細胞因子抑制性抗炎藥在鼻病毒感染中的用途的製作方法

2023-10-25 07:34:47

專利名稱：細胞因子抑制性抗炎藥在鼻病毒感染中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及CSBP/p38抑制劑在CSBP/p38介導疾病治療中的用途。
背景技術：
人的鼻病毒(HRV)是感冒的最常見病因，逐漸引起更嚴重的後遺症，包括哮喘、慢性支氣管炎、COPD、中耳炎和鼻竇炎的加重(Gern等《臨床微生物評論》12(1)9-18(1999)；Pitkaranta和Hayden《醫學紀事》30(6)529-537(1998)；Seemungal等《ATS文摘》「鼻病毒與COPD的加重有關」(1998))。最近公布的利用PCR幫助病毒檢測的成人與青少年研究顯示，高達50至80％的哮喘加重與上呼吸道病毒感染有關，而鼻病毒是最普遍的病毒(Atmar等《內科醫學文獻》158(22)2453-9(1998)；Johnston，SL.《英國醫學雜誌》3101225-9(1995))。HRV感染鼻上皮細胞；最近有證據提示，病毒還可能感染支氣管上皮。感冒前期的症狀在感染後24小時內是明顯的，在第2至5天達到高峰，在七至十四天內消散；但是在有些個體中可能拖延更長時間。有些症狀被認為更多地是由宿主對感染的反應而引起的，而非急性細胞毒作用，因為僅有小部分上呼吸道上皮細胞可證明被感染，並且存在最少限度的上皮細胞損傷(Winther等《美國醫學會志》2561763-1767(1986)。在被鼻病毒感染的正常個體中發現鼻內激肽、IL-1、IL-8、IL-6、IL-11與嗜中性白細胞水平增加。在若干最近的研究中已經證明了鼻分泌物中的IL-8濃度及局部脊髓過氧化物酶水平與症狀嚴重性之間的相互關係(Grieff等《歐洲呼吸雜誌》1341-47(1999)；Teren等《美國呼吸危急護理醫學雜誌》1551362-1366(1997)；Turner等《臨床傳染病》26840-846(1998))。鼻內IL-1與IL-6濃度也與症狀嚴重性有相互關係(Proud等《傳染病雜誌》1691007-1013(1994)；Zhu等《臨床檢查雜誌》97421-430(1996))。實驗性鼻病毒感染也導致速髮型與晚期變態反應增強，T淋巴細胞與嗜曙紅細胞浸潤到下氣道內增加。在特異反應和哮喘中，這些作用持續長達感染後2個月(Gern和Busse《美國呼吸危急護理醫學雜誌》152S40-S45(1995))。人支氣管上皮細胞系已經顯示由鼻病毒感染的反應而產生IL-1、IL-6、IL-8、IL-11和GM-CSF(Subauste等《臨床檢查雜誌》96549-557(1995)；Gern等，出處同上，1999)。鼻病毒感染的上皮細胞早期產生細胞因子因此可能負責觸發嗜中性白細胞、T細胞和活化的嗜曙紅細胞募集到上氣道和下氣道中。
另外，IL-1、IL-6和IL-8也在其他呼吸病毒(流感、呼吸合胞體病毒)感染的反應中產生，這可以導致感冒和有關後遺症。
通過幹擾由病毒感染所導致的上皮細胞的生物化學過程，CSBP/p38的抑制劑代表一類新的有效治療目標。本發明就是針對這種治療目標而作的新的探索。
發明概述本發明涉及CSBP/p38激酶抑制劑的用途，包括用於治療、包括預防人的由人鼻病毒(HRV)感染、其他腸道病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞體病毒或腺病毒感染所導致的感冒或呼吸病毒感染，該用途包括給需要治療或預防的人服用有效量的CSBP/p38抑制劑。
本發明的另一方面是治療、包括預防人的流感誘發肺炎的方法，該方法包含給需要治療或預防的人服用有效量的CSBP/p38抑制劑。
本發明還涉及CSBP/p38激酶抑制劑的用途，用於治療、包括預防與由人鼻病毒(HRV)、其他腸道病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞體病毒或腺病毒的病毒感染有關的炎症。
附圖的簡要說明

圖1證明鼻病毒感染的BEAS-2B細胞產生細胞因子。BEAS-2B細胞被鼻病毒-39(MOI 1)感染後72小時收集培養上清液。未感染的細胞充當對照。用ELISA(RD Systems)測定上清液中的蛋白質濃度。結果代表得自6次實驗的平均濃度值。
圖2證明細胞因子受CSAID的抑制作用。在不同濃度藥物的存在下培養被鼻病毒-39感染的BEAS-2B培養物。利用商業上可得到的ELISA試劑盒測定感染後72小時上清液中的細胞因子水平。結果以對感染而未治療的培養物的抑制％表示。感染的對照培養物中的細胞因子濃度為4902pg/ml IL-6、4520pg/ml IL-8和28pg/ml GM-CSF。
圖3證明鼻病毒感染引起p38激酶的酪氨酸磷酸化。BEAS-2B細胞與鼻病毒-39培養不同時間。用10％ SDS-聚丙烯醯胺凝膠分離溶胞產物，轉移到硝基纖維素膜上，用特異性抗體探針探查磷酸化的p38激酶(A)或總p38激酶(B)。用圖象分析儀量化p38激酶的量，以基於密度計掃描的體積表示。
圖4證明鼻病毒感染引起p38激酶的酪氨酸磷酸化。將BEAS-2B細胞與不同劑量(MOI)鼻病毒-39培養30分鐘。用10％ SDS-聚丙烯醯胺凝膠分離溶胞產物，轉移到硝基纖維素膜上，用特異性抗體探針探查磷酸化的p38激酶或總p38激酶。用圖象分析儀量化p38激酶的量，以相對於單用培養基培養的對照細胞而言的總p38激酶或磷酸化p38激酶相對量表示(成倍增加)。
圖5證明遞增劑量的化合物VI、即1-(1，3-二羥基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]咪唑對肺功能改善的作用。將BALB/c小鼠在感染後第3-8天用亞致死劑量的甲型流感病毒處理。利用全體體積描記法測定肺循環阻力。
圖6證明化合物V、即1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑和化合物VI對體內流感模型動物體重喪失的預防作用。
圖7證明化合物V和VI在治療後提高動脈血氧水平(％SpO2)的功效。SpO2是利用每日脈衝式血氧定量法測定的。
發明的詳細說明IL-1、TNF和其他細胞因子影響多種細胞和組織，這些細胞因子以及其他源於白細胞的細胞因子是多種疾病狀態與條件的重要而關鍵的炎性介質。對這些細胞因子的抑制作用有利於控制、減少和減輕很多這些疾病狀態。
確切地說，本發明針對人病毒感染的治療，該感染是由人鼻病毒(HRV)、其他腸道病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞體病毒或腺病毒所導致的。確切地說，本發明是針對呼吸病毒感染，該感染加重了哮喘(由該感染誘發的)、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、中耳炎和鼻竇炎。儘管人們認為抑制IL-8或其他細胞因子可以有利於治療鼻病毒是已知的，但p38激酶抑制劑治療引起感冒的HRV或其他呼吸病毒感染的用途是新的。
應當注意，本文所治療的呼吸病毒感染還可能與繼發性細菌感染有關，例如中耳炎、鼻竇炎或肺炎。
本文所用的治療可以包括用在對感染敏感的治療組中的預防。它還可以包括使患者降低症狀、減輕症狀、減少嚴重性、減少發病率或者改善治療結果的任何其他情況變化。
細胞因子抑制性抗炎藥(CSAID)抑制細胞因子的作用機理與抑制病毒誘發氣道上皮細胞產生IL-8的作用機理被認為是不同的。在鼻病毒系統中，IL-8的產生和CSAID對IL-8合成的抑制不依賴於IL-1和TNF的產生，而已公布的研究都集中於IL-1與TNF誘發的IL-8產生。
應當注意，本文治療不是涉及病毒生物本身的消除或治療，而是針對呼吸病毒感染的治療，該感染加重其他疾病或疾病症狀，例如哮喘(由該感染誘發)、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、中耳炎和鼻竇炎。
本發明將證明，CSAID抑制劑可用於治療與HRV有關的症狀，包括正在發生疾病的加重，尤其例如哮喘、COPD、鼻竇炎和中耳炎。
本文優選治療的病毒是人鼻病毒(HRV)或呼吸合胞體病毒(RSV)。
本發明的另一方面是在必要時治療、包括預防需要治療或預防的人中由流感誘發的肺炎的方法，該方法包含給所述的人服用有效量的CSBP/p38抑制劑。因此，關於這種用途，優選治療的病毒是流感病毒。
最後，本發明的另一方面涉及CSBP/p38激酶抑制劑的用途，用於治療、包括預防與下列病毒感染有關的炎症人鼻病毒(HRV)、其他腸道病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞體病毒或腺病毒。該病毒感染優選是HRV或RSV感染，或流感病毒或副流感病毒感染。
適合的CSAID化合物是本領域熟知的，用於測定CBSP/p38抑制作用的測定法也是容易得到的，可採用下述專利或申請所公開的測定法。例如參見美國專利US 5,716,972、US 5,686,455、US 5,656,644、US5,593,992、US 5,593,991、US 5,663,334、US 5,670,527、US 5,559,137、US 5,658,903、US 5,739,143、US 5,756,499和US 5,716,955；WIPO公布的WO 98/25619、WO 97/25048、WO 99/01452、WO 97/25047、WO99/01131、WO 99/01130、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/32121、WO 00/26209、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 99/17204、WO 00/20402、WO 99/64400、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/7966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 95/09853、WO 99/15164、WO 98/50356；WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 92/12154、WO 94/19350、DE 19842833、JP 2000 86657和De Laszlo等《生物有機與醫藥化學快報》8(1998)2689-2694，它們全文引用在此作為參考文獻。
優選的本發明化合物包括WO 99/01131所述那些，下面描述有代表性的一類。本文還優選的是公開在Scios，Inc.的WO 99/61426中的化合物；和公開在WO 98/27098中的那些化合物，含有已知為VX-745的化合物(也已知為5-(2，6-二氯-苯基)-2-(2，4-二氟-苯硫基)-1，7，8a-三氮雜-萘-6-酮)；公開在WO 98/47899中的Johnson Johnson化合物RWJ-68354；公開在WO 99/15164中的RPR化合物RPR-200765A、Zeneca化合物ZM336372；公開在WO 98/50356中的Sugen化合物SU4984。Boehm等《Exp.Opin.Ther.Patents》10(1)25-37(2000)對各種p38激酶抑制劑進行了評論。
式(I)化合物是由下式代表的 其中R1是4-吡啶基、嘧啶基、4-噠嗪基x、1，2，4-三嗪-5-基、喹啉基、異喹啉基或喹唑啉-4-基的環，該環是被Y-Ra取代的，並且可選地被另外獨立的取代基取代，該取代基選自C1-4烷基、滷素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺醯基、CH2OR12、氨基、單與二C1-6烷基取代的氨基、N-雜環基的環，該環具有5至7個成員，並且可選地含有另外的雜原子，選自氧、硫、NR15、N(R10)C(O)Rb或NHRa；Y是氧或硫；R4是苯基、萘-1-基或萘-2-基、或雜芳基，它可選地被一個或兩個取代基取代，取代基是各自獨立地加以選擇的，對於4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基，取代基是滷素、氰基、硝基、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、滷代-C1-4烷基、C1-4烷基、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16或(CR10R20)vNR10R20，對於其他取代位置，取代基是滷素、氰基、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m」COR3、S(O)mR3、OR3、滷代-C1-4烷基、C1-4烷基、(CR10R20)m」NR10C(Z)R3、NR10S(O)m』R8、NR10S(O)m』NR7R17、ZC(Z)R3或(CR10R20)m」NR13R14；Z是氧或硫；n是整數1至10；m是0或整數1或2；m』是整數1或2；m」是整數1至5；v是0或整數1或2；R2是-C(H)(A)(R22)；A是可選被取代的芳基、雜環基或雜芳基的環，或者A是取代的C1-10烷基；
R22是可選被取代的C1-10烷基；Ra是芳基、芳基C1-6烷基、雜環基、雜環基C1-6烷基、雜芳基、雜芳基C1-6烷基，其中這些部分各自可以是可選被取代的；Rb是氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環基C1-4烷基，其中這些部分各自可以是可選被取代的；R3是雜環基、雜環基C1-10烷基或R8；R5是氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或NR7R17，而SR5是SNR7R17和SOR5是SOH的這些部分除外；R6是氫、藥學上可接受的陽離子、C1-10烷基、C3-7環烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基、芳醯基或C1-10烷醯基；R7和R17各自獨立地選自氫或C1-4烷基，或者R7和R17與它們所連接的氮一起構成5至7元雜環的環，該環可選地含有另外的雜原子，選自氧、硫或NR15；R8是C1-10烷基、滷代-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7環烷基、C5-7環烯基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中的芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基可以是可選被取代的；R9是氫、C(Z)R11或可選被取代的C1-10烷基、S(O)2R18、可選被取代的芳基或可選被取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R11是氫、C1-10烷基、C3-7環烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些部分可以是可選被取代的；R12是氫或R16；R13和R14各自獨立地選自氫或可選被取代的C1-4烷基、可選被取代的芳基或可選被取代的芳基C1-4烷基，或者與它們所連接的氮一起構成5至7元雜環的環，該環可選地含有另外的雜原子，選自氧、硫或NR9；R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；
R16是C1-4烷基、滷代-C1-4烷基或C3-7環烷基；R18是C1-10烷基、C3-7環烷基、雜環基、芳基、芳基C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基；或其藥學上可接受的鹽。
R2是取代的烷基衍生物。公認的是該鏈中第一個亞烷基碳是叔碳，它將含有一個氫部分。該亞烷基還將具有另外兩個取代基R22部分和A部分，即-C(H)(A)(R22)。A和R22都不可能是未取代的C1-10烷基部分。
在優選的實施方式中，R2是-C(AA1)(A)部分，其中AA1是R22部分，但是具體地是胺基酸的側鏈殘基(R)，本文對此有進一步描述。
適合的A是可選被取代的C3-7環烷基、芳基、雜芳基或雜環的環，或者A是取代的C1-10烷基部分。
若A是芳基、雜芳基和雜環的環，則該環可以被下列取代基獨立地取代一次或多次、優選為1至3次C1-10烷基；滷素；滷代C1-10烷基，例如CF3；(CR10R20)tOR11；(CR10R20)tNR13R14，尤其是氨基或者單-或二-C1-4烷基氨基；(CR10R20)tS(O)mR18，其中m是0、1或2；SH；NR10C(Z)R3(例如NHCO(C1-10烷基))；或NR10S(O)mR8(例如NHSO2(C1-10烷基))。
適合的t是0或整數1至4。
若A是可選被取代的環烷基，則它是如下關於R22取代所定義的。
若A是可選被取代的雜環的環，則該環優選地是嗎啉代、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基環。
若A是可選被取代的芳基部分，則它優選地是苯基環。
若A是可選被取代的雜芳基環，則它是如下定義一節所定義的。
若A是取代的C1-10烷基部分，則該烷基鏈可以是直鏈或支鏈的。該鏈被下列取代基獨立地取代一次或多次、優選為1至3次滷素，例如氟、氯、溴或碘；滷代C1-10烷基，例如CF3；C3-7環烷基；C1-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；羥基取代的C1-10烷氧基；滷代C1-10烷氧基，例如OCF2CF2H；OR11；S(O)mR18(其中m是0、1或2)；C(Z)NR13R14；S(O)m』NR13R14；NR23C(Z)R11；NHS(O)2R18；C(Z)R11；OC(Z)R11；C(Z)OR11；C(Z)NR11OR9；N(OR6)C(Z)NR13R14；N(OR6)C(Z)R11；C(＝NOR6)R11；NR23C(＝NR19)NR13R14；OC(Z)NR13R14；NR23C(Z)NR13R14；或NR23C(Z)OR10。
優選的A是C3-7環烷基或C1-6烷基，更優選為C1-2烷基，也就是亞甲基或亞乙基部分，更優選為亞甲基部分，它被上述基團之一取代。
優選的是，若A是C1-10烷基，則它是被OR11、NR13R14、OC(Z)R11或C(Z)OR11取代的，其中R11優選地是氫、芳基或芳基烷基。
更優選的A是被OR11取代的，其中R11是氫。
適合的R22是C1-10烷基鏈，該鏈可以是直鏈或支鏈的，並且可以可選地被下列取代基獨立地取代一次或多次、優選為1至3次滷素，例如氟、氯、溴或碘；滷代C1-10烷基；C1-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；羥基取代的C1-10烷氧基；滷代C1-10烷氧基，例如OCF2CF2H；OR11；S(O)mR18；NR13R14；C(Z)NR13R14；S(O)m』NR13R14；NR23C(Z)R11；NHS(O)2R18；C(Z)R11；OC(Z)R11；C(Z)OR11；C(Z)NR11OR9；N(OR6)C(Z)NR13R14；N(OR6)C(Z)R11；C(＝NOR6)R11；NR23C(＝NR19)NR13R14；OC(Z)NR13R14；NR23C(Z)NR13R14；NR23C(Z)OR10；可選被取代的C3-7環烷基；可選被取代的芳基，例如苯基；可選被取代的雜芳基；或可選被取代的雜環。在這些環烷基、芳基、雜芳基和雜環部分上的可選取代或不取代的取代基是如下所定義的。
注意到含有碳作為首先進行連接的基團的那些R22取代基、即C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14和C(＝NOR6)R11可以是烷基鏈中唯一的碳。因此，R22基團例如可以是羧基、醛或醯胺，以及去掉亞甲基單元的取代基，例如氨基甲醯基甲基或乙醯氨基甲基。優選的R22是C1-6未取代或取代的烷基，例如C1-3亞烷基，例如甲基、乙基或異丙基，或被上述部分之一取代的亞甲基或亞乙基部分，或者如上所述含有碳的那些取代基可以取代烷基鏈的第一亞甲基單元，例如羧基、C(O)OR11、C(O)NR13R14，或者R22是可選被取代的芳基，例如苄基或苯乙基。換句話說，R22可以是可選被取代的烷基，或者R22可以是C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14或C(＝NOR6)R11。
優選的R22是C1-6未取代或取代的烷基，更優選為C1-2亞烷基鏈，例如亞甲基或亞乙基部分，更優選為亞甲基。
優選的烷基鏈是被下列取代基取代的OR11，其中R11優選為氫、芳基或芳基烷基；S(O)mR18，其中m是0，R18是C1-6烷基；或可選被取代的芳基，也就是苄基或苯乙基部分。
更優選地，R22是苯基、苄基、CH2OH或CH2-O-芳基。
優選的是，A和R22之一或二者都含有羥基部分，例如在C1-6烷基OR11中，其中R11是氫，也就是CH2CH2OH。
適合地，若AA1是胺基酸的(R)側鏈殘基，則它是C1-6烷基，可以是直鏈或支鏈的。這表示結構R-C(H)(COOH)(NH2)去掉核心胺基酸的R基團。術語R殘基是例如丙氨酸的CH3，纈氨酸的(CH3)2CH-，亮氨酸的(CH3)2CH-CH2-，苯丙氨酸的苯基-CH2-，甲硫氨酸的CH3-S-CH2-CH2-等。所有公認的伯胺基酸都包括在這類中，例如但不限於丙氨酸、精氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、半胱氨酸、穀氨醯胺、穀氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、羥基賴氨酸、甲基組氨酸和其他天然存在但未在蛋白質中發現的胺基酸，例如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、刀豆氨酸、黎豆氨酸和β-氰基丙氨酸，或其他天然存在的非哺乳動物胺基酸。
優選的AA1是苯丙氨酸或丙氨酸的殘基。優選的A是羥基取代的C1-10烷基，而R22是C1-10烷基或羥基取代的C1-10烷基。
關於進一步的定義，請參照說明書WO 99/01131或WO 99/01136，出處同上。
優選使用的化合物是1-(1，3-二羥基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑或其藥學上可接受的鹽。
其他適用的化合物包括但不限於反式-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑；或(4-氟苯基)-2-(4-甲基亞磺醯基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑。
使用方法和劑量與上文所引用的參考文獻所公開的相同。例如參見Adams等的美國專利5,756,499，頒布於1998年5月26日。為了在治療中使用式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，通常按照標準的藥學實踐將其配製成藥物組合物。
關於本文所公開的所有使用方法(或式(I)化合物和其他CSAID化合物)，每日口服劑量方案適合從約0.1至約80mg/kg總體重，優選地從約0.2至30mg/kg，更優選地從約0.5mg至15mg。每日腸胃外劑量方案從約0.1至約80mg/kg總體重，優選地從約0.2至約30mg/kg，更優選地從約0.5mg至15mg/kg。每日局部劑量方案將優選地從0.1mg至150mg，每日給藥一至四次，優選為兩或三次。每日吸入劑量方案將優選地從約0.01mg/kg至約1mg/kg每天。
本文中CSAID化合物的新用途還可以與除人以外的哺乳動物的獸醫治療結合使用，其需要抑制CSBP/p38或細胞因子的產生，用於治療流感性肺炎和與病毒感染有關的其他後遺症。
CSBP/p38抑制劑還可以與第二種治療劑一起給藥。第二種治療劑可以是抗病毒劑，例如利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、pleconaril、AG 7088或BTA-188；它還可以是諸如流感神經氨酸苷酶抑制劑等抗病毒劑，例如zamanivar(Relenza)、oseltamivir(Tamiflu)或RWJ-270201；它可以是抗組胺劑，例如苯那君、氯苯那敏及其鹽、溴苯那敏或其鹽，和普遍被接受的非鎮靜性抗組胺劑，例如氯雷他定(Claritin)、脫羧乙氧基氯雷他定(DCL)、fexofenadine(Allegra)和鹽酸西替利嗪(Zyrtec)等；減充血劑，例如苯丙醇胺及其鹽、偽麻黃鹼或其鹽；類固醇，例如地塞米松、潑尼松或潑尼松龍等；各種抗生素，例如喹諾酮、頭孢菌素、β-內醯胺酶抑制劑等；抗炎劑，例如NSAID、COX-1或COX-2抑制劑、ASA或消炎痛等。公認的是上述藥物可以給以立即釋放或延續釋放的劑型，與適合的CSAID化合物一起或單獨給藥。組合物可以與CSAID藥物按順序、相結合或同時給藥。第二種藥物的給藥途徑也可以不同於CSAID藥物，因此給藥方案相應也可以是不同的。
鹽酸西替利嗪的生產和給藥描述在美國專利US 4,525,358中，fexofenadine的生產和給藥描述在美國專利US 4,524,129、US 5,375,693、US 5,578,610、US 5,855,912、US 5,932,247和US 6,037,353中。氯雷他定和DCL的生產和給藥描述在美國專利US 4,282,233、US 4,371,516、US4,659,716、US 4,863,931、US 5,314,697和US 5,595,997中。
zamanivar的給藥公開在美國專利US 4,627,432、US 4,778,054、US4,811,731、US 5,035,237、US 5,360,817和US 5,648,379中。oseltamivir的給藥公開在美國專利US 5,763,483、US 5,866,601和US 5,952,375中。
CSBP/p38抑制劑可以系統給藥或非系統給藥，例如口服、頰部、局部(鼻內)或經吸入作用(氣霧劑)，或者既口服又經由吸入作用。如上所述，第二種治療劑可以通過任意適合的方式給藥，包括腸胃外、栓劑等，其給藥方式不必通過相同途徑，也不必同時進行。
本文所用的「局部」應當包括非系統給藥。這包括化合物外用於表皮或頰腔，和/或這樣一種化合物滴注到耳、眼和鼻內。
本文所用的「系統給藥」指的是口服、靜脈內、腹膜內、肌內、皮下、鼻內、直腸內或陰道內給藥。
將為本領域技術人員所認可的是，CSBP/p38抑制劑的個別劑量的最佳量和間隔將取決於所治療疾病的性質和程度、給藥的劑型、途徑和部位、和所治療的特定患者，這些最佳選擇可以通過常規工藝加以確定。也將為本領域技術人員所領會的是，本領域技術人員利用常規的療程測定試驗能夠確定最佳療程，也就是CSBP/p38抑制劑每天給藥次數和規定的天數。
方法細胞系、即鼻病毒血清型39和流感病毒A/PR/8/34購自美國典型培養物保藏中心(ATCC)。按照ATCC所提供的指導，利用購自Clonetics Corp.的BEGM(支氣管上皮生長培養基)培養BEAS-2B細胞。用含有10％胎牛血清、2mM 1-穀氨醯胺和10mM HEPES緩衝劑的Eagle氏極限必需培養基(MEM)供養HELA細胞培養物，用於病毒的檢測和滴定。
在這些研究中使用的是由Subauste等(出處同上)所報導的體外用鼻病毒感染的人支氣管上皮細胞的改進方法。在用鼻病毒感染之前，將BEAS-2B細胞培養在塗有膠原的小孔(2×105/孔)達24小時。向細胞培養物中加入鼻病毒血清型39，在34℃下培養一小時，然後用新鮮培養基代替接種物，在34℃下培養另外72小時。感染72小時後收集上清液，利用商業上可得到的試劑盒(RD Systems)通過ELISA法測定細胞因子蛋白質濃度。在HELA細胞培養物中還利用微量滴定測定法測定培養物上清液的病毒收率(Subauste等，出處同上1995)。在用p38激酶抑制劑處理的培養物中，在感染之前30分鐘加入藥物。製備化合物在DMSO中的儲備溶液(10mM藥物)，貯存在-20℃下。
關於p38激酶的檢測，將培養物培養在不含生長因子和添加劑的基礎培養基中，以減少內源性活化p38激酶的水平。在加入鼻病毒後的不同時間點收穫細胞。通過免疫印跡法檢測酪氨酸磷酸化p38激酶，按照廠商的指導用商業上可得到的試劑盒進行分析(PhosphoPlus p38 MAPKAntibody KitNew England BioLabs Inc.)。
在有些實驗中，用流感病毒(A/PR/8/34毒株)代替鼻病毒感染BEAS-2B細胞。在感染48和72小時後收穫細胞，如上所述通過ELISA法試驗細胞因子。
細胞和病毒使流感A/PR/8/34亞型H1N1(VR-95，美國典型培養物保藏中心，Rockville，MD)生長在10日齡雞蛋尿囊腔內。在37℃下培養、在4℃下冷藏2.5小時後，收穫尿囊液，匯集，離心(1,000rcf；15min；4℃)除去細胞。等分上清液，貯存在-70℃下。病毒儲備培養物的效價是1.0×1010組織培養物感染劑量/ml(TCID50)。
接種程序從Charles River，Raleigh，NC得到四至六周齡雌性Balb/cAnNcrlBr小鼠。用鼻內方式感染動物。腹膜內注射氯胺酮(40mg/kg；Fort Dodge Labs，Fort Dodge，Ia)和賽拉嗪(5mg/kg；Miles，Shawnee Mission，Ks)使小鼠麻醉，然後接種在PBS中稀釋為20μl的100 TCID50 PR8。每日觀察動物的感染跡象。所有動物研究均獲得SmithKline Beecham藥學機構動物保護與使用委員會的許可。
病毒滴定在感染後的不同時間點，處死動物，無菌收穫肺臟。在小瓶內勻化組織，小瓶含有1微米玻璃珠粒(Biospec Products，Bartlesville，OK)和1ml Eagles極限必需培養基。在1,000rcf和4℃下離心15分鐘廓清細胞碎片，在Madin-Darby犬腎(MDCK)細胞上連續稀釋上清液。在37℃(5％ CO2)下培養5天後，每孔加入50μl 0.5％雞紅細胞，1小時後在室溫下讀取凝集結果。病毒效價以通過對數回歸計算的50％組織培養物感染劑量(TCID50)表示。
ELISA利用商業上可得到的試劑盒通過定量ELISA法測量細胞因子水平。在PBS中利用組織minser勻化耳樣本。在14,000rpm下離心5分鐘廓清細胞碎片。如廠商所述測定細胞因子濃度和域值IL-6、IFN-γ和KC(RD Systems，Minneapolis，MN)。
髓過氧化物酶測定如Bradley等(1982)所述用動力學方法測定髓過氧化物酶(MPO)活性。簡言之，將十六基三甲基溴化銨(HTAB)(SigmaChemical Co.St.Louis，Mo)溶於0.5m磷酸鉀緩衝液(J.T.Baker Scientific，Phillipsburg，NJ)，在該溶液中勻化兔角膜。勻化後，使樣本受到冷凍-融化-超聲處理(Cole-Parmer 8853，Cole-Parmer，Vernon Hills，Il)3次。然後在12,500xg和4℃下離心15分鐘廓清懸液。通過O-聯茴香胺二鹽酸鹽(ODI)0.175mg/ml(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)與0.0002％過氧化氫(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)反應期間的吸光度比色變化，測定MPO酶活性。利用裝有溫度控制裝置的Beckman Du 640分光光度計(Fullerton，Ca)進行測量。向950μl ODI中加入50μl待測定材料，在25℃和460nm波長下測量吸光度達2分鐘。
全體體積描記法將流感病毒感染的小鼠放置在內容量大約350ml的全體體積描記箱內。向箱內施加一個l/min偏氣流，用Buxco XA數據獲取與呼吸分析系統(Buxco Electronics，Sharon，CT)測量和記錄流量變化。在記錄氣流數據之前使動物適應體積描記箱2分鐘。計算氣道測量結果，以Penh(增強性間歇)表示。Penh以前曾被表示為氣道梗阻的指標，與胸膜內壓力增加有相互關係。Penh計算的算法如下Penh＝[(呼氣時間/鬆弛時間)-1]×(峰呼氣流量/峰吸氣流量)，其中鬆弛時間是呼出潮汐體積的70％所需時間量。
動脈氧飽和度的測定如Sidwell等，1992《抗微生物劑與化學療法》36473-476所述，使用帶有舌傳感器的Nonin獸醫用手持式脈衝血氧計8500V(Nonin Medical，Inc.，Plymouth MN)測定每日動脈氧飽和度％SpO2。
結果p38 MAP激酶抑制劑對細胞因子產生的特異性抑制作用與文獻報導一致，用鼻病毒-39感染BEAS-2B細胞後72小時檢測IL-6、IL-8和GM-CSF(感染的多重性；MOI 1.0)(圖1)。由鼻病毒感染反應產生的IL-1或TNF沒有介導IL-6、IL-8和GM-CSF的產生，因為向感染的培養物中加入IL-1與TNF中和抗體沒有減少IL-6、IL-8或GM-CSF的產生量(沒有顯示)。在HELA單細胞層上滴定BEAS-2B細胞中的感染性上清液，確認細胞的產生感染。在72小時培養期間存在低水平而一致的病毒複製，導致比最初輸入接種物增加1.22±0.3log10TCID50(n＝6次實驗)。為了調查由上皮細胞在鼻病毒誘導的細胞因子產生中所起的p38激酶信號轉導的作用，試驗了特異性p38激酶抑制劑SB203580、化合物II、化合物III和無活性類似物SKF106978抑制鼻病毒感染的BEAS-2B細胞培養物產生細胞因子的能力。化合物(4-氟苯基)-2-(4-甲基亞磺醯苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑又稱SB203580，可以在美國專利5,656,644中找到。化合物反式-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑也已知為化合物II，可以在WO 97/25048中找到。化合物4-(4-氟苯基)-5-[(2-苯氨基)嘧啶-4-基]-1-(哌啶-4-基)咪唑也已知為化合物III，可以在美國專利5,658,903中找到。化合物2-(4-甲基亞磺醯基)-3-[4-(2-甲基吡啶基)]-6，7-二氫[5H]吡咯並[1，2-a]咪唑也已知為SB106978。用抑制劑處理過的感染細胞培養物上清液中的IL-8、IL-6和GM-CSF濃度都低於未處理的感染培養物(圖2)。用低達30nM濃度的SB203580觀察到IL-6對抑制作用最敏感，抑制作用顯著(40％)。GM-CSF對SB203580抑制最不敏感，IC50大約4μM。
另一種p38激酶抑制劑化合物II抑制GM-CSF的效力略強，其IC50大約1μM。化合物II抑制IL-6與IL-8產生的作用可以與SB203580比較。基於這些化合物與p38激酶特異性結合的相對效力(數據如圖所示)，預期化合物III的細胞因子抑制作用最大，對IL-6的IC50值＜10nM，而SKF106978在所有試驗濃度下都是無活性的。任意p38激酶抑制劑對任意三種細胞因子所得最大作用是抑制50％-70％。CSAID對細胞因子產生的抑制作用不是由於用標準XTT測定法所測定的一般細胞毒性(關於全部所試驗的化合物CC50＞40μM)(Roehm等《免疫學方法雜誌》142257-265(1991))。
根據標準HELA細胞抗病毒測定法(關於全部所試驗的化合物MIC50＞10μM)(Andries等《病毒學雜誌》64(3)1117-1123(1990))或者測量RV直接感染的BEAS-2B培養物中的病毒收率(沒有顯示)，這些化合物也不表現直接的抗病毒活性。
鼻病毒感染對p38激酶的活化作用在向BEAS-2B培養物中加入病毒後的不同時間，用免疫印跡法測量酪氨酸磷酸化p38激酶的存在。BEAS-2B細胞的鼻病毒感染導致磷酸化p38激酶增加，這種增加是劑量與時間依賴性的。暴露於鼻病毒-39(MOI 10)15分鐘後，磷酸化p38激酶的增加是明顯的，加入病毒後30分鐘達到峰值，感染後60分鐘保持上升(圖3)。另外，鼻病毒誘導的p38激酶的酪氨酸磷酸化作用是劑量依賴性的(圖4)。當在沒有病毒的存在下培養細胞時，p38激酶的酪氨酸磷酸化量在任意所試驗的時間點都沒有增加。所有組之間的總體p38激酶蛋白質水平是相當的，說明病毒感染導致p38激酶磷酸化，且沒有蛋白質的重新合成(圖3和4)。
對體外流感病毒感染的作用感染48-72小時測量到BEAS-2B細胞暴露於流感病毒(A/PR/8/34；MOI 1.0)也導致IL-8和IL-6升高，儘管所分泌的蛋白質水平低於鼻病毒感染。與在鼻病毒感染細胞中的觀察結果一致，用p38激酶抑制劑化合物IV、即1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲基苯基)氨基]嘧啶-4-基]咪唑，和化合物II、即1-(反式-4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑處理流感病毒感染的BEAS-2B細胞，也有效地抑制IL-6和IL-8的產生。
對體內流感病毒感染的作用五(5)項獨立的和可再現性研究證明，治療劑量的化合物V、即1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑，和化合物VI、即1-(1，3-二羥基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]咪唑在鼠流感性肺炎模型中對改善臨床疾病有效。在流感病毒A/PR8感染後3-8天對BALB/c小鼠口服給藥，每日監測重量減少、肺功能和動脈血氧水平％SpO2。使用抗病毒藥Tamiflu作為對照，證明肺功能提高47％(第5-12天p＜0.01)，％SpO2提高64％(第5-18天p＜0.01)，相對於安慰劑而言，防止了重量減少。化合物VI的最佳劑量為10mg/kg，引起肺功能提高39％(第5-12天p＜0.01)，％SpO2提高30％(第5-13天p＜0.01，第14-15天p＜0.05)，對重量減少的作用類似於Tamiflu治療。在低至1mg/kg的劑量下也觀察到功效肺功能提高27％(第6-9天p＜0.01)，％SpO2提高11.6％(第7-13天p＜0.01)。在0.1mg/kg下，我們觀察到肺功能提高19％(第7、8天p＜0.05)，但是對％SpO2或體重減少沒有作用。在10mg/kg下，化合物VI等效於30mg/kg下的化合物V。收集樣本，進行病毒效價和肺勻漿細胞因子的評價。觀察到肺細胞因子IL-6、KC、IFN-γ和RANTES抑制的非顯著性趨勢。對肺病毒效價沒有消極作用。
對繼發流感病毒感染的免疫性沒有消極作用在兩項研究中，在急性PR/8(H1N1)流感感染期間用化合物VI或化合物V治療小鼠，100％存活率和正常肺功能證明了保護小鼠免受相同病毒的致命攻擊。所有原發感染的對照動物在第7天都已死亡。因而，CSAID對同種攻擊的免疫性沒有作用。
本說明書所涉及的全部出版物、包括但不限於專利和專利申請都引用在此作為參考文獻，如同每份出版物具體和單獨引用在此作為參考文獻。
上述說明充分公開了本發明，包括其優選的實施方式。本文具體公開的實施方式的變動和改進都在下列權利要求書的範圍內。毋庸進一步贅述，相信本領域技術人員使用前述說明能夠利用本發明至其最完全的程度。因此，本文實施例被解釋為僅供例證，無論如何也不是本發明範圍的限制。其中要求保護排他權或特權的發明實施方案如權利要求定義。
權利要求
1.一種治療由人鼻病毒(HRV)、其他腸道病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞體病毒、或腺病毒所導致的感冒或呼吸病毒感染的方法，該方法包含給需要治療的人服用有效量的CSBP/p38抑制劑。
2.根據權利要求1的方法，其中該呼吸病毒感染加重哮喘。
3.根據權利要求1的方法，其中該呼吸病毒感染加重慢性支氣管炎。
4.根據權利要求1的方法，其中該呼吸病毒感染加重慢性阻塞性肺疾病。
5.根據權利要求1的方法，其中該呼吸病毒感染加重中耳炎。
6.根據權利要求1的方法，其中該呼吸病毒感染加重鼻竇炎。
7.根據權利要求1的方法，其中該呼吸病毒感染是中耳炎、鼻竇炎或肺炎這樣的與繼發細菌感染有關的感染。
8.根據任意權利要求1至7之一的方法，其中該CSBP/p38抑制劑是與第二治療劑一起給藥的。
9.根據權利要求8的方法，其中該第二治療劑是一種抗病毒劑，選自利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、pleconaril、AG 7088或BTA-188；抗組胺劑；減充血劑；類固醇；抗生素；抗炎劑，選自NSAID、COX-1或COX-2抑制劑、ASA或消炎痛；流感神經氨酸苷酶抑制劑，選自zamanivar(Relenza)、oseltamivir(Tamiflu)或RWJ-270201。
10.根據任意權利要求1至7之一的方法，其中該治療劑是口服、局部(鼻內)或經吸入作用(氣霧劑)或者既局部又經吸入作用給藥的。
11.根據權利要求10的方法，其中該CSBP/p38抑制劑是與第二治療劑一起給藥的。
12.根據權利要求11的方法，其中該第二治療劑可以通過不同於該CSBP/p38抑制劑的途徑給藥。
13.根據權利要求12的方法，其中該第二治療劑是抗病毒劑利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、pleconaril、AG 7088或BTA-188；抗組胺劑；減充血劑；類固醇；抗生素；抗炎劑，選自NSAID、COX-1或COX-2抑制劑、ASA或消炎痛；或流感神經氨酸苷酶抑制劑，選自zamanivar(Relenza)、oseltamivir(Tamiflu)或RWJ-270201。
14.根據權利要求1的方法，其中該CSBP/p38抑制劑選自公開在下列文獻中的一種化合物美國專利US 5,716,972、US 5,686,455、US5,656,644、US 5,593,992、US 5,593,991、US 5,663,334、US 5,670,527、US 5,559,137、US 5,658,903、US 5,739,143、US 5,756,499和US 5,716,955；WIPO出版的WO 98/25619、WO 97/25048、WO 99/01452、WO 97/25047、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/32121、WO 00/26209、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 99/17204、WO 00/20402、WO 99/64400、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/7966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 95/09853、WO 99/15164、WO 98/50356；WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 92/12154、WO 94/19350、DE 19842833或JP 200086657。
15.根據權利要求1或14的方法，其中該化合物是1-( 1，3-二羥基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑或其藥學上可接受的鹽。
16.根據權利要求1或14的方法，其中該化合物是反式-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑、1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑、或(4-氟苯基)-2-(4-甲基亞磺醯苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑。
17.根據權利要求1或14的方法，其中該化合物是VX-745、RWJ67657、RWJ-68354、ZM 336372、SU 4984或RPR-200765A。
18.治療人的流感誘發肺炎的方法，該方法包含給需要治療的人服用有效量的CSBP/p38抑制劑。
19.根據權利要求18的方法，其中該CSBP/p38抑制劑是與第二治療劑一起給藥的。
20.根據權利要求19的方法，其中該第二治療劑是抗病毒劑利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、pleconaril、AG 7088或BTA-188；抗組胺劑；減充血劑；類固醇；抗生素；抗炎劑，選自NSAID、COX-1或COX-2抑制劑、ASA或消炎痛；或流感神經氨酸苷酶抑制劑，選自zamanivar(Relenza)、oseltamivir(Tamiflu)或RWJ-270201。
21.根據權利要求18的方法，其中該治療劑是口服、局部(鼻內)或經吸入作用(氣霧劑)或者既局部又經吸入作用給藥的。
22.根據權利要求21的方法，其中的第二治療劑可以通過不同於CSBP/p38抑制劑的途徑給藥。
23.根據任意權利要求18至22之一的方法，其中該CSBP/p38抑制劑選自公開在下列文獻中的化合物美國專利US 5,716,972、US5,686,455、US 5,656,644、US 5,593,992、US 5,593,991、US 5,663,334、US 5,670,527、US 5,559,137、US 5,658,903、US 5,739,143、US 5,756,499和US 5,716,955；WIPO出版的WO 98/25619、WO 97/25048、WO99/01452、WO 97/25047、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/32121、WO 00/26209、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 99/17204、WO 00/20402、WO 99/64400、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/7966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 95/09853、WO 99/15164、WO 98/50356；WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 92/12154、WO 94/19350、DE 19842833或JP 2000 86657。
24.根據權利要求18的方法，其中該化合物是1-(1，3-二羥基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑或其藥學上可接受的鹽。
25.根據權利要求18的方法，其中該化合物是反式-1-(4-羥基環己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑、1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑、或(4-氟苯基)-2-(4-甲基亞磺醯苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑。
全文摘要
本發明涉及CSBP/p38抑制劑的新用途,用於治療人的感冒症狀和與之有關症狀的加重。
文檔編號A61P27/16GK1382044SQ00813012
公開日2002年11月27日 申請日期2000年9月15日 優先權日1999年9月17日
發明者蘇珊·B·狄龍, 桑德拉·D·格裡戈 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司