或血清中藥物的AUC和藥物的最大濃度提高了。
提高濃度的聚合物.適合於本發明使用的一類聚合物包含中性非纖維素聚合物。示範性的聚合物包括:乙烯基聚合物和具有取代基羥基、烷基、醯氧基和環醯胺的共聚物。這些包括具有至少一部分其重複單元為不水解(乙酸乙烯酯)形式的聚乙烯醇(例如聚乙烯醇-聚乙酸乙烯酯共聚物)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯聚乙烯醇共聚物；和聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。優選的一類非纖維素非離子型聚合物包含聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物，可以Kollidon聚合物和共聚物得到。代表性的共聚物是KollidonVA64(copovidone)。
適合於本發明使用的另一類聚合物包含可離子化的非纖維素聚合物。示範性的聚合物包括:羧酸官能化的乙烯基聚合物，例如羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化聚丙烯酸酯，例如EUDRAGITS共聚物，由Rohm Tech Inc.，of Malden，Massachusetts製造；胺官能化的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；蛋白質；以及羧酸官能化的澱粉例如澱粉羥乙酸鹽。
提高濃度的聚合物還可以是兩性(amphiphilic)的非纖維素聚合物，其是相對親水性的單體和相對疏水性的單體的共聚物。實例包括之前提及的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITS)。兩性聚合物的另一實例是氧化乙烯(或二醇)和氧化丙烯(或二醇)的嵌段共聚物，其中所述聚(丙二醇)低聚物單元是相對疏水性的以及所述聚(乙二醇)單元是相對親水性的。這些聚合物通常以Poloxamer商標名出售。
一類優選的聚合物包含可離子化的和中性纖維素聚合物，其具有至少一個酯-和/或醚-連接取代基，其中對於每個取代基，所述聚合物具有至少0.1的取代度。在此使用的名稱中，醚-連接的取代基如＂纖維素＂之前所述那樣，是通過醚鍵附著於纖維素骨架上的部分；例如，＂乙基苯甲酸纖維素＂具有在纖維素骨架上的乙氧基苯甲酸取代基。類似地，酯-連接的取代基在＂纖維素＂後被描述成羧酸酯；例如，＂鄰苯二甲酸纖維素＂在與聚合物酯連接的每個鄰苯二甲酸酯部分具有一個羧酸，其中鄰苯二甲酸酯基團的另一個羧酸基團剩下作為游離羧酸基團。
也應注意，聚合物名稱例如＂乙酸鄰苯二甲酸纖維素＂(CAP)是指任何家族的纖維素聚合物，其具有通過酯鍵與纖維素聚合物的羥基的重要部分連接的乙酸酯和鄰苯二甲酸酯基團。一般地，每一取代基的取代度可以在0.1-2.9的範圍內，只要符合聚合物的其它標準。＂取代度＂是指纖維素鏈上每個糖重複單元的三個羥基被取代的平均數。例如，如果纖維素鏈上所有的羥基被鄰苯二甲酸酯取代，那麼鄰苯二甲酸酯取代度是3。
同樣包括在每一聚合物家族類型內的是纖維素聚合物，其具有額外的取代基，其加入量相對小並且基本上不改變聚合物的性能。
兩性纖維素可以通過用至少一種相對疏水性取代基取代纖維素在存在於每一糖重複單元上的任何或所有3個羥基取代基而製備。疏水性取代基可以是基本上任何取代基，其如果在足夠高的水平或取代度被取代的話，可以使得纖維素聚合物基本上是水不溶性的。聚合物的親水性區域可以是相對未取代的那些部分，因為未取代的羥基本身是相對親水性的，或者是被親水性取代基取代的那些區域。疏水性取代基的實例包括醚-連接的烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基等；或酯-連接的烷基例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；以及醚-和/或酯-連接的芳基例如苯基、苯甲酸酯或苯醚。親水基團包括醚-或酯-連接的非離子化基團例如羥烷基取代基如羥乙基、羥丙基，以及烷基醚基團例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特別優選的親水性取代基是醚-或酯-連接的可離子化基團的那些，例如羧酸類、硫代羧酸類、取代苯氧基基團、胺類、磷酸酯類或磺酸酯類。
一類纖維素聚合物包含中性聚合物，是指該聚合物在水溶液中是基本上非離子化的。這些聚合物含有非離子化的取代基，其可以是醚-連接的或酯-連接的。示範性的醚連接的非離子化取代基包括:烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；羥烷基例如羥甲基、羥乙基、羥丙基等；以及芳基例如苯基。示範性的酯-連接的非離子化基團包括:烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；以及芳基例如苯醚。但是，當芳基被包括時，聚合物可能需要包括足量的親水性取代基，以便聚合物在1-8的任何生理學相關的pH下都具有至少一定的水溶性。
可以用作聚合物的示範性的非離子化聚合物包括:乙酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙酸羥乙基纖維素和羥乙基乙基纖維素。
中性纖維素聚合物的一個優選組是兩性的那些。示範性的聚合物包括羥丙基甲基纖維素和乙酸羥丙基纖維素，其中相對於未取代羥基或羥丙基取代基具有相對高數目甲基或乙酸酯取代基的纖維素重複單元相對於聚合物上的其它重複單元構成疏水性區域。
一類優選的纖維素聚合物包含在生理學相關pH下至少部分可離子化並且包括至少一個可離子化取代基的聚合物，其可以是醚-連接的或酯-連接的。示範性的醚-連接的可離子化取代基包括:羧酸類，例如乙酸、丙酸、苯甲酸、水楊酸、烷氧基苯甲酸例如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸，烷氧基鄰苯二甲酸的各種異構體例如乙氧基鄰苯二甲酸和乙氧基間苯二甲酸，烷氧基煙酸的各種異構體，例如乙氧基煙酸，以及吡啶甲酸的各種異構體例如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸類，例如5硫代乙酸；取代的苯氧基，例如羥基苯氧基，等；胺，例如氨基乙氧基，二乙氨基乙氧基，三甲氨基乙氧基，等；磷酸酯，例如磷酸酯乙氧基；以及磺酸酯，例如磺酸酯乙氧基。示範性的酯連接的可離子化取代基包括:羧酸類，例如琥珀酸酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、對苯二甲酸酯、間苯二甲酸酯、偏苯三酸酯，以及吡啶二羧酸的各種異構體等；硫代羧酸類，例如硫代琥珀酸酯；取代的苯氧基，例如氨基水楊酸；胺類，例如天然或合成的胺基酸，例如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯類，例如乙醯磷酸酯；以及磺酸酯類，例如乙醯磺酸酯。對於芳香族取代的聚合物也應具有必要的水溶性，還希望足夠的親水基團例如羥丙基或羧酸官能團附著於聚合物，以便至少在任何可離子化基團被離子化的pH值下該聚合物是水溶性的。在一些情況中，該芳香族基團本身可以是可離子化的，例如鄰苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基。
在生理學相關的pH處至少部分電離的示範性纖維素聚合物包括:乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基纖維素、琥珀酸羥乙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥乙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥乙基甲基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸琥珀酸羥丙基纖維素、乙酸琥珀酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、丁酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、乙酸偏苯三酸甲基纖維素、乙酸偏苯三酸乙基纖維素、乙酸偏苯三酸羥丙基纖維素、乙酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素、乙酸偏苯三酸琥珀酸羥丙基纖維素、丙酸偏苯三酸纖維素、丁酸偏苯三酸纖維素、乙酸對苯二甲酸纖維素、乙酸間苯二甲酸纖維素、乙酸吡啶二羧酸纖維素、水楊酸乙酸纖維素、乙酸羥丙基水楊酸纖維素、乙酸乙基苯甲酸纖維素、乙酸羥丙基乙基苯甲酸纖維素、乙酸乙基鄰苯二甲酸纖維素、乙酸乙基煙酸纖維素和乙酸乙基吡啶甲酸纖維素。
符合兩性定義的、具有親水性和疏水性區域的示範性纖維素聚合物包括聚合物例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素和乙酸偏苯三酸纖維素，其中具有一個或多個乙酸酯取代基的纖維素重複單元相對於沒有乙酸酯取代基的那些或具有一個或多個離子化鄰苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基的那些是疏水性的。
纖維素可離子化聚合物的特別優選子集是具有羧酸官能化芳香族取代基和烷基化取代基兩者並由此是兩性的那些。示範性的聚合物包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸琥珀酸羥丙基纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、丁酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、乙酸偏苯三酸甲基纖維素、乙酸偏苯三酸乙基纖維素、乙酸偏苯三酸羥丙基纖維素、乙酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素、乙酸偏苯三酸琥珀酸羥丙基纖維素、丙酸偏苯三酸纖維素、丁酸偏苯三酸纖維素、乙酸對苯二甲酸纖維素、乙酸間苯二甲酸纖維素、乙酸吡啶二羧酸纖維素、乙酸水楊酸纖維素、乙酸羥丙基水楊酸纖維素、乙酸乙基苯甲酸纖維素、乙酸羥丙基乙基苯甲酸纖維素、乙酸乙基鄰苯二甲酸纖維素、乙酸乙基煙酸纖維素和乙酸乙基吡啶甲酸纖維素。
纖維素可離子化聚合物的另一特別優選子集是具有非芳香族羧酸酯取代基的那些。示範性的聚合物包括乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基纖維素、乙酸琥珀酸羥乙基甲基纖維素酯、琥珀酸羥乙基甲基纖維素和乙酸琥珀酸羥乙基纖維素。
如上面所列那樣，寬範圍的聚合物可以用來形成CETP抑制劑的無定形分散體。一個優選的子組包含在其非離子狀態下是水溶性以及在其離子狀態下也是水溶性的纖維素聚合物。這些聚合物的具體子類是所謂的＂腸＂聚合物，其包括，例如，某些等級的乙酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和乙酸偏苯三酸纖維素。在溶解試驗中，相對於晶體藥物對照物，由這些聚合物形成的分散體通常表現出極大增強的最大藥物濃度。此外，由於在CETP抑制劑類型內物理性質的相似性，非腸等級的這些聚合物以及密切相關的纖維素聚合物將預期表現良好。
尤其優選的一組纖維素聚合物包含乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、乙酸鄰苯二甲酸甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、乙酸對苯二甲酸纖維素和乙酸間苯二甲酸纖維素。最優選的聚合物是乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素和乙酸偏苯三酸纖維素。
當將適合於在本發明的組合物中使用的特定的聚合物進行摻合時，這些聚合物的摻合物也可以是合適的。因此，除單一物種的聚合物外，術語＂聚合物＂是用來包括聚合物的摻合物。
式I的CETP抑制劑和提高濃度的聚合物的無定形分散體可以根據任何已知方法進行製備，所述方法將產生至少主要部分(至少60％，優選至少80％，更優選至少90％)是非晶形態的CETP抑制劑。這些包括機械方法，例如研磨和擠出；熔融方法，例如高溫融合，熱熔融擠出，溶劑改性融合，和熔融凝結方法；以及溶劑方法，包括非溶劑沉澱方法，噴塗，和噴霧乾燥。雖然本發明的分散體可以通過這些方法中的任何方法進行製備，但是在所述無定形分散體中，它通常優選CETP抑制劑是基本上無定形的並且基本上均勻地分布在整個聚合物中。式I的CETP抑制劑的晶體形式和無定形形式的相對含量可以通過若干分析方法進行測定，包括差示掃描量熱法(DSC)和X-射線粉末衍射(XRPD)。
在提高濃度的聚合物中製備式I化合物的無定形分散體的優選方法包括(a)熱熔融擠出和(b)噴霧乾燥。在這些方法中使用的優選聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(例如Kollidon)、HPC、HPMCAS、HPMC、HPMCP、CAP和CAT。在熱熔融擠出中使用的優選聚合物是聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(Kollidon)，其中Kollidon VA64(copovidone)是最優選的聚合物，用於噴霧乾燥的優選的聚合物包括HPC、HPMCAS、HPMC、HPMCP、CAP和CAT，其中HPMCAS是最優選的聚合物。這些方法中的兩者在本領域中都是公知的。在噴霧乾燥中，將聚合物、活性化合物以及其它任選組分如表面活性劑溶於溶劑中，然後通過噴嘴噴霧成細微霧送至室內，在該室內，溶劑被迅速蒸發，以得到包含聚合物、藥物和任選其它組分的細微顆粒。所述溶劑是組合物中所有組分在其中都是可溶的任何溶劑，並且所述溶劑在噴霧乾燥器中很容易被蒸發。該溶劑還應該適合於在製備藥物組合物中使用。示範性的溶劑是丙酮、甲醇和乙醇。甲醇和丙酮是優選的。在熱熔融擠出中，將聚合物、藥物和任選表面活性劑在溼法制粒過程中或其它混合過程中混合在一起，然後將聚合物、藥物和表面活性劑的混合物送入擠出機的室中，優選雙螺杆擠出機，以獲得良好的混合，然後充分熔融和混合以製備一種無定形分散體。
所述無定形分散體可以任選具有一種或多種包括在該製劑內的表面活性劑。通過促進潤溼，該表面活性劑可以增加溶解速度，由此增加溶解藥物的最大濃度。該表面活性劑還可以使分散體容易加工。通過這些機理如絡合、形成包合絡合物、形成膠束以及與固體藥物表面吸附，表面活性劑通過與溶解藥物的相互作用抑制該藥物的結晶或沉澱，這樣所述的表面活性劑還可以穩定該無定形分散體。合適的表面活性劑包括陽離子型、陰離子型和非離子型表面活性劑。這些包括例如脂肪酸和烷基磺酸鹽；陽離子表面活性劑如苯扎氯銨(Hyamine 1622，由Lonza，Inc.，Fairlawn，New Jersey獲得)；陰離子表面活性劑，例如磺基琥珀酸二辛酯鈉鹽(Docusate Sodium，由Mallinckrodt Spec.Chem.，St.Louis，Missouri獲得)和月桂基硫酸鈉(十二烷基硫酸鈉)；山梨糖醇酐脂肪酸酯(表面活性劑的SPAN系列)；維生素E TPGS；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(表面活性劑的Tween系列，由ICI Americas Inc.，Wilmington，Delaware獲得)；聚氧乙烯蓖麻油類和氫化蓖麻油類例如Cremophor RH-40和CremopherEL；Liposorb P-20，由Lipochem Inc.，Patterson New Jersey獲得；CapmulPOE-0，由Abitec Corp.，Janesville，Wisconsin獲得)，以及天然表面活性劑例如牛磺膽酸鈉、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼、卵磷脂、以及其它磷脂和單-和二酸甘油酯。
在此公開的製劑可用於治療那些可用CETP抑制劑治療的疾病，包括動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高β-脂蛋血症、α低脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高膽甾醇血症、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心肌缺血、中風、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形再狹窄、高血壓、糖尿病的血管併發症、肥胖症和內毒素血症，其中每種疾病通過給予需要治療所述疾病的患者在此公開的製劑進行治療，其中所述製劑以對具體疾病具有治療作用的數量給藥。
在此公開的製劑還用於製造用於治療如上所述疾病的藥物。
在某些疾病如動脈粥樣硬化、外周血管疾病、心血管疾病、局部缺血、心肌缺血、中風、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形再狹窄和糖尿病的血管併發症的情況中，所述製劑可以適合於在處於形成該疾病風險中的患者中預防所述疾病或延遲所述疾病的發病。所述製劑還可用於預防或延遲某些疾病或不良事件的復發，例如心肌梗死、局部缺血、心肌缺血和中風。
包含式I-Ij和II化合物的製劑還可用於在升高LDL膽固醇的患者中降低LDL膽固醇。所述製劑還可用於在低HDL膽固醇的患者中提高HDL膽固醇。通過提高HDL膽固醇和減少LDL膽固醇，由此增加HDL:LDL膽固醇的比值，所述製劑對患者尤其是有益的。HDL:LDL膽固醇比值增加通常被認為降低心臟病發作風險的一個指標。還已經觀察到，在此公開的製劑沒有提高血壓，而在服用torcetrapib的一些患者中出現血壓升高。
關於CETP抑制劑的類型，式I的化合物的許多實施方案描述如下: 在式I化合物的優選子集中，X選自-O-、-NH-和-N(C1-C3烷基)-。X還可以選自-O-、-NH-和-N(CH3)。在非常優選的子集中，X是O。
在許多實施方案中，Z是-C(＝O)。
化合物的優選子組具有式Ie的結構，包括其藥學上可接受的鹽
在式Ie的化合物中，X選自-O-、-NH-、-N(C1-C5烷基)-和-(CH2)-； Z選自-C(＝O)-、-S(O)2-和-C(＝N-R9)-，其中R9選自H、-CN和任選被1-11個滷素取代的C1-C5烷基； 每個R獨立地選自H和-CH3； B選自A1和A2，其中A1具有下面的結構:
R1選自H、-C1-C5烷基和-(C(R)2)nA2，其中C1-C5烷基任選被1-11個滷素取代； R2選自H、-C1-C5烷基、A1和-(C(R)2)nA2，其中-C1-C5烷基任選被1-11個滷素取代； 其中B和R2之一是A1；以及B、R1和R2之一是A2或-(C(R)2)nA2；以便式Ie化合物包含一個基團A1和一個基團A2； A2選自苯基、環己基和吡啶基，其中A2任選被1-2個獨立地選自滷素、-C1-C4烷基和CN的取代基取代，其中-C1-C4烷基任選被1-3個滷素取代； 每個Ra獨立地選自-C1-C3烷基和滷素，其中C1-C3烷基任選被1-3個滷素取代； 每個Rb獨立地選自Cl、F、-C1-C4烷基和OC1-C4烷基，其中-C1-C4烷基和-OC1-C4烷基任選被1-5個F取代； n是0或1； p是0-2的整數；和 q是0-3的整數。
式Ie化合物的子集包括式If、Ig和Ih的化合物及其藥學上可接受的鹽:


和
在式If、Ig和Ih的化合物中，R1和R2每個獨立地選自H和-C1-C5烷基，其中-C1-C5烷基任選被1-11個滷素取代。其它基團如之前所定義。
在如上所述化合物的子集中，A2可以選自苯基、環己基和吡啶基，其中A2任選被1-2個獨立地選自滷素、-CH3、-CF3和-CN的取代基取代。
在如上所述化合物的子集中，每個Ra獨立地選自-CF3和Cl。
在如上所述化合物的子集中，每個Rb獨立地選自-C1-C3烷基、-OCH3和F。
在如上所述化合物的子集中，R1和R2每個獨立地選自H和-C1-C2烷基。
在如上所述化合物的子集中，X選自-O-、-NH-、-N(CH3)-和-CH2-。
在如上所述化合物的子集中，Z選自-C(＝O)-、-S(O)2-和-C(＝N-CN)-。
在如上所述化合物的子集中，p是1。
在如上所述化合物的子集中，q是2或3。
之前定義的化合物的子集包含式Ii的化合物及其藥學上可接受的鹽:
在式Ii中，R7選自Cl和-CF3； Rc選自滷素、-CH3-CF3和-CN；和 t是0-2的整數。其它基團如之前所定義。
之前定義的化合物的子集包含式Ij的化合物或其藥學上可接受的鹽:
在式Ij中，R7選自Cl和-CF3； Rc選自滷素、-CH3-CF3和-CN；和 t是0-2的整數。其它基團如之前所定義。
本發明的特別優選實施方案涉及式II的化合物，包括其藥學上可接受的鹽:
如上所述化合物的類型，包括式II化合物，在共同轉讓的PCT申請號WO2006/014413和WO2006/014357中描述。這些化合物的合成在上面所引用的申請中提供。化合物II及相關化合物的合成還在下面提供。
定義 在本申請通篇所使用的術語，特別是在實施例中所使用的術語，通常是在方法研究和藥物研究領域工作的化學家所公知的。這些術語中的一些如下面所定義: ＂EDC＂是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺。
＂DIPEA＂是二異丙基乙胺。
＂滷素＂包括氟、氯、溴和碘。
＂HOBT＂是1-羥基苯並三唑。
＂IPAC＂是乙酸異丙酯。
＂Me＂表示甲基。
＂NaHMDS＂是六甲基二矽氮烷(hexamethydisilazide)鈉鹽。
＂Weinreb胺＂是N，O-二甲基羥胺。
化合物II和相關化合物的合成 在本申請中被製成製劑的CETP抑制劑通過高度匯集的合成方法進行製備，式I的化合物表示在下面的方程中，其作為化合物12在下面方案中確定。該合成包含兩個關鍵中間體A和B的合成。然後，關鍵中間體A和B在噁唑烷酮的烷基化反應中偶合，用Y取代二苯基烷基，得到最終產物12。

在上面順序中，在中間體A中，X是H或胺共軛鹼上第I族金屬的陽離子(例如Na、K、Li或Cs)，其可以通過金屬氫化物或烷基金屬化合物與游離胺反應獲得。實例包括作為反應物的游離噁唑烷酮(X＝H)，或去除質子化噁唑烷酮的Na、K、Li或Cs鹽，其將通過噁唑烷酮與這些試劑如氨基鈉、NaHMDS或KHMDS反應製備。優選的X基團是H和Na。對於這種特定的反應，最優選的基團是Na。
Y是離去基團(即可容易置換的基團)。在將其置換後，離去基團通常是陰離子的。最普通的離去基團是滷素，例如Cl、Br、I或F。離去基團還可以是有機酸的去除質子化形式，例如三氟甲磺酸根或三氟乙酸根。最優選的離去基團Y是滷素Br、Cl和I。化合物12的全合成如下所示。這種化合物和相關CETP抑制劑化合物的合成提供在共同轉讓的PCT申請號US/2005/023775和US申請號11/173295中。
方案1
中間體7的合成 中間體7在6個步驟中由容易得到的物質製備。該合成以硼酸(boronic acid)中間體5的4-步合成總結在下面，其以固體物質的形式被分離。然後，將該硼酸以兩步或更多步得到關鍵中間體7，其也以固體產物的形式被分離。
硼酸中間體以如下所示的4步被合成並總結在方案2中。收率同樣表示在方案2中。
方案2
1轉化為2: 在室溫下，將THF(24L)加入到100L圓筒形容器中。向其中加入2.75kg的CeCl3。將所得淤漿在室溫下熟化1.5小時。然後，在顯微鏡下觀察樣品，以證實所需形式已發生改變。將該淤漿冷卻至9℃，接著加入MeMgCl。調節加入速度，以保持內部溫度低於19℃。將混合物冷卻至-11℃，滴加苯乙酮1溶液(4.0kg用THF稀釋至10L)，同時保持內部溫度低於0℃。然後，反應混合物在低於0℃的溫度下熟化1小時。反應用5.7L 3N HCl以滴加方式淬滅，同時保持內部溫度低於15℃。然後，將猝滅後的反應混合物在5-10℃下熟化1.5小時，接著通過Solka Floc塞過濾。
2氫化成3: 將2的THF溶液進行溶劑轉換成乙醇(～18L體積)，加入1.9L HCl，接著加入190gm的10％Pd/C(50％水)。將混合物在40℃在15psi氫氣下放置，直到基於HPLC分析獲知反應完成為止。將混合物冷卻至室溫。使用Solka-Flok作為助濾劑過濾除去催化劑。然後，將在乙醇中的苯甲醚產品溶劑轉換成下一步中使用的乙腈。
3溴化成4: 將苯甲醚3稀釋在乙腈(1.72L，4mL MeCN/mMol 3)中。將該混合物溫熱至35℃，以單一固體加入形式加入NBS(1.1eq，84g)。將反應保持在35℃並在2-4小時內完成反應。將溶液濃縮至400mL總體積，接著用1L甲苯稀釋。然後，溶液用硫代硫酸鈉和水洗滌，除去琥珀醯亞胺副產物。然後，將有機層濃縮，接著溶劑轉換為甲苯。
芳基溴4轉化為硼酸5: 在75L玻璃反應容器中裝入1.87kg的芳基溴4(7.6Mol)，其以6.4kg在甲苯中的29.1wt％溶液的形式加入。將此溶液用5.6L THF稀釋。所述容器用氮氣衝洗，接著加入硼酸三異丙酯(1.35eq，2.35L，10.3Mol)。將混合物冷卻至<-70℃。然後，在4小時內，緩慢加入5.9L在己烷中的1.6M正丁基鋰(9.5Mol)，同時保持溫度<-55℃。在加畢正丁基鋰後30分鐘，通過LC分析測定反應已經完成。將反應溫熱至-35℃，接著猝滅到3.0M H2SO4溶液(5.6L)中。猝滅後，水相應該是酸性的(pH～2)。將MTBE(7.5L)加入到混合物中以稀釋有機層。將混合物攪拌(15min)，接著拋棄水層。有機層用另外5.6L3.0M H2SO4溶液洗滌(15min)。再次分離層後，將有機MTBE/甲苯層用1M KOH(15.1L首先，然後7.6L)萃取兩次。將兩次KOH萃取液合併，用2-丙醇(6.4L)稀釋，接著冷卻至15℃。然後，使用3.0M硫酸(～7.6L)將該溶液緩慢酸化至pH～2，同時保持溫度在15-20℃之間。將所得淤漿攪拌1h，然後過濾。濾餅用水(2 x 6L)洗滌，在空氣流下乾燥1天。將過濾後的固體放於50℃真空烘箱中2-3天，分解二芳基雜質和乾燥灰白色結晶固體，其是硼酸5。
然後，在兩步中將硼酸5轉化為二芳基中間體7，其總結在下面的方案3中並在隨後的步驟中詳細描述。
方案3
步驟1:硼酸5和芳基氯13的Suzuki偶合反應以得到6: 通過將4.71kg的固體K2CO3加入到10.3L水中，製備3M K2CO3溶液。冷卻以保持該溶液在20-25℃之間。將THF(12L)、芳基氯13(2.69kg)和硼酸5(2.74kg)加入到該K2CO3中，接著用1L THF衝洗。用HPLC分析來證實1.00/1.00比的5/13。通過鼓入氮氣70min，對該溶液進行脫氣。以固體形式加入催化劑，1，1二(二-叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(42g)，接著用脫氣THF衝洗(1.5L)。有機層立即轉變為暗褐色。在劇烈攪拌下，將雙相混合物在36℃-40℃下進行熟化。在HPLC顯示完全轉化(15-18h)後，將混合物冷卻至rt，接著除去水層。向該有機層中加入庚烷(25.6L)和水(25.6L)，接著將層分開。有機層用水(19L)洗滌。有機層用680g Darco KB-B在室溫下處理60min，通過solka-floc過濾，用10％THF/庚烷衝洗(～15L)。在～45-50℃下，將溶劑轉換為庚烷(～35L)，直到剩餘<0.5v％的THF為止。加入更多的庚烷，以使總體積達到～45-50L。如果沒有形成晶床的話，將溶液用早先運行獲得的晶體接種。將淤漿緩慢冷卻至rt，然後冷卻至-15℃。在-15℃熟化1-2h後，上清液的LC表明在上清液中產物有～2g/l的損失，將淤漿過濾，產物用冷的庚烷(～25L)洗滌，得到化合物6。
步驟2:將6氯化成7: 向維持在10℃的二芳基化合物6(3.4kg)在DMF(17L)中的溶液中加入亞硫醯氯(940ml)，然後將混合物溫熱至室溫。將混合物熟化，直到通過HPLC測定轉化率>99.8％為止。然後，加入水(3.4L)。加入晶種(1wt％)，接著將混合物熟化30min，接著在～1hr內緩慢加入5.1L額外水。將固體過濾，首先用20L 1:1 DMF:水洗滌，然後用3 x 20L水洗滌。固體產物7在20℃乾燥，直到剩餘的水<0.1wt％為止。
(4S，5R)-5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(11)的手性合成 噁唑烷酮中間體11直接由手性起始物料CBZ-L-丙氨酸(8)通過如下所示的3-步路線製備。這種化合物(4R，5S)-5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮的對映體可以通過類似路線由CBZ-D-丙氨酸出發進行製備。
步驟1:8轉化為9:
在氮氣中，將CBZ-L-丙氨酸(6.5kg，28.5mol)、HOBT-水合物(4.8kg，34.8mol)、Weinreb胺-HCl鹽(3.4kg，36.2mol)和THF(32L)加入到乾淨燒瓶中。將混合物冷卻至0-10℃，然後在溫度小於25℃下緩慢加入DIPEA(12.4L)。然後，在15℃-25℃冷卻下緩慢加入EDC-HCl(7kg，36.2mol)。將淤漿在20℃-25℃下熟化過夜。然後，將混合物冷卻至0℃-10℃，接著緩慢加入3N HCl(12L)。然後，加入IPAC(32L)，接著分離層。有機層用HCl(13L)洗滌一次，接著用8％NaHCO3(13L)洗滌兩次(小心:起泡沫)。然後，在50℃，將有機層在真空中濃縮至約15L。將透明溶液緩慢冷卻至室溫，使產物結晶。然後，緩慢加入庚烷(～70L)。將淤漿過濾，用庚烷(18L)洗滌，在室溫下在過濾坩堝中乾燥。獲得通過手性HPLC測得>99.9％ee的產物。
步驟2:9轉化為10
將來自前面步驟的Weinreb醯胺9(6kg，22.5mol)和3，5-二(三氟甲基)溴苯(4.85L，28.1mol)溶於無水THF(24L)中。溶液用氮氣吹掃以除去氧氣。此時，水含量應該<500ppm。如果必要的話，進行常壓蒸餾以共沸除去水。將溶液冷卻至-10℃，在保持反應溫度≤5℃的情況下，通過加料漏鬥向反應中緩慢(2小時)加入在THF中的異-PrMgCl(56.4mol)。將溶液溫熱至20℃，接著在20℃下熟化過夜，直到醯胺為<0.5LCAP為止。然後，在氮氣中將反應冷卻至10℃，在維持0-5℃的溫度下，在2小時內緩慢猝滅到5N HCl(14L)中。加入MTBE(12L)，接著將雙相混合物攪拌5min。溫熱至20℃-25℃後，將它沉積30min，然後分離層。有機層用水洗滌兩次(12L)。
將有機層通過1-微米串聯(in-line)PTFE過濾器真空轉移到蒸餾燒瓶中，然後在真空中(內部溫度<40℃)將其濃縮至～12L至最小攪動體積。然後，溶液用甲苯共沸乾燥，並再次至最小攪動體積。含酮10的溶液直接用於下一步。
步驟3:酮10還原成手性噁唑烷酮11:
將酮10(6kg)與0.3eq的Al(O-i-Pr)3(790g)一起在12L IPA和18L甲苯中在50℃下加熱15.5小時。將該溶液冷卻至環境溫度，劇烈攪拌下緩慢加入固體KOH丸片(1.35kg)，同時保持溫度99.5％成環時，加入33L 1N HCl溶液以猝滅反應，其保持在<25℃。如果形成固體的破碎層，那麼應該將它濾掉。該破碎層是外消旋的噁唑烷酮，除去增加了對映異構體過量。然後，有機層首先用36L 0.5N HCl洗滌，然後用6L IPA和45L水的混合物洗滌，最後用6L IPA和36L水的混合物洗滌。將有機層通過串聯過濾器轉移。在～40℃下，將溶劑轉換為庚烷(目標體積是～42L)，直到剩餘<2v％甲苯為止。在rt下熟化2h，得到固體產物11。
用7進行噁唑烷酮11的烷基化 用7對噁唑烷酮11進行烷基化，得到所需產物，(4S，5R)-5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-5′-異丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(12):
將如上製得的手性中間體(4S，5R)-5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(11)溶於DMF(2.8kg在32.7L中)中，接著冷卻至-15℃。然後，在1.5hr內，加入2.0M NaHMDS(3.92L，1.05eq)，接著加入在DMF中的二芳基氯化物7(2.8kg)。將混合物溫熱至+12℃，接著熟化，直到發生完全轉化。然後，加入5N HCl(3.4L)，接著加入16L的10％IPAC/庚烷和34L的水，同時保持溫度在10℃至20℃之間。將層分離，有機層用14L的1:1 DMF:水洗滌兩次，接著用兩個14L水洗滌。有機層測定收率，然後通過2.4kg矽膠過濾以除去過量的噁唑烷酮至<0.5％。所述二氧化矽用5％IPAC/庚烷洗滌。合併的有機溶液蒸餾以除去IPAC至<1％。然後，將溫熱庚烷溶液緩慢轉移到含有10wt％晶種的20℃庚烷溶液中。然後，將淤漿冷卻至-20℃，接著過濾。濾餅用冷庚烷洗滌，然後乾燥，得到所需產物12。

具體實施例方式 實施例 提供下列實施例以更充分地說明本發明，並且不應被理解為限制本發明的範圍，本發明的範圍由所附的權利要求書進行限定。
下面提供製備藥物製劑的例子。活性藥物組分(API)的試驗製劑和/或其它製劑以1mg/kg的API劑量體內給予獼猴(通常每次試驗三隻猴子)，然後測定作為時間函數API在血清或血液中的數量，這樣可以體內測得生物利用度。與含有相同數量和相同濃度API的其它製劑進行比較，例如常規賦形劑的固體製劑或含有相等重量份吐溫80和CremophorEL並改變API數量的液體填充明膠膠囊。所述的API是式I-Ij的任何化合物，並且最經常是化合物II。
可以觀察到該製劑溶解在水中或模擬的胃液中，並且使用本發明的製劑或其它製劑測量以確定活性CETP抑制劑在該液體中的濃度和溶解速度，包括含常規賦形劑的製劑作為對照以測定使用本發明的製劑在溶解度方面的改善。
實施例1:噴霧乾燥製劑 製劑1: 該噴霧乾燥製劑包含化合物II(10-20％w/w)；任選表面活性劑，例如(1)2-4％SDS(十二烷基硫酸鈉)，(2)5％維生素E TPGS，(3)2％吐溫80，(4)2％斯潘80，或(5)2％Cremophor EL，或這些表面活性劑的兩種或多種的混合物；以及其餘是HPMCAS-L(以AQOAT購自Shin Etsu)。將所述組分溶解或懸浮在丙酮或甲醇中(0.5-18％w/v固體)，然後如下所述進行噴霧乾燥。
製劑2: 所述噴霧乾燥製劑包含化合物II(20％w/w)；10％SDS(十二烷基硫酸鈉)；以及餘量是copovidone(以Kollidon VA64購自BASF)。將所述組分溶解或懸浮在甲醇中(0.5％w/v固體)，然後如下所述進行噴霧乾燥。
製劑3: 所述噴霧乾燥製劑包含化合物II(10％w/w)；2％SDS(十二烷基硫酸鈉)；以及餘量是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(以HPMCP購自ShinEtsu)。將所述組分溶解或懸浮在丙酮中(1％w/v固體)，然後如下所述進行噴霧乾燥。
製劑4: 所述噴霧乾燥製劑包含化合物II(10％w/w)；5-10％維生素E TPGS；以及餘量是羥丙基甲基纖維素(以HPMC購自Shin Etsu)。將所述組分溶解或懸浮在甲醇中(1-10％w/v固體)，然後如下所述進行噴霧乾燥。
溶液製劑: 將化合物II、任選的表面活性劑或表面活性劑(們)和聚合物與丙酮或甲醇一起如下混合，得到一種溶液(其可以是一種結構化混懸液)。在加入其它組分之前，將聚合物溶於溶劑中。聚合物溶解緩慢，需要在劇烈攪拌下在較長時間內加入到溶劑中，例如使用高剪切混合機或磁性攪拌棒和攪拌槳。在聚合物溶於溶劑中(基於目測外觀；可以是霧狀的或雲狀的)後，再攪拌至少一個小時以上。那麼，以按類似方式將表面活性劑溶於聚合物溶液/混懸液中，最後加入藥物。將表面活性劑和藥物完全溶解。在噴霧乾燥前，將所得溶液/混懸液再攪拌至少30min。
噴霧乾燥法1: 噴霧乾燥在Niro SD Micro噴霧乾燥器中進行。將熱乾燥氮氣和製劑溶液同時送入兩液噴嘴(30°角)，然後以噴霧形式與其它加熱氣體一起放出到乾燥室中，產生快速蒸發以形成顆粒。將乾燥的顆粒由加工氣體送入旋風器中，然後送入布袋過濾器室中進行收集。控制和監測三種加工速率:1)溶液進料速度，2)工藝氮氣流速，和3)霧化氮氣流速。該溶液進料速度通過外部蠕動泵控制，在實驗室規模上為～5-20ml/min。霧化氮氣速率和工藝氮氣速率為:對於霧化氮氣2-3kg/hr，對於工藝氮氣20-30kg/hr。在乾燥室出口處的目標工藝氣體溫度為溶劑的沸點或稍低於溶劑的沸點，雖然溫度在44-70℃的範圍內已經表現出足夠的，並調節進口室溫度(噴嘴的出口處)以獲得所需的出口溫度。進口溫度設定值典型地為80-90℃。產物中殘餘溶劑水平典型地較低(<1％w/w)。
噴霧乾燥法2: 加工構型類似於工藝1，所不同的是噴霧乾燥在裝備有1mm孔口的兩液噴嘴的Niro PSD-1延續室噴霧乾燥器中進行。控制或監測下列工藝條件:製劑溶液進料速度(2-7.6kg/hr)，工藝氣體流速(35-38mm H2O)，霧化比(霧化氣體流速與進料速度的比值)(0.9-2.8)，霧化壓力(0.25-1.5巴)，出口氣體溫度(43-70℃)，和入口氣體溫度(61-134℃)。
後噴霧乾燥法: 在較小生產規模時，物質收集在兩個區域中進行，旋風器和布袋過濾器室。源於噴霧乾燥法1的典型平均粒徑在1-30μM的範圍內，其中單個顆粒測量在100μM之間，樣品來自旋風器收集區。布袋過濾器中的大部分顆粒為1μM或更小，雖然所述顆粒是高度凝聚的。在噴霧乾燥法2條件下，顆粒僅從旋風器收集室中採集，典型的平均粒徑可能是非常大的，典型地在5-70μM的範圍內。
將噴霧乾燥後的顆粒如下製備成顆粒劑。將所述顆粒在合適的攪拌機(V或Bohle)中與微晶纖維素如Avicel(一種填充劑)、乳糖(一種填充劑)、交聯羧甲基纖維素鈉(一種崩解劑)和硬脂酸鎂(一種潤滑劑)一起混合。然後，將混合後的粉末滾筒壓縮為顆粒劑，進行額外顆粒潤滑，接著填充到膠囊中。
將如上所述由8.8％(w/w)化合物II、35.2％HPMCAS-LF、25.75％乳糖一水合物、25.75％微晶纖維素(Avicel PH 102)、3％交聯羧甲基纖維素鈉、0.5％膠體二氧化矽和1％硬脂酸鎂組成的製劑轉入到膠囊(568mg填充重量)中，每顆膠囊含有5mg的化合物II。這種組合物的藥物動力學曲線在三隻一組的禁食獼猴中以1mg/kg的單次劑量進行測試。24小時血液中化合物II的藥物動力學測量值如下所示:AUC0-24為1.99±1.10μM*hr；Cmax是0.12±0.08μM；和Tmax是6.7±2.3hr。
為了進行比較，如下製備含有化合物II而沒有聚合物的製劑並進行測試。非聚合物製劑含有5％化合物II、5％SDS表面活性劑、1.5％HPC-EXF、1％交聯羧甲基纖維素鈉和87.5％乳糖，並且通過溼法制粒製備並用於乾燥-填充的膠囊中。這種組合物的藥物動力學曲線通過給予三隻一組禁食獼猴單一劑量1mg/kg進行測定，然後至少24小時的時間內測定獼猴血液中化合物II的數量。該藥物動力學數據如下所示:AUC0-24為0.67±0.0.32μM*hr，Cmax為0.04±0.03μM，和Tmax為18.7±9.2hr。＂常規＂製劑的藥物動力學並不像聚合物製劑一樣好，雖然＂常規＂製劑用作包括表面活性劑的對照物。
通常，包含HPMCAS、API以及任選的表面活性劑的製劑包含4％-30％的API和0-12％的表面活性劑，該製劑的餘量為HPMCAS。
實施例2:熱熔融擠出 下列兩種製劑通過熱熔融擠出製備。數量用wt％表示。KollidonVA64是聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物，其共聚單體比為約1.2:1。它也稱為copovidone。它具有約110℃的玻璃化溫度(Tg)並在約140℃下熔融。每一製劑在200g規模上製備。
(1)化合物II，30％；維生素E TPGS，15％；Kollidon VA64，55％。
(2)化合物II，20％；吐溫80，1.5％；斯潘80，1.5％；Cremophor EL，1.5％；Kollidon VA64，75.5％。
製劑1 首先製備預擠出混合物，其是組分的顆粒狀混合物，然後將該顆粒狀混合物送入雙螺杆擠出機中，這樣製得製劑1。在室溫下，在裝備有4號滾筒(bowl)(2L)的Bohle BMG造粒機中，將KollidonVA64聚合物和化合物II混合，然後在混合物在造粒機攪拌的同時，向混合物中滴加顆粒狀液體形式的熔融維生素E TPGS，這樣製得顆粒狀的混合物。將維生素E TPGS加熱至稍微高於約40℃的熔融溫度，以便它可以以液體的形式被加入。切碎機速度是1000rpm，葉片速度是400rpm。
將該預擠出混合物送入Thermo Prism 16mm L/D 40:1熱熔融雙螺杆擠出機中。該擠出機的桶具有數目為1-10的10個溫度區，其中區1位於該桶的入口端，而區10僅位於模具前頭。區1沒有加熱並且沒有溫度測量。區2-10每個具有溫度控制，這些區中的每一個的溫度可以進行測量。模具的溫度沒有被控制但可以進行測量。進料通過進料喉被引入溫度區2。設定螺杆以便在兩個位置出現混合，跨越區6和7並再次跨越區8和9。混合結束後立即通過排出孔。將顆粒狀的預擠出混合物由K-Tron進料機以約10g/min進入擠出機的進料口。螺杆速度是100rpm。
擠出機中對於區2-10的溫度設定點的曲線是:區2-5，20℃；區6-10，130℃。這些區的實際溫度是:區2-3，22-23℃；區4，28℃；區5，48℃；區6-9，130℃；區10，133℃。區10起初設為150℃以避免啟動期間的壓力，然後一旦擠出開始，將溫度設定點降低至130℃。從模具中出來的熔融聚合物的溫度是107-108℃。模具壓力沒有明顯增長。擠出物是透明的，並且它似乎是均勻的。
然後，使用帶刀構型的、Impact forward、帶1722-0033濾網的菲茲微粉碎機(Fitz Mill)以7500rpm對固體擠出聚合物研磨。
製劑2 製劑2使用與製劑1所用相同的步驟進行製備，所不同的是當製備預擠出混合物時，在繼續攪拌顆粒狀混合物的同時，三種表面活性劑中的每個單獨滴加到造粒機中。斯潘80和吐溫80在室溫下是液體，因此，在將它們加入到在造粒機中攪拌下的混合物之前不用加熱。
擠出在如製劑1擠出相同的一般條件下進行。唯一變化是區10的溫度設為145℃。從模具出來的熔融擠出物的溫度是121-125℃。模具壓力是1-5巴。擠出物使用如製劑1所用的相同方法進行研磨。
實施例3:通過HME做成的片劑製劑 用於製備含有12％、10％和8％化合物II的片劑的三種製劑的組成表示在下表中。最後3行總結所獲得的藥物動力學數據，通過將所述製劑以單一劑量以1mg/kg的劑量給予三隻一組禁食獼猴，在至少24小時的時間內測定血液中化合物II的濃度。所述組成可以更廣泛地改變以獲得所需的性能，將終結在表後。

可以使用的組分數量的代表性範圍和它們的功能如下所示:API，0.5-15％；copovidone(HME聚合物)，2-60％；維生素E TPGS(表面活性劑)，0.25-10％；微晶纖維素(填充劑)，5-95％；乳糖(填充劑)，5-95％；交聯羧甲基纖維素鈉(崩解劑)，1-15％；硬脂酸鎂(潤滑劑)，0.1-2％；和膠體二氧化矽(助流劑)，0-1％。令人吃驚地發現，在沒有影響崩解時間的情況下，膠體二氧化矽增強了片劑的拉伸強度。API、copovidone和維生素E TPGS數量的代表性範圍分別是1-35％、5-90％和0.5-25％。
如上所述的聚合物和賦形劑的替代物包括，但不局限於，下列聚合物和賦形劑。特別地，如果使用商品名或商標名，還包括具有其它商標或商品名的相同物質:HME聚合物-Eudragits(丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物)，PVP，HPC，HPMC，HPMCP，HPMCAS，CAS，CAP和CAT；表面活性劑-SDS，Cremophors(各種規格)，聚山梨酸酯(各種規格)，Solutol，Gelucires，Spans(各種規格)，PEG′s；填充劑-磷酸二鈣，矽酸化微晶纖維素，澱粉，甘露醇；崩解劑-聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)，澱粉羥基乙酸鈉，矽酸鈣，澱粉；任選的著色劑-氧化鐵紅顏料，黃色氧化鐵，氧化鐵黑顏料，二氧化鈦，FD & C藍#2；以及任選的包衣材料-歐巴代I，歐巴代II，歐巴代II HP。
上表中的製劑由下列步驟通過熱熔融擠出製備。化合物II使用KtronK20雙螺杆粉末加料器在擠出機料筒區1通過桶部分的頂部加料口進料(2kg/hr)。聚合物(Kollidon VA64)使用Ktron K20雙螺杆粉末加料器在擠出機料筒區2通過雙螺杆Leistritz side stuffer在桶部分的頂部出口進料(7kg/hr)。熔融維生素E TPGS使用Zenith齒輪泵通過加熱不鏽鋼管進料，使用coriolis測量計測定串聯流速以及壓力表與串聯溫度探針一起評價液體進料穩定性(還有安全性)。液體通過標準Liestritz液體噴射噴嘴在桶區3的頂部使用0.5mm直徑噴嘴泵入擠出機中。液體以約100℃和1kg/hr注入。
出口(或兩齣口)位於桶區7、8和/或9。這些是周圍出口的以除去水蒸汽。剩餘的桶部分是封閉的。所有進料器位於測壓元件上以連續監測重量變化。桶溫度在區1為室溫，區3或4的溫度約130℃。將區5-10加熱至約130℃。
使用常規模具接頭以在線轉換NIR和拉曼測量值，以便可以連續在線測定藥物濃度、TPGS濃度、潛在的產品質量和其它性質。四孔股模具用來將材料擠出到由ThermoElectron製造的激冷軋輥裝置上。該激冷軋輥裝置使用冷卻水以產生易碎的片狀擠出物，其然後通過＂破碎機＂切成顆粒(主要是具有垂直針的滾筒壓在隨滾筒傳送的易碎片上)。
對於第一個3-4區，擠出機的螺杆設計主要是1.5D螺距向前傳送充分嚙合元件，接著由10個向前30度攪拌槳組成的、10個向前60度攪拌槳和25個90度攪拌槳組成的長單一混合區。經過此混合區後，存在簡單的主要由1D螺距充分嚙合元件組成的傳送區域。
從在進行下遊加工/壓片前，上面破碎機中出來的顆粒使用菲茲微粉碎機進行研磨。然後，在合適的攪拌器(V或Tote)中，將研磨後的擠出物與微晶纖維素(例如Avicel)(一種填充劑)、乳糖(一種填充劑)、交聯羧甲基纖維素鈉(一種崩解劑)和膠態氧化矽(一種助流劑)一起混合。在混合前，膠態氧化矽可以單獨過篩或與填充劑一起過篩。
然後，將混合物用硬脂酸鎂潤滑。潤滑後的混合物壓縮成片劑。該壓製片劑可以任選進行包衣。
實施例4 使用如實施例1中所述的噴霧乾燥的HPMCAS，100mg片劑的製劑如下所示: 使用如實施例1中所述的噴霧乾燥的HPMCAS，150mg片劑的製劑如下所示:
權利要求
1.一種藥物組合物，其包含:
(a)式I的CETP抑制化合物或其藥學上可接受的鹽；
(b)提高濃度的聚合物；和
(c)任選一種或多種表面活性劑；
其中Y選自-C(＝O)-和-(CRR1)-；
X選自-O-、-NH-、-N(C1-C5烷基)-和-(CRR6)-；
Z選自-C(＝O)-、-S(O)2-和-C(＝N-R9)-，其中R9選自H、-CN和任選被1-11個滷素取代的C1-C5烷基；
每個R獨立地選自H、-C1-C5烷基和滷素，其中-C1-C5烷基任選被1-11個滷素取代；
B選自A1和A2，其中A1具有下面的結構:
R1和R6每個獨立地選自H、-C1-C5烷基、滷素和-(C(R)2)nA2，其中-C1-C5烷基任選被1-11個滷素取代；
R2選自H、-C1-C5烷基、滷素、A1和-(C(R)2)nA2，其中-C1-C5烷基任選被1-11個滷素取代；
其中B和R2之一是A1；以及B、R1、R2和R6之一是A2或-(C(R)2)nA2；以便式I的化合物包含一個基團A1和一個基團A2；
A3選自:
(a)選自苯基和萘基的芳環；
(b)與5-7元非芳香族環烷基環稠合的苯環，其任選包含1-2個雙鍵；
(c)具有1-4個獨立地選自N、S、O和-N(O)-的雜原子的5-6-元雜環，並且任選還包含1-3個雙鍵和羰基，其中A3與A3與之相連的苯環的連接點是碳原子；和
(d)包含與5-6-元雜環稠合的苯環的苯並雜環，所述5-6-元雜環具有1-2個獨立地選自O、N和S(O)x-的雜原子，並且任選還具有1-2個雙鍵，其中A3與A3與之連接的苯環的連接點是碳原子；
A2選自:
(a)選自苯基和萘基的芳環；
(b)與5-7元非芳香族環烷基環稠合的苯環，其任選包含1-2個雙鍵；
(c)具有1-4個獨立地選自N、S、O和-N(O)-的雜原子的5-6-元雜環，並且任選還包含1-3個雙鍵和羰基；
(d)包含與5-6-元雜環稠合的苯環的苯並雜環，所述5-6-元雜環具有1-2個獨立地選自O、N和S的雜原子，並且任選具有1-2個雙鍵；和
(e)任選具有1-3個雙鍵的C3-C8環烷基環；
其中A3和A2每個任選被1-5個獨立地選自Ra的取代基取代；
每個Ra獨立地選自-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、任選具有1-3個雙鍵的-C3-C8環烷基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6鏈烯基、-OC2-C6炔基、任選具有1-3個雙鍵的-OC3-C8環烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8環烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-OH、-NR3R4、-C(＝O)NR3R4、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基、-NR3C(＝O)NR3R4、-S(O)xC1-C6烷基、-S(O)yNR3R4、-NR3S(O)yNR3R4、滷素、-CN、-NO2、和具有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-6-元雜環，所述雜環還任選包含羰基和還任選包含1-3個雙鍵，其中所述雜環與Ra與其相連的環的連接點是碳原子，其中所述雜環任選被1-5個獨立地選自滷素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任選被1-7個滷素取代；
其中對於化合物，其中Ra選自-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、任選具有1-3個雙鍵的-C3-C8環烷基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6鏈烯基、-OC2-C6炔基、任選具有1-3個雙鍵的-OC3-C8環烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8環烷基、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR3C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基，則Ra任選被1-15個滷素取代並且還任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自(a)-OH、(b)-CN、(c)-NR3R4、(d)任選具有1-3個雙鍵並任選被1-15個滷素取代的-C3-C8環烷基，(e)任選被1-9個滷素取代以及還任選被1-2個獨立地選自-OC1-C2烷基和苯基的取代基取代的-OC1-C4烷基，(f)任選具有1-3個雙鍵並任選被1-15個滷素取代的-OC3-C8環烷基，(g)-CO2H、(h)-C(＝O)CH3、(i)任選被1-9個滷素取代的-CO2C1-C4烷基，和(j)任選被1-3個獨立地選自滷素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3的基團取代的苯基；
條件是當B是A1，以及X和Y是-CH2-，以及Z是-C(＝O)-，以及R2是在4-位具有取代基Ra的苯基，其中Ra是任選如上所述取代的-OC1-C6烷基時，那麼在R2上沒有其它的Ra取代基，其中Ra選自-OH、-OC1-C6烷基、-OC2-C6鏈烯基、-OC2-C6炔基，和任選具有1-3個雙鍵的-OC3-C8環烷基，任選如上所述取代的；
n是0或1；
p是0-4的整數；
x是0、1或2；
y是1或2；
R3和R4每個獨立地選自H、-C1-C5烷基、-C(＝O)C1-C5烷基和-S(O)yC1-C5烷基，其中在所有情況中-C1-C5烷基任選被1-11個滷素取代；和
R5選自H、-OH、-C1-C5烷基和滷素，其中-C1-C5烷基任選被1-11個滷素取代。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述提高濃度的聚合物選自可離子化的纖維素聚合物，非離子化纖維素聚合物，以及具有選自羥基、烷基、醯氧基和環醯胺的取代基的乙烯基聚合物和共聚物。
3.權利要求2的藥物組合物，其中所述提高濃度的聚合物選自乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、乙酸鄰苯二甲酸甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、乙酸對苯二甲酸纖維素、乙酸間苯二甲酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。
4.權利要求3的藥物組合物，其中所述提高濃度的聚合物選自乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)，和乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)。
5.權利要求4的藥物組合物，其中所述提高濃度的聚合物是乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
6.權利要求2的藥物組合物，其中所述提高濃度的聚合物選自具有選自羥基、烷基、醯氧基和環醯胺的取代基的乙烯基聚合物和共聚物。
7.權利要求6的藥物組合物，其中所述提高濃度的聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。
8.權利要求7的藥物組合物，其中所述提高濃度的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。
9.權利要求2的藥物組合物，其中所述組合物任選包含一種或多種選自陰離子表面活性劑和非離子型表面活性劑的表面活性劑。
10.權利要求3的藥物組合物，其中所述組合物任選包含一種或多種選自十二烷基硫酸鈉的表面活性劑和一種或多種選自(a)山梨糖醇酐脂肪酸酯，(b)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，(c)聚氧乙烯蓖麻油類，(d)聚氧乙烯氫化蓖麻油類和(e)維生素E TPGS及其混合物的非離子型表面活性劑。
11.權利要求6的藥物組合物，其中所述組合物任選包含一種或多種選自陰離子表面活性劑和非離子型表面活性劑的表面活性劑。
12.權利要求7的藥物組合物，其中所述組合物包含一種或多種選自十二烷基硫酸鈉的表面活性劑和一種或多種選自(a)山梨糖醇酐脂肪酸酯，(b)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，(c)聚氧乙烯蓖麻油類，(d)聚氧乙烯氫化蓖麻油類和(e)維生素E TPGS及其混合物的非離子型表面活性劑。
13.權利要求12的藥物組合物，其中所述表面活性劑是維生素ETPGS，以及所述提高濃度的聚合物是copovidone。
14.權利要求1的藥物組合物，其中當將所述組合物投入含水環境中時，當與包含相當數量的CETP抑制劑而沒有聚合物的對照組合物相比時，所述CETP抑制劑的含水濃度增加了。
15.權利要求14的藥物組合物，其中當將所述組合物投入含水環境中時，當與包含相當數量的CETP抑制劑而沒有聚合物的對照組合物相比時，所述CETP抑制劑的含水濃度增加至少25％。
16.權利要求2的藥物組合物，其中所述組合物通過下面的方法製備，所述方法選自(1)將包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、提高濃度的聚合物、任選的一種或多種表面活性劑以及一種或多種溶劑的溶液進行噴霧乾燥；和(2)將包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、提高濃度的聚合物以及任選的一種或多種表面活性劑的混合物熱熔融擠出。
17.權利要求4的藥物組合物，其中所述組合物通過將溶液噴霧乾燥製備，所述溶液包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、提高濃度的聚合物、任選的一種或多種表面活性劑、和一種或多種溶劑。
18.權利要求11的藥物組合物，其中所述組合物通過將混合物熱熔融擠出製備，所述混合物包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、提高濃度的聚合物、和任選的一種或多種表面活性劑。
19.權利要求12的藥物組合物，其中所述組合物通過將混合物熱熔融擠出製備，所述混合物包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、提高濃度的聚合物、和任選的一種或多種表面活性劑。
20.一種在患者中提高HDL-膽固醇的方法，該方法包含給予需要治療的患者治療有效量的權利要求1的藥物組合物。
21.權利要求1的藥物組合物在製造用於在患者中提高HDL-膽固醇的藥物中的用途。
22.權利要求1-21任一項的藥物組合物，其中所述CETP抑制劑是式Ii的化合物或其藥學上可接受的鹽:
其中R1選自H和-C1-C2烷基；
R7選自Cl和-CF3；
每個Rb獨立地選自-C1-C3烷基、-OCH3和F；
每個Rc獨立地選自滷素、-CH3-CF3和-CN；
q是2或3；和
t是0-2的整數。
23.權利要求1-21任一項的藥物製劑，其中所述CETP抑制劑是式II的化合物或其藥學上可接受的鹽:
全文摘要
一種藥物組合物，其包含(a)CETP抑制化合物或其藥學上可接受的鹽；(b)提高濃度的聚合物；和(c)任選一種或多種表面活性劑；其中所述化合物具有下面式I所示的結構。該組合物提高HDL-膽固醇和降低LDL-膽固醇。
文檔編號A61K9/16GK101378731SQ200780004561
公開日2009年3月4日 申請日期2007年2月9日 優先權日2006年2月9日
發明者S·吉爾斯, M·羅溫格, C·A·麥可維, R·F·邁爾, 丹 張 申請人:默克公司