用於治療癌症的海鞘素743的組合物和用途的製作方法
2023-10-17 19:33:49 1
專利名稱：用於治療癌症的海鞘素743的組合物和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及癌症的治療。
癌症是侵入性的，並且往往轉移至新的位置。它直接傳播到周圍組織中，也可以通過淋巴系統和循環系統散布。許多療法用於治療癌症，包括用於局限性疾病的外科和放射療法以及藥物療法。然而，可用於許多癌症類型的療法的功效是有限的，需要表現出臨床有益性的新的改良形式的療法。這對於那些患有晚期和/或轉移性疾病的患者尤為如此。對於早先已經用確定的療法治療之後復發的進行性疾病的患者也是如此，對於這些患者而言，還用相同療法的治療，由於獲得抗性或由相關毒性限制治療的給予而大多無效。
化療在癌症治療中非常重要，因為它為治療遠程轉移的晚期癌症所需要，並且經常在手術之前有助於減小腫瘤，已經基於各種作用模式開發了許多抗癌藥物。
海鞘素是海洋生物生物鹼，它們中的一些具有有效的體外抗腫瘤活性。早前在專利和科學文獻中已經報導了幾種海鞘素。
例如，美國專利5,089,273描述了熱帶海生無脊椎的Ecteinascidiaturbinata的提取物的新的組合物，並命名為海鞘素729、743、745、759 A，759 B和770。這些化合物可用作為哺乳動物的抗菌劑和/或抗腫瘤劑。
美國專利5,256,663描述了包含從熱帶海生無脊椎的Ecteinascidia tubinata提取的、命名為海鞘素的物質的藥用組合物，以及這些組合物作為哺乳動物的抗菌劑、抗病毒劑和/或抗腫瘤劑的用途。
美國專利5,478,923描述了從加勒比海被囊動物Ecteinascidiatubinata中分離的海鞘素，它們提供了體內抗P388淋巴瘤、B16黑素瘤、M5076卵巢肉瘤、劉易斯肺癌和LX-1人肺癌異種移植物以及MA-1人乳腺癌異種移植物的保護作用。
美國專利5,654,426描述了從加勒比海被囊動物Ecteinascidiatubinata中分離的幾種海鞘素，它們提供了體內抗P388淋巴瘤、B16黑素瘤、M5076卵巢肉瘤、劉易斯肺癌和LX-1人肺癌異種移植物以及MA-1人乳腺癌異種移植物的保護作用。
美國專利5,721,362描述了形成海鞘素化合物和相關結構的合成方法。在以下例證中找到進一步的背景Corey，E.J.，J.Am.Chem.Soc.，1996，118第9202-9203頁；Rinehart等人，Journal of National Products，1990，「來自水生動植物源和陸生動植物源的生物活性化合物(Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources)」，第53卷，第771-792頁；Rinehart等人，Pure and Appl.Chem.，1990，「生物活性天然製品(Biologically active natural products)」，第62卷，第1277-1280頁；Rinehart等人，J.Org.Chem.，1990，「海鞘素729、743、745、759A、759B和770來自加勒比海被囊動物Ecteinascidia tubinata的有效的抗腫瘤劑」，第55卷，第4512-4515頁；Wright等人，J.Org.Chem.，1990，「來自群體海鞘Ecteinascidia tubinata的抗腫瘤四氫異喹啉生物鹼」，第55卷，第4508-4512頁；Sakai等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992，「來自加勒比海被膜動物的其它抗腫瘤海鞘素晶體結構和體內活性」，第89卷，第11456-11460頁；Science 1994，「化學探勘者走遍海洋尋找有希望的藥物」，第266卷，第1324頁；Koenig，K.E.，「不對稱合成」，Morrison編輯，Academic Press，Inc.，Orlando，FL，第5卷，1985，第71頁；Barton等人，J.Chem Soc.Perkin Tans.，1，1982，「一系列立體位阻胍鹼的合成與特性」，第2085頁；Fukuyama等人，J.AmChem.Soc.，1982，「(+)-番紅黴素B的立體控制全合成」，第104卷，第4957頁；Fukuyama等人，J.Am Chem Soc.，1990，「(+)-番紅黴素A的全合成」，第112卷，第3712頁；Saito等人，J.Org.Chem.，1989，「(+)-番紅黴素的合成。番紅黴素的一種關鍵中間體三環內醯胺的製備」，第54卷，第5391頁；Still等人，J.Org.Chem.，1978，「以中等解析度製備性分離的快速層析技術」，第43卷，第2923頁；Kofron，W.G.；Baclawski，L.M.，J.Org.Chem.，1976，第41卷，第1879頁；Guan等人，J.Biomolec.Struc. Dynam.，第10卷，第793-817頁(1993)；Shamma等人，「胺和生物鹼的碳-13NMR位移排布」，第206頁(1979)；Lown等人，Biochemistry，21，419-428(1982)；Zmijewski等人，Chem.Biol.Interactions，52，361-375(1985)；Ito，CRC CRIT.Rev.Anal.Chem.，17，65-143(1986)；Rinehart等人，「1989年藥學科學主題(Topics inPharmaceutical Sciences 1989)」，第613-626頁，D.D.Breimer，D.J.A.Cromwelin，K.K.Midha編輯，Amsterdam Medical Press B.V.，Noordwijk，The Netherlands(1989)；Rinehart等人，「生物質譜測定法(Biological Mass Spectrometry)」，第233-258頁eBurlingame等人編輯，Elsevier Amsterdam(1990)；Guan等人，Jour.Biomolec.Struct.Dynam.，第10卷，第793-817頁(1993)；Nakagawa等人，J.Amer.Chem.Soc.，1112721-2722頁(1989)；Lichter等人，「來自海產品加工的食品和藥品(Food and Drugs from the Sea Proceedings)」(1972)，MarineTechnology Society，Washington，D.C.1973，第117-127頁；Sakai等人，J.Amer.Chem.Soc.1996，118，9017；Garcia-Rocha等人，Brit.J.Cancer，1996，73875-883；和Pommier等人，Biochemistry，1996，3513303-13309。
特別是，已經發現當在動物模型中試驗時，例如當針對乳腺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌的異種移植物評價時，海鞘素743也表現出有希望的活性。
關於新的海產藥物海鞘素-743(ET-743，NSC-648766)抗從患者移植的人類腫瘤的體外抗腫瘤活性的論文，Annals of Oncology，9981-987，1998，是典型的體內報導。作者根據他們的數據推斷，連續或延長的暴露可以提高活性。所述雜誌的同一卷的第989-993頁中，關於海鞘素743(ET-743)的骨髓毒性和細胞毒性的體外給藥方案依存性的論文推斷，延長的暴露可能代表最好的給藥方案。
本發明也涉及包括作為有效成分的ET743的藥用製劑、也包括它們的製備方法。
藥用組合物的例子包括含用於靜脈內給予的適宜組合物的液體(溶液、懸浮液或乳液)，而且它們可以包含所述純的化合物或與任何載體或其他藥理學活性化合物結合。
通過靜脈輸注給予本發明的所述化合物或組合物。我們優選使用輸注時間至多72小時，更優選2-24小時，最優選約3小時或約24小時。允許無需在醫院過夜而進行治療的短輸注時間尤其理想。然而，若有需要，輸注可以約24小時或甚至更長。可以以合適的間隔如1-6周進行輸注。在本文後面給出進一步的指導。
所述化合物的正確劑量將根據具體的製劑、應用的模式和具體的位點、宿主和正在接受治療的腫瘤而變化。應該考慮其他因素，如年齡、體重、性別、飲食、給藥時間、排洩速度、宿主的病情、藥物組合、反應敏感性和疾病的嚴重性。可以在最大耐受劑量之內進行連續給予或定期給予。
本發明的化合物ET743和組合物可以與其他藥物一起使用以提供聯合治療。所述其他藥物可以形成同一組合物的部分，或者以分開的組合物提供以在相同時間或不同時間給予。其他藥物的身份(idemity)沒有特別的限制，合適的侯選物包括a)具有抗有絲分裂作用的藥物，尤其是針對細胞骨架成分的那些藥物，包括微管調製劑如紫杉烷藥物(如紫杉醇、paclitaxel、taxotere、docetaxel)，鬼臼毒素或長春花生物鹼(長春新鹼、長春鹼)；b)抗代謝物藥物(如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、嘌呤類似物如噴司他丁、氨甲蝶呤)；c)烷化劑或氮芥類(如亞硝基脲、環磷醯胺或異環磷醯胺)；d)針對DNA的藥物，如蒽環類(anthracycline)藥物阿黴素(adriamycin)、阿黴素(doxombicin)、pharmorubicin或表柔比星；e)針對拓撲異構酶的藥物，如依託泊苷；f)激素和激素拮抗劑或激動劑，如雌激素、抗雌激素(他莫昔芬和相關的化合物)和雄激素、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、cyprotrone或奧曲肽；g)針對腫瘤細胞中信號轉導的藥物，包括抗體衍生物如herceptin；h)烷化藥物，如鉑藥物(順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、parapaltin)或亞硝基脲；i)能影響腫瘤轉移的藥物，如基質金屬蛋白酶抑制劑；j)基因治療藥物和反義藥物；k)抗體治療劑；l)其他起源於海洋的生物活性化合物，特別是didemnin，如aplidine；
m)類固醇類似物，特別是地塞米松；n)消炎藥物，包括非類固醇藥(如對乙醯氨基酚或布洛芬)或類固醇以及它們的衍生物，特別是地塞米松；和o)止吐劑，包括5HT-3抑制劑(如gramisetron或昂丹司瓊(ondasetron))，和類固醇以及它們的衍生物特別是地塞米松。
本發明也延伸至用於治療方法中的本發明的化合物，以及所述化合物在製備用於治療癌症的組合物中的用途。
在ET743臨床試驗中已經觀察到患者反應，證明了該治療方法的有用性。
第一階段臨床研究和藥代動力學分析證明ET-743在治療癌症患者中臨床功效所需的劑量範圍中給出了可控制(manageable)毒性的陽性治療窗。
所述方法包括通過以建議劑量水平(RD)、聯合或不聯合其他治療劑而72小時或小於72小時靜脈輸注給藥。
ET-743以無菌凍幹製品供給和儲存，由適用於治療應用的製劑、特別是含甘露醇和磷酸鹽、緩衝至適當pH的製劑中的ET743和賦形劑組成。
在較高的儲存溫度下表現出改善的穩定性的優選的製劑，是從以下獲得的製劑1000ml 0.9％的氯化納或其他合適的輸注載體、250μg的ET-743和250mg的甘露醇、34mg的磷酸二氫鉀和磷酸，調節pH為4.00-6.00，4.80為優選pH值。將所述製品凍幹並在+4℃至-20℃低溫避光冷藏直至使用。
在無菌的環境下，通過在每250μg的ET-743中加入5ml的蒸餾水，短時間振蕩使固體溶解，而製備所述重建溶液。
也在無菌環境下，通過如下方法製備所述輸注溶液取出對應於為每個患者計算的劑量的所述重建的溶液量，緩慢地將包含100-1000ml的0.9％的氯化納溶液的所需重建溶液量注入輸注袋或輸注瓶中，然後慢慢手動搖勻整個溶液。所述ET-743輸注溶液應在製備後48小時內儘可能快地通過靜脈給予。PVC和聚乙烯輸注系統以及乾淨的玻璃輸注系統也是優選的容器和導管材料。
以優選的應用方法，周期性進行給藥，即在每個周期的第一周給予患者靜脈輸注ET-743，允許患者在該周期的其它時間恢復。每個周期的優選持續時間是3周或4周；根據需要可以給予多個周期。所述藥物也可以在每個周期的每個第一天給予。根據個別患者的治療耐受性，根據需要進行延遲給藥和/或降低劑量以及給藥方案的調節，特別是對肝轉氨酶或鹼性磷酸酶或膽紅素的水平比正常血清的高的患者，建議降低劑量。
建議劑量(RD)是按照國際癌症研究所(the National CancerInstitute)(USA)確定的普通毒性標準(Common Toxicity Criteria)可以安全給予患者、產生可耐受、可控制且可逆的毒性，並且6個患者中不超過2個出現任何劑量限制性毒性(DLT)的最大劑量。癌症治療指南經常提倡以毒性可控制的最大安全劑量給予化療藥，以獲得最大的功效(DeVita，V.T.Jr.，Hellman，S.和Rosenbreg，S.A.，癌症腫瘤學原理和實踐，第三版，1989，Lipincott，Philadelphia)。
在臨床研究中使用本治療方法的ET-743 DLT確定為骨髓抑制和不適。這些研究確定了24小時輸注的建議劑量為每平方米肌體表面積1500微克，或3小時輸注的建議劑量為每平方米肌體表面積1650微克。每平方米1800微克或更高的劑量導致出現DLT的患者的分數太大，因而確定這樣的劑量對安全給予而言毒性太大。
然而觀察到1998年六月報導的一例乳腺癌反應，其劑量水平為1800微克/m2，這是被認為以任何輸注速度都不安全的水平，因為4個患者中有2個出現嚴重的劑量限制性毒性反應。先前報導的其他病例包括1小時輸注後一位黑素瘤患者的反應，該方法不允許達到所述建議劑量水平而不存在劑量限制性血小板減少和疲勞。
ET-743可以在等於或低於建議劑量(RD)的劑量水平下安全給予。
具體地講，以每平方米肌體表面積500-1500微克的劑量水平進行靜脈輸注24小時，優選劑量水平為每平方米肌體表面積1000-1500微克，後者是在臨床試驗中確定的這一治療方案的RD。
具體地講，適宜以每平方米肌體表面積500-1650微克的劑量水平進行3小時靜脈輸注，劑量水平優選每平方米肌體表面積1000-1650微克，後者是在臨床試驗中確定的這一治療方案的RD。
其他治療形式包括以每平方米肌體表面積1050微克的這一治療方案的RD進行72小時靜脈輸注。
可選的方法是以每平方米肌體表面積1625微克的這一治療方案的RD連續5天，每天24小時進行靜脈輸注。
當ET743與其他治療藥物聯合使用時，兩種藥物的劑量可能需要調整。
先前唯一報導給予ET743的生物反應已經在動物模型或體外模型中觀察到，眾所周知關於它們在預測在人類患者中或在不能獲得有效、安全的治療方法的實驗室環境下在人類患者中的反應方面是非常不正確的(不是所使用的劑量是被評價為大大超過建議劑量的毒性劑量，就是給藥方案不合適)。
在使用本發明方法的臨床試驗中，在RD下在患者中獲得了適宜的血漿水平，更重要地是可客觀地檢測到的反應證明了對患者臨床有益性的事實。
採用WHO普通毒性標準的患者反應定義，按照本領域的標準醫學實踐確定所述反應。
在用先前的療法難以治療的晚期癌症和/或轉移性癌症患者中獲得了客觀的反應，所述癌症包括軟組織肉瘤、骨肉瘤和胃腸基質性肉瘤、乳腺癌和黑素瘤。也已經在晚期眼黑素瘤和間皮瘤中觀察到的使用各種各樣的亞適治療方案的活性證據，以及在卵巢癌中的陽性臨床標記反應，提示了本發明的方法也將在這些疾病的治療中有用。
具體而言，用本方法進行治療已經在患有晚期和/或轉移性疾病的癌症患者中顯出反應，而所述疾病在先前已經過已制定的療法治療後仍顯示出進行性疾病。
因此本發明的優選的方法包括確定已經治療過癌症的癌症患者，尤其是已經接受化療的患者，並用ET743對他們進行治療。
具體而言，用本方法治療也已經在患有肉瘤包括軟組織肉瘤、骨肉瘤和胃腸基質性肉瘤的患者中顯示出反應。具體而言，用本方法治療已經在患有軟組織肉瘤的患者中顯示出反應。具體而言，用本方法治療已經在患有骨肉瘤的患者中顯示出反應。具體而言，用本方法治療已經在患有胃腸基質性肉瘤的患者中顯示出反應。具體而言用本方法治療已經在患有乳腺癌的患者中顯示出反應。
表，
圖1顯示了用本治療方法所觀察到的反應。
本發明通過下面的涉及人類臨床試驗的實施例進一步說明。實施例1分析來自每3周或4周以1500μg/m2進行24小時連續靜脈輸注ET743的試驗的數據。
在治療的第一個周期監測所有患者中ET-743的藥代動力學，以評估患者間的變異性以及可能與臨床活性或毒性的相互關係。
患者人群16位晚期/轉移性軟組織肉瘤(STS)患者12位以前沒有接受化療治療的軟組織肉瘤患者8位晚期/轉移性胃腸基質瘤(GIST)患者。
觀察的安全性/毒性治療的可耐受性很好。
通過使用地塞米松為預防性止吐劑基本上消除噁心骨髓抑制一過性/無症狀transaminitis疲勞數據與早先第一階段的數據沒有顯著性差異。
功效在2個周期的治療之後，10位先前沒有接受任何化療的可評價STS患者中有6位已經顯示出病情穩定或反應較小，在2個周期的治療之後，12位先前接受過化療的可評價STS患者中有4位已經顯示出病情穩定或反應較小，在脂肉瘤、平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤中觀察到初步的活性證據。
患者人群的特徵20位女性，她們都表現出進行性、可檢測的疾病，研究記入年齡為33-64歲(中值50歲)臨床表現狀況0-1(ECOG標準)所涉及器官的最小數目2(範圍1-6)。
疾病部位皮膚12(60％)肝 10(50％)骨 9(45％)淋巴結 6(30％)胸膜肺 6(30％)
先前接受化療的最少次數2(1-6)先前用蒽環類治療的患者20先前用紫杉烷治療的患者16抵抗蒽環類和紫杉烷的患者 5隻抵抗紫杉烷的患者2隻抵抗蒽環類的患者3安全性/毒性所給予周期的總數 56每個患者的最少周期數 2(範圍1-8)每個周期報導的3級毒性或4級毒性的數目。
中性白細胞減少 25(50％)血小板減少 4(2％)可逆性transaminitis 34(60％)衰弱(級別2/3) 13(23％)數據與早先第一階段的數據沒有顯著性差異。
功效在16個可評價的患者中，觀察到2個部分反應(涉及胸膜肺和胸的皮膚)，在對上述任一治療藥物無原發性抵抗的患者中持續3.5個月和超過。6位患者達到病情穩定(2、3、3個月以上、3、4.5個月以上和6個月以上)，包括兩個患者中這種疾病的標誌CA 15-3持續減少。
患者人群的特徵
39位患者/22位女性35位軟組織肉瘤(STS)患者3位骨肉瘤(OS)患者1位尤文氏肉瘤(ES)患者22位患者在研究進入時患有嚴重的(bulky)疾病，在先前的方案下有56％疾病為進行性年齡16-71歲(中值45歲)臨床表現狀況0(0-2)(ECOG標準)先前接受化療的最少次數 2(1-7)大部分患者已經接受過如蒽環類和烷化劑化療安全性/毒性所給予周期的總數 137每個患者周期的最低數2(範圍1-12)每個周期報導的3級毒性或4級毒性的數目。
中性白細胞減少 34％，6.5％熱性血小板減少 5％急性可逆性transaminitis 44％疲勞(級別2/3) 13(23％)數據與早期的第一階段的數據沒有顯著性差異。
功效在34個可評價的患者中，觀察到4個部分反應(11.7％)，其中兩個變為術後完全反應。
觀察到3個較小的反應，其中一個變成術後完全反應，11病情穩定，其中大部分維持3個月或更長時間。
在各種組織學類型中包括3個骨肉瘤中2個，在所有病灶中包括內臟轉移，在嚴重疾病和非嚴重疾病中，以及在蒽環類難治和非難治的腫瘤中，觀察到反應。治療方案 Pts 劑量RD*周期腫瘤類型先前化療系 反應進行時間(月)1h 40 5851000 10 黑素瘤 - pCR 29+3h 32 15001650 10 平滑肌肉瘤 1 CR 121650 13+結腸基質性肉瘤 1 PR 10+1650 5+ 胃基質性肉瘤 1 MR 4+24h52 15001500 5 骨肉瘤 4 PR 21500 12 脂肉瘤 2 PR 15+1800 3 乳腺 2 PR 3d×5 42 325×5 1625 6 平滑肌肉瘤 1 MR(27％) 4325×5 7 卵巢 7 MR+fall CA 125 672h21 12001050 6 間皮瘤 1 MR(41％) 51200 4 眼黑素瘤 - 混合的R 2總Pts 18權利要求
1.ET743在製備治療人體癌症的藥物中的用途。
2.一種包含ET743的藥用製劑，所述藥用製劑用於靜脈輸注治療人類癌症。
3.一種治療人類患者癌症的方法，所述方法包括給予ET743。
4.一種治療人類患者的晚期和/或轉移性、先前治療過的癌症的方法，所述方法包括給予ET743。
5.一種治療人類患者的抵抗其他療法或其他療法難以治療的癌症的方法，所述方法包括給予ET743。
6.一種治療人類患者肉瘤的方法，所述方法包括給予ET743。
7.一種治療人類患者軟組織肉瘤的方法，所述方法包括給予ET743。
8.一種治療人類患者骨肉瘤方法，所述方法包括給予ET743。
9.一種治療人類患者乳腺癌的方法，所述方法包括給予ET743。
10.一種治療人類患者癌症的方法，所述方法包括通過24小時靜脈輸注給予每平方米肌體表面積1000-1500微克的一劑ET743，給予3-4周為一周期的多個周期，在每個周期的第一天給予一劑所述藥物。
11.一種治療人類患者中癌症的方法，所述方法包括通過3小時靜脈輸注給予每平方米肌體表面積1000-1650微克的一劑ET743，給予3-4周為一周期的多個周期，在每個周期的第一天給予一劑所述藥物。
全文摘要
應用ET743製備治療人體癌症的藥物。
文檔編號A61K35/56GK1360503SQ0080997
公開日2002年7月24日 申請日期2000年5月15日 優先權日1999年5月13日
發明者E·維科維克, G·D·德梅特裡, C·古茲曼, J·吉門奧, L·羅佩茲拉扎羅, J·L·米斯瑟特, C·特威維斯, D·D·馮霍夫 申請人:法馬馬有限公司