作為lxr調節劑的化合物和組合物的製作方法

2023-09-25 03:37:20 3

專利名稱：作為lxr調節劑的化合物和組合物的製作方法
相關申請的交叉參考本申請要求2004年2月11日提交的美國臨時專利申請US60/543,848和2004年10月27日提交的美國臨時專利申請US60/623,021的優先權。將這些申請的全部披露內容完整地並且為所有目的引入本文作為參考。
背景技術：
發明領域本發明提供了化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物治療或預防與肝X受體(LXR)活性相關的疾病或病症的方法。
背景技術：
肝X受體(LXR)LXRα和LXRβ為調節幾種重要脂質、包括膽固醇和膽汁酸代謝的核受體。儘管LXRβ在體內普遍表達，但是LXRα在肝內表達並且在腎、小腸、脂肪組織、脾和腎上腺中以較小程度表達。
LXR結合於ATP結合盒轉運蛋白-1(ABCA1)啟動子並且增加基因表達以產生ABCA1蛋白。ABCA1為一種膜結合轉運蛋白，其參與調節膽固醇從肝外細胞外流至新生高密度脂蛋白(HDL)顆粒上。ABCA1基因中的突變導致低水平的HDL並且伴隨心血管疾病如動脈粥樣硬化、心肌梗死和缺血性發作的危險增加。LXRα和β激動劑已經顯示增加ABCA1基因表達，由此增加HDL膽固醇，因而同時減少膽固醇的淨吸收並且降低心血管疾病的風險。LXR激動劑還增量調節載脂蛋白E(apoE)和ABCG1的巨噬細胞表達，它們兩者均對細胞膽固醇外流起作用。通過增量調節ABCA1、ABCG1和/或apoE表達來刺激巨噬細胞膽固醇外流以及增加其它靶基因、包括膽固醇酯轉移蛋白和脂蛋白脂酶的表達，LXR激動劑可影響血漿脂蛋白。
本發明的新化合物調節LXR的活性並且因此有望用於治療LXR-相關疾病，如心血管疾病、炎症和葡萄糖代謝障礙如胰島素抵抗和肥胖。
發明概述本發明一方面提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前體藥物衍生物、被保護的衍生物、各異構體和異構體混合物以及這類化合物的藥學上可接受的鹽和溶劑合物(例如水合物) 其中n選自0、1、2和3；Z選自C和S(O)；每個Y獨立地選自-CR4＝和-N＝；其中R4選自氫、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基和滷素-取代的-C1-6烷氧基；R1選自滷素、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷氧基和-C(O)OR4；其中R4如上所述；R2選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環烷基和C3-8雜環烷基；其中R2的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可選地被1-5個基團取代，所述基團獨立地選自滷素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、-C(O)NR5R5、-OR5、-OC(O)R5、-NR5R6、-C(O)R5和-NR5C(O)R5；其中R5和R6獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C3-8雜芳基-C0-4烷基、C3-12環烷基-C0-4烷基和C3-8雜環烷基-C0-4烷基；或R5和R6與R5和R6所連接的氮原子一起形成C5-10雜芳基或C3-8雜環烷基；其中R5的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基或R5和R6的組合可選地被1-4個基團取代，所述基團獨立地選自滷素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基和滷素-取代的-C1-6烷氧基；R3選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環烷基和C3-8雜環烷基；其中R3的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基被1-5個基團取代，所述基團獨立地選自滷素、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、-OXR7、-OXC(O)NR7R8、-OXC(O)NR7XC(O)OR8、-OXC(O)NR7XOR8、-OXC(O)NR7XNR7R8、-OXC(O)NR7XS(O)0-2R8、-OXC(O)NR7XNR7C(O)R8、-OXC(O)NR7XC(O)XC(O)OR8、-OXC(O)NR7R9、-OXC(O)OR7、-OXOR7、-OXR9、-XR9、-OXC(O)R9、-OXS(O)0-2R9和-OXC(O)NR7CR7[C(O)R8]2；其中X選自鍵或C1-6亞烷基，其中X的任意亞甲基可以可選地被選自C(O)、NR7、S(O)2和O的二價基團替代；R7和R8獨立地選自氫、氰基、C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C3-12環烷基-C0-4烷基；R9選自C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C3-12環烷基-C0-4烷基和C3-8雜環烷基-C0-4烷基；其中R9的任意烷基可以帶有被-C(O)OR10替代的氫；且R9的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可選地被1-4個基團取代，所述基團獨立地選自滷素、C1-6烷基、C3-12環烷基、滷素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XC(O)R10、-XC(O)NR10R10、-XS(O)0-2NR10R10和-XS(O)0-2R10；其中R10獨立地選自氫和C1-6烷基。
本發明第二方面提供了藥物組合物，它含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、各異構體和異構體混合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種合適的賦形劑。
本發明第三方面提供了治療動物疾病的方法，其中調節LXR活性可以預防、抑制或改善所述疾病的病理學和/或症狀學，該方法包括對所述動物給予治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、各異構體和異構體混合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明第四方面提供了式I化合物在製備用於治療動物疾病的藥物中的用途，其中LXR活性對所述疾病的病理學和/或症狀學起作用。
本發明第五方面提供了製備式I化合物及其N-氧化物衍生物、前體藥物衍生物、綴合物、被保護的衍生物、各異構體和異構體混合物及其藥學上可接受的鹽的方法。
發明詳述定義「烷基」作為基團和作為其它基團例如滷素-取代的-烷基和烷氧基的結構部分，可以為直鏈或支鏈的。C1-6-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。滷素-取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
「芳基」指的是含有6-10個環碳原子的單環或稠合雙環芳族環組合。例如，芳基可以為苯基或萘基，優選苯基。「亞芳基」指的是衍生自芳基的二價基團。「雜芳基」如對芳基所定義，其中一個或多個環成員為雜原子。例如雜芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯並呋喃基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯、咪唑基、苯並-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。「C6-10芳基-C0-4烷基」指的是通過亞烷基連接的如上所述芳基。例如C6-10芳基-C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。
「環烷基」指的是含有所示環原子數的飽和或部分不飽和的單環、稠合雙環或橋連多環組合。例如，C3-10環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。「雜環烷基」指的是如本申請中所定義的環烷基，條件是所示環原子中的一個或多個被選自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分替代，其中R為氫、C1-4烷基或氮保護基。例如，作為本申請中用於描述本發明化合物的C3-8雜環烷基包括嗎啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基等。
「滷素」(或滷代)優選表示氯或氟，也可以為溴或碘。
就LXR受體而言的術語「調節」指的是調節LXR受體及其與LXR途徑相關的生物活性(例如靶基因的轉錄調節)。LXR受體的調節可以為增量調節(即激動、活化或刺激)或減量調節(即拮抗、抑制或阻滯)。LXR調節劑的作用方式可以為直接的，例如作為配體通過與LXR受體結合。調節也可以為間接的，例如通過結合和/或修飾另一種分子，否則該分子就結合和活化LXR受體，或通過刺激內源性LXR受體配體的生成。因此，調節LXR包括LXR激動劑配體生物活性的改變(即其結合和/或活化LXR受體的活性)或配體細胞水平的改變。
「治療」指的是減輕或緩解疾病和/或其伴隨症狀的方法。
優選實施方案的描述本發明提供了化合物、組合物和治療疾病的方法，其中調節LXR活性可以預防、抑制或改善所述疾病的病理學和/或症狀學，該方法包括對所述動物給予治療有效量的式I化合物。
在一個實施方案中，本發明的化合物為式Ia的化合物 其中n選自1、2和3；Y選自-CH＝和-N＝；R1選自滷素、C1-6烷基和-C(O)OR4；其中R4選自氫和C1-6烷基；R2選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環烷基和C3-8雜環烷基；其中R2的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可選地被1-4個基團取代，所述基團獨立地選自滷素、羥基、C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷基和-OC(O)R5；其中R5選自氫和C1-6烷基；且R3選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環烷基和C3-8雜環烷基；其中R3的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基被1-5個基團取代，所述基團獨立地選自滷素、羥基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、-OXR7、-OXC(O)NR7R8、-OXC(O)NR7XC(O)OR8、-OXC(O)NR7XOR8、-OXC(O)NR7XNR7R8、-OXC(O)NR7XS(O)0-2R8、-OXC(O)NR7XNR7C(O)R8、-OXC(O)NR7XC(O)XC(O)OR8、-OXC(O)NR7R9、-OXC(O)OR7、-OXOR7、-OXR9、-XR9、-OXC(O)R9和-OXC(O)NR7CR7[C(O)R8]2；其中X選自鍵或C1-6亞烷基；R7和R8獨立地選自氫、氰基、C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C3-12環烷基-C0-4烷基；R9選自C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C3-12環烷基-C0-4烷基和C3-8雜環烷基-C0-4烷基；其中R9的任意烷基可以帶有被-C(O)OR10替代的氫；且R9的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可選地被1-4個基團取代，所述基團獨立地選自滷素、C1-6烷基、C3-12環烷基、滷素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XC(O)R10、-XC(O)NR10R10、-XS(O)0-2NR10R10和-XS(O)0-2R10；其中R10獨立地選自氫和C1-6烷基。
在另一個實施方案中，R1選自氟、氯、甲基和-C(O)OCH3；且R2選自苯基、環己基、環戊基、吡咯基、吡唑基、萘基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯、噻吩基、呋喃基和吡啶基；其中R2的任意芳基、雜芳基或環烷基可選地被1-4個基團取代，所述基團獨立地選自氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、氨基、二甲氨基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和-OC(O)CH3。
在另一個實施方案中，R3選自苯基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯、吡啶基、2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基和苯並噁唑基；其中R3的任意芳基或雜芳基被1-5個基團取代，所述基團獨立地選自氟、氯、溴、甲氧基、羥基、二氟甲氧基、-OCH2C(O)NH2、-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)NHCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-R9、-OR9、-OCH2R9、-OCH2C(O)R9、-OCH2C(O)NHR9、-OCH2C(O)N(CH3)R9、-OCH2C(O)NHCH2R9、-OCH2CN、-OCH2C2H3、-OCH2C2H4、-O(CH2)2OH、-OCH2C(O)NH(CH2)2C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NH(CH2)2CH2F、-OCH2C(O)NHCH2CH2F、-OCH2C(O)NH(CH2)2C(O)OH、-OCH2C(O)NHCH(CH2R9)C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NHC(O)(CH2)2C(O)OCH3、-OCH2C(O)NH(CH2)2NHC(O)CH3、-OCH2C(O)NHCH2C(O)C2H5、-OCH2C(O)NH(CH2)2C(O)OC4H9、-OCH2C(O)NHCH2C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NHCH[C(O)OC2H5]2、-S(O)2CH3、-OCH2C(O)NHCH2CF3、-OCH2C(O)NHCH2C(O)(CH2)2C(O)OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)CH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)NH(CH2)3OC2H5、-OCH2C(O)NH(CH2)3OCH(CH3)2、-OCH2C(O)NH(CH2)2SCH3、-OCH2C(O)NHCH2CH(CH3)2、-OCH2C(O)NHCH(CH3)CH2OH、-OCH2C(O)NHCH2CH(CH3)C2H5、-OCH2C(O)NHCH(CH3)C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NHCH2CH(CH3)2和-OCH2C(O)(CH2)3OCH(CH3)2；其中R9為苯基、環丙基-甲基、異噁唑基、苯並噻唑基、呋喃基、呋喃基-甲基、四氫-呋喃基、吡啶基、4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基、吡唑基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、苯乙基、嗎啉代、嗎啉代-丙基、異噁唑基-甲基、嘧啶基、四氫-吡喃基、2-氧代-2，3-二氫-嘧啶-4-基、哌嗪基、吡咯基、哌啶基、吡嗪基、咪唑基、咪唑基-丙基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基-丙基、2-氧代-吡咯烷-1-基和2-氧代-吡咯烷-1-基-丙基；其中R9的任意烷基可以帶有被-C(O)OC2H5替代的氫；其中R9的任意芳基、雜芳基或雜環烷基可選地被1-4個基團取代，所述基團獨立地選自甲基、乙基、環丙基、甲氧基、三氟甲基、-OC(O)CH3、-COOH、-S(O)2NH2、-CH(NH2)＝NOH、-C(O)OC2H5、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OC2H5、-CH2C(O)OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3和-C(O)CH3。
下文的實施例和表I中詳細描述了優選的式I化合物。
藥理學和應用本發明的化合物調節LXR的活性並且照此可用於治療其中LXR對所述疾病的病理學和/或症狀學有作用的疾病或病症。本發明進一步提供了本發明化合物在製備用於治療其中LXR對所述疾病的病理學和/或症狀學有作用的疾病或病症的藥物中的用途。LXR介導的疾病或病患包括炎症；心血管疾病，包括動脈粥樣硬化、動脈硬化、高膽固醇血症、高脂血症和葡萄糖內環境穩定障礙，包括胰島素抵抗、II型糖尿病，和肥胖。
脂蛋白代謝是一種組成如下的動態過程從肝產生富含甘油三酯和膽固醇的顆粒作為極低密度脂蛋白(VLDL)、再由肝修飾這些血漿內的脂蛋白顆粒(VLDL至中間密度(IDL)至低密度脂蛋白(LDL))以及從血漿中清除所述顆粒。該過程提供了甘油三酯類和游離膽固醇向體細胞的轉運。膽固醇的逆行轉運即所建議的機制，通過該機制過量的膽固醇被從肝組織外部返回到肝中。
該過程通過高密度脂蛋白(HDL)膽固醇進行。脂蛋白(VLDL、HDL)從肝中產生、血漿內顆粒(所有的)的修飾和隨後清除返回到肝的組合是血漿中穩態膽固醇濃度的原因。本發明的化合物通過增加膽固醇自動脈的外流而增加膽固醇的逆行轉運。本發明包括本發明化合物在製備用於增加膽固醇逆行轉運的藥物中的用途。另外，本發明提供了用於抑制膽固醇吸收的化合物和本發明的化合物在製備用於抑制淨膽固醇吸收的藥物中的用途。
本發明的化合物還可以用於預防或治療炎症和神經變性疾病或神經病症。因此，本發明還提供了預防或治療炎症的方法和預防或治療神經變性疾病或神經病症的方法，特別是以CNS中的神經元變性、神經元損傷或可塑性受損或炎症為特徵的神經變性疾病或病症。特徵在於腦中神經元變性、炎症、膽固醇和脂質異常且因此得益於神經元生長和/或修復的特定疾病或病患包括中風、阿爾茨海默病、額顳性痴呆(tauopathy)、外周神經病、帕金森病、帶有向心性多層的圓形小體的痴呆、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化和多發性硬化和尼-皮病。特徵在於神經元變性和/或可塑性受損的疾病或病患包括精神病，如精神分裂症和抑鬱症。特徵在於神經元損傷的特定疾病或病患包括那些與腦和/或脊髓損傷、包括創傷相關的病患。此外，本發明的化合物可以用於治療或預防各種具有炎性成分的疾病，如類風溼性關節炎、骨關節炎、銀屑病、哮喘等。
LXR激動劑改善葡萄糖耐量並且增強glut4表達(12/23/2002提交的美國臨時專利申請US60/436,112；12/22/2002提交的美國專利申請US10/745,334)。存在肝和脂肪組織中葡萄糖代謝所涉及基因的協同調節。在肝中，LXR激動劑抑制對肝糖元異生而言重要的幾種基因的表達，例如PGC-1α、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)和葡糖-6-磷酸酶的表達。抑制這些糖元異生基因伴隨葡糖激酶表達的誘導，這種酶可促進肝葡萄糖利用。還發現脂肪組織中glut4 mRNA水平被LXR激動劑增量調節並且在體外3T3-L1脂肪細胞中的葡萄糖攝取被增強。
按照這些發現，本發明提供了增強受試者細胞中glut4表達的方法，通過對所述受試者給予本發明的化合物來進行。本發明還提供了治療糖尿病和相關病症如肥胖或高血糖的方法，通過對受試者給予有效量的本發明化合物以改善所述疾病的症狀來進行。例如，II型糖尿病適合於用本發明的方法治療。通過增強細胞對胰島素和葡萄糖攝取的敏感性，施用本發明的化合物還可以治療其他特徵在於胰島素機能障礙(例如抵抗、失活或缺乏)和/或葡萄糖轉入細胞不足的疾病。
本發明的化合物還調節在肝糖元異生中起重要作用的許多基因的表達水平。因此，本發明進一步提供了通過調節這些基因(例如PGC-1和PEPCK)的表達來減少受試者糖元異生的方法。
在胰腺中，LXR活化通過調節胰腺β-細胞中葡萄糖和脂質的代謝刺激胰島素分泌，從而提示了LXR抗糖尿病作用的另一種機制。LXR調節劑由此還可以通過增加胰島素從胰腺中分泌而調節葡萄糖耐量。
按照上述描述，本發明進一步提供了在需要這類治療的受試者中預防或治療上述任意疾病或病症的方法，該方法包括對所述受試者給予治療有效量的(參見下文中的「給藥和藥物組合物」部分)式I化合物或其藥學上可接受的鹽。對任意上述用途而言，所需的劑量隨給藥方式、所治療的特定疾病和所需作用而異。
給藥和藥物組合物一般而言，本發明化合物以治療有效量、經由本領域中已知的任意常用和可接受的方式單獨或與一種或多種治療劑組合給予。治療有效量可以隨疾病的嚴重程度、受試者年齡和相對健康情況、所用化合物的功效和其它因素而寬泛變化。一般而言，在約0.03-2.5mg/kg/體重的每日劑量下獲得令人滿意的全身效果。在較大哺乳動物例如人中的適用每日劑量在約0.5mg-約100mg範圍內，例如，以至多每日4次的分次劑量或以延緩形式便利地給藥。用於口服給藥的合適的單位劑型包含約1-50mg活性成分。
本發明的化合物可以通過任意常規的途徑作為藥物組合物給藥，特別是通過腸，例如口服，例如為片劑或膠囊形式；或通過胃腸外，例如為可注射溶液或混懸液形式；局部，例如為洗劑、凝膠、軟膏劑或霜劑形式或以鼻用或栓劑形式或吸入形式。包括游離形式或藥學上可接受鹽形式的本發明化合物與至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物可以通過常規方式、經混合、制粒或包衣方法製備。例如，口服組合物可以為片劑或明膠膠囊，它們包含活性組分以及a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；就片劑而言還包括c)粘合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，還有d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和增甜劑。可注射組合物可以為水性等滲溶液或混懸液，且栓劑可以由脂肪乳劑或混懸液製備。這些組合物可以為無菌的和/或含有佐劑，如防腐劑、穩定劑、溼潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑。此外，它們還可以含有其它治療上有價值的物質。用於透皮應用的合適的製劑包括有效量的本發明化合物與載體。載體可以包括可吸收的藥學上可接受的溶劑以幫助通過宿主皮膚。例如，透皮裝置為繃帶形式，包括裱背部件(backingmember)、含有可選地混有載體的化合物的貯器、可選的速率控制屏障以在延長時間期限內以受控和預定速率將化合物遞送至宿主皮膚和使裝置與皮膚固定的用具。還可以使用基質透皮製劑。用於局部應用、例如施用在皮膚和眼部的合適的製劑優選為本領域眾所周知的水溶液、軟膏劑、霜劑或凝膠。這類製劑可以含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑和防腐劑。
本發明的化合物可以以治療有效量與一種或多種治療劑共同給藥(藥物組合)。例如，使用其它用於治療心血管、炎症和/或神經變性疾病的物質，可以發生協同作用。這類化合物的實例包括貝特類(fibrates)、TZD、二甲雙胍等。如果將本發明的化合物與其它療法共同給予，那麼共同給予的化合物的劑量當然隨共同使用的藥物的類型、所用的具體藥物、所治療的疾病等而異。
本發明還提供了藥物組合，例如藥盒，包括a)為本文披露的本發明化合物的第一種活性劑，它為游離形式或藥學上可接受的鹽形式；和b)至少一種共同使用的活性劑(co-agent)。該藥盒包括其給藥說明書。
本文所用的術語「共同給藥」或「聯合給藥」等指的是包括對單一患者給予選擇的治療劑並且用以包括其中活性劑不一定通過相同給藥途徑或同時給予的治療方案。
本文所用的術語「藥物組合」指的是混合或合併一種以上活性組分而得到的產品並且包括固定和非固定活性組分組合的產品。術語「固定組合」指的是以單一實體或劑量同時對患者給予活性成分，例如式I化合物和共同使用的活性劑。術語「非固定組合」指的是活性成分、例如式I化合物和共同使用的活性劑作為單獨的實體同時、伴隨或沒有具體的時間限制依次對患者給予，其中這類給藥在患者體內提供了治療有效水平的2種化合物。後者還可應用於雞尾酒療法，例如給予3種或3種以上活性成分。
製備本發明化合物的方法本發明還包括製備本發明化合物的方法。在所述的反應中，如果在終產物中需要，可能有必要保護反應性官能基，例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基，以便避免它們參與不需要的反應。可以按照標準實踐使用常用的保護基，例如，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts在「ProtectiveGroups in Organic Chemistry」，John Wiley和Sons，1991中所述。
式I化合物可以通過下列反應方案I中的進程製備反應方案I 其中n、Y、Z、R1、R2和R3如發明概述中所定義。式I化合物可以如下製備使式2化合物與式3化合物反應而生成式4化合物，使式4化合物進一步與式5或6的化合物反應。全部反應在合適的溶劑(例如二氯甲烷等)和合適的鹼(例如DIEA等)存在下進行。該反應在約5-約30℃的溫度下進行並且持續達20小時完成。
製備本發明化合物的其它方法通過使化合物的游離鹼形式與藥學上可接受的無機酸或有機酸反應，可以將本發明的化合物製成藥學上可接受的酸加成鹽。或者，通過使化合物的游離酸形式與藥學上可接受的無機鹼或有機鹼反應，可以製備本發明化合物的藥學上可接受的鹼加成鹽。或者，本發明化合物的鹽形式可以使用原料或中間體的鹽製備。
本發明化合物的游離酸或游離鹼形式可以分別由相應的鹼加成鹽或酸加成鹽形式製備。例如，通過用合適的鹼(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理，可以將本發明化合物的酸加成鹽形式轉化成相應的游離鹼。通過用合適的酸(例如鹽酸等)處理，可以將本發明化合物的鹼加成鹽形式轉化成相應的游離酸。
通過在0-80℃用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)在合適的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中處理，可以由本發明化合物的N-氧化物製備本發明化合物的未氧化形式。
通過本領域技術人員公知的方法可以製備本發明化合物的前體藥物衍生物(例如進一步的詳細描述參見Saulnier等，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，通過使本發明的未衍生的化合物與合適的氨基甲醯化試劑(例如1，1-醯氧基烷基carbanochloridate、碳酸對-硝基苯酯等)反應，可以製備合適的前體藥物。
通過本領域技術人員公知的方式可以製備本發明化合物的被保護衍生物。適合於生成保護基及其除去技術的詳細描述可見於T.W.Greene，「Protecting Groups in Organic Chemistry」，第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1999中。
本發明的化合物可以在本發明的方法中便利地作為溶劑合物(例如水合物)製備或形成。通過使用有機溶劑如二氧芑、四氫呋喃或甲醇從水/有機溶劑混合物中重結晶，可以便利地製備本發明化合物的水合物。
本發明的化合物可以如下製成其各立體異構體通過使化合物的外消旋混合物與旋光活性拆分試劑反應，以便形成非對映體化合物對，分離非對映體並且回收光學純的對映體。儘管使用本發明化合物的共價非對映體衍生物可以拆分對映體，但是優選可解離的複合物(例如結晶非對映體鹽)。非對映體具有不同的物理特性(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)並且可利用這些差異容易地分離。非對映體可以通過色譜法或優選通過基於溶解度不同的分離/拆分技術分離。然後通過不會導致外消旋化的任意實用方式回收光學純的對映體與拆分試劑。外消旋混合物可以使用手性HPLC拆分。用於從外消旋混合物中拆分化合物的立體異構體的技術的更為詳細的描述可見於Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，「Enantiomers，Racemates and Resolutions」，John Wiley和Sons，Inc.，1981。
概括而言，式I化合物可以通過以下方法製備，該方法包括(a)反應方案I的方法；和(b)可選地將本發明的化合物轉化成藥學上可接受的鹽；(c)可選地將本發明化合物的鹽形式轉化成非鹽形式；(d)可選地將本發明化合物的未氧化形式轉化成藥學上可接受的N-氧化物；(e)可選地將本發明化合物的N-氧化物形式轉化成其未氧化形式；(f)可選地從異構體混合物中拆分本發明化合物的各異構體；(g)可選地將本發明化合物的未衍生形式轉化成藥學上可接受的前體藥物衍生物；(h)可選地將本發明化合物的前體藥物衍生物轉化成其非衍生形式。
如果原料的製備沒有特別地描述，則這些化合物是已知的或可以按照與本領域公知方法類似的方式或下文實施例中披露的方式製備。
本領域技術人員可以理解上述轉化僅是製備本發明化合物的代表方法，可以類似地使用其它眾所周知的方法。
實施例通過下列實施例進一步舉例說明本發明但不起限定作用，這些實施例用於解釋本發明通式I化合物的製備。
實施例15-(4-氯-苯基)-2-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮
4-氯-硫代苯甲酸醯肼的製備 將一半體積的KOH(1.06mol)在400mL EtOH中的溶液用H2S飽和。將該溶液再與另一半KOH溶液合併，將所得溶液在45-50℃和N2環境中攪拌，然後加入4-氯三氯甲苯(0.25mol)，加入的速率使溫度保持在50-60℃(～1.5小時)。將該深紅色混合物回流30分鐘，然後用氯乙酸(0.35mol)和NaHCO3(0.35mol)在H2O(200mL)中的溶液處理。將該反應混合物在回流狀態下再加熱另外5分鐘。從粘性樹脂中潷析所得的棕紅色溶液，用濃HCl酸化至pH＝1。該紅色溶液在結晶時產生(4-氯-硫代苯甲醯基硫基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，2H)，7.15(d，2H)，4.04(s，2H)。
向(4-氯-硫代苯甲醯基硫基)-乙酸(8.31mmol)在9mL NaOH(1N)中的混合物中加入肼水合物(36.7mL)。然後向該溶液中加入冰醋酸(2.7mL)，劇烈攪拌該混合物。用CH2Cl2稀釋該反應混合物，用MgSO4乾燥有機層，得到4-氯-硫代苯甲酸醯肼LC/MS(ES+)186.9(M+1)+。
向4-氯-硫代苯甲酸醯肼(0.107mmol)在CH2Cl2(1mL)中的不均勻混合物中加入2-二氟甲氧基-苯甲醛(0.128mmol)和DIEA(0.128mmol)。10分鐘後，該混合物變均勻，通過TLC和LCMS證實反應完成，得到5-(4-氯-苯基)-2-(2-二氟甲氧基-苯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑，不蒸發溶劑將其用於下一步。
向5-(4-氯-苯基)-2-(2-二氟甲氧基-苯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑的溶液中加入DIEA(0.16mmol)和2-氟苯甲醯氯(0.16mmol)，將該反應混合物在室溫攪拌12小時。在蒸發溶劑後，通過自動色譜法純化殘餘物(己烷/EtOAc)，得到5-(4-氯-苯基)-2-(2-二氟甲氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.35(m，1H)，7.34-7.29(m，4H)，7.25(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.19-7.13(m，3H)，7.04(m，1H)，6.97(m，2H)，6.50(dd，J1＝71.6Hz，J2＝71.2Hz，1H)。LC/MS(ES+)462.8(M+1)+。
實施例22-{2-[5-(4-氯-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯氧基]-乙醯胺 向4-氯-硫代苯甲酸醯肼(1.3mmol)在12mL CH2Cl2中的不均勻混合物中加入2-(2-甲醯基苯氧基)乙醯胺(1.53mmol)和DIEA(1.53mmol)。10分鐘後，該混合物變均勻，通過TLC和LCMS證實反應完成，得到2-(2-(5-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)苯氧基)-乙醯胺，照此不蒸發溶劑將其用於下一步。
向2-(2-(5-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)苯氧基)乙醯胺的溶液中加入DIEA(2.0mmol)和2，4，6-三-氟苯甲醯氯(2.0mmol)，將該反應混合物在室溫攪拌12小時。在蒸發溶劑後，通過自動色譜法純化殘餘物(己烷/EtOAc)，得到2-{2-[5-(4-氯-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基}-乙醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(s，1H)，7.27(d，J＝8.8，2H)，7.15(m，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(bs，1H)，6.84(t，J＝6.4Hz，3H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(t，J＝8.0Hz，2H)，5.29(bs，1H)，4.47(d，J＝1.6Hz，2H)；LC/MS(ES+)506.2(M+1)+。
實施例32-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-6-甲氧基-苯氧基}-乙醯胺 4-氟苯硫代醯肼三氟乙酸鹽或鹽酸鹽的製備 向4-氟苯甲酸(35.7mmol)在72mL DMF和THF(1∶1)混合物中的溶液中加入肼基甲酸叔丁酯(37.5mmol)、EDC(39.3mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.54mmol)。10分鐘後，該混合物變均勻，持續攪拌3小時，直到通過TLC和LC/MS證實反應完成。將該反應混合物傾入冰。在加入乙醚後，分離有機層。用硫酸氫鈉、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，濃縮，得到N′-(4-氟-苯甲醯基)-肼甲酸叔丁酯MS(ES+)255(M+1)+。
向N′-(4-氟-苯甲醯基)-肼甲酸叔丁酯(11.1mmol)在10mL無水THF中的混合物中加入Lawesson′s試劑(11.6mmol)，將該混合物在80℃微波爐中加熱20分鐘。濃縮該反應混合物，通過使用己烷/EtOAc的自動化柱色譜法純化1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.8(bs，1H)，9.05(bs，1H)；8.0-7.97(m，2H)，7.31(t，J＝8.4Hz，2H)，1.73(s，9H).LC/MS(ES+)271(M+1)+。
三氟乙酸鹽向N′-(4-氟-硫代苯甲醯基)-肼甲酸叔丁酯(1.97mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)和茴香硫醚(2.7mmol)。將該混合物在室溫攪拌1小時。蒸發溶劑後，通過自動化柱色譜法純化該混合物(己烷/EtOAc)，得到4-氟-硫代苯甲酸醯肼三氟乙酸鹽1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.5(bs，3H)，7.8-7.76(m，2H)，7.05(t，J＝8.4Hz，2H)；LC/MS(ES+)171(M+1)+。
鹽酸鹽向N′-(4-氟-硫代苯甲醯基)-肼甲酸叔丁酯(18.5mmol)中加入含HCl(4N)的1，4-二噁烷(185mmol)。將該混合物在室溫攪拌1小時。加入己烷以進一步沉澱產物。過濾出產物，得到4-氟-硫代苯甲酸醯肼鹽酸鹽1HNMR(400MHz，CH3OD)δ7.8-7.75(m，2H)，7.09(t，J＝11.6Hz，2H).LC/MS(ES+)171(M+1)+。
3-甲氧基-2-三異丙基矽烷氧基-苯甲醛的製備 將O-香草醛(26.3mmol)與TIPSCl(39.6mmol)和咪唑(78.7mmol)在微波容器內混合。將該混合物在100℃微波中加熱3分鐘。用EtOAc(100mL)稀釋油狀混合物，用NaHSO4(1M)(2×50mL)和鹽水(50mL)稀釋。用MgSO4乾燥後，濃縮濾液。通過二氧化矽快速色譜法純化所得粗混合物(2％EtOAc/己烷)，得到3-甲氧基-2-三異丙基矽烷氧基-苯甲醛，為油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.6(s，1H)，7.38(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8Hz，1H)，7.04(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8Hz，1H)，6.93(td，J1＝8Hz，J2＝0.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，1.34-1.25(m，3H)，1.1(s，18H)；LC/MS(ES+)309(M+1)+。
向4-氟-硫代苯甲酸醯肼鹽(2.06mmol)在8mL CH2Cl2中的不均勻混合物中加入3-甲氧基-2-三異丙基矽烷氧基-苯甲醛(2.27mmol)和DIEA(4.13mmol)。15分鐘後，該混合物變均勻，通過TLC和LCMS證實反應完成，得到5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三異丙基矽烷氧基-苯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑，不蒸發溶劑將其用於下一步。
向5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三異丙基矽烷氧基-苯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑的溶液中加入DIEA(3.09mmol)和2，4，6-三-氟苯甲醯氯(3.09mmol)，將該反應混合物在室溫攪拌12小時。濃縮後，通過自動化柱色譜法純化殘餘物(己烷/EtOAc)，得到[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三異丙基矽烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮。
向[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三異丙基矽烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(32.3mol)中加入含四丁基氟化銨(1M)(48.5mol)的四氫呋喃。將該混合物攪拌1小時，加入2-溴-乙醯胺(48.5μmol)。將該混合物在室溫攪拌12小時。蒸發溶劑後，通過製備型LC/MS(200-100％MeCN/H2O)純化殘餘物，得到2-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-6-甲氧基-苯氧基-乙醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.62(m，2H)，7.57(s，1H)，7.22-7.12(m，3H)，7.02(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2Hz，2H)，6.9(bs，1H)，6.85(t，J＝8.4Hz，2H)，6.10(s，1H)，4.83(d，J＝15.2Hz，1H)，4.68(d，J＝15.2Hz，1H)，3.94(s，3H)。
實施例43-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯 2-甲氧基-3-三異丙基矽烷氧基-苯甲醛的製備
將愈創木酚(2-甲氧基-苯酚，34.6mmol)與TIPSCl(51.9mmol)和咪唑(103.8mmol)在試管中混合。將該混合物在180℃微波爐中加熱3分鐘。用EtOAc(100mL)稀釋油狀混合物，用NaHSO4(1M)(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。用無水Na2SO4乾燥後，濃縮濾液。通過二氧化矽快速色譜法純化所得的粗混合物(2％EtOAc/己烷)，得到三異丙基-(2-甲氧基-苯氧基)-矽烷，為無色油狀物。產率69％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.8-6.89(m，4H)，3.8(s，3H)，1.22-1.28(m，3H)，1.1(s，9H)，1.08(s，9H).LC/MS(ES+)(M+1)，281.2。Rf＝0.8(5％EtOAc/己烷)。(注意或者可以採用常規加熱，在這種情況下NMP為所選溶劑)。
將nBuLi(在己烷中2.5M)(36mmol)與TMEDA(36mmol)在0℃於乾燥的圓底燒瓶中混合10分鐘。向上述混合物中加入三異丙基-(2-甲氧基-苯氧基)-矽烷(24mmol)在25mL無水THF中的溶液。在2小時內通過除去冰浴將該混合物溫至室溫。然後在室溫將該淡黃色溶液轉入另一含有7.5mLDMF的乾燥容器中。將該混合物攪拌過夜。向該混合物中加入HCl(1M)以使反應猝滅。用EtOAc(100mL)稀釋該混合物，用HCl(1M)(2×100mL)和鹽水(50mL)洗滌，最終用無水Na2SO4乾燥。通過二氧化矽快速色譜法進行純化(5％EtOAc/己烷)，得到3-甲氧基-2-三異丙基矽烷氧基-苯甲醛，為無色油狀物，其需要在低溫貯存1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.4(s，1H)，7.42(dd，J1＝7.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.67(d，J1＝8Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.04(t，J＝8.4Hz，1H)，3.96(s，3H)，1.26-1.35(m，3H)，1.13(s，9H)，1.12(s，9H)。LC/MS(ES+)(M+1)309.2。Rf＝0.4(5％EtOAc/己烷)。
在室溫和乾燥的圓底燒瓶中，將N′-(4-氟-硫代苯甲醯基)-肼甲酸叔丁酯(1.23mmol)溶於5mL CH2Cl2。在室溫向該溶液中加入TFA(2mL)而除去酯基。如LC/MS所測定，30分鐘後反應完成。在真空中除去溶劑。在真空管上將所得油狀物乾燥30分鐘，溶於1mL無水CH2Cl2。將該溶液加入到3-甲氧基-2-三異丙基矽烷氧基-苯甲醛(1.23mmol)和DIEA(4.9mmol)在1mL無水CH2Cl2的混合物中。使混合物在室溫和有分子篩存在下放置5分鐘。加入2，4，6-三氟苯甲醯氯(1.6mmol)，將該反應混合物在室溫保持16小時。向該混合物中加入HCl(1M)(10mL)以使反應猝滅。用EtOAc(50mL)稀釋該混合物，用HCl(1M)(2×10mL)和鹽水(50mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥。通過二氧化矽快速色譜法進行純化(5％EtOAc/己烷)，得到[5-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-3-三異丙基矽烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮，為無色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(dd，J1＝8.8Hz，J2＝5.3Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，6.95(t，J＝7.8Hz，1H)，6.87(t，J＝8.8Hz，2H)，6.77(t，J＝7.9Hz，2H)，4.03(s，3H)，1.27-1.36(m，3H)，1.14(dd，J1＝J2＝6.3Hz，18H)；LC/MS(ES+)(M+1)309.2。Rf＝0.4(5％EtOAc/己烷)。
在室溫用四丁基氟化銨(在THF中1M)(0.04mmol)將[5-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-3-三異丙基矽烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(0.02mmol)處理30分鐘。然後加入3-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.04mmol)。30分鐘後，如LC/MS所測定，反應完成。用乙腈稀釋該混合物，通過製備型LC/MS純化(20-100％MeCN/H2O)，蒸發溶劑後，得到3-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47-7.55(m，4H)，7.01-7.07(m，3H)，6.94(t，J＝8.3Hz，2H)，6.77(t，J＝8.5Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.07(s，3H)，3.94(s，3H)。LC/MS(ES+)(M+1)610.9。
實施例54-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸
在室溫用四丁基氟化銨(在THF中1M)(0.04mmol)將[5-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-3-三異丙基矽烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(0.02mmol)處理30分鐘。通過/MS分析證實反應完成。加入4-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.04mmol)。30分鐘後，如LC/MS測定，反應完成。用MeOH(0.5mL)稀釋後，加入LiOH(1M)(0.5mL)。攪拌1小時後，從反應混合物中除去溶劑。向殘餘物中加入MeOH/DMSO的混合物，過濾所得溶液。通過製備型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)純化澄清溶液，除去溶劑後，得到4-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8Hz，2H)，7.53-7.58(m，5H)，7.03-7.05(m，3H)，6.94-6.95(m，2H)，6.77(t，J＝8.2Hz，2H)，5.2(s，2H)，4.08(s，3H)；LC/MS(ES+)(M+1)597.3。
實施例62-{2-[5-(4-氯-苯基-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯氧基]-N-甲基-乙醯胺
將(2-甲醯基-苯氧基)-乙酸(0.5mmol)溶於1mL CH2Cl2。加入草醯氯(0.066mL)與1滴DMF。1小時後，從該混合物中除去溶劑。將所得殘餘物溶於1mL CH2Cl2，在環境溫度加入到1mL在THF中的NH2Me(2M)中。攪拌16小時後，除去溶劑，通過製備型TLC(10％MeOH/EtOAc)純化該混合物，得到產物2-(2-甲醯基-苯氧基)-N-甲基-乙醯胺，為黃白色固體LC/MS(ES+)194.1(M+1)+。
將2-(2-甲醯基-苯氧基)-N-甲基-乙醯胺(0.0311mmol)加入到含4-氯-硫代苯甲酸醯肼(0.0342mmol)的0.1mL CH2Cl2中。10分鐘後，加入DIEA(0.05mL)和2，4，6-三氟-苯甲醯氯(0.0467mmol)。將該混合物保持在室溫過夜。除去溶劑後，通過製備型HPLC(20-100％MeCN/H2O梯度)純化殘餘物，得到產物2-{2-[5-(4-氯-苯基-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯氧基]-N-甲基-乙醯胺，為灰白色固體LC/MS(ES+)520.1(M+1)+。
實施例7N-環丙基甲基-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙醯胺 在室溫用四丁基氟化銨(在THF中1M)(4.97mmol)將如實施例4中所述製備的[5-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-3-三異丙基矽烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(3.31mmol)處理40分鐘。然後加入溴乙酸甲酯(4.97mmol)。12小時後，如LC/MS測定，反應完成。通過二氧化矽快速色譜法(25％EtOAc/己烷)進行純化，得到{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸甲酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(m，3H)，7.04(m，3H)，6.95(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，6.82(dd，J1＝8Hz，J2＝1.6Hz)，6.76(m，2H)，4.7(s，2H)，4.1(s，3H)；LC/MS(ES+)505.1(M+1)+。
向{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸甲酯(2.47mmol)在30mL THF和MeOH(3∶2)的混合物中的溶液中加入LiOH(1M)(25mL)。在攪拌12小時後，如LC/MS測定，反應完成。用乙酸乙酯和水稀釋該反應，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，從該反應混合物中除去溶劑，得到{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸LC/MS(ES+)521.1(M+1)+。
向{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸(0.029mmol)在1mL DMF中的溶液中加入DIEA(0.058mmol)、HATU(0.058mmol)和環丙基甲胺(0.058mmol)。將該反應混合物攪拌12小時。通過製備型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)純化該混合物，得到N-環丙基甲基-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2-甲氧基-苯氧基}-乙醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.51(m，3H)，7.12-6.99(m，4H)，6.9(d，J＝7.6Hz，2H)，6.77(t，J＝8.4Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.08(s，3H)，3.26-3.2(m，2H)，1.02-0.99(m，1H)，0.57-0.52(m，2H)，0.25(m，2H)；LC/MS(ES+)574.1(M+1)+。
實施例82-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基-N-(5-甲基-異噁唑-3-基)-乙醯胺
在室溫將按照與實施例3中對[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三異丙基矽烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮所述類似的方式製備的[5-(4-氟-苯基)-2-(2-三異丙基矽烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(3.4mmol)用四丁基氟化銨(在THF中1M)(5.1mmol)處理40分鐘。然後加入溴乙酸甲酯(5.1mmol)。12小時後，如LC/MS測定，反應完成。通過二氧化矽快速色譜法(25％EtOAc/己烷)進行純化，得到{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.54(m，2H)，7.04(m，3H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(bs，2H)，4.94(s，2H)，4.01(s，3H).MS(ES+)535.1(M+1)；LC/MS(ES+)535.1(M+1)+。
向{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯(2.93mmol)在30mL THF和MeOH(3∶2)的混合物中的溶液中加入LiOH(1M)(30mL)。在攪拌12小時後，如LC/MS測定，反應完成。用乙酸乙酯和水稀釋該反應，用MgSO4乾燥，從該反應混合物中除去溶劑，得到{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基}-乙酸1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.66(m，3H)，7.39(m，1H)，7.3(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.22(m，4H)，7.13(m，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，4.94(s，2H)；LC/MS(ES+)491.0(M+1)+。
向{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基}-乙酸(0.031mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(0.058mmol)、HATU(0.058mmol)和5-甲基-異噁唑-3-基胺(0.058mmol)。將該反應混合物攪拌12小時。通過製備型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)純化該混合物，得到2-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基}-N-(5-甲基-異噁唑-3-基)-乙醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.51(m，3H)，7.35-7.26(m，2H)，7.05-6.96(m，3H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，6.69(t，J＝7.6Hz，2H)，6.56(s，1H)，4.72(s，2H)，2.33(s，3H)；LC/MS(ES+)571.1(M+1)+。
實施例93-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基甲基}-苯甲醯胺 在室溫，將按照與實施例3中對[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三異丙基矽烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮所述類似的方式製備的[5-(4-氟-苯基)-2-(2-三異丙基矽烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(41μmol)用四丁基氟化銨(在THF中1M)(48μmol)處理40分鐘。在真空中除去溶劑，用MgSO4乾燥，得到[5-(4-氟-苯基)-2-(2-羥基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮，將其不經進一步純化使用。
向溶於乙腈(1mL)中的[5-(4-氟-苯基)-2-(2-羥基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(41μmol)中加入K2CO3(61.5μmol)和3-溴甲基-苯甲醯胺(94.2μmol)，在90℃加熱該混合物。12小時後，如LC/MS測定，反應完成。通過製備型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)進行純化，得到3-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯氧基甲基]-苯甲醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.9(d，J＝7.6Hz，1H)，7.7(s，1H)，7.6-7.5(m，4H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(t，J＝8.4Hz，1H)，6.99(t，J＝7.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8Hz)，6.79(t，J＝8.4Hz，2H)，6.26(bs，1H)，5.33(d，J＝7.6Hz)；LC/MS(ES+)566.1(M+1)+。
實施例10
2-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基甲基}-呋喃-3-甲酸 在室溫，將按照與實施例3中對[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三異丙基矽烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮所述類似的方式製備的[5-(4-氟-苯基)-2-(2-三異丙基矽烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮(0.67mmol)用四丁基氟化銨(在THF中1M)(1.3mmol)處理。15分鐘後，加入2-(溴甲基)-3-糠酸甲酯(0.74mmol)，將該混合物再攪拌12小時。在真空中除去溶劑，用二氧化矽純化殘餘物，得到2-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基甲基}-呋喃-3-甲酸甲酯，為黃色固體LC/MS(ES+)571.1(M+1)+。
向2-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基甲基}-呋喃-3-甲酸甲酯(0.49mmol)在THF/MeOH/H2O(3∶2∶1)中的溶液中加入LiOH(3N)(4.9mmol)。在攪拌12小時後，用HCl(1N)酸化該反應，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4乾燥有機層，過濾，濃縮。使用製備型LC/MS純化殘餘物，得到2-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基甲基}-呋喃-3-甲酸，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.23(m，3H)，7.20(d，J＝1.9，1H)，7.10-7.05(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.86(d，J＝8.1，1H)，6.78-6.74(m，3H)，6.55(d，J＝1.9，1H)，6.55-6.50(m，2H)，5.38-5.21(m，2H)；LC/MS(ES+)557.1(M+1)+。
實施例11[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮 在室溫，將如實施例3中對N′-(4-氟-苯甲醯基)-肼甲酸叔丁酯所述製備的N′-(6-甲基-吡啶-3-硫羰醯基(carbothioyD)-肼甲酸叔丁酯(0.1mmol)用含TFA(1mmol)的無水CH2Cl2(1mL)處理30分鐘。除去溶劑，將殘餘物溶於無水CH2Cl2(1mL)。向該溶液中加入DIEA(0.287mmol)，用2-二氟甲氧基-苯甲醛(0.12mmol)在4分子篩存在下處理該混合物。5分鐘後加入2，4，6-三氟苯甲醯氯(0.15mmol)。將該混合物保持在環境溫度16小時，通過製備型HPLC(20-100％MeCN/H2O)純化，得到[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮1HNMR(400MHz，CDCl3)8.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.81(dd，J1＝8.2Hz，J2＝2.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.36-7.4(m，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78(t，J＝8.3Hz，2H)，6.67(dd，J1＝75.0Hz，J2＝71.7Hz，1H)，2.64(s，3H)；LC/MS(ES+)(M+1)480.1。
實施例12[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2-羥基-苯基)-甲酮
在室溫，將按照如實驗11中對[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮所述類似的方式製備的(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)(2-乙醯氧基苯基)甲酮(0.02mmol)溶於THF/MeOH(1mL/0.5mL)，用LiOH水溶液(1M)(0.5mL)處理30分鐘。加入HCl水溶液(3M)，將pH調節至5-6。除去溶劑，通過製備型HPLC(20-100％MeCN/H2O)純化殘餘物，得到[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2-羥基-苯基)-甲酮1H NMR(400MHz，CDCl3)，9.02(d，J＝2.0Hz，1H)，8.41(d，J＝8.6Hz，1H)，8.23(dd，J1＝8.2Hz，J2＝2.2Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.62(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1.3Hz，1H)，7.45-7.53(m，5H)，6.97-7.01(m，2H)，2.79(s，3H)；LC/MS(ES+)(M+1)442.1。
實施例13[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-5-(6-氟-吡啶-3-基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮 在室溫，將如實施例3中對N′-(4-氟-苯甲醯基)-肼甲酸叔丁酯所述製備的N′-(6-氟-吡啶-3-硫羰醯基)-肼甲酸叔丁酯(0.044mmol)用含TFA(0.44mmol)和茴香硫醚(0.44mmol)的無水CH2Cl2(1mL)處理30分鐘。除去溶劑，將殘餘物溶於無水CH2Cl2(1mL)。向該溶液中加入DIEA(0.22mmol)，用2-二氟甲氧基-苯甲醛(0.067mmol)在4分子篩存在下處理該混合物。5分鐘後加入2，4，6-三氟苯甲醯氯(0.089mmol)。將該混合物保持在室溫16小時，用製備型矽膠TLC(30％EtOAc/己烷)純化，得到[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-5-(6-氟-吡啶-3-基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.39(s，1H)，7.93-7.97(m，1H)，7.54(s，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.7Hz，1H)，6.78(t，J＝8.3Hz，2H)，6.67(dd，J1＝75.0Hz，J2＝71.7Hz，1H)；LC/MS(ES+)(M+1)484.1。
實施例143-{4-[5-(3，4-二氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯並噁唑-2-基}-苯甲酸 在60℃，將2-氨基-3-甲基-苯酚(6.09mmol)與3-甲醯基-苯甲酸甲酯(6.09mmol)在MeOH(6mL)中加熱30分鐘。從該混合物中除去溶劑而得到深紅色油狀物，將其在室溫溶於無水CH2Cl2(6mL)，用DDQ(6.4mmol)處理16小時。用EtOAc稀釋該混合物並且傾倒在飽和NaHCO3水溶液上。用EtOAc進一步萃取水相，用Na2SO4乾燥合併的有機相。過濾，除去溶劑，得到殘餘物，將其通過矽膠色譜法純化(5-10％EtOAc/己烷)，得到3-(4-甲基-苯並噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)8.92(d，J＝1.6Hz，1H)，8.47(dt，J1＝7.8Hz，J2＝1.5Hz，1H)，8.2(dt，J1＝7.8Hz，J2＝1.4Hz，1H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(t，J＝7.7Hz，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.69(s，3H)；LC/MS(ES+)(M+1)268.1。
將3-(4-甲基-苯並噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯(1.2mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(1.5mmol)和AIBN(0.3mmol)在CCl4中的溶液在100℃微波中加熱30分鐘(1mL)。過濾該混合物，濃縮，得到3-(4-溴甲基-苯並噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯粗品。LC/MS(ES+)(M+)346.1，348.1，(M-Br)266.1，268.1。
在130℃微波爐中，用含HMTA(1.8mmol)的乙酸/H2O(3mL/1.5mL)將3-(4-溴甲基-苯並噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯處理20分鐘。除去溶劑，通過矽膠色譜法純化該混合物(10-20％EtOAc/己烷)，得到3-(4-甲醯基-苯並噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯，為白色固體。產率32％。1H NMR(400MHz，CDCl3)10.8(s，1H)，8.97(s，1H)，8.53(d，J＝7.8Hz，1H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(dd，J1＝7.7Hz，J2＝1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，4.0(s，3H)。
LC/MS(ES+)(M+1)282.1，(M+Na)304.1。
在室溫，將如實施例3中對N′-(4-氟-苯甲醯基)-肼甲酸叔丁酯所述製備的N′-(3，4-二氟-硫代苯甲醯基)-肼甲酸叔丁酯(0.1mmol)用含TFA(1mmol)的無水CH2Cl2(1mL)處理30分鐘。除去溶劑，將殘餘物溶於無水CH2Cl2(1mL)。向該溶液中加入DIEA(0.57mmol)，用3-(4-甲醯基-苯並噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.064mmol)在4分子篩存在下處理該混合物。5分鐘後加入2，4，6-三氟苯甲醯氯(0.15mmol)。將該混合物保持在室溫16小時，通過製備型HPLC(20-100％MeCN/H2O)純化，得到3-{4-[5-(3，4-二氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯並噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯。LC/MS(ES+)(M+1)610.0，(M+Na)632.0。
將3-{4-[5-(3，4-二氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯並噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯(0.02mmol)溶於THF/MeOH(1mL/0.5mL)，在室溫用LiOH水溶液(1M)(0.5mL)處理30分鐘。加入HCl水溶液(3M)，將pH調節至5-6。除去溶劑，通過製備型HPLC(20-100％MeCN/H2O)純化殘餘物，得到3-{4-[5-(3，4-二氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯並噁唑-2-基}-苯甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.95(s，1H)，8.48(d，J＝7.9Hz，1H)，8.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.6(dd，J1＝7.7Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.29-7.42(m，3H)，7.19(q，J＝8.2Hz，1H)，6.76-6.81(m，2H)；LC/MS(ES+)(M+1)596.0，(M+Na)618.0。
實施例154-{3-[5-4-氟-苯基]-3-(2-羥基-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2-甲氧基-苯氧基甲基}-苯磺醯胺 4-(3-甲醯基-2-甲氧基-苯氧基甲基)-N，N-雙-(4-甲氧基-苄基)-苯磺醯胺 用Et3N(8.4mmol)、隨後用雙-(4-甲氧基-苄基)-胺(5.8mmol)處理25℃的4-(溴甲基)苯磺醯氯(5.6mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液。將該反應攪拌12小時，用H2O稀釋，用CH2Cl2萃取，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮。通過二氧化矽快速色譜法純化所得粗物質(20％EtOAc/己烷)，得到4-溴甲基-N，N-雙-(4-甲氧基-苄基)-苯磺醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(明顯t，J＝8.4Hz，2H)，7.44(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.4Hz，2H)，6.91-6.86(m，4H)，6.69(d，J＝8.8Hz，4H)，4.5(s，2H)，4.19(s，4H)，3.71(s，3H)；LC/MS(ES+)490.1(M+1)+。
用4.4mL 1.0M TBAF在THF中的溶液處理在無水THF(4mL)中的如實施例4中所述製備的2-甲氧基-3-三異丙基矽烷氧基-苯甲醛(2.9mmol)和4-溴甲基-N，N-雙-(4-甲氧基-苄基)-苯磺醯胺(3.0mmol)。將該反應在環境溫度攪拌12小時，濃縮。通過二氧化矽快速色譜法純化所得物質(30％EtOAc/己烷)，得到4-(3-甲醯基-2-甲氧基-苯氧基甲基)-N，N-雙(4-甲氧基-苄基)-苯甲醯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.45(s，1H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.48(dd，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.11-7.19(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，4H)，6.74(d，J＝8.4Hz，4H)，5.23(s，2H)，4.26(s，4H)，4.05(s，3H)，3.77(s，6H)；LC/MS(ES+)562.6(M+1)+。
將如實施例3中所述製備的4-氟苯硫醯肼鹽酸鹽(0.045mmol)溶於CH2Cl2(1mL)。向該溶液中加入DIEA(0.133mmol)，用4-(3-甲醯基-2-甲氧基-苯氧基甲基)-N，N-雙(4-甲氧基-苄基)-苯甲醯胺(0.047mmol)在4分子篩存在下處理該混合物。5分鐘後加入乙酸2-氯羰基-苯酯(0.047mmol)。將該混合物保持在環境溫度16小時，濃縮。將所得物質溶於三氟乙酸。3小時後，濃縮該反應混合物。將粗物質溶於DMSO，通過製備型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)純化，蒸發溶劑後得到4-{3-[5-4-氟-苯基]-3-(2-羥基-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2-甲氧基-苯氧基甲基}-苯磺醯胺，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.27(s，1H)，8.55(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，7.71-7.77(m，2H)，7.59-7.64(m，3H)，7.42-7.47(m，1H)，7.12-7.8(m，2H)，6.95-7.03(m，3H)，6.86-6.92(m，2H)，5.2(s，2H)，4.77(s，2H)，4.07(s，3H)；LC/MS(ES+)594.0(M+1)+。
實施例163-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基甲基}-N-羥基-苄脒
向3-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基甲基}-苯甲醯胺(0.1mmol)中加入1mL SOCl2。將該混合物在100℃的微波爐中加熱25分鐘。除去溶劑。將殘餘物溶於EtOH(1mL)。加入NH2OH(50％水溶液，0.06mL)。將該混合物在100℃的微波爐中加熱25分鐘。通過製備型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)純化，得到3-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基甲基}-N-羥基-苄脒。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.7(d，J＝7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.52-7.61(m，4H)，7.5(s，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.0(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，6.9(d，J＝6.8Hz，1H)，6.76(t，J＝8Hz，2H)，6.41(bs，2NH)，5.21(dd，J＝14.5，12.8Hz，2H)，4.04(s，3H)；LC/MS(ES+)611.1(M+1)+。
實施例172-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2-羥基-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-1-甲基-乙基)-乙醯胺
向無水DMF(0.5mL)中的{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2-羥基-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸(0.27mmol)中加入HATU(1.35mmol)、DIEA(0.45mL，2.7mmol)和2-氨基-丙-1-醇。將該混合物保持在環境溫度16小時。用EtOH(1mL)稀釋殘餘物。通過製備型LC/MS(30-100％MeCN/H2O)純化該混合物，得到2-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2-羥基-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-1-甲基-乙基)-乙醯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.2(s，1H)，8.53(m，1H)，7.73(m，2H)，7.6(s，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8Hz，2H)，6.9-7.1(m，5H)，4.58(s，2H)，4.14(m，1H)，4.06(s，3H)，3.69(m，1H)，3.59(m，1H)，2.1(bs，2H)，1.23(m，3H)；LC/MS(ES+)540.1(M+1)+。
實施例186-{2-氰基甲氧基-3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基甲基-吡啶-2-甲酸乙酯 向無水DMSO(2.5mL)中的2，3-二羥基苯甲醛(1mmol)中加入NaH(60％油混懸液，2.5mmol)。10分鐘後，加入6-溴甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(1mmol)。1小時後，在環境溫度引入溴乙腈(0.07mL，1mmol)，將該混合物攪拌16小時。使用飽和NH4Cl水溶液使反應猝滅，用EtOAc萃取該混合物。用硫酸鈉乾燥後，除去溶劑。通過製備型HPLC(20-70％MeCN/H2O)純化該混合物，得到6-(2-氰基甲氧基-3-甲醯基-苯氧基甲基)-吡啶-2-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.4(s，1H)，8.1(d，J＝7.7Hz，1H)，7.9(t，J＝7.9Hz，1H)，7.7(d，J＝8.2Hz，1H)，7.5(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.24(m，2H)，5.42(s，2H)，5.14(s，2H)，4.5(q，J＝7.2Hz，2H)，1.45(t，J＝7Hz，3H)；LC/MS(ES+)341.2(M+1)+。
使用6-(2-氰基甲氧基-3-甲醯基-苯氧基甲基)-吡啶-2-甲酸乙酯，按照實施例3中對[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-2-三異丙基矽烷氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮所述類似的方式製備6-{2-氰基甲氧基-3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.1(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54-7.58(m，3H)，7.05-7.14(m，3H)，7.01(d，J＝7.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，6.76(t，J＝8.5Hz，2H)，5.4(s，2H)，5.12(d，J＝4.4Hz，2H)，4.5(q，J＝7.2Hz，2H)，1.45(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS(ES+)651.2(M+1)+。
實施例196-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基羰基甲氧基-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸 將6-{2-氰基甲氧基-3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸乙酯溶於THF(1.5mL)和MeOH(1.0mL)，加入LiOH(1M)(0.5mL)。在攪拌1小時後，從該反應混合物中除去溶劑。向殘餘物中加入MeOH/DMSO的混合物，過濾所得溶液。通過製備型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)純化澄清的溶液，除去溶劑後得到6-{3-[5-(4-氟-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基羰基甲氧基-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸，為白色固體1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(t，J＝7.3Hz，1H)，7.81(d，10.1Hz，1H)，7.8(s，1H)，7.55(dd，J＝8.9，5.3Hz，2H)，7.0-7.1(m，4H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，6.76(t，J＝7.5Hz，2H)，5.31(s，2H)，4.94(d，J＝7.8Hz，2H)，4.8(bs，1H)，3.8(s，3H)；LC/MS(ES+)(M+1)656.3。
通過重複上述實施例中所述的操作步驟，使用合適的原料獲得下列表1和2中鑑定的式I化合物。
表1















表2



















試驗1-轉錄試驗轉染試驗用於評價本發明化合物調節LXR轉錄活性的能力。簡言之，通過瞬時轉染將嵌合蛋白的表達載體與螢光素酶基因處於GAL4結合位點控制下的報導質粒一起導入哺乳動物細胞，所述嵌合蛋白含有與LXRα或LXRβ的配體結合結構域(LBD)融合的酵母GAL4的DNA結合結構域。在暴露於LXR調節劑後，LXR轉錄活性改變，這可以通過螢光素酶水平的改變進行監測。如果轉染的細胞暴露於LXR激動劑，那麼LXR-依賴性轉錄活性增加並且螢光素酶水平升高。
在開始本實驗前2天，將293T人胚腎細胞(8×106)接種於175cm2燒瓶中的10％FBS、1％青黴素/鏈黴素/Fungizome的DMEM培養基中。使用GAL4-LXR LBD表達質粒(4μg)、UAS-螢光素酶報導質粒(5μg)、Fugene(3∶1比例；27μL)和無血清的培養基(210μL)製備用於嵌合蛋白的轉染混合物。將該轉染混合物在室溫溫育20分鐘。通過用PBS(30mL)洗滌收集細胞，然後使用胰蛋白酶(0.05％；3mL)分解。通過添加試驗培養基(DMEM，缺乏脂蛋白的胎牛血清(5％)、他汀類(例如洛伐他汀7.5μl)和甲羥戊酸(100μM))(10mL)使胰蛋白酶失活。使用1∶10稀釋液對細胞進行計數並且將細胞濃度調節至160,000個細胞/mL。將細胞與轉染混合物混合(10mL細胞/250μl轉染混合物)並且在室溫下再溫育30分鐘，定期反轉混合。然後將細胞(50μl/孔)平板固定入384白色實心底的TC-處理的平板。將細胞在37℃和5.0％CO2下進一步溫育24小時。對每種測試化合物而言，製備在DMSO中的12-點系列稀釋液(半對數系列稀釋液)，其中化合物的起始濃度為1μM。將測試化合物(500nl)加入到試驗平板中的各細胞孔中，將細胞在37℃和5.0％CO2下溫育24小時。將細胞裂解/螢光素酶試驗緩衝液Bright-GloTM(25％；25μl；Promega)加入到各孔中。在室溫下進一步溫育5分鐘後，測定螢光素酶活性。
通過除以每個平板上的DMSO對照值，對原始發光值進行標化。使用XLfit3顯示標化的數據，使用4-參數Logistic模型或S形單點劑量響應方程式(在XLfit3.05中的方程式205)擬合劑量響應曲線。將EC50定義為化合物引起最大值與最小值之間一半響應的濃度。通過將化合物引起的響應與已知LXR調節劑(3-{3-[(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙氧基}-苯基)-乙酸所獲得的最大值相比，計算相對功效(或功效百分比)。
試驗2-用於評價LXR調節劑誘導的內源性基因表達的方法ABCA1基因表達使人THP1細胞在繁殖培養基(在RPMI 1640中10％確定的FBS、2mM L-穀氨醯胺、10mM HEPES、1.0mM丙酮酸鈉、4.5g/L葡萄糖、1.5g/L碳酸氫鹽、0.05mM 2-巰基乙醇)中生長。在第1天，在48-孔平皿上的每個孔中平板固定0.5mL細胞，濃度為250,000個細胞/mL增殖培養基，再加40ng/mL PMA。將平板在37攝氏度溫育24小時。在第2天，用0.5mL新鮮的試驗培養基(與繁殖培養基相同，但含有2％脂蛋白缺乏的FBS作為血清補充物)替換培養基，在6小時後加入化合物(在DMSO中1或10μM)。然後將平板在37攝氏度溫育24小時。在第3天，收集細胞，使用具有可選DnaseI的Rneasy試劑盒(Qiagen)分離RNA。用100μl水洗脫RNA，定量(在260nm處的UV吸收度)，貯存在-80℃待用。
使用TaqMan定量PCR，應用下列用於人ABCA1的引物/探針組測定ABCA1基因表達正向引物5′TGTCCAGTCCAGTAATGGTTCTGT3′、反向引物5′AAGCGAGATATGGTCCGGATT3′、探針5′FAMACACCTGGAGAGAAGCTTTCAACGAGACTAACCTAMRA3′；和人36B4，正向引物5′CCACGCTGCTGAACATGC3′、反向引物5′TCGAACACCTGCTGGATGAC3′、探針5′VIC AACATCTCCCCCTTCTCCTTTGGGCT TAMRA3′。使用Superscript Platinum III Q-PCR試劑(Invitrogen)在相同樣品混合物中依次進行逆轉錄和PCR反應。將反應混合物(Superscript RT/platinum Taq-0.4μl，2x反應混合物-10μl，36B4引物-0.4μl 10μM儲備溶液，ABCA1引物-1.8μl 10μM儲備溶液，ABCA1探針-FAM-0.04μl 100μM儲備溶液，36B4探針-VIC-0.04μl 50μM儲備溶液，RNA(50ng/μl)-2μl，50xROX染料-0.4μl，MgSO4-0.4μl 50mM儲備溶液，水-4.52μl)置於384-孔平板中，使用標準條件在ABI HT7900儀器上進行試驗。參照稀釋RNA的曲線評價ABCA1基因表達，並標化為存在於樣品中的36B4 RNA水平。參照DMSO計算化合物誘導的摺疊誘導。通過將化合物引起的反應與已知LXR調節劑(3-{3-[(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙氧基}-苯基)-乙酸獲得的最大值相比，計算相對功效(或功效百分比)。
Fas基因表達使人HepG2細胞在繁殖培養基(在DMEM中10％FBS、2mM L-穀氨醯胺、1.5g/L碳酸氫鹽、0.1mM非必需胺基酸、1.0mM丙酮酸鈉)中生長。在第1天，在48-孔平皿上的每個孔中平板固定0.5mL細胞，濃度為150,000個細胞/mL繁殖培養基。然後將平板在37度溫育24小時。在第2天，將培養基替換為0.5mL試驗培養基(與增殖培養基相同，但含有2％脂蛋白缺乏的FBS作為血清補充物)，在6小時後加入化合物(在DMSO中1或10μM)。然後將平板在37度溫育36-48小時。收集細胞，使用具有可選DnaseI的Rneasy試劑盒(Qiagen)分離RNA。用100μl水洗脫RNA，定量(在260nm處的UV吸收度)並且貯存在-80℃待用。使用TaqMan定量PCR，應用下列用於人Fas的引物/探針組測定Fas基因表達正向引物5′GCAAATTCGACCTTTCTCAGAAC3′、反向引物5′GGACCCCGTGGAATGTCA3′、探針5′FAM ACCCGCTCGGCATGGCTATCTTCTAMRA3′；和人36B4，正向引物5′CCACGCTGCTGAACATGC3′、反向引物5′TCGAACACCTGCTGGATGAC3′，探針5′VICAACATCTCCCCCTTCTCCTTTGGGCTTAMRA3′。使用SuperscriptPlatinum III Q-PCR試劑(Invitrogen)在相同樣品混合物中依次進行逆轉錄和PCR反應。將反應混合物(Superscript RT/platinum Taq-0.4μl，2x反應混合物-10μl，36B4引物-1.2μl 10μM儲備溶液，Fas引物-1.2μl 10μM儲備溶液，Fas探針-FAM-0.045μl 100μM儲備溶液，36B4探針-VIC-0.08μl50μM儲備溶液，RNA(50ng/μl)-2μl，50x ROX染料-0.4μl，MgSO4-1μl50mM儲備溶液，水-3.68μl)置於384-孔平板，使用標準條件在ABI HT7900儀器上進行試驗。參照稀釋RNA的曲線評價Fas基因表達，並標化為存在於樣品中的36B4RNA水平。參照DMSO計算化合物誘導的摺疊誘導。
試驗3-FRET共-激活物補充試驗FRET試驗用於評價本發明化合物直接結合LXR配體結合結構域(LBD)並且促進強化LXR轉錄活性的蛋白質募集的能力(例如共-激活物)。這種不含細胞的試驗使用由LXR LBD和簡化其純化的標記(例如GST、His、FLAG)組成的重組融合蛋白，以及合成生物素化的肽，該肽來源於轉錄共激活物蛋白如類固醇受體共激活物1(SRC-1)的核受體相互作用結構域。在一種方式中，標記LBD融合蛋白可以使用與銪偶聯的抗LBD標記抗體(例如EU-標記的抗-GS抗體)進行標記，共激活物肽可以使用與鏈黴抗生物素蛋白偶聯的別藻藍蛋白(APC)標記。在LXR激動劑存在下，共激活物肽被募集至LXR LBD，從而使EU和APC部分密切接近。用340nM的光激發該複合物時，EU吸收能量並且將其轉移至APC部分，導致在665nm處發射。如果沒有能量轉移(表示缺乏EU-APC親近)，那麼EU在615nm處發射。因此，665與615nm處發射的光之比給出了共激活物肽募集的強度和由此結合LXR LBD的激動劑的強度的指徵。
將融合蛋白，即LXRα的胺基酸205-447(Genbank NM 005693)和LXRβ的胺基酸203-461(β的NM_007121)在pGEX4T-3(27-4583-03Amersham Pharmacia Biotech)的Sal1和Not1位點上進行框內克隆。生物素化肽序列來源於SRC-1(胺基酸676-700)生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPSC-OH。
在FRET緩衝液(50mM Tris pH 7.5，50mM KCl、1mM DTT、0.1％BSA)中製備主要混合物(5nM GST-LXR-LBD、5nM生物素化SRC-1肽、10nM APC-鏈黴抗生物素蛋白(Prozyme Phycolink鏈黴抗生物素蛋白APC，PJ25S)和5n MEU-抗-GST抗體)。向384孔平板的各孔中加入20μl這種主要混合物。最終FRET反應5nM融合蛋白、5nM SRC-1肽、10nM APC-鏈黴抗生物素蛋白、5nm EU-抗-GST抗體(PerkinElmer AD0064)。用DMSO將測試化合物稀釋為半對數的12-點系列稀釋液，起始濃度為1mM，將100nL化合物轉入主要混合物中，使得試驗孔中的終濃度為5μM-28pM。將平板在室溫溫育3小時，讀取螢光共振能量轉移。將結果表示為APC螢光與EU螢光之比×1000。
665nm與615nm之比乘以因數1000以簡化數據分析。從比值中扣除DMSO值作為背景值。使用XLfit3顯示數據，使用4-參數Logistic模型或S形單點劑量響應方程式(在XLfit3.05中的方程式205)擬合劑量響應曲線。將EC50定義為引起最大值與最小值之間一半響應的化合物濃度。通過將化合物引起的響應與參比LXR調節劑獲得的最大值相比，計算相對功效(或功效百分比)。
游離或藥學上可接受的鹽形式的式I化合物表現出有價值的藥理學特性，如本申請中所述體外試驗所證實。本發明的化合物表達內源性ABCA1的功效％為10％-130％。應理解本文所述的實施例和實施方案僅用於解釋目的，本領域技術人員將可以想到依據其進行各種修改或改變，這些修改或改變也包括在本申請的實質和範圍和所附權利要求的範圍內。本文引述的所有公開文獻、專利和專利申請為所有目的引入本文作為參考。
權利要求
1.式I化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物和異構體 其中n選自0、1、2和3；Z選自C和S(O)；每個Y獨立地選自-CR4＝和-N＝；其中R4選自氫、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基和滷素-取代的-C1-6烷氧基；R1選自滷素、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷氧基和-C(O)OR4；其中R4如上所述；R2選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環烷基和C3-8雜環烷基；其中R2的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可選地被1-5個基團取代，所述基團獨立地選自滷素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、-C(O)NR5R5、-OR5、-OC(O)R5、-NR5R6、-C(O)R5和-NR5C(O)R5；其中R5和R6獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C3-8雜芳基-C0-4烷基、C3-12環烷基-C0-4烷基和C3-8雜環烷基-C0-4烷基；或R5和R6與R5和R6所連接的氮原子一起形成C5-10雜芳基或C3-8雜環烷基；其中R5的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基或R5和R6的組合可選地被1-4個基團取代，所述基團獨立地選自滷素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基和滷素-取代的-C1-6烷氧基；R3選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環烷基和C3-8雜環烷基；其中R3的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基被1-5個基團取代，所述基團獨立地選自滷素、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、-OXR7、-OXC(O)NR7R8、-OXC(O)NR7XC(O)OR8、-OXC(O)NR7XOR8、-OXC(O)NR7XNR7R8、-OXC(O)NR7XS(O)0-2R8、-OXC(O)NR7XNR7C(O)R8、-OXC(O)NR7XC(O)XC(O)OR8、-OXC(O)NR7R9、-OXC(O)OR7、-OXOR7、-OXR9、-XR9、-OXC(O)R9、-OXS(O)0-2R9和-OXC(O)NR7CR7[C(O)R8]2；其中X選自鍵或C1-6亞烷基，其中X的任意亞甲基可以可選地被選自C(O)、NR7、S(O)2和O的二價基團替代；R7和R8獨立地選自氫、氰基、C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C3-12環烷基-C0-4烷基；R9選自C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C3-12環烷基-C0-4烷基和C3-8雜環烷基-C0-4烷基；其中R9的任意烷基可以帶有被-C(O)OR10替代的氫；且其中R9的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可選地被1-4個基團取代，所述基團獨立地選自滷素、C1-6烷基、C3-122環烷基、滷素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XC(O)R10、-XC(O)NR10R10、-XS(O)0-2NR10R10和-XS(O)0-2R10；其中R10獨立地選自氫和C1-6烷基。
2.權利要求1的式Ia化合物 其中n選自1、2和3；Y選自-CH＝和-N＝；R1選自滷素、C1-6烷基和-C(O)OR4；其中R4選自氫和C1-6烷基；R2選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環烷基和C3-8雜環烷基；其中R2的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可選地被1-4個基團取代，所述基團獨立地選自滷素、羥基、C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷基和-OC(O)R5；其中R5選自氫和C1-6烷基；且R3選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環烷基和C3-8雜環烷基；其中R3的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基被1-5個基團取代，所述基團獨立地選自滷素、羥基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、-OXR7、-OXC(O)NR7R8、-OXC(O)NR7XC(O)OR8、-OXC(O)NR7XOR8、-OXC(O)NR7XNR7R8、-OXC(O)NR7XS(O)0-2R8、-OXC(O)NR7XNR7C(O)R8、-OXC(O)NR7XC(O)XC(O)OR8、-OXC(O)NR7R9、-OXC(O)OR7、-OXOR7、-OXR9、-XR9、-OXC(O)R9和-OXC(O)NR7CR7[C(O)R8]2；其中X選自鍵或C1-6亞烷基；R7和R8獨立地選自氫、氰基、C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C3-12環烷基-C0-4烷基；R9選自C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C3-12環烷基-C0-4烷基和C3-8雜環烷基-C0-4烷基；其中R9的任意烷基可以帶有被-C(O)OR10替代的氫；且R9的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可選地被1-4個基團取代，所述基團獨立地選自滷素、C1-6烷基、C3-12環烷基、滷素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XC(O)R10、-CR10(NR10R10)＝NOR10、-XC(O)NR10R10、-XS(O)0-2NR10R10和-XS(O)0-2R10；其中R10獨立地選自氫和C1-6烷基。
3.權利要求2的化合物，其中R1選自氟、氯、甲基和-C(O)OCH3；且R2選自苯基、環己基、環戊基、吡咯基、吡唑基、萘基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯、噻吩基、呋喃基和吡啶基；其中R2的任意芳基、雜芳基或環烷基可選地被1-4個基團取代，所述基團獨立地選自氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、氨基、二甲氨基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和-OC(O)CH3。
4.權利要求3的化合物，其中R3選自苯基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯、吡啶基、2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基和苯並噁唑基；其中R3的任意芳基或雜芳基被1-5個基團取代，所述基團獨立地選自氟、氯、溴、甲氧基、羥基、二氟甲氧基、-OCH2C(O)NH2、-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)NHCH3、-OCH2C(O)N(CH3)2、-R9、-OR9、-OCH2R9、-OCH2C(O)R9、-OCH2C(O)NHR9、-OCH2C(O)N(CH3)R9、-OCH2C(O)NHCH2R9、-OCH2CN、-OCH2C2H3、-OCH2C2H4、-O(CH2)2OH、-OCH2C(O)NH(CH2)2C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NH(CH2)2CH2F、-OCH2C(O)NHCH2CH2F、-OCH2C(O)NH(CH2)2C(O)OH、-OCH2C(O)NHCH(CH2R9)C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NHC(O)(CH2)2C(O)OCH3、-OCH2C(O)NH(CH2)2NHC(O)CH3、-OCH2C(O)NHCH2C(O)C2H5、-OCH2C(O)NH(CH2)2C(O)OC4H9、-OCH2C(O)NHCH2C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NHCH[C(O)OC2H5]2、-S(O)2CH3、-OCH2C(O)NHCH2CF3、-OCH2C(O)NHCH2C(O)(CH2)2C(O)OCH3、-OCH2C(O)N(CH3)CH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)NH(CH2)3OC2H5、-OCH2C(O)NH(CH2)3OCH(CH3)2、-OCH2C(O)NH(CH2)2SCH3、-OCH2C(O)NHCH2CH(CH3)2、-OCH2C(O)NHCH(CH3)CH2OH、-OCH2C(O)NHCH2CH(CH3)C2H5、-OCH2C(O)NHCH(CH3)C(O)OC2H5、-OCH2C(O)NHCH2CH(CH3)2和-OCH2C(O)(CH2)3OCH(CH3)2；其中R9為苯基、環丙基-甲基、異噁唑基、苯並噻唑基、呋喃基、呋喃基-甲基、四氫-呋喃基、吡啶基、4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基、吡唑基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、苯乙基、嗎啉代、嗎啉代-丙基、異噁唑基-甲基、嘧啶基、四氫-吡喃基、2-氧代-2，3-二氫-嘧啶-4-基、哌嗪基、吡咯基、哌啶基、吡嗪基、咪唑基、咪唑基-丙基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基-丙基、2-氧代-吡咯烷-1-基和2-氧代-吡咯烷-1-基-丙基；其中R9的任意烷基可以帶有被-C(O)OC2H5替代的氫；其中R9的任意芳基、雜芳基或雜環烷基可選地被1-4個基團取代，所述基團獨立地選自甲基、乙基、環丙基、甲氧基、三氟甲基、-OC(O)CH3、-COOH、-S(O)2NH2、-CH(NH2)＝NOH、-C(O)OC2H5、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OC2H5、-CH2C(O)OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3和-C(O)CH3。
5.藥物組合物，包括治療有效量的權利要求1的化合物與藥學上可接受的賦形劑。
6.治療動物疾病或病症的方法，其中調節LXR活性可以預防、抑制或改善所述疾病的病理學和/或症狀學，該方法包括對所述動物給予治療有效量的權利要求1的化合物。
7.權利要求6的方法，其中所述疾病或病症選自心血管疾病、糖尿病、神經變性疾病和炎症。
8.權利要求1的化合物在製備用於治療動物疾病或病症的藥物中的用途，其中LXR活性對所述疾病的病理學和/或症狀學有作用，所述疾病選自心血管疾病、糖尿病、神經變性疾病和炎症。
9.治療動物疾病或病症的方法，其中調節LXR活性可以預防、抑制或改善所述疾病的病理學和/或症狀學，該方法包括對所述動物給予治療有效量的權利要求1的化合物。
10.權利要求9的方法，進一步包括給予治療有效量的權利要求1的化合物與另一種治療上相關活性劑的組合。
全文摘要
本發明提供了化合物、包括這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物治療或預防與肝X受體(LXR)活性相關的疾病或病症的方法。
文檔編號C07D417/04GK1918155SQ200580004677
公開日2007年2月21日 申請日期2005年2月11日 優先權日2004年2月11日
發明者V·莫爾泰尼, 李小林, J·納納卡, D·A·埃裡斯, B·安納克勒裡奧, E·塞茲, J·維特亞克 申請人:Irm責任有限公司