含有麝香的藥物組合物的製作方法

2023-10-25 04:02:32

專利名稱：含有麝香的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物組合物，具體地說，是根據現代醫學理論研製的含有麝香以及天然植物提取物或單體的藥用組合物及其應用。
背景技術：
麝香為芳香開竅類中藥的常用代表藥物，麝香具有較強的中樞神經系統興奮和抑制雙向性作用、耐缺氧作用、心血管活性、抗炎作用等藥理活性。目前，麝香在臨床上的應用(尤其是心腦血管病)極為廣泛，例如複方丹參類、冠心蘇合丸、安宮牛黃丸、華佗再造丸、醒腦靜等均含有麝香。在這類傳統成方中，多利用了麝香「芳香走竄、開竅醒腦(透過血腦屏障)」的功效，產生「歸經入腦」效果(山東醫藥工業2002年，21(1)26-27；時針國醫國藥2004年，15(4)4248-249；中藥新藥與臨床藥理2000年，11(4)208-255)。
多年來，許多學者基於現代醫學理論，對麝香的藥效學、藥物動力學及安全性等方面做了廣泛工作，取得了許多新進展。例如，研究發現麝香歸經入腦的試驗研究(陳文塏等，中西醫結合學報2004年7月第2卷第4期)；和麝香冰片組合腦保護作用(沈強等，麝香與冰片對全腦缺血再灌注大鼠腦組織白細胞介素-1βmRNA表達的影響，時珍國醫國藥2003年第14卷第7期)。
憑藉這些研究進展，學者們嘗試著將麝香與其他活性成分組合，以期獲得更佳的療效。例如，ZL03110967.5、ZL200310105455.1、趙紅梅等(吉林大學學報醫學版，30(3)393-395))、林甲宜等(中成藥2004年26卷增刊13-16)、聶有智等(山東中醫雜誌1998年17卷(9)404-405)、李向新(現代中西醫結合雜誌2004年13卷19期2541-2542)、張莉等(瀋陽藥科大學學報2002年19卷1期41-42)、餘尚貞等(廣州中醫藥大學學報2004年21卷5期382-384、薛亞鳳等(吉林中醫藥2001年6期34)、陳蘇等(江西中醫藥1999年30卷5期9-10)，以及成方麝香安心寧、醒腦靜注射液等，廣泛應用於心腦血管疾病的治療，均取得了一定的成果。
然而，上述複方遠遠不能滿足臨床上的需求。一方面，已有的複方通常是按「辨證論治」的原則組成的，這對於致病機理複雜、伴有不同類別併發症的疾病，這些麝香複方製劑難以多方位奏效。更為關鍵的是，這些大複方藥物組合成分過於複雜，各成分間的相互作用不明，不符合現代藥物的發展潮流，很難保證質量的均一性。
在前期工作中，我們曾經對「麝香+芍藥」進行了細緻的研究，發現了有益的效果，也在一定程度上驗證了這樣的推論即複方製劑的物質基礎不僅是每種藥物有效成分的總和，而且包括複方製劑過程中各成分的相互作用，這種相互作用既包括簡單的物理變化也包括複雜的化學變化，各種成分的相互作用可以改變各種成分的溶出性質和聚集狀態，甚至有可能發生化學反應後產生新的物質。換言之，複方效用是特定效應條件下複方化學組分間相互關係的綜合表現，一些所謂的活性成分離開複方條件則可能無明顯作用。
慮到上述推論，有關「麝香+芍藥」的研究結果可能代表著某種研究趨勢。同時，這種研究結果也是誘人的，它提醒著學者們極有可能還存在著類似的其他組合。
本申請試圖對含有麝香、芍藥和「活血化瘀」類藥物的組合進行研究，以期通過它們之間的加合、甚至協同作用來減少用藥量，從而在確保(甚至提高)療效的同時進一步降低不良反應。可以預期的是，本領域對這種安全有效的天然藥物(組合)有著迫切的需求。

發明內容
本發明人在這方面進行了深入的探索，並取得了諸多喜人的結果。
在本發明人先前的試驗中，已經表明，芍藥與麝香的組合可以明顯增強麝香固有的藥理作用，比如抗腦缺血再灌注損傷作用、抗炎性反應作用等。
同時，當在上述芍藥與麝香組合中加入具有血管活性的燈盞花時，可以具備更為全面的治療效果。
於是，我們進一步進行了芍藥、麝香與其他血管活性藥物組合的試驗研究，結果發現，組合物同樣具備更好的效果。
因此，本發明的目的在於提供具有協同增效作用的「麝香+芍藥+組分c」組合，用於治療和/或預防心腦血管等疾病、老年痴呆症、腦細胞保護、糖尿病等疾病。
在本發明藥物組合物中，可以選擇藥味(例如芍藥、麝香)直接粉碎成粉入藥，也可以相當於上述天然藥物材生藥量的提取物或其他形式入藥。因此，本發明藥物組合物的活性組分包括藥材原粉、脂或水溶性提取物(或有效部位)、或有效成分、或單體，或者採用現有技術中已有的其他製品形式。例如，所述活性組分包括a.麝香是指天然或人工麝香，或含有麝香酮、雄甾酮、麝香-1等糖蛋白、膽固醇等的麝香提取物，或麝香酮單體。
b.芍藥是指芍藥(白芍、赤芍、川赤芍)的乾燥根粉末，含有芍藥總苷類化合物(優選為芍藥苷和芍藥內酯苷)的提取物，或芍藥苷單體。另外，研究表明，同時含有芍藥苷、芍藥內酯苷、羥基芍藥苷、氧化芍藥苷、苯甲醯芍藥苷、芍藥新苷、丹皮酚、丹皮酚原苷、丹皮酚苷、芍藥苷元等的有效部位也是有益的。本領域技術人員可以理解的是，本發明芍藥苷類的來源並不局限於芍藥，含有芍藥苷類的其他植物(例如牡丹皮)也可實現本發明，其提取和製備方法為已知技術，在此不作贅述。
所述活性組分c選自以下c1-c6中的一種c1.丹參是指主要含有丹酚酸*和/或丹參酮*的丹參提取物；或丹參水溶性提取物，主要含有以丹酚酸A、丹酚酸B、原兒茶醛、丹參素為代表的酚酸類成分(總酚酸含量40％、優選60％以上)，或丹參酚酸單體或其藥用鹽(例如鎂鹽)，或丹參酚酸單體的混合物；或丹參脂溶性提取物，主要含有丹參酮(丹參酮含量50％、優選80％以上，例如丹參酮I、丹參酮IIA、丹參酮IIB、隱丹參酮、二氫丹參酮I等)，或丹參酮單體或其藥用鹽(例如磺酸鈉鹽)，或丹參酮單體的混合物；或c2.銀杏是指銀杏提取物(例如低級醇、丙酮、乙酸乙酯的銀杏葉提取物)，主要含有銀杏內酯*和/或銀杏黃酮*作為活性成分的銀杏提取物(例如標準提取物Egb)，或銀杏黃酮單體和銀杏內酯單體，或銀杏內酯單體，或銀杏黃酮單體。其中，所述銀杏內酯是指含有各種銀杏萜類內酯物質(二萜內酯A、B、C、M、J，倍半內酯等)的混合物；「銀杏內酯單體」是指上述萜類內酯中各種內酯類物質的單體和/或其衍生物、或其化學修飾物、類似物。所述銀杏黃酮是指含有各種銀杏黃酮物質(銀杏黃酮及其苷、總黃酮醇及其苷、雙黃酮、兒茶素等)的混合物；「銀杏黃酮單體」是指上述黃酮中各種黃酮類物質的單體和/或其衍生物、或其化學修飾物、類似物；或c3.紅花是指含有紅花總黃色素(例如紅花黃色素A*、B，含量50％以上)的紅花提取物，(羥基)紅花黃色素單體，或者這些單體的混合物；或c4.葛根是指含有大豆黃酮、大豆黃酮苷、葛根素*、二葡萄糖大豆苷、甲氧基葛根素、7-木糖-葛根素、二乙醯基-葛根素、芒柄花素等多種異黃酮類的葛根提取物，或葛根總黃酮，或葛根素單體及其衍生物，或大豆黃酮、或大豆異黃酮單體，或者這些單體的混合物；或c5.川芎是指含有川芎嗪*、川芎酚、阿魏酸*、揮髮油等的川芎提取物，或川芎嗪單體或者川芎嗪衍生物(例如鹽酸川芎嗪)，或阿魏酸/鈉及其衍生物(例如阿魏酸川芎嗪)，或者這些單體的混合物；或c6.人參是指主要含有人參總皂苷*的人參提取物，或人參皂苷單體；含有人參皂苷的其他植物(例如三七等)也可實現本發明。
從表面上看，上述組分c1-c6似乎是不同的，但是從化學構成上來分析，這些植物中已知的主要藥理活性成分可歸類為具有「活血化瘀」作用的兩大類成分黃酮、酚酸。從現代醫學理論的角度而言，上述植物中的黃酮類成分基本都具有擴張血管、改善組織缺血、抗氧化、改善血液流變學等藥理功效；而酚酸類則具有更多樣性的作用，如抗炎性反應、內皮細胞保護等藥理功效。例如，以葛根素、丹參、銀杏葉、三七皂苷、川芎嗪、或紅花入藥而得的成藥，在臨床上也均以冠心病、腦卒中、糖尿病和/或老年痴呆為主要適應症。這充分證明，這些植物提取物在藥理功效和主要活性成分的化學構成上具高度的「相似性」，這已為本領域技術人員所熟知。同樣地，獲得上述提取物或單體也屬於常規技術。
當我們試圖從現有技術中探尋這種「麝香+芍藥+組分c」為基礎的藥物結合的依據時，我們發現迄今為止的已有技術沒有提供科學依據，甚至於沒有類似的暗示。
在上下文中，本發明藥物組合物所涉及的術語「活性組分」具有上述定義。
在本發明藥物組合物中，各組分的含量為組分a，5-65，優選10-50，更優選15-45重量份；和組分b，以芍藥苷計為5-100，優選10-80，更優選20-60重量份；和組分c，以標有符號*的成分計為5-100，優選10-80，更優選20-60重量份。
另外，在上下文中，「芍藥苷+麝香酮+丹參素5∶2∶1」，表示這三種活性組分的重量配比為5∶2∶1。
下面的試驗將證實按照本發明描述的具有上述定義之麝香、芍藥與組分c的組合，具有本發明所述的有益效果。鑑於現有技術中業已存在著相當成熟且有效的製備/提純上述定義組分的技術，在此不作重點描述。例如，可以採用現代提取和分離技術，以提高活性物質的純度、儘量除去不需要的雜質，例如中國專利申請ZL200410096958、ZL200410041752、ZL011103787、ZL021109737、ZL021332983、ZL031131263、ZL02156681X、ZL011301309、ZL2004100413049、ZL00120986、ZL2003101134541、ZL021179239、ZL02149694、ZL92108623、ZL00113019、ZL02153750X、ZL03117754、ZL03141616、JP2000247890A、GB2317613A、、中藥材2000年23(6)316-6、延邊醫學院學報1995年18卷(1)73-78)等。。
可針對上述組分的理化特性和體內吸收特點，採用標準製劑技術，加入藥用輔料製成適宜口服或非腸道給藥劑型，類似技術也已相當成熟有效，例如口崩片(ZL2003101133322、ZL200310123852、ZL03102405、ZL200410016510、ZL200410041256)、滴丸(ZL200310107292、ZL03136485、ZL01133515、ZL03135325、ZL200310119222)、分散片(ZL03125462、ZL03112974、ZL02153445)、緩控制劑(ZL011333332、ZL011387106、ZL02116223、ZL200310110709、ZL01117620、ZL02109758、ZL02116795、ZL02129313、ZL02134118、ZL03100021、ZL03133897)、環糊精包合物(ZL01141436、ZL02108778、ZL200310125175、中國藥學雜誌2002年37卷(9)673-75)、固體分散物(ZL001194313)、注射劑(ZL001215329、ZL031399428、ZL031573150、ZL2003101241702、ZL021337241、ZL95104038、ZL97101107、ZL02155001、ZL021332983、ZL031279953、ZL03141614、ZL03113037、ZL2003101210259、ZL200410013845)、粉針(ZL200410037717、ZL031323820、ZL021446008、ZL200410002103、ZL03131959.9、ZL200410013937、ZL2003101210259、ZL200410000912)、微或納米製劑(ZL021378630、ZL00119579)、含磷脂製劑(ZL001278126、ZL031320627、ZL01139971、ZL03128337)、中國中藥雜誌2005年30卷4期260-263等。
本發明藥物組合物，由10-90wt.％的活性組分和90-10wt.％的藥用輔料組成，可用於治療昏迷、心腦血管疾病、老年痴呆症、腦細胞保護，以及用於治療和預防糖尿病及其併發症、預防心腦血管疾病的復發。上述藥物組合物克服了已有藥物存在的作用單一、服藥量大等缺點，代表了天然藥物治療和預防上述疾病的新趨勢。
藥理藥效學試驗研究一.基礎研究協同抗炎作用1 對急性滲出性炎症(二甲苯所致小鼠耳腫脹)的影響1.1 材料本發明組合A(芍藥提取物+麝香+丹參提取物5∶1∶2)，分10、20、40mg/kg組；本發明組合B(芍藥苷+麝香酮+丹參素5∶2∶1)，分10、15、30mg/kg組；本發明組合C(芍藥提取物+麝香+銀杏提取物2∶5∶10)，分15、30、50mg/kg組；本發明組合D(芍藥苷+麝香+銀杏黃酮3∶1∶2)，分10、20、40mg/kg組；空白對照組生理鹽水；陽性對照藥相當於同樣用藥量的芍藥提取物；10％麝香組；芍藥提取物+麝香5∶1，30mg/kg組；阿司匹林0.2g/kg組；丹參素2mg/kg組；銀杏黃酮組20mg/kg。
1.2 方法與結果
ICR小鼠，體重21-23g，按體重隨機均分組，每組10隻，連續灌胃給藥4天(0.4ml/20g)，空白對照組給相同體積的蒸餾水。於末次給藥1h後，將60μl二甲苯均勻塗於每鼠右耳兩面，40min後將小鼠頸椎脫臼處死，用直徑8mm鞏膜穿孔器取下左右耳片稱重，求出兩耳重量差、計算腫脹率，t檢驗比較組間差異，結果見表1。
表1 對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響(X±SD，n＝10)

注腫脹率＝[(右耳重-左耳重)/左耳重]×100％；與空白對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與芍藥組比較ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；與麝香組比較，#P＜0.05。
與丹參素或銀杏黃酮比較^P＜0.012 對二甲苯致小鼠皮膚毛細血管通透性的影響2.1 材料本發明藥物組合物A(芍藥提取物+麝香+60％(紅花黃色素)紅花提取物12∶2∶20)，分10、20、40mg/Kg組；本發明藥物組合物B(芍藥提取物+麝香+60％(葛根素)葛根提取物2∶2∶12)，分10、30、50mg/kg組陽性對照藥相當於同樣藥量的芍藥提取物；10％麝香組；芍藥提取物+麝香10∶1，30mg/kg組；阿司匹林0.2g/kg組；60％(紅花黃色素)紅花提取物組15mg/kg；60％(葛根素)葛根提取物15mg/kg。
2.2 方法與結果參照《中藥藥理研究方法學》製作動物炎症模型，結果見下表2表2 對二甲苯所致小鼠皮膚毛細血管通透性的影響(X±SD，n＝10)

與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與芍藥提取物比較，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；與麝香比較，#P＜0.05，##P＜0.01。
與紅花提取物或葛根提取物比較^P＜0.01結果表明本發明組合物對二甲苯所致小鼠耳腫脹和對二甲苯所致小鼠皮膚毛細血管通透性有明顯的抑制作用，具有抑制炎症早期毛細血管通透性增高的作用，與對照組相比具有顯著性差異，與同等劑量的單組分提取物組相比，也具有統計學差異(P＜0.05)，高中劑量組與空白對照組比較P＜0.05-0.01，同時也做了其他抗炎實驗，結果表明，本發明組合物在抑制蛋清所致大鼠足跎腫脹中也顯示了顯著的效果，而且效果明顯優於芍藥提取物、麝香組和單組分提取物組，提示本發明組合物在其單用各自具有抗炎作用的基礎上，一定比例的配伍更可以促進芍藥/麝香或其他單味藥的抗炎作用，起到協同抗炎作用。
二.心腦血管方面的藥理作用1.對全腦缺血再灌注大鼠腦組織胺基酸類神經遞質的影響1.1 材料本發明藥物組合物A(芍藥苷+麝香+川芎嗪1∶2∶6，30mg/kg灌胃)；本發明藥物組合物B(芍藥苷+麝香+川芎嗪5∶3∶1∶1，30mg/kg灌胃)；陽性對照藥芍藥苷10mg/kg、麝香酮混懸液12mg/kg、川芎嗪20mg/kg；1.2 方法造模前每天分兩次給藥，連續3天，於第4天上午給藥30分鐘後進行手術。按照標準方法造模，分離雙側頸總動脈，再灌注6h，斷頭處死，取大腦迅速置於冰盤上取右側腦自額極至枕葉分為A、B、C、D等分，取C、D腦片稱重，按照1ml/50mg加入甲醇勻漿，離心收集上清液，蒸去甲醇，再加入80％乙醇，超聲波處理，離心，收集上清液用於檢測腦組織胺基酸類神經遞質。
中樞神經系統中大部分神經遞質是胺基酸類，包括γ-氨基丁酸(GABA)、穀氨酸(Glu)、天門冬氨酸(Ap)和甘氨酸(Gly)，生理情況下，Glu、Asp對神經元有極強的興奮作用，GABA、Gly神經元行使作用，為重要的抑制性胺基酸。
分析方法反相HPLC，峰面積外標法，然後統計學分析。
1.3 結果見下表3。
表3 各組全腦缺血再灌注大鼠腦組織胺基酸類神經遞質的含量(μmol/g)

與假手術比較，*p＜0.05**p＜0.01；與模型組比較，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；與麝香組比較，#P＜0.05；與川芎嗪比較^P＜0.051.4 結論本發明藥物組合物各組、芍藥苷注射液、麝香酮和川芎嗪，在大鼠腦組織缺血45分鐘，再灌注6小時後(Glu、Asp明顯升高)，對Asp有一定程度的降低，本發明組合物組最明顯；而芍藥苷注射液、麝香酮和川芎嗪對Glu降低不明顯，本發明藥物組合物兩組均可以降低Glu，與對照藥組相比具有顯著性差異；GABA和Gly的升高也是本發明組合物組最明顯，與芍藥苷、麝香酮和川芎嗪比較，組間具有顯著性差異，可能是芍藥苷和麝香提取物(麝香酮)的作用機制不同而共同帶來的有益效果，說明本發明組合物的組合通過降低缺血區腦組織中的Asp，提高了GABA和Gly的含量以對抗興奮性胺基酸的毒性，從而保護腦缺血後繼發神經元的損傷，這些雖然是麝香酮的藥用機理之一，但本發明組合物無疑提高了藥效，發揮了協同的作用。
2.對防止血管成形術後再狹窄血管成形術後再狹窄(RS)，屬於血瘀證範疇，其發病率高，血管平滑肌細胞(VSMCs)的異常增殖，是RS的中藥病理特徵，因此抑制VSMCs異常增殖成為世界性心血管研究預防RS的重要手段。
2.1 材料本發明藥物組合物A(芍藥苷+麝香+人參總皂苷3∶2∶6，6、12mg/kg注射)；本發明藥物組合物B(芍藥苷+麝香+銀杏內酯1∶6∶1，4、8mg/kg注射)；本發明藥物組合物C(芍藥苷+麝香+丹參酮10∶1∶1，5、10mg/kg注射)；本發明藥物組合物D(芍藥苷+麝香+葛根素1∶2∶10，6、12mg/kg注射)；空白對照組生理鹽水；陽性對照藥芍藥苷注射液、麝香酮注射液、銀杏內酯1mg/kg；丹參酮1mg/kg；葛根素6mg/kg；人參總皂苷各8mg/kg；2.2 方法血管平滑肌細胞分離、培養、鑑定，參照文獻(Piper HM編輯，Cell CultureTechinques in Heart and Vessel Research.Springer-VerlagGermany.1990280)。
培養貼壁細胞，再換成DMEM(含青黴素100U/ml，鏈黴素100μg/ml)繼續培養使細胞生長同步，最後隨機加入藥物，各濃度用DMEM稀釋至10μl/孔。
3H-TdR摻入實驗置換每孔1ml的DMEM，加入luCi的3H-TdR，測定各孔的CPM值。
細胞存活率＝貼壁細胞/總細胞數(貼壁細胞+不貼壁細胞)
咖啡因保留時間為15.7min，在波長215nm與218nm下，對照與樣品圖譜評價良好；在248nm與257nm下，對照與樣品評價一般。
異戊巴比妥對照及樣品在運行63min後，仍未見圖譜出現。該方案不可行。
甲醇-水(50∶50)結果對乙醯氨基酚保留時間為3.1min，在波長215nm與218nm下，對照與樣品圖譜評價良好；在248nm與257nm下，由於樣品濃度過大而出現色譜柱過載，圖譜評價不好；咖啡因保留時間為4.2min，在波長215nm與218nm下，圖譜評價良好；在248nm與257nm下，圖譜評價一般。
異戊巴比妥保留時間為14.1min，在波長215nm與218nm下，對照與樣品圖譜評價良好；在248nm與257nm下，對照與樣品均無吸收。
從試驗可知，以甲醇-水(50∶50)為流動相時，樣品和對照品在215nm與218nm波長下，圖譜評價良好，在215nm下咖啡因與異戊巴比妥均有較大吸收，故將流動相確定為甲醇∶水(50∶50)，檢測波長確定為215nm。
2、線性範圍考察取對乙醯氨基酚、咖啡因、異戊巴比妥對照品適量，精密稱定，加50％甲醇製成每1ml含對乙醯氨基酚779μg，含咖啡因82μg，含異戊巴比妥75μg的混合對照品溶液，分別精密吸取20μl、15μl、10μl、8μl、5μl進樣，測定其峰面積。以峰面積(y)對進樣量(x)進行回歸，得對乙醯氨基酚標準曲線方程為y＝24.152x+0.9007(r＝0.9998)，得咖啡因標準曲線方程為y＝67.028x-0.2375(r＝0.9999)，得異戊巴比妥標準曲線方程為y＝32.14x-0.3509(r＝0.9998)。以上結果表明對乙醯氨基酚在3.895μg～15.580μg範圍內，咖啡因在0.410μg～1.640μg範圍內，異戊巴比妥在0.375μg～1.500μg範圍內，峰面積值與進樣量有良好的線性關係。結果見下表。
表16對乙醯氨基酚標準曲線測定結果

表17咖啡因標準曲線測定結果

與丹參酮+芍約比較#P＜0.05，##P＜0.01。
3.結論與對照組相比，本發明組合物A、B兩組、對照藥安鈉咖組均表現出促醒的作用，而紅花和葛根提取物組則無明顯粗性作用。與丹參酮+芍藥比較，本組合物兩組呈現顯著性差異，表明本發明組合物具有良好的促醒藥理活性。
四.糖尿病方面的藥理作用1.材料本發明藥物組合物A芍藥+麝香+丹參提取物組(重量比5∶1∶10)本發明藥物組合物B芍藥+麝香+丹參酮組(重量比3∶5∶2)正常對照組生理鹽水；糖尿病組生理鹽水；陽性對照藥芍藥苷組；丹參提取物組；降糖靈片；2.方法與結果糖尿病實驗模型的建立二級SD大鼠按照150mg/kg體重尾靜脈注射四氧嘧啶液，在四氧嘧啶液作用下，大鼠的胰島β細胞受到損傷，造成胰島素發生障礙，3天後尾靜脈採血測空腹血糖，血糖值大於11.0mmol/L的為糖尿病大鼠。
每日一次，連續4周，之後，尾靜脈採血測空腹血糖(FBG)和血清Ins。
表5 對糖尿病大鼠的FBG和血清Ins的影響n＝15

與糖尿病組比較*P＜0.05**P＜0.01；與芍藥苷比較，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
上述實驗表明，本發明組合物明顯降低了四氧嘧啶糖尿病的血糖，並對血清Ins水平影響不明顯，這表明芍藥、麝香聯合用藥及本發明組合物對四氧嘧啶糖尿病大鼠產生了較強的降血糖作用，且降血糖作用不是通過提高胰島素水平實現的。
五.對高血脂症大鼠的抗氧化作用1.材料本發明藥物組合物芍藥+麝香+銀杏提取物10∶1∶2∶8，50mg/kg灌胃；正常對照組生理鹽水；高血脂組生理鹽水；陽性對照藥芍藥苷(50mg/kg)；VE(50mg/kg)；麝香+銀杏(30mg/kg)；銀杏提取物(20mg/kg)。
2.方法與結果建立高血脂模型，與正常組比較高脂模型血清和肝臟的LPO明顯升高，而SOD活性明顯降低。
藥物灌胃，處理動物，按照試劑盒說明書操作，測LPO和SOD，結果見表6表6 對高血脂大鼠血清和肝臟LPO和SOD的影響(nmol/L) n＝10

與高血脂組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與芍藥比較，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
結論實驗表明，本發明組合物的抗氧化活性顯著優於單獨施用的芍藥、麝香。
上述結果還證明麝香經過實驗證明具有增強中樞耐缺氧的能力和作用，而且經證實，麝香的增強中樞耐缺氧的能力是對中樞系統的直接作用而非間接影響，因此中醫上稱其芳香開竅，用麝香既治中風昏迷又治驚癇，但未證明其有明顯的抗氧化作用，本申請實驗證明其與芍藥和銀杏合用，抗氧化活性顯著優於單用芍藥，說明在對高血脂抗氧化方面，三者存在增強協同作用。
本發明組合物的伍用則沒有發現毒副作用，沒有帶來的不良副作用。
另外，還從保護神經細胞、減少腦組織丙二醛(MDA)和NO生成等方面，考察了本發明組合物的抗氧化作用，結果證明本發明組合物對腦組織MDA有明顯的抑制作用，降低了腦組織中升高的NO，對神經細胞也顯示了保護作用。
製劑實施例實施例1 片劑取赤芍，粉碎成粗粉，加80-90％乙醇回流提取三次，合併提取液，減壓濃縮後用正丁醇提取三次，每次600ml，合併正丁醇提取液，減壓濃縮至無正丁醇味，加水400ml，加熱溶解，濾過，濾液噴霧乾燥，得提取物I備用；取6g提取物I，與1g麝香和丹參的CO2超臨界萃取物15g(乙醇為夾帶劑)混勻，加入輔料(總重的5％)低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、澱粉、微晶纖維素，按照標準制粒和壓片工藝製備。
實施例2 片劑取葛根總黃酮提取物3g、10g提取物I和15g麝香混勻，加入低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、澱粉、微晶纖維素，按照標準制粒和壓片工藝製備1000粒。
實施例3 軟膠囊劑取芍藥苷2g、麝香的CO2超臨界萃取物4g、銀杏內酯1g，與甘油混勻，制丸1000粒，即得軟膠囊劑。
實施例4 滴丸取赤芍，粉碎成粗粉後用水提取，將水提液上大孔吸附樹脂柱，用水、70％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮後濾去沉澱物，濾液噴霧乾燥，得提取物II備用；取15g提取物II、30g鹽酸川芎嗪、麝香水蒸汽提取物20g混勻，得III；取木糖醇和紅藻膠混和均勻，加入上述方法製備的III，充分混合，混合物加熱熔融，攪拌均勻並保溫，於約60℃下滴入0℃的甲基矽油中，製成10000粒滴丸，將滴丸瀝盡並擦盡冷卻液，待乾燥後分裝。
實施例5 口腔崩解片取芍藥提取物10g、人參皂苷提取物(總皂苷含量不低於60％)50g、麝香水蒸汽提取物的環糊精包合物20g(麝香4g)、阿斯巴甜、檸檬香精、和硬脂酸鎂，混合過100目篩。加入交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素，混合均勻後過100目篩，壓片，共製成1000片。
實施例6 緩釋片劑取芍藥苷18g、紅花黃色素提取物(總黃色素含量不低於50％)100g、麝香水蒸汽提取物的環糊精包合物30g(麝香含8g)，均勻混合，加入乳糖、微晶纖維素、羥丙甲基基纖維素、聚乙烯吡咯、硬質酸鎂，按照標準制粒和壓片工藝製備1000片。
實施例7 凍幹針劑取銀杏總黃酮25g、適量有機鹼，加注射用水約至900ml，攪拌使溶解，調節pH值後，加入芍藥苷15g至溶解，混合均勻，過濾，得IV備用；取人工麝香的超臨界二氧化碳萃取物(含麝香總大環酮30％以上)16g，加入聚山梨酯80，均勻混合，再加入羥丙基-β-環糊精，超聲攪拌包合2小時後，得HP-β-CD包合物V。
取IV 3g、V，加凍幹賦形甘露醇，加注射用水至全量，加入活性炭，吸附，脫炭過濾；所得濾液繼續用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍乾燥。
實施例8 注射用乳劑將麝香總大環酮5g、油酸0.6g，混合均勻後加入到甘油三酯中，加熱均質後備用；取精製卵磷脂2.0g、泊洛沙姆1880.5g、甘油2.0g、丹參素1g、芍藥苷40g加入蒸餾水中，充分攪拌混合均勻。將油、水兩相混合，調節PH值，製成1000ml，用雷射粒度儀檢測，粒徑符合要求之後，再經過微孔濾膜過濾，然後灌裝、充氮氣、封口、滅菌。
權利要求
1.一種藥物組合物，由10-90wt.％的活性組分和90-10wt.％的藥用輔料組成，所述活性組分為組分a.麝香，或含有麝香酮、雄甾酮和麝香-1的麝香提取物，或麝香酮單體，5-65重量份；和組分b.芍藥乾燥根粉末，或含有芍藥苷、芍藥內酯苷、羥基芍藥苷、氧化芍藥苷、苯甲醯芍藥苷、芍藥新苷的芍藥提取物，或芍藥苷單體，5-100重量份，和組分c.5-100重量份，其選自以下c1-c6c1.含有丹酚酸和/或丹參酮的丹參提取物；或含有丹酚酸、丹參素的丹參水溶性提取物；或丹參酚酸單體或其藥用鹽；或丹參酚酸單體的混合物；或含有丹參酮的丹參脂溶性提取物；或丹參酮單體或其藥用鹽，或丹參酮單體的混合物；c2.銀杏提取物，或含有銀杏內酯和/或銀杏黃酮作為活性成分的銀杏提取物，或銀杏黃酮單體和銀杏內酯單體，或銀杏內酯單體，或銀杏黃酮單體；c3.含有紅花總黃色素的紅花提取物，或紅花黃色素A、B單體，或者這些單體的混合物；c4.含有大豆黃酮、大豆黃酮苷、葛根素、二葡萄糖大豆苷、甲氧基葛根素、7-木糖-葛根素、二乙醯基-葛根素、芒柄花素的葛根的異黃酮類提取物，或葛根總黃酮，或葛根素單體及其衍生物、或者這些單體的混合物；c5.含有川芎嗪、川芎酚、阿魏酸、揮髮油的川芎提取物，或川芎嗪單體及其衍生物，或阿魏酸/鈉及其衍生物，或者這些單體的混合物；c6.含有人參總皂苷的人參提取物，人參總皂苷，或人參皂苷單體。。
2.如權利要求1的藥物組合物，所述活性組分為組分a.含有麝香酮、雄甾酮和麝香-1的麝香提取物，10-50重量份；和組分b.含有芍藥苷、芍藥內酯苷的芍藥提取物，10-80重量份；和組分c.10-80重量份，其選自以下c1-c6c1.含有丹酚酸和/或丹參酮的丹參水溶性提取物；c2.含有銀杏內酯和/或銀杏黃酮作為活性成分的銀杏提取物；c3.含有紅花總黃色素的紅花提取物；c4.含有葛根素的葛根提取物；c5.含有川芎嗪、阿魏酸的川芎提取物；c6.含有人參總皂苷的人參提取物。
3.如權利要求1的藥物組合物，其中組分a為15-45重量份，組分b為20-60重量份，和組分c為20-60重量份。
4.如權利要求1-3之一的藥物組合物，其中所述活性組分為組分a.麝香酮單體；和組分b.芍藥苷單體；和組分c.選自以下c1-c6c1.含有丹參酮的丹參脂溶性提取物；c2.銀杏內酯單體；c3.紅花黃色素A、B單體，或者這些單體的混合物；c4.葛根素單體及其衍生物，或者這些單體的混合物；c5.川芎嗪單體及其衍生物；c6.人參皂苷單體。
全文摘要
本發明涉及藥物組合物，具體地說，是根據現代醫學理論研製的含有天然植物提取物或單體的藥用組合物及其製備方法和應用，所述藥物主要含有芍藥和麝香，用於治療昏迷、心腦血管疾病、老年痴呆症、腦細胞保護、糖尿病等疾病。
文檔編號A61K31/185GK1857446SQ20061006584
公開日2006年11月8日 申請日期2006年3月27日 優先權日2006年3月27日
發明者林豔和 申請人:深圳市生物谷科技有限公司