甘草酸復鹽及其製劑的製作方法

2023-10-24 01:54:02 1

專利名稱：甘草酸復鹽及其製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物、藥物製劑技術領域，具體的說涉及一種甘草酸的復鹽和其製劑以及製備方法。
背景技術：
甘草酸是天然植物藥甘草中主要的有效成分，由一分子甘草次酸(屬於藥理活性分子)和二分子葡萄糖醛酸組成，以18α和18β兩種差向異構體的形式存在，天然產物中絕大多數甘草酸都為18β體。國內外學者對甘草酸製劑進行的多項研究表明，甘草酸製劑具有較強的抗炎，抗病毒，保護肝細胞，降低丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)和血清膽紅素的作用。近來的研究顯示，它還具有明顯的抗纖維化、抗氧化和抗細胞凋亡等功效。在臨床上，甘草酸製劑已被廣泛用於治療肝臟疾病，並且取得了顯著的效果，尤其是第三代甘草酸製劑-α體和β體的混和製劑和第四代甘草酸製劑-18α異構體甘草酸製劑。
多烯磷脂醯膽鹼是一種從大豆中提取的磷脂醯膽鹼。磷脂作為細胞膜的主要成分之一，具有修復受損肝細胞膜的作用。與普通磷脂相比，多烯磷脂醯膽鹼的突出特點是磷脂醯膽鹼含量高，含有花生四烯酸和二十二碳六烯酸。因此，多烯磷脂醯膽鹼除具有磷脂的一般生理活性外，特別在脂質代謝方面具有重要生理活性作用。大量的實驗表明，多烯磷脂醯膽鹼可使肝細胞膜再生，穩定肝細胞膜，促進脂肪代謝，防止肝細胞壞死及纖維化，對慢性肝炎、脂肪肝尤其是酒精性脂肪肝以及其他的化學性肝損傷有明顯的促進康復的作用，是有效的肝細胞治療劑。如臨床上廣泛使用的治療肝病的「易善復essentiale」膠囊和注射液，其主要成分便是天然多烯磷脂醯膽鹼。「易善復」療效和安全性得到廣泛認可，是中國肝病藥品市場銷售額最高的品牌之一。目前尚無甘草酸(包括提取物及其酸式鹽)與多烯磷脂醯膽鹼生成復鹽的公開報導。

發明內容
本發明的目的是提供一種對肝病療效較好的由甘草酸或其鹽與多烯磷脂醯膽鹼所成的復鹽及其製備方法，該復鹽對於肝病的療效要好於單獨使用甘草酸或其鹽或多烯磷脂醯膽鹼。
本發明所述的甘草酸復鹽是由甘草酸或其鹽與多烯磷脂醯膽鹼按重量比1∶0.2～10反應生成的，優選1∶0.5～5，進一步優選1∶1～2。製備復鹽所用的甘草酸是18α構型的甘草酸或18β構型的甘草酸，優選18α構型的甘草酸。其中甘草酸鹽為甘草酸的無機鹽如銨鹽、鎂鹽、鈉鹽、鉀鹽或鋅鹽，優選銨鹽與鎂鹽。
本發明的另一個目的在於提供甘草酸復鹽的製備方法。
本發明的甘草酸復鹽的製備方法為取甘草酸或其鹽與多烯磷脂醯膽鹼，再按照固體物料∶有機溶劑以重量/體積比為1∶1～20加入有機溶劑如四氫呋喃、甲醇或乙醇，必要時加入0.05～0.5倍(V/V)有機溶劑量的水，在10～80℃攪拌回流至澄清，減壓乾燥、噴霧乾燥或冷凍乾燥使沉澱分離，除去溶劑，得到復鹽乾燥品。
優選的製備方法為取甘草酸或其鹽與多烯磷脂醯膽鹼，再按照固體物料∶有機溶劑以重量/體積比為1∶5～10加入有機溶劑如四氫呋喃、甲醇或乙醇，必要時加入0.1～0.3倍(V/V)有機溶劑量的水，在20～60℃攪拌回流至澄清，減壓乾燥、噴霧乾燥或冷凍乾燥使沉澱分離，除去溶劑得到復鹽乾燥品。
本發明的另一個目的在於提供甘草酸復鹽的製劑，本發明的甘草酸復鹽可與適宜輔料製成片劑、膠囊或注射劑，其中，片劑包括普通片、緩釋片、腸溶片，膠囊包括普通膠囊、緩釋膠囊、腸溶膠囊，注射劑包括注射液和注射用無菌粉末。其中優選腸溶片、腸溶膠囊、注射液和注射用無菌粉末。
多烯磷脂醯膽鹼不溶於水，所以其注射劑的製備過程中必須得加入助溶劑或增溶劑，且溶解過程緩慢，造成生產周期長等工藝問題。而本發明的多烯磷脂醯膽鹼與甘草酸形成的復鹽具有良好的水溶性，不須增溶或助溶且溶解快，可大大簡化注射劑的製備處方和工藝，縮短製劑生產周期。再者復鹽結合了甘草酸和多烯磷脂醯膽鹼兩者的保肝作用，復鹽注射劑治療肝病的效果優於單一的甘草酸注射劑和多烯磷脂醯膽鹼注射劑。
甘草酸復鹽的製劑通過以下措施得到(一)片劑將甘草酸復鹽粉碎過篩後，加入填充劑混勻，再加潤溼劑或粘合劑制軟材，過篩後乾燥，再整粒，加入崩解劑和潤滑劑，混勻，壓片。
(二)膠囊劑將甘草酸復鹽粉碎過篩後，加入填充劑和潤滑劑，混勻，裝入膠囊殼。
(三)口服緩釋製劑將甘草酸復鹽包藏於溶蝕性骨架、不溶性骨架或親水性膠體物質中製成顆粒或小丸，或將甘草酸復鹽製成微囊，或對含甘草酸復鹽的顆粒或小丸包以緩釋薄膜衣，然後壓製成片或灌裝膠囊。
(四)口服腸溶製劑口服腸溶製劑包括腸溶片和腸溶膠囊。對甘草酸復鹽的普通片劑用腸溶性包衣材料進行包衣即製成腸溶片。將甘草酸復鹽粉碎過篩後，加入填充劑和潤滑劑，混勻，裝入腸溶膠囊殼；或經用腸溶材料包衣的顆粒或小丸填充膠囊即製成腸溶膠囊。
(五)注射液將甘草酸復鹽加入等滲調節劑溶於一定量的注射用水後，加入鹽酸或氫氧化鈉調節pH，加入活性炭，加熱攪拌，濾過脫炭，補註射用水至足量，中間體檢查合格後分裝濾液，封口，滅菌。
(六)無菌粉末將甘草酸復鹽溶於一定量的注射用水，必要的時候可加入賦形劑，然後加入鹽酸或氫氧化鈉調節pH，再加入活性炭，加熱攪拌，濾過脫炭，補註射用水至足量，中間體檢查合格後分裝於西林瓶中，冷凍乾燥，密封，得凍乾粉針劑。或無菌條件下將符合注射用要求的甘草酸復鹽溶於一定量的注射用水後，加入鹽酸或氫氧化鈉調節pH，再經噴霧乾燥，粉碎過篩，無菌分裝，密封，得注射用無菌分裝產品。
本發明的甘草酸復鹽具有如下優點藥效學角度甘草酸具有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用，而多烯磷脂醯膽鹼可使肝細胞膜再生，穩定肝細胞膜，促進脂肪代謝，防止肝細胞壞死及纖維化，對慢性肝炎、脂肪肝尤其是酒精性脂肪肝以及其他的化學性肝損傷有明顯的促進康復的作用，是有效的肝細胞治療劑，兩者所成的復鹽具有兩者在肝病方面的治療作用，雙效協同，可更有效地治療肝病。動物實驗結果也表明與甘草酸或多烯磷脂醯膽鹼單獨給藥相比，本發明的甘草酸復鹽對肝病的治療效果有明顯提高，所以，本發明的甘草酸復鹽對於肝病的治療有著良好的應用前景。
藥物製劑學角度與甘草酸和多烯磷脂醯膽鹼相比，復鹽的理化性質發生變化，具有良好的水溶性和一定的親脂性，非常有利於製劑的製備。
具體實施例方式
下面以本發明的實施例為基礎詳細說明本發明，但這些實施例並不用於限制本發明。
實施例1稱取20g 18α甘草酸二銨和20g多烯磷脂醯膽鹼，通入氮氣保護，加入四氫呋喃200ml，在40℃攪拌至形成澄清溶液，減壓蒸乾，得淡黃色固體即甘草酸復鹽。
實施例2稱取10g 18β甘草酸二鈉與50g多烯磷脂醯膽鹼，通入氮氣保護，加入600ml四氫呋喃，在室溫下(20℃)攪拌至形成澄清溶液，減壓蒸乾，得淡黃色固體即甘草酸復鹽。
實施例3稱取25g 18α甘草酸鎂鹽與50g多烯磷脂醯膽鹼，通入氮氣保護，加入250ml無水乙醇和75ml水，在60℃下加熱攪拌回流，至形成澄清溶液，減壓蒸乾，得淡黃色固體即甘草酸復鹽。
實施例4稱取15g 18β甘草酸與150g多烯磷脂醯膽鹼，通入氮氣保護，加入165ml甲醇和80ml水，在75℃下加熱攪拌回流，至形成澄清溶液，冷凍乾燥，得淡黃色固體即甘草酸復鹽。
實施例5稱取20g 18α甘草酸鋅鹽與10g多烯磷脂醯膽鹼，通入氮氣保護，加入600ml甲醇和60ml水，在25℃下加熱攪拌回流，至形成澄清溶液，減壓蒸乾，得淡黃色固體即甘草酸復鹽。
實施例6稱取20g 18β甘草酸二鉀與4g多烯磷脂醯膽鹼，通入氮氣保護，加入200ml無水乙醇和10ml水，在80℃下加熱攪拌回流，至形成澄清溶液，減壓蒸乾，得淡黃色固體即甘草酸復鹽。
實施例7下面通過對大鼠靜脈注射甘草酸二胺、多烯磷脂醯膽鹼、甘草酸復鹽(由實施例1製得)治療肝病效果的比較，來進一步說明本發明甘草酸復鹽的優點取雄性大鼠50隻，體重為184±11g，隨機分為5組正常對照組、模型對照組、甘草酸二胺組、多烯磷脂醯膽鹼組、甘草酸復鹽組。靜脈注射給藥，給藥量25mg/kg體重，正常對照組和模型對照組給予等體積蒸餾水，連續給藥7天，於第6天給藥後3小時，除正常對照組外，均靜脈注射給予0.1％四氯化碳10ml/kg體重，於末次給藥後禁食16小時，自內眥靜脈取血，分離血清測定ALT、AST，同時剖取肝臟，稱重後計算肝臟指數，比較組間差異。結果見下表。
不同藥物對四氯化碳致小鼠急性肝損傷的影響

實施例8處方組分 量(每100片)甘草酸復鹽(由實施例1製得)10.00g微晶纖維素 28.80g10％聚維酮K30無水乙醇溶液適量交聯聚乙烯吡咯烷酮 0.60g硬脂酸鎂 0.60g製法先將復鹽和微晶纖維素分別粉碎過80目篩，然後將兩者混勻，加適量的10％聚維酮K30無水乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，50℃通風乾燥，過18目篩整粒，加入交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂，混勻，測定中間體含量，壓片，即得甘草酸復鹽片劑。
實施例9處方組分 量(每100粒)甘草酸復鹽(由實施例1製得)10g乳糖 20.0g微粉矽膠 0.30g製法將復鹽、乳糖和微粉矽膠分別粉碎過80目篩，混勻，測定中間體含量，灌裝於硬膠囊殼，即得甘草酸復鹽膠囊。
實施例10處方組分 量(每100片)甘草酸復鹽(由實施例3製得) 15.00g乳糖 14.00g羥丙甲纖維素(HPMC，4000cPa·s) 17.60g10％聚維酮K30無水乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 0.40g製法先將復鹽、乳糖、羥丙甲纖維素分別粉碎過80目篩，然後將三者混勻，加入10％聚維酮K30無水乙醇溶液製成軟材，過18目篩制溼粒，50℃通風乾燥，過18目篩整粒，加硬脂酸鎂混勻，測定中間體含量，壓片即得甘草酸復鹽緩釋片。
實施例11處方組分 量(每100粒)(1)藥液甘草酸復鹽(由實施例3製得)15.00g空白丸芯 15.00g羥丙甲纖維素(HPMC，5cPa·s) 0.20gPEG6000 0.02g蒸餾水 25ml(2)腸溶衣液ACRYL-EZE MP 4.0g蒸餾水 16ml製法將復鹽、羥丙甲纖維素和PEG6000溶於蒸餾水配成藥液，ACRYL-EZEMP粉末均勻分散於蒸餾水配成腸溶包衣液，利用流化床往空白丸芯上藥液，然後上包衣液，40℃乾燥得淡黃色微丸，測定中間體含量，灌裝於硬膠囊殼，即得甘草酸復鹽腸溶膠囊。
實施例12處方組分 用量(每100支)甘草酸復鹽(由實施例1製得)10.00g注射用氯化鈉 9.00g0.1mol/L氫氧化鈉 適量注射用水加至 1000ml製法在氮氣保護下，將復鹽和注射用氯化鈉溶於80％注射用水中，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調節pH至7.6，加入配製量的0.1％(W/V)活性炭，加熱至60℃，攪拌30分鐘後，趁熱用抽濾漏鬥濾過，再用G6垂熔玻璃漏鬥精濾，濾液經檢查合格後再加注射用水至足量，測定中間體含量和pH，合格後分裝於安瓿中，封口，滅菌，即得甘草酸小針注射液。
實施例13處方組分 用量(每100瓶)甘草酸復鹽(由實施例3製得)15.00g注射用氯化鈉 225.00g0.1mol/L氫氧化鈉 適量注射用水加至 25000ml製法在氮氣保護下，將復鹽和注射用氯化鈉溶於80％注射用水中，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調節pH至7.5，加入配製量的0.1％(W/V)活性炭，加熱至60℃，攪拌30分鐘後，趁熱用抽濾漏鬥濾過，再用G6垂熔玻璃漏鬥精濾，濾液經檢查合格後再加注射用水至足量，測定中間體含量和pH，合格後分裝於輸液瓶中，封口，滅菌，即得甘草酸復鹽輸液。
實施例14處方組分 用量(每100支)甘草酸復鹽(由實施例1製得)10.00g注射用甘露醇 60.00g0.1mol/L氫氧化鈉 適量注射用水加至 500ml製法在氮氣保護下，將復鹽和注射用甘露醇溶80％注射用水中，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調節pH至7.5，加入配製量的0.1％(W/V)活性炭加熱至60℃，攪拌30分鐘後，用抽濾漏鬥濾過，再用G6垂熔玻璃漏鬥精濾，濾液檢查合格後再加注射用水至足量，測定中間體含量和pH，合格後分裝於西林瓶中，低溫冷凍乾燥約29小時後，密封，即得甘草酸復鹽凍乾粉針。
實施例15處方組分 用量(每100支)甘草酸復鹽(由實施例3製得)15.00g0.1mol/L氫氧化鈉 適量注射用水 500ml製法無菌條件且氮氣保護下，將符合注射用要求的復鹽溶於注射用水中，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調節pH至7.3，再噴霧乾燥，粉碎過篩，檢測合格後分裝，密封，即得甘草酸復鹽無菌分裝粉針。
權利要求
1.一種由甘草酸或其鹽與多烯磷脂醯膽鹼結合而成的甘草酸復鹽，其特徵在於甘草酸或其鹽與多烯磷脂醯膽鹼的重量比為1∶0.2～10。
2.權利要求1所述的甘草酸復鹽，其特徵在於甘草酸或其鹽與多烯磷脂醯膽鹼的重量比為1∶0.5～5。
3.權利要求2所述的甘草酸復鹽，其特徵在於甘草酸或其鹽與多烯磷脂醯膽鹼的重量比為1∶1～2。
4.權利要求1、2或3所述的甘草酸復鹽，其特徵在於甘草酸或其鹽為18α甘草酸或其鹽。
5.權利要求1所述的甘草酸復鹽，其特徵在於甘草酸鹽為甘草酸的銨鹽、鎂鹽、鈉鹽、鉀鹽或鋅鹽。
6.權利要求5所述的甘草酸復鹽，其特徵在於甘草酸鹽為甘草酸的銨鹽或鎂鹽。
7.權利要求1所述的甘草酸復鹽的製備方法，其特徵在於取甘草酸或其鹽與多烯磷脂醯膽鹼，再按照固體物料有機溶劑以重量/體積比為1∶1～20加入有機溶劑，在10～80℃攪拌回流至澄清，減壓乾燥、噴霧乾燥或冷凍乾燥使沉澱分離，除去溶劑得到復鹽乾燥品。
8.權利要求7所述的甘草酸復鹽的製備方法，其特徵在於取甘草酸或其鹽與多烯磷脂醯膽鹼，再按照固體物料有機溶劑以重量/體積比為1∶5～10加入有機溶劑，在20～60℃攪拌回流至澄清，減壓乾燥、噴霧乾燥或冷凍乾燥使沉澱分離，除去溶劑得到復鹽乾燥品。
9.權利要求7所述的甘草酸復鹽的製備方法，其特徵在於所述的有機溶劑為四氫呋喃、甲醇或乙醇。
10.一種含有權利要求1所述甘草酸復鹽的組合物。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，公開了一種甘草酸復鹽及其製劑和製備方法。本發明的甘草酸復鹽結合了甘草酸或其鹽和多烯磷脂醯膽鹼兩者的保肝作用，其治療肝病的效果優於現有甘草酸或其鹽或多烯磷脂醯膽鹼。
文檔編號A61P1/16GK101081861SQ200610040758
公開日2007年12月5日 申請日期2006年5月31日 優先權日2006年5月31日
發明者程豔菊, 張來芳, 張喜全 申請人:江蘇正大天晴藥業股份有限公司