吸入用膠囊的製作方法

2023-10-24 00:56:32 5

專利名稱：：吸入用膠囊的製作方法吸入用膠囊本申請是中國發明申請(發明名稱吸入用膠囊；申請日2002年5月27日；申請號=02810979.1)的分案申請。發明的領域本發明是關於由具有降低水分含量的特定膠囊材料構成的吸入用膠囊，其含有以粉末製劑形式的噻託銨並具有增加穩定性的特徵。發明的背景由歐洲專利申請EP418716Al中已知噻託溴銨，具有下列化學結構formulaseeoriginaldocumentpage3噻託溴銨為具有長效的高效的抗膽鹼製劑，其可使用於治療呼吸疾病，特別是慢性阻塞性肺部疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)及哮喘。噻託銨是指游離銨陽離子。當治療上述疾病，通過吸入施用活性物質是方便的。除了以定量氣霧劑及溶液的形式以吸入支氣管活性化合物而施用，也可將這些製劑以含有活性物質的可吸入粉末的形式服用。在具有特別高效的活性物質的情況下，為達到治療上理想的效果。每單一劑量僅需少量活性物質。在這種情況下，活性物質必須以適當的賦形劑稀釋以製備可吸入的粉末。在活性物質的特徵為特別高效的情況下，特別重要的是，為確保施用的含量保持再現性恆定，以製備有高度穩定性特徵的藥物組合物。若達不到這種高度穩定性，則不能保證活性物質的均勻劑量。本發明的目的是製備一種含有含噻託銨可吸入粉末的吸入用的膠囊，它保證活性物質的充分穩定性。本發明另一個目的是製備一種吸入用膠囊，它基於其穩定性而確保具有以高計量準確性釋放活性物質(關於製造商包裝入各膠囊內的活性物質及粉末混合物的量以及在吸入過程及傳送至肺部時各膠囊釋放的活性物質量)。本發明再一個目的是製備吸入用膠囊，其可使活性物質在完全倒空膠囊時進行施用。本發明又一個目的是製備吸入用膠囊，其在良好的穩定性及低的易碎性時具有良好的穿透特性且因而可無任何問題地用於吸入施用設計的吸入器。具體地，本發明第一方面涉及一種吸入用膠囊，其包含可吸入粉末噻託銨與生理可接受賦形劑的混合物，特徵為，膠囊材料具有降低的水含量(TEWS或滷素乾燥器水分含量小於15%)。優選地，膠囊材料選自明膠、纖維素衍生物、澱粉、澱粉衍生物、脫乙醯殼多糖及合成塑料。更優選地，使用的膠囊材料為明膠與選自聚乙二醇PEG(優選為PEG3350)、甘油、山梨糖醇、丙二醇、PEO-PPO嵌段共聚物及其他多元醇及多元醚類中的其他添加劑混合使用。優選地，除了明膠，膠囊材料含有的PEG量為1-10%(重量％)，優選為3-8%。優選地，膠囊材料具有TEWS或滷素乾燥器水分含量小於12%，特別優選彡10%。優選地，膠囊材料是選自纖維素衍生物羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素及羥乙基纖維素。優選地，膠囊材料具有TEWS或滷素乾燥器水分含量小於8%，特別優選(5%。優選地，膠囊材料是選自合成塑料聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚對苯二甲酸乙二酯。更優選地，膠囊材料是選自聚乙烯、聚碳酸酯及聚對苯二甲酸乙二酯。優選地，膠囊材料具有TEWS或滷素乾燥器水分含量小於3%，特別較佳<1%。優選地，在本發明的吸入用膠囊中，可吸入粉末含有0.001至2%噻託溴銨與生理可接受的賦形劑的混合物。優選地，賦形劑由具有平均顆粒大小15至80微米的較粗賦形劑與具有平均顆粒大小1至9微米的較細賦形劑的混合物組成，較細賦形劑在賦形劑總量中的比例為1至20%。優選地，噻託溴銨是以其氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或甲基硫酸鹽的形式存在。本發明另一方面涉及如上定義的吸入用膠囊的用途，它用於適於投藥可吸入粉末的吸入器中。所述的用途為用於治療氣喘或C0PD。本發明另一方面涉及一種特徵為TEWS或滷素乾燥器水分含量小於15%的空膠囊的用途，它用於製備根據如上定義的含噻託銨吸入用膠囊。發明詳述意外地，現已發現上述問題根據本發明於下文描述的吸入用膠囊而解決。根據本發明的吸入用膠囊為含有與生理上可接受的賦形劑混合的噻託銨作為可吸入粉末，特徵為膠囊材料具有降低的水分含量。於本發明的範圍中，降低的水分含量的概念定義為相當於小於15%的TEWS水分量。詞TEWS水分量在本發明的範圍中意指利用由TEWS製造的麗2200水分測定裝置可測定的水分量。使用的測量方法為間接方法。測量來自水含量的作用(由含於產物中的水的微波吸收)並以微波值指示。為了以重量百分比測定水含量，裝置必須利用校正樣品進行校正。所得的校正曲線是通過裝置在以後測量中進行而計算。得到水分量單位為重量％且儲存於記憶裝置中。例如，可使用滷素乾燥器來校正本發明範圍內的TEWS裝置。因為用滷素乾燥器在本發明範圍內校正TEWS裝置，將TEWS水分量的概念視為相當於滷素乾燥器水分含量的概念。例如，在本發明的範圍內，15%TEWS水分量相當於15%的滷素乾燥器的水分含量。因此TEWS裝置是由於其操作方法，代表測量水含量的相對方法，滷素乾燥器給出膠囊水含量絕對值。水含量是通過在滷素乾燥器中的失重進行測定。將膠囊加熱，於是水分逸出。將膠囊乾燥至恆重，而後讀出結果。起始重量及最終重量的質量差(單位為克)代表膠囊的水含量，可轉化為重量百分比。當測量水含量，TEWS裝置僅比較實際膠囊的測量曲線與內校正曲線。這些校正曲線是使用具有特定水含量膠囊記錄的，其絕對水含量使用滷素乾燥器方法已預先測定。以這方法，通過滷素乾燥器方法將TEWS相對方法與絕對水含量之間建立關係。根據本發明的優選吸入用膠囊具有TEWS或滷素乾燥器水含量小於12%，特別優選彡10%。在本發明的範圍內，膠囊材料是指製備吸入用膠囊外殼的材料。根據本發明的膠囊材料是選自明膠、纖維素衍生物、澱粉、澱粉衍生物、脫乙醯殼多糖及合成塑料。若使用明膠作為膠囊材料，可將其與選自聚乙二醇(PEG，polyethyleneglycol)(優選PEG3350)、甘油、山梨糖醇、丙二醇、PEO-PPO嵌段共聚物及其他多元醇及多醚類的其他添加劑混合使用。本發明的範圍內，特別優選使明膠與PEG(優選PEG3350)混合使用。根據本發明的明膠膠囊優選含有1-10%(重量％)量的PEG，優選為3-8%。特別較佳的明膠膠囊含有4-6%量的PEG，根據本發明約5%的PEG含量為最佳。在含明膠膠囊材料的情況下，根據本發明的膠囊優選具有TEWS或滷素乾燥器水分含量小於12%，特別優選為彡10%。若使用纖維素衍生物作為膠囊材料，優選使用羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素及羥乙基纖維素。在這種情況中，使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)，特別優選為HPMC2910作為膠囊材料。當使用纖維素衍生物作為膠囊材料時，TEWS或滷素乾燥器水分含量優選小於8%，特別優選小於5%。最佳的是，在裝入含噻託銨的可吸入粉末前，將由纖維素衍生物構成的吸入用膠囊乾燥至TEWS或滷素乾燥器水分含量小於4%，特別優選小於2%。若使用合成塑料作為膠囊材料，根據本發明優選的是，這些材料選自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚對苯二甲酸乙二酯。根據本發明用於吸入用膠囊特別優選的合成塑料為聚乙烯、聚碳酸酯或聚對苯二甲酸乙二酯。若使用聚乙烯作為本發明特別優選的膠囊材料中之一，優選使用具有900及1000公斤/立方米之間的密度，優選940-980公斤/立方米，特別是960公斤/立方米(高密度聚乙烯)的聚乙烯。當使用合成塑料作為膠囊材料，TEffS或滷素乾燥器水分含量任選為小於3%，任選小於1%。上文中所提的具體實施例中之一中已製備空膠囊以後，本發明的吸入用膠囊裝填以含有噻託銨的可吸入粉末。這可使用技術中已知的方法進行完成。也可使用在現有技術中已知的方法製備用以裝填的空的吸入用膠囊。例如，生產方法可包括浸漬法、鼓風壓力法、注模法、擠出及深拉伸法，這些都是現有技術中已知的。當製造本發明的吸入用膠囊時，重要的是若在裝填含有活性物質的可吸入粉末前由於儲存或製造造成膠囊材料已不具有適當降低的水分含量，則將空膠囊乾燥。將乾燥進行直到水分量達到相當於本發明不大於15%TEffS或滷素乾燥器水分含量的規格。在本發明範圍內，將術語吸入用膠囊視為與吸入用器(inhalette)同義。在另一方面，本發明是關於其特徵為TEWS或滷素乾燥器水分含量小於15%及可以由上述膠囊材料構成的膠囊，它用於製備含有含噻託銨可吸入粉末的吸入用器(吸入用膠囊)。在本發明範圍內，將術語膠囊視為空的吸入用膠囊，即一種沒有含有任何吸入粉末的膠囊。根據本發明，含有含量為0.001至2%噻託銨的可吸入粉末的吸入用膠囊是優選的。含有含量為0.04至0.8%，優選為0.08至0.64%，特別較佳為0.16至0.4%的噻託銨的可吸入粉末的吸入用膠囊為特別優選。於本發明範圍內關於噻託銨含量規定的百分比相當於以可吸入粉末的總量為基準的重量百分比。噻託銨意指游離銨陽離子。抗衡離子(陰離子)可以是氯離子、溴離子、碘離子、甲磺酸根、對甲苯磺酸根或甲基硫酸根。這些陰離子中，溴離子為優選。因此，本發明優選含有含量為0.0012-2.41%的噻託溴銨的可吸入粉末的吸入用膠囊。根據本發明，特別有利是使用含有0.048及0.96%之間，優選0.096至0.77%，特別優選0.19至0.48%的噻託溴銨的可吸入粉末。包含於根據本發明吸入用膠囊中的可吸入粉末可含有噻託溴銨，優選是以其水合物的形式含於其中。最佳使用結晶噻託溴銨單水合物。因此，本發明是關於含有0.0012-2.5%的結晶噻託溴銨單水合物的吸入用粉末的吸入用膠囊。根據本發明特別有意義的是吸入用膠囊，它含有具有結晶噻託溴銨單水合物含量0.05至1%，優選為0.1至0.8%,最佳為0.2至0.5%的可吸入粉末。在本發明範圍內，將任何關於術語噻託溴銨單水合物優選理解為特定的結晶噻託溴銨單水合物，其可通過詳述於實驗部分中的合成方法製得。放入本發明吸入用膠囊的可吸入粉末除了活性物質外還含有至少一種賦形劑。這可由賦形劑部分組成，就賦形劑平均顆粒大小而論，它是均勻的(如15-80微米)或視情況表示具有平均粒徑15至80微米的較粗賦形劑及具有平均顆粒大小1至9微米的較細賦形劑的混合物。若使用較粗及較細賦形劑部分的混合物，較細賦形劑在賦形劑總量中的比例優選為1至20%。最佳的是，若根據本發明吸入用膠囊由較粗及較細賦形劑部分混合物組成，其含有平均顆粒大小17至50微米，最佳為20至30微米的較粗賦形劑，及平均顆粒大小2至8微米，最佳為3至7微米的較細賦形劑。本文使用的詞組平均顆粒大小是使用幹分散法以雷射衍射儀測量的體積分布的50%值。用來製備本發明吸入用膠囊的可吸入粉末，其中使用的較細賦形劑量在賦形劑總量中的比例優選為3至15%，最佳為5至10%。在本發明的範圍內所示的百分比都是為重量百分比。當在本發明範圍內提及的混合物，這是指通過混合清楚規定的成分所得的混合物。因此，當提到較粗及較細賦形劑的賦形劑混合物，這僅代表通過混合較粗賦形劑成分與及較細賦形劑成分而得的混合物。賦形劑部分可由化學上相同或化學上不同物質組成，而可吸入粉末中優選是其中的賦形劑部分由相同化合物組成。若使用較粗及較細賦形劑部分混合物作為賦形劑，這些可由化學上相同或化學上不同物質組成，而可吸入粉末優選是由相同化合物組成的較粗賦形劑部分及較細賦形劑部分。可用於製備使用於本發明吸入用膠囊中的可吸入粉末的生理上可接受的賦形劑的實例包括，例如，單醣類(如葡萄糖或阿醣)、雙醣(如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡-及多醣(如葡萄聚糖)、多元醇(如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、鹽類(如氯化鈉、碳酸鈣)或這些賦形劑彼此的混合物。優選的是，使用單-或雙醣，則使用乳糖或葡萄糖為優選，特別是(但不僅僅是)以其水合物形式。為了本發明的目的，乳糖為特別優選的賦形劑，而乳糖單水合物為最好的。例如，可將根據本發明吸入用膠囊使用說明於WO94/28958中的吸入器中進行施用。用於使用本發明吸入用膠囊的特別優選的吸入器示於圖1中的分解圖中。用於由膠囊吸入粉末狀藥物組合物的吸入器(Handihaler)其特徵為含有兩個視窗2的外殼1、平板3中有空氣入口部分並且其連接到膠囊室6，於其上具有具兩個削尖的針7及可移動地逆向於彈簧8的按鈕9，及連接至外殼1的接口12，平板3及蓋子11通過軸10使其得以輕按就可打開或關閉。由濾器5將膠囊室關閉。通過固定至接口12的濾器支架支撐濾器。本發明吸入用膠囊的每個吸入用膠囊可含有2至50毫克，優選4至25毫克量的可吸入粉末。其中含有1.2及80微克之間的噻託銨。若每個吸入用膠囊含有特別優選量的4至6毫克可吸入粉末，則每個含有1.6及48微克之間，較佳3.2及38.4微克之間，特佳6.4及24微克之間的噻託銨。例如18微克噻託銨含量相當於約21.7微克的噻託溴銨。於是，含有3至10毫克可吸入粉末的吸入用膠囊根據本發明優選含有1.4及96.3微克之間的噻託溴銨。在各吸入用膠囊中具有優選含量4至6毫克可吸入粉末，則各膠囊中的噻託溴銨的含量為1.9及57.8微克之間，優選為3.9及46.2微克之間，特佳為7.7及28.9微克之間。例如噻託溴銨含量為21.7微克相當於噻託溴銨單水合物含量約22.5微克。因此，含有3至10毫克可吸入粉末的吸入用膠囊優選含有1.5及100微克之間的噻託溴銨_單水合物。在各吸入用膠囊中具有優選含量4至6毫克可吸入粉末，各膠囊中的噻託溴銨_單水合物的含量為2及60微克之間，優選為4及48微克之間，特佳為8及30微克之間。本發明吸入用膠囊特徵根據本發明的目的就單一劑量的準確性而論為高度均等。於此區域中準確性為<8%，較佳為<6%，特別佳為4%。優選用於充填本發明吸入用膠囊的可吸入粉末可通過下述方法得到。在使用的賦形劑為較粗及較細賦形劑的混合物的情況下，在秤出原料後，下一步是製備賦形劑混合物。若使用的賦形劑就平均顆粒大小而論，為均勻部分(如15-80微米)，則可省略這一步。而後由賦形劑(可能為賦形劑的混合物)及活性物質製備可吸入粉末。在裝填含噻託銨的可吸入粉末，先將本發明吸入用膠囊乾燥直至達到本發明最大可允許量的TEWS或滷素乾燥器水分含量。然後利用現有技術中已知方法產生經粉末充填的吸入用膠囊。在下文中說明的製備方法中，將上述成分的使用量以重量計描述於上述可吸入粉末組合物中。若使用較粗及較細賦形劑部分的混合物作為賦形劑，則將較粗及較細賦形劑部分置於適當混合容器中。優選是使用具有篩孔大小0.1至2毫米，優選0.3至1毫米，最佳0.3至0.6微米的粒化篩子加入兩種成分。優選的是，在混合容器中首先加入較粗賦形劑，而後加入較細賦形劑部分。在這混合過程中，將兩種成分優選分批加入，先將一些較粗賦形劑放入而後交替地加入較細及較粗賦形劑。當製備賦形劑混合物時以交替層篩選兩種成分為特別優選。較佳是將兩種成分各交替地篩選15至45，最佳為20至40層。當兩種成分仍在加入時可進行兩種賦形劑的混合。然而，優選的是，已將兩成分一層接一層地篩選後才進行混合。當然，若使用一致顆粒大小的賦形劑部分(如平均顆粒大小15-80微米)，則此步驟可省略。而後，將賦形劑(任選的賦形劑混合物)及活性物質置於適當混合容器中。使用的活性物質具有平均顆粒大小0.5至10微米，優選為1至6微米，最佳為2至5微米。優選使用具有篩孔大小0.1至2毫米，優選0.3至1毫米，最佳0.3至0.6微米的粒化篩子加入兩種成分。優選的是，首先加入賦形劑混合物，而後加入活性物質至混合容器中。在這混合過程中，優選是將兩種成分分批加入。當使用賦形劑混合物時以交替層篩選在兩種成分中為特別優選。優選將兩種成分各交替地以25至65，最佳為30至60層進行篩選。當兩種成分仍在加入時可進行賦形劑與活性物質的混合。然而，優選的是，已將兩成分一層接一層地篩選後才進行一次混合。視情況可將這樣得到的粉末混合物一次加入或反覆使用粒化篩子而後再進行另一混合過程。在本發明的另一優選具體實施例中，將吸入用膠囊以上述方法充填得到的含噻託溴銨的可吸入粉末，而經受如下所述乾燥過程。將經充填的膠囊於第一階段(乾燥階段)於溫度約10_50°C，優選為20-40°C，特別優選為約25-35°C處理0.5-10小時，優選1.5_7小時，更佳2-5.5小時，最佳為約2.5-4.5小時至相對溼度不大於30%r.h.，優選不大於20%r.h.，特別較佳為約5-15%r.h.。在本發明的範圍內，相對溼度(r.h.)意指所述及溫度時蒸氣分壓及蒸氣壓力的商值。在隨後第二階段(平衡階段)中，將膠囊暴露在相對溼度不大於35%r.h.，優選不大於25%r.h.，特佳為約10-20%r.h.在溫度約10-50°C，優選為20_40°C，特佳為約25_35°C為期0.5-10小時，優選為1.5-7小時，更佳為2-5.5小時，特佳為約2.5-4.5小時。若將前面步驟中的溫度調整到高於室溫(即23°C)，則視情況接著進行冷卻階段。在這冷卻階段期間，將膠囊暴露在相對溼度最多35%r.h.，優選最多25%r.h.，特佳為約10-20%r.h.於溫度約23°C為期0.1-6小時，優選為0.5-4小時，較佳為0.75-2.5小時，特佳為約1_2小時。在特佳的具體實施例中，在平衡階段及冷卻階段中的相對溼度設定值相同。當在本發明的範圍內使用的術語活性物質意指涉及噻託銨。根據本發明，任何涉及的噻託銨，是游離銨陽離子，相當於有關含有陰離子作為抗衡離子的鹽(tiotropium鹽)形式的噻託銨。在本發明的範圍內可使用的噻託銨鹽類為含有除了噻託銨外還含有作為抗衡離子(陰離子)的氯離子、溴離子、碘離子、甲磺酸根、對甲苯磺酸根或甲基硫酸根的化合物。在本發明的範圍內，噻託溴銨為所有噻託銨鹽類中的優選。在本發明的範圍內有關噻託溴銨應時時視為涉及所有噻託溴銨的可能的非晶形及結晶變型。例如，這些可包括在其結晶結構中的溶劑分子。在噻託溴銨的所有結晶變型中，根據本發明，其也包括水(水合物)的為優選。在本發明的範圍內特別優選的是使用噻託溴銨(tiotropiumbromide)單水合物，其可使用下文中詳述的程序製得。根據本發明，為了製備含有噻託銨的吸入用膠囊，首先必須將全部噻託銨製備成可使用於藥物目的的形式。為此，優選將如歐洲專利EP418716A1中所述製備的噻託溴銨進行另一結晶步驟。視反應條件及使用的溶劑而定，得到不同晶體變型。為了製備本發明吸入用膠囊的目的，已證實特別適合使用的是結晶噻託溴銨單水合物。下列實施例用於更詳細解釋本發明而不限制本發明的範圍，以下通過實施例說明具體實施方案。原料於下面的實施例中，使用乳糖-單水合物(200M)作為賦形劑。其可購自MessrsDMVInternational,5460Veghel/NL，商品名為Pharmatose200M。於下面的實施例中，當使用賦形劑混合物時，也使用乳糖-單水合物(200M)作為較粗的賦形劑。其可購自MessrsDMVInternational，5460Veghel/NL，商品名為Pharmatose200M。於下面的實施例中，當使用賦形劑混合物時，使用乳糖-單水合物(5微米)作為較細的賦形劑。其可通過常用方法(微米化)由乳糖-單水合物200M得到。乳糖-單水合物200M可購自MessrsDMVInternational,5460Veghel/NL，商品名為Pharmatose200M。結晶噻託溴銨單水合物的製備在適當反應器中加入15.O公斤噻託溴銨至25.7公斤水中。加熱混合物至80-90°C並於恆定溫度下攪拌直到形成澄清溶液。將以水溼潤的活性碳(0.8公斤)懸浮於4.4公斤水中，將這混合物加至含有噻託溴銨的溶液中並以4.3公斤水清洗。將這樣得到的混合物於80-90°C攪拌至少15分鐘，而後過濾通過加熱的過濾器進入已預熱至70°C外溫的裝置中。將過濾器以8.6公斤水清洗。將裝置的內含物以每20分鐘冷卻3-5°C的速率冷卻至20-25°C。利用冷水將裝置進一步冷卻至10-15°C，並通過攪拌至少1小時以使結晶完全。利用吸氣乾燥器分離晶體，將分離的晶體漿料以9升冷水(10-15°C)及冷丙酮(10-15°C)清洗。將得到的晶體於25°C氮氣流中乾燥2小時。產量13.4公斤噻託溴銨單水合物(理論值的86%)。通過示差掃描熱量計DSC(DifferentialScanningCalorimetry)研究用上述方法得到的結晶噻託溴銨單水合物。DSC圖譜表示兩個特徵訊號。第一個於50-120°C之間較寬的吸熱訊號可歸因於噻託溴銨單水合物的脫水反應成為無水形式。第二個較尖銳的於230士5°C的吸熱峰可說明物質的溶化。這些數據是利用MettlerDSC821得到並利用MettlerSTAR軟體合進行評估。以加熱速率IOK/分鐘將記錄數據。根據本發明通過IR光譜將結晶噻託溴銨單水合物表徵。這數據是使用NicoletFTIR光譜計而得，並以NicoletOMNIC軟體合3.1版進行評估。以2.5微摩爾噻託溴銨單水合物於300毫克KBr中進行測量。下表表示IR光譜圖的一些重要波帶。tableseeoriginaldocumentpage10根據單晶X射線結構分析，由上述方法可得到的結晶噻託溴銨單水合物具有下列尺寸的簡單單斜晶系晶胞a=18.0774埃，b=11.9711埃，c=9.9321埃，β=102.691°，V=2096.96立方埃。這些數據是在AFC7R-4-電路衍射儀(Rigaku)上使用單色銅Kα輻射而收集的數據。晶體結構的溶解及純化是由直接法(SHELXS86程序)及FMLQ淨化(TeXsan程序)而得到。通過已知方法將如此得到的結晶噻託溴銨單水合物微粉化以製備相當於本發明規格的平均顆粒大小形式的活性物質。測定根據本發明製劑的各成分的平均顆粒大小的方法說明如下。Α)測定細分的乳糖的顆粒大小測量設備及設定根據製造商的說明書操作設備。測量設備HEL0S雷射衍射光譜儀(Sympatec)分散單元具有抽氣漏鬥的RODOS乾燥分散器，(Sympatec)樣品量自100毫克產品進料=Vibri振動管道，Messrs.Sympatec振動管道頻率40提高至100%樣品進料時間1至15秒(在100毫克的情況下)焦點長度100毫米(測量範圍0·9-175微米)測量時間約15秒(在100毫克的情況下)周期時間20毫秒開始/停止於1%於管道28分散氣體壓縮空氣壓力3bar真空最大評估方法HRLD樣品製備/產品進料將至少100毫克測試物質在一張卡片上秤重。用另一張卡片將所有較大的團塊打散。而後將粉末細細灑在振動管道的前半部分上方(開始距前緣約1釐米)。測量開始後，將振動管道的頻率自約40%改變上升至100%(至測量結束)。進料全部樣品的所耗時間為10至15秒。B)測定微粉化噻託溴銨單水合物的顆粒大小測量設備及設定根據製造商的說明書操作設備。測量設備雷射衍射光譜儀(HELOS)，Sympatec分散單元具有抽氣漏鬥的RODOS乾燥分散器，Sympatec樣品量50毫克-400毫克產品進料=Vibri振動管道，Messrs.Sympatec振動管道頻率40提高至100%樣品進料時間15至25秒(在200毫克的情況)焦點長度100毫米(測量範圍0·9-175微米)測量時間約15秒(在200毫克的情況)周期時間20毫秒開始/停止在於管道28分散氣體壓縮空氣壓力3bar真空最大評估方法HRLD樣品製備/產品進料將約200毫克測試物質秤重在一張卡片上。使用另一張卡片將所有較大的團塊打散。而後將粉末細細灑在振動管道的前半部分上方(開始距前緣約1公分)。測量開始後，將振動管道的頻率自約40%改變上升至100%(至測量結束)。應將樣品儘可能以連續式進料。然而，產品量應不要太大以至不能達到適當分散。例如，對於200毫克，樣品全部進料的時間為15至25秒。C)測定乳糖200M的顆粒大小測量設備及設定根據製造商的說明書操作設備。測量設備雷射衍射光譜儀(HELOS)，Sympatec分散單元具有抽氣漏鬥的RODOS乾燥分散器，Sympatec樣品量500毫克產品進料=VIBRI振動管道，Messrs.Sympatec振動管道頻率18提高至100%焦點長度(1):200毫米(測量範圍1·8-350微米)焦點長度(2)500毫米(測量範圍4.5-875微米)測量時間10秒周期時間10毫秒開始/停止在在管道19壓力3bar真空最大評估方法HRLD樣品製備/產品進料將約500毫克測試物質秤重於一張卡片上。利用另一張卡片將所有較大的團塊打散。而後將粉末轉移入振動管道的漏鬥。將振動管道與漏鬥間的距離設定為1.2至1.4毫米。測量開始後，將振動管道的振幅設定自0%增加至40%直到得到產物的連續流動。而後降低到振幅約18%。至測量結束將振幅增加至100%。驢下列機器及設備，例如，可用於製備可吸入粉末混合容器或粉末混合器=Gyrowheel混合器200L；型號DFW80N_4；由MessrsEngelsmann,D-67059Ludwigshafen造。粒化篩子QuadroComil；M^:197-S；SMessrsJoisten&Kettenbaum，D-51429Bergisch-Gladbach製造。為了測定TEWS水分含量根據製造商的說明書使用下列裝置。用幹測丨定TEffS水分含量的裝置製造商MessrsTEffSElektronik，Hamburg型號MW2200測量範圍1至85%水分測量精確度的選定測量範圍的最終值電源連接220V+/-10%，50-60Hz為了測定滷素乾燥器水分含量以及適應TEWS裝置，根據製造商的說明書使用下列裝置。用幹測丨定虛素幹'燥器7k分含量的裝I1Mettler滷素乾燥器HR73；製造商MessrsMettler-Toledo，D-35396GiePen；使用下列裝置以充填含有噻託銨的吸入用粉末的膠囊。膠囊充填機MG2，型號G100，製造商MG2S.r.1,1-40065PiandiMacinadiPianoro(BO)，義大利。實施例11.1賦形劑混合物使用31.82公斤的吸入用乳糖單水合物(200M)作為較粗賦形劑成分。使用1.68公斤乳糖單水合物(5微米)作為較細賦形劑成分。在得到的33.5公斤賦形劑混合物中，較細賦形劑成分的比例為5%。將約0.8至1.2公斤吸入用乳糖單水合物(200M)通過具有篩網大小0.5毫米的適當粒化篩子加入到適當混合容器中。而後以約0.05至0.07公斤一批的乳糖單水合物(5微米)及以約0.8至1.2公斤一批的吸入用乳糖單水合物(200M)以交替層篩入。將吸入用乳糖單水合物(200M)及乳糖單水合物(5微米)分別以31及30層加入(容限士6層)。而後將篩入的成分混合在一起(以900rpm混合)。1.2最終混合物為了製備最終混合物，使用32.87公斤賦形劑混合物(1.1)及0.13公斤微粉化的噻託溴銨單水合物。在所得的33.0公斤可吸入粉末中，活性物質的含量為0.4%。若使用均勻平均顆粒大小的賦形劑部分作為賦形劑，按相同的程序僅使用32.87公斤乳糖單水合物(200M)。在這情況下，當然省略步驟1.1。將約1.1至1.7公斤賦形劑或賦形劑混合物(1.1)通過具有篩網大小0.5毫米的適當粒化篩子加入至適當的混合容器中。而後以約0.003公斤一批的噻託溴銨單水合物及以0.6至0.8公斤一批的賦形劑或賦形劑混合物(1.1)以交替層篩入。將賦形劑或賦形劑混合物及活性物質分別以47或45層加入(容限士9層)。而後混合篩入的成分(以900rpm混合)。將最終混合物再通過粒化篩子兩次而後混合(以900rpm混合)。實施例2利用根據實施例1得到的混合物製造具有下列成分的吸入用膠囊噻託溴銨單水合物0.0225毫克乳糖單水合物(200M)5.2025毫克乳糖單水合物(5微米)0.2750毫克硬明膠膠囊(5%PEG3350；9%TEffS水分):49.0毫克_總計54.5毫克實施例3吸入用膠囊噻託溴銨單水合物0.0225毫克乳糖單水合物(200M)4.9275毫克乳糖單水合物(5微米)0.5500毫克硬明膠膠囊(5%PEG3350；9%TEffS水分)49.0毫克_總計54.5毫克以類似於實施例1得到製備膠囊所需的可吸入粉末。實施例4吸入用膠囊噻託溴銨單水合物0.0225毫克乳糖單水合物(200M)5.2025毫克乳糖單水合物(5微米)0.2750毫克HPMC(<2%TEffS水分)49.0毫克_總計54.5毫克以類似於實施例1得到製備膠囊所需的可吸入粉末。實施例5吸入用膠囊噻託溴銨單水合物0.0225毫克乳糖單水合物(200M)5.2025毫克乳糖單水合物(5微米)0.2750毫克聚乙烯(<TEWS水分)100.0毫克_總計105.5毫克以類似於實施例1得到製備膠囊所需的可吸入粉末。實施例6吸入用膠囊噻託溴銨單水合物0.0225毫克乳糖單水合物(200M)5.4775毫克聚乙烯(<1%TEffS水分)100.0毫克_總計105.5毫克以類似於實施例1得到製備膠囊所需的可吸入粉末。實施例7利用根據實施例1得到的混合物製造具有下列成分的吸入用膠囊噻託溴銨單水合物0.0225毫克乳糖單水合物(200M)5.2025毫克乳糖單水合物(5微米)0.2750毫克硬明膠膠囊(5%PEG3350)49.0毫克_總計54.5毫克利用下列步驟在空調房間中的適宜氣候條件下將這些膠囊調整至水含量約8.7%(以TEWS微波水分測量裝置測量)。開始，進行乾燥階段，接著所謂平衡階段。最後，使膠囊經受所謂冷卻階段。而後將這樣乾燥的膠囊直接包裝成相當於可儲存包裝或類似物。過程資料設定氣候條件為下列等級值乾燥階段30°C10%r.h.(相對溼度)3.5小時平衡階段30°C16%r.h.3.5小時冷卻階段23°C16%r.h.1.5小時在本發明的範圍內，相對溼度(r.h.)意指提及的溫度下水蒸氣分壓力及水的蒸氣壓力的商值。為了本發明的目的，平均顆粒大小意指顆粒體積分布的50%具有小於或等於指定值的顆粒大小值，其單位為微米。使用雷射衍射/幹分散法來作為測量的顆粒大小分布的總分布的方法。權利要求一種吸入用膠囊，其包含噻託銨與生理可接受賦形劑的4-25mg混合物作為可吸入粉末，特徵為，膠囊材料具有降低的水含量，即TEWS或滷素乾燥器水分含量小於15％，其中噻託銨的量為可吸入粉末重量的0.04至0.8重量％，使用的膠囊材料為明膠與其他添加劑聚乙二醇PEG混合使用，其中噻託銨為噻託溴銨的形式。2.根據權利要求1的吸入用膠囊，特徵為，其中聚乙二醇PEG為PEG3350。3.根據權利要求1的吸入用膠囊，特徵為，除了明膠，膠囊材料含有的PEG量為1-10重量％。4.根據權利要求3的吸入用膠囊，特徵為，除了明膠，膠囊材料含有的PEG量為3-8重量％。5.根據權利要求2的吸入用膠囊，特徵為，除了明膠，膠囊材料含有的PEG量為1-10重量％。6.根據權利要求5的吸入用膠囊，特徵為，除了明膠，膠囊材料含有的PEG量為3-8重量％。7.根據權利要求2-6中任一項的吸入用膠囊，特徵為，膠囊材料具有TEWS或滷素乾燥器水分含量小於12%。8.根據權利要求7的吸入用膠囊，特徵為，膠囊材料具有TEWS或滷素乾燥器水分含量^10%。9.根據權利要求1至8中任一項的吸入用膠囊，特徵為，賦形劑由其有平均顆粒大小15至80微米的較粗賦形劑與具有平均顆粒大小1至9微米的較細賦形劑的混合物組成，較細賦形劑在賦形劑總量中的比例為1至20%。10.權利要求9的吸入用膠囊，其中噻託溴銨為噻託溴銨單水合物的形式。11.一種根據權利要求1至10中的任一項的吸入用膠囊在製備適於投藥可吸入粉末的吸入器中的用途。12.根據權利要求11的用途，其中所述的吸入用膠囊適用於治療氣喘或C0PD。13.一種特徵為TEWS或滷素乾燥器水分含量小於15%的空膠囊的用途，用於製備根據權利要求1至10中任一項的含噻託銨吸入用膠囊。全文摘要本發明是關於由具有降低水分含量的特定膠囊材料製成的吸入用膠囊，其含有以粉末製劑形式的活性物質噻託銨，其特徵為有增加的穩定性。文檔編號A61K9/00GK101829072SQ20101014391公開日2010年9月15日申請日期2002年5月27日優先權日2001年6月1日發明者卡羅琳·貝克託爾德-彼得斯,麥可·沃爾茲,麥可·特朗克,迪特爾·霍克雷納申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司