用於預防或治療運動障礙的氨基甲酸酯化合物的製作方法

2023-10-25 08:57:22 3

專利名稱：用於預防或治療運動障礙的氨基甲酸酯化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及使用氨基甲酸酯化合物預防或治療運動障礙的方法。更具體地講，本發明涉及使用滷化的2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯或二氨基甲酸酯化合物預防或治療運動障礙的方法。
背景技術：
運動障礙是一大類沒有單一根本原因的疾病，是由不同神經性機能障礙導致，直接或間接與神經元損傷或神經系統通道異常有關。(Blandini F等，Movement disorders，Princ.Neural Aging，1997，441-453；Koller WC等，Pharmacologic treatment of essential tremor，Neurology，2000，54(11，Suppl.4)，S30-S38；Gasser T等，Geneticsof Parkinson′s disease and other movement disorders，Neurogeneetics，2000，351-372；Collado-Seidel V等，Aetiology and treatment of restlesslegs syndrome，CNS Drugs，1999，12(1)，9-20；Bucher SF等，Cerebralgenerators involved in the pathogenesis of the restless legs syndrome，Annals of Neurology，1997，41(5)，639-45；Kanazawa I，Extrapyramidaltract symptoms in degenerative diseases。Involuntary movement indegenerative diseases。Huntington′s disease，chorea-acanthocytosis andbenign hereditary chorea。Saishin Naikagaku Taikei，1997，68，156-163；Scheidt CE，Psychosomatic aspects of idiopathic spasmodic torticoollis。Results of a multicenter study。Psychotherapie，Psychosomatik，Medizinische Psychologie，1998，48(1)，1-12；Caligiuri MP，Antipsychotic-induced movement disorders in the elderlyepidemiologyand treatment recommendations，Drugs Aging，2000，17(5)，363-384；Poewe W，What is new in movement disorders，Wien. Klin.Wochenschr.，1999，111(17)，664-671；Klein C等，Evaluation of therole of the D2 dopamine receptor in myoclonus dystonia，Ann.Neurol.，2000，47(3)，369-373)。
所述運動障礙包括但不限於良性特發性震顫(ET)、帕金森氏病(PD)以及帕金森氏症候群震顫、其它ET或PD非相關性震顫(例如頭/四肢休息性、單純動作性和意向性、姿勢相關性、位置相關性、直立性、增強的生理性、心因性、任務相關性、語音性、小腦性、腦紅核性震顫以及其它中樞性和非典型性震顫)、下肢不寧症候群(RLS)、手臂不寧症候群(RAS)、亨廷頓氏舞蹈病舞蹈、特發性扭轉肌張力障礙、局灶性扭轉肌張力障礙、肌陣攣、手足徐動症、Wilson氏病性異常運動、Gilles de La Tourette氏症候群、陣發性運動障礙(包括陣發性肌張力障礙(例如運動基因性陣發性舞蹈病手足徐動症(kinesgenic paroxystic choreoathetosis)、肌張力障礙性陣發性舞蹈病手足徐動症、中間性陣發性舞蹈病手足徐動症和夜間性陣發性舞蹈病手足徐動症)、陣發性共濟失調和陣發性震顫)、缺氧後痙攣、脊髓損傷後痙攣、多發性硬化伴有的震顫和藥物誘導性震顫以及運動障礙(包括但不限於姿勢性震顫、急性肌張力障礙、舞蹈病、靜坐不能、延遲性運動障礙和帕金森氏病樣症候群)。
抗癲癇藥物已經用於治療包括運動障礙在內的各種非癲癇類病症(Ettore B，The use of anticonvulsants in neurological conditions otherthan epilepsyA review of the evidence from randomized controlledrtials，CNS Drugs，1999，11(1)，61-82)。特發性震顫是一種伴有振蕩性運動的常見疾病，常常引起功能性殘疾並可能導致生理和情緒困擾。其發生率大約為3.5-55％o(Tanner CM，Epidemiology of movementdisorders。主編Anderson DW，Neuroeopidemiology，CRC Press，1991，193-216)。β-受體阻滯劑(心得安及其類似物)用於特發性震顫的一線治療藥物(Iwata S等，Effects of beta-adrenergic blockers on drug-inducedtremors，Biochem.Behav.，1993，44(3)，611-13)。但是，除了不完善的治療反應外，β-受體阻滯劑還忌用於哮喘、心臟傳導阻滯或充血性心力衰竭並且用於伴有糖尿病或周期性抑鬱症的患者時必須要謹慎。
在各種條件下，抗驚厥藥(例如醯胺咪嗪、加巴噴丁和託吡酯)可以有效用於治療特發性震顫。給予9個特發性震顫患者的託吡酯可有效控制特發性震顫，尤其適合對其它已有治療形式部分反應的患者(Galvez-Jimenez N和Hargreave M，Topiramate and essential tremor，Ann.Neurol.，2000，47(6)，837-838)。經過託吡酯治療後，其中8個患者認為自己有好轉，活動能力增強。一個患者報告在接受託吡酯治療時多尿。最常見的副作用是疲勞和感覺異常。抗癲癇劑加巴噴丁已經用於治療特發性震顫(Koller WC，Pharmacologic treatment ofessential tremor，Neurology，2000，54(11)，(Suppl.)4)，S30-S38)。在開放標記報告中，加巴噴丁在5個患者上減少震顫。選出其中三個繼續加巴噴丁治療，與以前的藥物治療方法相對比。顯示出醯胺咪嗪和加巴噴丁可有效用於治療特發性震顫(Ettore B，The use ofanticonvulsants in neurological conditions other than epilepsyA reviewof the evidence from randomized controlled trials，CNS Drugs，1999，11(1)，6l-82)。其它抗驚厥藥也可有效用於治療特發性震顫)(Koller WC，pharmacologic treatment of essential tremor，Neurology，2000，54(11)，(Suppl.4)，S30-S3 8；Gorman WP等，A comparison of primidone，propranolol in essential tremor，using quantitative analysis，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry，1986；49，64-68；Gironell A等，A randomizedplacebo-controlled comparative trial of gabapentin and propranolol inessential tremor，Arch.Neurol.，1999，56，475；Leslie M，Nonepilepticuses of gabapentin，Epilepsia，1999，40(Suppl.6)，S66-S72；837-838；Ettore B，The use of anticonvulsants in neurological conditions other thanepilepsyA review of the evidence from randomized controlled trials，CNSDrugs，1999，11(1)，61-82)。
RLS和RAS為常見慢性疾病，其特徵是必須活動腿部或手臂，在休息時尤其如此。上述神經性運動障礙還影響睡眠的引發，並且由於四肢的強迫運動，可能成為睡眠障礙的重要原因；所述病症以及由此造成的後果還可能伴隨感覺異常以及白天過度疲憊。上述病症在普通人群中的發生率為1-5％，在醫學人群中為15％。RLS病因仍然未知。人們把左旋多巴/脫羧酶抑制劑(卡比多巴、苄絲肼)和多巴胺激動劑作為RLS的一線治療藥物。症狀發展的時移和/或亢進是多巴胺能治療的主要問題。重要的是抗驚厥藥(例如加巴噴丁和醯胺咪嗪)也有效用於RLS(Adler CH，Treatment of restless legs syndrome withgabapentin，Clin.Neuropharmacol.，1997，20(2)，148-151；Merren MD，Gabapentin for treatment of pain and tremora large case senes，SouthMed.J.，1998年8月，91(8)，739-44；Wetter TC，Pollmacher T，Restlesslegs and periodic leg movements in sleep syndromes，J.Neurol.，1997年4月，244(4 Suppl1)，S37-45)。抗驚厥劑對運動障礙(例如特發性震顫和RLS)的效能被認為是部分由於這類藥物的神經穩定特性，這種特性可以修復運動脈衝產生及傳遞的不平衡。
Bossinger等在美國專利3,265,728(通過引用結合到本文)中介紹了用於治療中樞神經系統的下式結構的取代的苯基烷基氨基甲酸酯，它具有鎮定、鎮靜以及放鬆肌肉的特性
其中R1為氨基甲醯氧基或烷基氨基甲醯氧基，其中烷基含有1至3個碳原子；R2為氫、羥基、烷基或1-2個碳的羥烷基；R3為氫或1-2個碳的烷基；X可以為滷素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。
Bossinger等在美國專利3,313,692(通過引用結合到本文)中介紹了用氨基甲酸酯誘導鎮靜和肌肉放鬆的方法，該方法通過給予下式化合物 其中W為少於4個碳原子的脂肪族基團；R1為芳族基團；R2為氫或少於4個碳原子的烷基；X為氫、羥基、其中烷基少於4個碳原子的烷氧基或者為以下基團 其中B為包括雜環基、脲基和肼基的有機胺基以及-N(R3)2，其中R3為氫或少於4個碳原子的烷基。
Choi等在美國專利6,103,759(通過引用結合到本文)中介紹了旋光純形式的滷代2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯及二氨基甲酸酯，它們有效用於治療和預防中樞神經系統病症(包括抽搐、癲癇、中風和肌肉痙攣)並可用於治療中樞神經系統疾病(尤其用作抗驚厥藥、抗癲癇藥、神經保護藥以及中樞作用性肌肉弛緩藥)，其結構式如下 其中主要含有一種對映異構體；其中苯環在X被選自氟、氯、溴或碘的1-5個滷素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自選自氫和任選被苯基取代的1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中苯基被選自氫、滷素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。介紹了上式化合物的純對映異構體形式和對映異構體混合物，其中在混合物中主要含有一種對映異構體；優選主要的一種對映異構體達到約90％或90％以上；最優選約98％或98％以、上。
先前還沒有關於將式(I)或式(II)的滷代2-苯基-1，2-乙二醇氨基甲酸酯化合物用於預防或治療運動障礙的介紹。最新的臨床前研究揭示了以前未被認知的藥理學特性，這種特性顯示式(I)或式(II)化合物可用於預防或治療運動障礙。因此，本發明的目的是公開一種使用式(I)或式(II)的化合物預防或治療運動障礙的方法。
發明概述本發明涉及預防或治療運動障礙的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物 式(I) 式(II)其中苯基在X位置被1至5個選自氟、氯、溴和碘的滷素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本發明實施方案包括一種預防或治療運動障礙的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的包含選自式(I)和式(II)的化合物以及藥學上可接受的載體的藥用組合物。
本發明實施方案包括使用選自式(I)和式(II)的化合物製備用於預防或治療其需要患者運動障礙的藥物。
所述方法的實施方案包括使用選自式(I)和式(II)的對映異構體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對映異構體的對映異構體混合物。對於主要含有選自式(I)和式(II)的一種對映異構體的對映異構體混合物，優選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對映異構體達到約90％或90％以上。更優選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對映異構體達到約98％或98％以上。
發明詳述本發明涉及一種預防或治療運動障礙的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自下式(I)和(II)的化合物 式(I) 式(II)其中苯基在X位置被1至5個選自氟、氯、溴和碘的滷素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用選自式(I)和式(II)的化合物，其中X為氯；優選X在苯環的鄰位取代。
本方法還包括使用選自式(I)和式(II)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6優選氫。
本方法的一個實施方案包括使用選自式(I)和式(II)的對映異構體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對映異構體的對映異構體混合物，其中X為氯；優選X在苯環的鄰位取代。
本方法還包括使用選自式(I)和式(II)的對映異構體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對映異構體的對映異構體混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6優選氫。
對於主要含有選自式(I)和式(II)的一種對映異構體的對映異構體混合物，優選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對映異構體達到約90％或90％以上。更優選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對映異構體達到約98％或98％以上。
本方法的一個實施方案包括使用選自式(Ia)和式(IIa)的對映異構體或主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對映異構體的對映異構體混合物 式(Ia) 式(IIa)其中苯基在X位置被1至5個選自氟、氯、溴和碘的滷素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用選自式(Ia)和式(IIa)的對映異構體或主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對映異構體的對映異構體混合物，其中X為氯；優選X在苯環的鄰位取代。
本方法還包括使用選自式(Ia)和式(IIa)的對映異構體或主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對映異構體的對映異構體混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6優選氫。
對於主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對映異構體的對映異構體混合物，優選選自式(Ia)和式(IIa)的一種主要對映異構體達到約90％或90％以上。更優選選自式(Ia)和式(IIa)的一種主要對映異構體達到約98％或98％以上。
本方法的一個實施方案包括預防或治療運動障礙的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(Ib)和式(IIb)的對映異構體或主要含有選自式(Ib)和式(IIb)的一種對映異構體的對映異構體混合物 式(Ib) 式(IIb)對於主要含有選自式(Ib)和式(IIb)的一種對映異構體的對映異構體混合物，優選選自式(Ib)和式(IIb)的一種主要對映異構體達到約90％或90％以上。更優選選自式(Ib)和式(IIb)的一種主要對映異構體達到約98％或98％以上。
本發明化合物可能存在其它結晶形式，而這樣的形式已經包括在本發明內。
對於本領域技術人員而言，本發明化合物以其外消旋體、對映異構體及對映異構體混合物形式存在是顯而易見的。選自式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)和式(IIb)的氨基甲酸酯對映異構體在苄基位置含有一個不對稱手性碳原子，它是與苯環相鄰的脂肪族碳(在結構式中用星號表示)。
本發明化合物可以按前面引用的Bossinger的』728號專利(通過引用結合到本文)、Bossinger的』692號專利(通過引用結合到本文)和Choi的』759號專利(通過引用結合到本文)中介紹的方法製備。
對某個分子中特定位置上的任何取代基或變量的定義獨立於它們在該分子中其它位置的定義。本領域普通技術人員能夠選擇本發明化合物的取代基以及取代方式，以便獲得化學穩定並且很容易用本領域已知技術和本文闡述的方法合成的化合物。
本發明涉及一種預防或治療其需要患者運動障礙的方法。運動障礙包括但不限於良性特發性震顫、帕金森氏病震顫、帕金森氏症候群的震顫、特發性震顫以外的其它震顫、帕金森氏症候群震顫以外的其它震顫(特發性震顫或帕金森氏症候群震顫以外的其它震顫包括中樞性和非典型性震顫(其中中樞性和非典型性震顫包括但不限於頭/四肢休息性震顫、單純動作性震顫、意向性震顫、直立性震顫、生理性震顫增強、心因性震顫、小腦性震顫、腦紅核性震顫或者與姿勢、位置、語音或任務相關的震顫)、藥物誘導性震顫以及運動障礙(包括但不限於姿勢性震顫、急性肌張力障礙、舞蹈病、靜坐不能、延遲性運動障礙和帕金森氏病樣症候群)、下肢不寧症候群、手臂不寧症候群、亨廷頓氏舞蹈病舞蹈、多發性硬化或Gilles de La Tourette氏症候群伴有的震顫、脊髓損傷後痙攣、缺氧後痙攣、特發性扭轉肌張力障礙、局灶性扭轉肌張力障礙、肌陣攣、手足徐動症、陣發性運動障礙(例如陣發性肌張力障礙、陣發性(paroxystic)共濟失調和陣發性(paroxystic)震顫)或異常運動(例如Wilson氏病性異常運動)。
本發明方法的一個實例包括以藥用組合物給予患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物，所述組合物中包含選自式(I)和式(II)的化合物和藥學上可接受的載體。本發明方法還包括使用選自式(I)和式(II)的化合物製備預防或治療運動障礙的藥物。
本發明方法的另一個實例包括給予患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物以及一種或多種可用於預防或治療運動障礙的藥物。
選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物可以通過任何常規的給藥途徑用藥，包括但不限於口服、肺部、腹膜內(ip)、靜脈內(iv)、肌內(im)、皮下(sc)、透皮、口腔含化、經鼻、舌下、眼部、直腸以及陰道用藥。另外，對神經系統直接給藥的方式可以包括但不限於使用或不使用泵裝置通過顱內或脊柱內探針或導管經腦內、心室內、腦室內、鞘內、腦池內、脊柱內或近脊髓給藥。對本領域熟練技術人員顯而易見的是任何能產生本文所述療效的給藥劑量或給藥頻率都適用於本發明。
選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約100m/Kg/劑。優選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約25mg/Kg/劑。更優選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約10mg/Kg/劑。最優選的治療有效量可以為約0.01m/Kg/劑至約5mg/Kg/劑。因此，例如對於平均體重70公斤的患者而言，上述的每劑量單位(如片劑、膠囊劑、散劑、注射液、栓劑、一茶匙量等)所含治療有效量的活性成分可以為約1毫克/天至約7000毫克/天。
然而，劑量可以根據患者的需要(包括與所治療的特定患者相關的因素，包括患者的年齡、體重和飲食、製劑濃度、疾病狀態的發展和給藥方式與時間)以及使用的具體式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物而變化。
本領域熟練技術人員可以很容易確定最佳給藥劑量，這使得需要調整劑量達到適當的治療水平。可以每天給藥也可以後周期性給藥。優選口服或胃腸外給予用於治療運動障礙的式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物。
依照本發明方法，上述式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物可以在療程的不同時間單獨給藥，也可以以分開的組合物或單一的組合物形式同時給藥。選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物可以方便地以每日一劑給藥，也可以將總日劑量連續給藥或者以每日兩次、三次或四次的分劑量給藥。所以應當理解本發明已包括所有這樣的連續、同時或交替治療的方法和方案，因此術語「給藥」應據此進行解釋。
本文所用術語「患者」是指成為治療、觀察或試驗對象的動物，優選哺乳動物，最優選人類。
本文所用術語「治療有效量」是指活性化合物或藥物在組織系統、動物或人體引起研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生所尋找的生物學或醫學反應的劑量，所述反應包括減緩所治療疾病或病症的症狀。
本文所用術語「組合物」是指包括含有特定量特定成分的產品，以及由各種特定成分以特定量組合而直接或間接產生的任何產品。
為了製備本發明藥用組合物，將活性成分式(I)或式(II)化合物與藥用載體按照常規藥學混合技術緊密混合，其中載體可以根據給藥途徑(例如口服或胃腸外用藥)所要劑型而採用各種不同的形式。合適的藥學上可接受的載體在本領域眾所周知。部分藥學上可接受的載體的說明可以參見American Pharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbook ofPharmaceutical Excipients。
已有大量的出版物介紹配製藥用組合物的方法，例如Pharmaceutical Dosage FormsTablets，經修訂增補的第二版，第1-3卷；主編Lieberman等；Pharmaceutical Dosage FormsParenteralMedications，第1-2卷，主編Avis等；Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems，第1-2卷，主編Lieberman等；Marcel Dekker，Inc出版。
優選藥用組合物為單位劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠(gelcap)、錠劑、顆粒劑、散劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器或栓劑，通過口服、鼻內、舌下、眼內、透皮、胃腸外、直腸、陰道、吸入或吹入的方式給藥。或者，組合物可以為適合每星期或每月給藥一次的劑型，還可以為適合肌內注射的製劑。
在製備口服的固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠、錠劑、顆粒劑或散劑(每種都包括立即釋放、定時釋放以及緩釋的製劑)的藥用組合物時，合適的載體和添加劑包括但不限於稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。如果需要，片劑按照標準技術進行糖包衣、明膠包衣、薄膜包衣或腸包衣。
對於製備固體劑型，可將主要活性成分與藥用載體(例如常規製備片劑的成分如稀釋劑、粘合劑、膠粘劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑和助流劑)混合。可咀嚼的固體劑型中可以加入甜味劑和調味劑來改善口服劑型的適口性。另外，為了藥物易於識別或美觀，固體劑型中可以添加或應用著色劑和包衣。將這些載體與藥用活性物質一起配製以提供具有治療學釋放特徵的藥用活性物質的準確且適當的劑量。
在製備口服、局部和胃腸外給藥的液體劑型藥用組合物時，可使用任何常見的藥學介質或賦形劑。由此，對於液體單位劑型，例如混懸劑(即膠體、乳劑和分散體)和溶液劑，可以使用合適的載體和添加劑，包括但不限於藥學上可接受的潤溼劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、pH調節劑(即緩衝劑)、滲透劑、著色劑、調味劑、香味劑、防腐劑(即用於抑制微生物生長等)和液體賦形劑。不是每種液體劑型都需要上面列出的所有成分。可以加入本發明的新組合物用於口服或注射給藥的液體形式包括但不限於水溶液、經適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液以及含食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的調味乳液，也包括酏劑和類似藥用溶媒。
生物學試驗實施例用於預防或治療運動障礙的式(I)和式(II)化合物的活性用以下試驗實施例評價，這些實施例是用於示例性說明本發明而非對本發明的限制。
大鼠的二氫駱駝蓬礆誘導性震顫眾所周知咔啉衍生物二氫駱駝蓬礆可通過直接激活下橄欖體中細胞而產生震顫，雖然二氫駱駝蓬礆作用的受體仍然未知。大鼠的二氫駱駝蓬礆誘導性震顫是預測人的特發性震顫和相關運動障礙的公認動物模型(Miwa H等，Diffrential expression of c-Fos followingadministration of two tremorgenic agentsharmaline and oxotremorine，NeuroReport，2000，11(11)，2385-2390；Stanford JA和Fowler SC，Atlow doses，harmaline increases forelimb tremor in the rat，Neurosci.Lett.，1998，241(1)，41-44；Sinton CM，The effectiveness of differentisomers of octanol as blockers of harmaline-induced tremor，PfluegersArch.，1989，414(1)，31-6)。
以可達30mg/kg的劑量評價式(Ib)對映異構體用於治療特發性震顫和相關運動障礙的效能。通過管飼法口服給予式(Ib)對映異構體或溶媒(0.5％羥丙基甲基纖維素)，劑量體積相當於5mL/kg Sprague-Dawley大鼠(135-275g)。在其給予60分鐘後，給予二氫駱駝蓬礆(6mg/kg以體積5mL/kg i.p.給藥)。在給予二氫駱駝蓬礆後，立即以盲法將各個大鼠單獨放於鋪有木屑的塑料籠中，觀測30分鐘。採用含9個項目的列表對震顫表現計分。表格包括對以下項目的記分休息時震顫、運動時震顫、間歇震顫、連續震顫、尾部束縛激起的震顫、全面性震顫(頭部、身體和尾部)、只有頭部震顫、只有身體震顫以及只有尾部震顫。通過對震顫性質和嚴重程度評分來比較在用溶媒或受試化合物處理的大鼠上觀測到的現象。
由於在休息時出現震顫的大鼠在運動時也出現震顫，在休息時出現震顫指定得分為2，而只在運動時出現震顫指定得分為1。尾部束縛激起震顫指定得分為1。連續震顫指定得分為2，而出現間歇震顫指定得分為1。出現全面性震顫指定得分為2，而只涉及大鼠頭部、身體或尾部的震顫指定得分為1。震顫的嚴重程度主觀性分為輕微、中等或顯著三個強度。認為震顫的嚴重程度為中等或顯著時，按照上述方式分配計分。認為震顫嚴重程度為輕微時，按照上述指定分數的一半計分。將每隻大鼠的得分累加；通過對震顫性質和嚴重程度評分來比較兩組分數總和(用溶媒或受試化合物處理的兩組大鼠之間)。
使用JMP，第3版(SAS Institute，Inc.)通過Kruskal-Wallis非參數性單因素法對以上數據進行統計學分析。結果顯示藥物處理組與溶媒處理組相比顯著減少震顫得分，這說明式(Ib)對映異構體可有效用於治療特發性震顫和相關運動障礙。
表1試驗數據總結(n為每組大鼠數量，p值基於與溶媒組的對比)。
表1式(Ib)震顫得分劑量 震顫得分(mg/kg，p.o.) n 中位數P值溶媒9 6.0020 6 2.00 ＜0.0130 6 1.20 ＜0.01雖然前述說明書公開了本發明的原理並提供了說明性實施例，但是應當理解的是實施本發明包括所有常規變化、改動和/或改進方法，它們都屬於以下權利要求書以及其等同內容範疇。
權利要求
1.一種預防或治療運動障礙的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自下式(I)和(II)的化合物 式(I)式(II)其中苯基在X位置被1至5個選自氟、氯、溴和碘的滷素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
2.權利要求1的方法，其中X為氯。
3.權利要求1的方法，其中X在苯環的鄰位取代。
4.權利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為氫。
5.一種預防或治療運動障礙的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的對映異構體或主要含有一種選自式(I)和式(II)對映異構體的對映異構體混合物 式(I) 式(II)其中苯基在X位置被1至5個選自氟、氯、溴和碘的滷素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
6.權利要求5的方法，其中X為氯。
7.權利要求5的方法，其中X在苯環的鄰位取代。
8.權利要求5的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為氫。
9.權利要求5的方法，其中主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對映異構體達到約90％或90％以上。
10.權利要求5的方法，其中主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對映異構體達到約98％或98％以上。
11.權利要求5的方法，其中選自式(I)和式(II)的對映異構體為選自式(Ia)和式(IIa)的對映異構體 式(Ia) 式(IIa)其中苯基在X位置被1至5個選自氟、氯、溴和碘的滷素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
12.權利要求11的方法，其中X為氯。
13.權利要求11的方法，其中X在苯環的鄰位取代。
14.權利要求11的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為氫。
15.權利要求11的方法，其中主要含有的一種選自式(Ia)和式(IIa)的對映異構體達到約90％或90％以上。
16.權利要求11的方法，其中主要含有的一種選自式(Ia)和式(IIa)的對映異構體達到約98％或98％以上。
17.權利要求5的方法，其中選自式(I)和式(II)的對映異構體為選自式(Ib)和式(IIb)的對映異構體 式(Ib) 式(IIb)
18.權利要求17的方法，其中主要含有的一種選自式(Ib)和式(IIb)的對映異構體達到約90％或90％以上。
19.權利要求17的方法，其中主要含有的一種選自式(Ib)和式(IIb)的對映異構體達到約98％或98％以上。
20.權利要求1或5的方法，其中運動障礙選自良性特發性震顫、帕金森氏病震顫、帕金森氏症候群震顫、特發性震顫以外的其它震顫、帕金森氏症候群震顫以外的其它震顫、藥物誘導性震顫以及運動障礙、下肢不寧症候群、手臂不寧症候群、亨廷頓氏舞蹈病舞蹈、多發性硬化或Gilles de La Tourette氏症候群伴有的震顫、脊髓損傷後痙攣、缺氧後痙攣、特發性扭轉肌張力障礙、局灶性扭轉肌張力障礙、肌陣攣、手足徐動症、陣發性運動障礙(選自陣發性肌張力障礙、陣發性共濟失調和陣發性震顫)或異常運動(選自Wilson氏病)。
21.權利要求20的方法，其中運動障礙選自良性特發性震顫、帕金森氏病震顫、帕金森氏症候群震顫、特發性震顫以外的其它震顫、帕金森氏症候群震顫以外的其它震顫、藥物誘導性震顫以及運動障礙、下肢不寧症候群、亨廷頓氏舞蹈病舞蹈、多發性硬化或Gilles de LaTourette氏症候群伴有的震顫或脊髓損傷後痙攣。
22.權利要求21的方法，其中特發性震顫或帕金森氏症候群震顫以外的其它震顫選自中樞性震顫或非典型性震顫(其中中樞性和非典型性震顫選自頭/四肢休息性震顫、單純動作性震顫、意向性震顫、直立性震顫、生理性震顫增強、心因性震顫、小腦性震顫、腦紅核性震顫或者姿勢、位置、語音或任務相關性震顫)；並且其中藥物誘導性震顫以及運動障礙選自姿勢性震顫、急性肌張力障礙、舞蹈病、靜坐不能、延遲性運動障礙和帕金森氏病樣症候群。
23.權利要求1或5的方法，其中所述治療有效量為約0.01mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。
全文摘要
本發明涉及預防或治療運動障礙的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物；其中苯基在X位置被1至5個選自氟、氯、溴和碘的滷素原子取代；R
文檔編號A61P25/28GK1505508SQ02808924
公開日2004年6月16日 申請日期2002年2月21日 優先權日2001年2月27日
發明者C·R·普拉塔-薩拉曼, 趙柏羽, R·E·特伊曼, C R 普拉塔-薩拉曼, 特伊曼 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司