一種含量均勻的（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒及其製備方法與流程
2023-10-05 04:52:24
本發明主要涉及製藥
技術領域：
，具體涉及一種含量均勻的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒及其製備方法。
背景技術：
：奧拉西坦於1987年在義大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為CN103735545A專利中提到左旋奧拉西坦對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為CN103599101A的專利中披露左旋奧拉西坦對液壓及自由落體所致創傷性腦損傷大鼠學習記憶認知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠高於右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當。藥代動力學研究結果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內無明顯手性轉化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦後血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動學參數均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗結果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對受試動物或細胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內發揮藥效的主要活性成分，單獨使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應。奧拉西坦(oxiracetam，CASNo.：62613-82-5)化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺，為義大利ISFS.P.A公司於1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露於US4118396)，是環GABOB衍生物，可促進磷醯膽鹼和磷醯乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，並且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學結構和製備方法，Chiodini等人在W09306826A中披露，臨床結果證明S構型(左旋)的奧拉西坦的藥效強於R構型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結構如下所示。現有(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒主要存在製備過程顆粒粉層較多，粒徑不易控制，含量均勻性較差，儲存過程穩定性不好，顆粒吸溼性強，易粘連結塊，貨架期短，顆粒溶散速度慢等技術問題。技術實現要素：本發明的目的在於提供一種含量均勻、穩定性好、溶散速度快的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒。本發明的另一目的在於提供上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒的製備方法。本發明的目的是通過如下技術措施實現的：一種含量均勻的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒，它是以(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺為原料，再加入一定量的填充劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、包衣材料製得；其中所述填充劑為澱粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸鈣、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述矯味劑為蔗糖、麥芽糖、乙基麥芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦中的一種或多種；所述粘合劑為水、乙醇、蔗糖、澱粉漿、糊精、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鈉、微粉矽膠、氧化鎂、石蠟中的一種或多種；所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、羧甲基澱粉鈉、幹澱粉中的一種或多種；所述包衣材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯中的一種或多種。發明人合理的處方配比，配合特定製備方法，可使得上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒粒徑均勻可控，儲存過程不易吸溼，不易粘連結塊、產品穩定性好，貨架期長，顆粒含量均勻並且溶散速度快；上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒，其特徵在於，它是由下列重量配比的原輔料製得：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺1份、甘露醇0.5～0.9份、微晶纖維素1.2～1.7份、羧甲基纖維素鈉0.8～1.3份、乳糖0.6～1.0份、滑石粉0.12～0.16份、聚乙二醇40000.9～1.5份、羥丙甲纖維素0.5～0.9份、低取代羥丙基纖維素0.9～1.5份、聚山梨酯800.08～0.13份、山梨醇1～5份、質量分數為6％～8％的澱粉漿8～13份、體積分數為20％～30％乙醇溶液3～5份；取處方量的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺溶解於處方量的乙醇溶液中，備用；另取處方量的甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、山梨醇置於萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，備用；將前處理好的混合輔料粉末置於溼法制粒機中，加入先前處理好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺乙醇溶液以及處方量的澱粉漿，啟動制粒機(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；將溼顆粒投入流化床中，溫床溫度設定50℃～70℃，開始乾燥，乾燥時間為50～55分鐘；取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水製成質量體積分數為8％～10％的包衣液，備用；將上述幹顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風乾燥，溶液噴完後繼續加熱10～15分鐘後停止加熱，冷卻出料；將包衣顆粒置於粉碎整粒機中，用20目篩過篩整粒；將處方量的滑石粉粉碎過100目篩，加入整粒後的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min即得。進一步的，為了(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒的溶散速度更快，顆粒含量更均勻，穩定性更好，有效期更長，一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒，其特徵在於，它是由下列重量配比的原輔料製得：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺1份、甘露醇0.6～0.8份、微晶纖維素1.3～1.6份、羧甲基纖維素鈉0.9～1.2份、乳糖0.8～1.0份、滑石粉0.13～0.16份、聚乙二醇40001.2～1.4份、羥丙甲纖維素0.7～0.9份、低取代羥丙基纖維素1.2～1.4份、聚山梨酯800.09～0.12份、山梨醇2～4份、質量分數為6％～8％的澱粉漿9～12份、體積分數為20％～30％乙醇溶液3～5份；取處方量的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺溶解於處方量的乙醇溶液中，備用；另取處方量的甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、山梨醇置於萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，備用；將前處理好的混合輔料粉末置於溼法制粒機中，加入先前處理好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺乙醇溶液以及處方量的澱粉漿，啟動制粒機(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；將溼顆粒投入流化床中，溫床溫度設定50℃～70℃，開始乾燥，乾燥時間為50～55分鐘；取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水製成質量體積分數為8％～10％的包衣液，備用；將上述幹顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風乾燥，溶液噴完後繼續加熱10～15分鐘後停止加熱，冷卻出料；將包衣顆粒置於粉碎整粒機中，用20目篩過篩整粒；將處方量的滑石粉粉碎過100目篩，加入整粒後的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min即得。一種含量均勻的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒的製備方法，其特徵在於，它是按如下步驟製得的：1.原輔料前處理：取處方量的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺溶解於處方量的乙醇溶液中，備用；另取處方量的填充劑、矯味劑、崩解劑置於萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，備用；2.制粒：取前處理後所得混合粉末置於溼法制粒機中，加入先前處理好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺乙醇溶液和處方量的粘合劑，啟動制粒機(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；3.乾燥：將溼顆粒投入流化床中，溫床溫度設定50℃～70℃，開始乾燥；隨時觀察顆粒沸騰狀況、鼓風情況，防止顆粒粘住鍋底，造成顆粒焦化或糊化，乾燥時間為50～55分鐘，保證顆粒水分≤3％；4.包衣：(1)包衣液的配製：取處方量的包衣材料，加水製成質量分數為8％～10％的包衣液，備用；(2)包衣過程：將上述幹顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風乾燥，溶液噴完後繼續加熱10～15分鐘後停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；5.整粒、分篩：將包衣顆粒置於粉碎整粒機中，用20目篩過篩整粒，控制環境溫度25℃以下，相對溼度50％以下；6.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒後的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；7.內包：用顆粒包裝機進行包裝，設定包裝規格為1g/袋，控制環境溫度25℃以下，相對溼度50％以下，即得。本發明具有如下的有益效果：本發明(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒粉層量少，顆粒粒徑均一，流動性好，休子角小於38°，裝量差異低於4％，顆粒溶散速度快，顆粒全部溶散時間均少於30秒，含量均勻性好，多個點含量測定的RSD均小於2％，儲存過程穩定性好，產品不易吸潮結塊，產品貨架期長達36個月，製備工藝簡單可行，值得市場推廣。具體實施方式下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用於對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，在不背離本發明精神和實質的情況下，對本發明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬於本發明的範圍。實施例1一種含量均勻的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒，按以下步驟製得：成分用量(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺1份甘露醇0.6份微晶纖維素1.3份羧甲基纖維素鈉0.9份乳糖0.8份滑石粉0.13份聚乙二醇40001.2份羥丙甲纖維素0.7份低取代羥丙基纖維素1.2份聚山梨酯800.09份山梨醇2份質量分數為6％的澱粉漿9份體積分數為20％的乙醇溶液3份製成1000袋製劑工藝：1.原輔料前處理：取處方量的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺溶解於處方量的乙醇溶液中，備用；另取處方量的甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、山梨醇置於萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，備用；2.制粒：取前處理所得混合粉末置於溼法制粒機中，加入先前處理好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺乙醇溶液和處方量的澱粉漿，啟動制粒機(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；3.乾燥：將溼顆粒投入流化床中，溫床溫度設定50℃～70℃，開始乾燥；隨時觀察顆粒沸騰狀況、鼓風情況，防止顆粒粘住鍋底，造成顆粒焦化或糊化，乾燥時間為50～55分鐘，保證顆粒水分≤3％；4.包衣：(1)包衣液的配製：取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水製成質量分數為8％～10％的包衣液，備用；(2)包衣過程：將上述幹顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風乾燥，溶液噴完後繼續加熱10～15分鐘後停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；5.整粒、分篩：將包衣顆粒置於粉碎整粒機中，用20目篩過篩整粒，控制環境溫度25℃以下，相對溼度50％以下；6.總混：將滑石粉粉碎過100目篩，加入整粒後的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；7.內包：用顆粒包裝機進行包裝，設定包裝規格為1g/袋，控制環境溫度25℃以下，相對溼度50％以下，即得。試驗一：顆粒休子角測定1.試驗材料：實施例1製備過程中總混完成後樣品2.試驗方法：實施例1總混完成後，分別在三維運動混合機的上、中、下、左、右各點分別取樣測定休止角，判定其流動性；3.試驗結果：4.試驗結論：由上表試驗結果可看出，五次測量休止角均小於38°，表明顆粒流動性好。試驗二：含量均勻性測定1.試驗材料：實施例1製備過程中總混完成後樣品2.試驗方法：實施例1總混完成後，分別在三維運動混合機的上、中、下、左、右各點分別取樣5g，照含量測定方法進行含量檢測，計算各取樣點的含量RSD，評價是否混合均勻；3.試驗結果：4.試驗結論：由上表試驗結果可看出，本品含量均勻性好，RSD小於2％試驗三：裝量差異1.試驗材料：取實施例1製得的顆粒樣品10袋，照《中國藥典》2010年版二部附錄顆粒劑項下裝量差異檢查。2.測定法：取供試品10袋，分別稱定每袋內容物的重量，每袋的重量與標示裝量相比較。3.試驗結果：裝量差異檢查結果見下表：4.試驗結論：由上表試驗結果可以看出，本品裝量差異均小於±4％，表明裝量差異穩定，裝量差異小。試驗四：本發明一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒穩定性實驗實驗材料：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒：為實施例1製得。加速實驗方法：將實施例1製得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃加速實驗溼度：RH75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、水分、粒度、溶化性、有關物質、含量、微生物限度加速試驗穩定性記錄：加速實驗結果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質量相當，表明本品加速實驗6月，質量保持穩定，本品穩定性較好。長期實驗方法：將實施例1製得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。長期實驗溫度：25±2℃長期實驗溼度：RH60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18、24、36月考察指標：性狀、水分、粒度、溶化性、有關物質、含量、微生物限度長期試驗穩定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗36個月性狀、水分、粒度、溶化性、有關物質、含量、微生物限度均無顯著變化，均符合生產用質量標準草案的各項相關規定。本品長期試驗36個月質量穩定，故本品有效期最少36個月，長期試驗仍在繼續考察過程中。試驗五：溶散試驗1.試驗材料：實施例1製得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒；2.試驗方法：取實施例1製得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒10袋，置於100ml燒杯中，加入50ml溫度為25℃的純化水，靜止，觀察全部溶散所需要的時間；3.試驗結果見下表：試驗編號1#2#3#4#5#溶散時間(min)22秒28秒23秒25秒27秒試驗編號6#7#8#9#10#溶散時間(min)28秒24秒25秒22秒25秒4.試驗結論：由上表試驗結果可看出，多次測量顆粒溶散時間均少於30秒，證明按本發明製得的顆粒溶散速度快。實施例2一種含量均勻的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒，按以下步驟製得：成分用量(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺1份甘露醇0.8份微晶纖維素1.6份羧甲基纖維素鈉1.2份乳糖1.0份滑石粉0.16份聚乙二醇40001.4份羥丙甲纖維素0.9份低取代羥丙基纖維素1.4份聚山梨酯800.12份山梨醇4份質量分數為8％的澱粉漿12份體積分數為30％的乙醇溶液5份製成1000袋製劑工藝：照實施例1的製備工藝製得。按實施例1的試驗方法，分別進行顆粒休子角測定、含量均勻性測定、裝量差異檢查、樣品穩定性試驗以及溶散時間測定，休子角試驗測定結果表明本品顆粒流動性好，休子角低於38°，含量均勻性試驗結果表明本品含量均勻性好，其總混後各點顆粒的含量RSD小於2％，裝量差異試驗表明本品裝量差異小於4％，本品裝量穩定，可控，溶散試驗結果表明多次測定本品溶散時間均小於30秒，故本品能迅速溶散，穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期36個月質量穩定，故本品有效期至少36個月。實施例3一種含量均勻的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒，按以下步驟製得：成分用量(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺1份甘露醇0.7份微晶纖維素1.5份羧甲基纖維素鈉1.9份乳糖0.9份滑石粉0.15份聚乙二醇40001.3份羥丙甲纖維素0.8份低取代羥丙基纖維素1.3份聚山梨酯800.10份山梨醇3份質量分數為8％的澱粉漿11份體積分數為20％的乙醇溶液4份製成1000袋製劑工藝：照實施例1的製備工藝製得。按實施例1的試驗方法，分別進行顆粒休子角測定、含量均勻性測定、裝量差異檢查、樣品穩定性試驗以及溶散時間測定，休子角試驗測定結果表明本品顆粒流動性好，休子角低於37°，含量均勻性試驗結果表明本品含量均勻性好，其總混後各點顆粒的含量RSD小於2％，裝量差異試驗表明本品裝量差異小於4％，本品裝量穩定，可控，溶散試驗結果表明多次測定本品溶散時間均小於30秒，故本品能迅速溶散，穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期36個月質量穩定，故本品有效期至少36個月。實施例4-6：一種含量均勻的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺顆粒，按以下重量的原輔料製備而得，製備方法同實施例1：實施例456(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺1份1份1份甘露醇0.8份0.7份0.6份微晶纖維素1.4份1.5份1.6份羧甲基纖維素鈉1.0份1.1份1.2份乳糖1.0份0.9份0.8份滑石粉0.13份0.14份0.15份聚乙二醇40001.2份1.3份1.2份羥丙甲纖維素0.9份0.8份0.9份低取代羥丙基纖維素1.2份1.3份1.4份聚山梨酯800.09份0.10份0.11份山梨醇3份2份4份質量分數為6％的澱粉漿10份11份12份30％乙醇溶液5份5份5份製劑工藝：照實施例1的製備工藝製得。按實施例1的試驗方法，分別進行顆粒休子角測定、含量均勻性測定、裝量差異檢查、樣品穩定性試驗以及溶散時間測定，實施例4、5、6休子角試驗測定結果表明本品顆粒流動性好，休子角低於36°，實施例4、5、6含量均勻性試驗結果表明本品含量均勻性好，其總混後各點顆粒的含量RSD小於2％，實施例4、5、6裝量差異試驗表明本品裝量差異小於4％，本品裝量穩定，可控，實施例4、5、6溶散試驗結果表明多次測定本品溶散時間均小於30秒，故本品能迅速溶散，實施例4、5、6穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期36個月質量穩定，故本品有效期至少36個月。當前第1頁1 2 3