新的化合物形態的製作方法

2023-10-23 18:10:52

專利名稱：新的化合物形態的製作方法
技術領域：
本發明提供了以新的物質形態存在的，更具體地說，是以至少部分結晶的固態存在的，中性形式的奧美拉唑S-對映體即S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，製備這種形態的奧美拉唑S-對映體的方法，以及含有這種形態的奧美拉唑S-對映體的藥物組合物。
背景技術：
EP 5129描述了俗名為奧美拉唑的化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑和其可治療用鹽。具體的奧美拉唑鹼性鹽公開在EP 124495中。奧美拉唑是有效的胃酸分泌抑制劑，並且可用作抗潰瘍劑。從更通常意義上來說，奧美拉唑能在哺乳動物尤其是人中用於預防和治療與胃酸有關的疾病。
奧美拉唑是亞碸並且是手性化合物，其中硫原子是立體中心。因此，奧美拉唑是其兩個單純對映體R-奧美拉唑和S-奧美拉唑的外消旋混合物。通過對中性(+)-對映體的N-烷基化衍生物進行X-射線研究已經確定了奧美拉唑對映體的絕對構型。人們發現中性奧美拉唑的(+)-對映體和(-)-對映體分別具有R和S構型。WO 94/27988描述了測定這些對映體中每一對映體旋光度的條件。
WO 92/08716在實施例6中公開了作為無定形固體的、以其中性形式存在的R-奧美拉唑。WO 94/27988描述了奧美拉唑單純對映體的不同的鹽。後一公開物在例如實施例10中公開了中性奧美拉唑S-對映體的製備。然而，它是以漿狀或油狀物的形式獲得的，這不適於藥用，因為油狀物難以處理並且難以混合在固態藥物組合物中，尤其在再生產中更是如此。
發明簡述本發明提供了中性形式的S-奧美拉唑(即不是鹽的形式)，其特徵在於S-奧美拉唑是固態。
本發明的中性S-奧美拉唑有很利，因為其更穩定、更易於處理和貯藏。因為以更確定的形態存在，本發明的中性S-奧美拉唑還更易於定性，更易於純化和更易於在再生產中合成。
本發明的S-奧美拉唑通常是無定形固態、部分結晶固態或基本結晶固態。優選以部分結晶固態或基本結晶固態存在。更優選以結晶形態的A形或以結晶較少的B形存在。附圖的詳細說明附

圖1表示A形中性S-奧美拉唑的X-射線粉末衍射模式。附圖2表示B形中性S-奧美拉唑的X-射線粉末衍射模式。發明詳述在表1中，通過X-射線粉末衍射模式中的2θ角度數、d-值和相對強度對A形和B形中性S-奧美拉唑進行了定性描述。
表1

附圖1中的X-射線粉末衍射模式對A形中性S-奧美拉唑進行了更具體的定性描述，附圖2中的X-射線粉末衍射模式對B形中性S-奧美拉唑進行了更具體的定性描述。這些X-射線粉末衍射(XRD)模式是用Bragg-Bretano幾何圖形表示的。因為在B形中結晶較少，並且在其粉末衍射圖中，有與A形在粉末衍射圖中的峰相關的峰，因此並不能清楚地顯示這是不同的晶形。
X-射線衍射分析可依據標準方法進行，可參見例如Kitaigorodsky，A.I.(1973)，分子晶體和分子(MolecularCrystals and Molecules)，Academic Press，New York；Bunn，C.W.(1948)，化學晶體學(Chemical Crystallography)，ClarendonPress，London；或Klug，H.P.Alexander，L.E.(1947)X-射線衍射法(X-Ray Diffraction Procedures)，John WileySons，NewYork。
S-奧美拉唑是指其基本上不含有R-奧美拉唑，S-對映體含量優選超過90％，更優選95％以上。
另一方面，本發明涉及製備固態中性S-奧美拉唑的方法，包括(a)將中性奧美拉唑在一種或多種有機溶劑中的溶液蒸發成高度濃縮的溶液，向此高度濃縮的溶液中加入另外一種溶劑，進一步蒸發直到形成固態無定形的中性S-奧美拉唑為止；或(b)從S-奧美拉唑在一種或多種有機溶劑的溶液中結晶，其中所述的有機溶液任選地含有水；或(c)用合適的酸，從S-奧美拉唑鹼性鹽的水溶液中沉澱，其中所述的水溶液任選地含有一種或多種有機溶劑。
方法(a)可以用下述方面進一步限定。在方法(a)中形成的高度濃縮的溶液不應濃縮到不能進行本方法第二部分操作的程度。進一步蒸發後，可任選地加入額外量的另外溶劑即另一種溶劑，將剩餘溶劑蒸發直到沒有溶劑可以除去。另一種溶劑優選中性S-奧美拉唑可以溶解、但溶解性又不是非常好的溶劑，更優選抗溶劑(antisolvent)。重複蒸發有助於除去所有的初始溶劑，否則會阻礙固態產物的形成。生成的無定形沉澱可任選地進一步乾燥，例如減壓乾燥。
更特別的方法(a)可這樣進行，將S-奧美拉唑的水溶性鹽、優選使用鹼金屬鹽(例如鉀鹽或優選鈉鹽)溶於水中，通過用水溶性酸(例如鹽酸水溶液或乙酸水溶液，優選稀乙酸)降低水相的PH值，例如從PH約為11優選降到PH為7-10(例如降到PH為7-8)，將中性S-奧美拉唑萃取到水不能混溶的溶劑或水不能混溶的溶劑的混合物(例如二氯甲烷或甲苯，優選二氯甲烷)中。可將含有中性S-奧美拉唑的有機相與水相分離開，將溶劑蒸發直到形成高度濃縮的溶液為止，優選剩餘1-2ml溶劑/g S-奧美拉唑。將一部分另一種溶劑例如異辛烷或正庚烷以例如5-10ml/g S-奧美拉唑的量加入。從得到的混合物中進一步蒸發溶劑直到形成固態無定形的中性S-奧美拉唑。還可以再加入一定量的另一種溶劑，例如以5-10ml/g S-奧美拉唑的量加入，再進行蒸發直到沒有溶劑可以除去。生成的固態無定形的中性S-奧美拉唑可任選地進一步乾燥，例如減壓乾燥。
方法(b)可以用下述方面進一步限定。用於本發明方法(b)中的中性S-奧美拉唑溶液可以這樣形成(i)將已經分離的中性S-奧美拉唑例如從方法(a)中得到的S-奧美拉唑溶解，或(ii)可以是通過化學反應製備中性S-奧美拉唑的前一步驟的產物溶液，或(iii)可以是通過萃取形成的溶液。
方法(b)中的結晶可通過降低S-奧美拉唑的溶解度來誘導，例如通過冷卻混合物、蒸發掉一些溶劑或通過與一些沉澱溶劑或抗溶劑混合(例如通過加入來混合)。結晶可自發開始，但是優選加入所需形態的中性S-奧美拉唑的晶種來誘導結晶。最優選加入A形S-奧美拉唑的晶種。
其中中性S-奧美拉唑可以溶解但溶解性又不是很好、並且通過溶解中性S-奧美拉唑而優選用於製備在方法(b)中使用的溶液的合適溶劑是，例如乙酸乙酯、異丁醇、異丙醇、甲基異丁基酮、丙酮、和乙腈。優選的溶劑是乙酸乙酯或乙腈；最優選的溶劑是乙酸乙酯。有機溶劑優選使用的量是4-10ml/g S-奧美拉唑。
當方法(b)中的溶液是反應液或萃取液時，適於使用的、使中性S-奧美拉唑可以很好溶解的合適溶劑是，例如二氯甲烷和甲苯。因為中性S-奧美拉唑在這些溶劑中的溶解性很好，因此可能需要使用抗溶劑(anti-solvent)來誘導結晶。
合適的抗溶劑(anti-solvent)是，例如異辛烷、乙腈或乙酸乙酯；優選乙酸乙酯或異辛烷。優選通過加入晶種特別是A形的晶種來誘導結晶。
方法(c)可以用下述內容進一步限定。根據本發明的方法(c)優選這樣進行將S-奧美拉唑的水溶性鹽溶於水或水與有機溶劑的混合物，通過與酸的水溶液混合(例如通過加入)來誘導結晶，其中最終溶液的PH仍高到足以防止產物顯著降解的程度。有機溶劑優選是水不可混溶的溶劑，例如丙酮、乙腈或低級烷醇。酸可以是，例如HCl或乙酸，優選乙酸水溶液。最終溶液中的PH可以是，例如7-10，優選7-8。
本發明方法(c)所用的原料優選是S-奧美拉唑的水溶性鹽，例如鹼金屬鹽，特別是鈉鹽。得到的中性S-奧美拉唑沉澱通常是部分結晶的固態，特別是B形。
溶劑的蒸發優選在例如10-20mbar壓力下通過真空蒸發進行。在結晶過程優選混合例如攪拌。結晶過程優選持續一定時間以確保結晶儘可能完全，例如持續1-15小時。
當中性S-奧美拉唑例如在方法(b)和方法(c)中結晶出來時，可通過例如過濾或離心來分離晶體，然後用液體，優選用中性S-奧美拉唑的這種特別形態在其中的溶解度非常低的溶劑混合物，例如抗溶劑(anti-solvent)洗滌。洗滌液與產物之間的比例優選為1∶1-5∶1重量比。分離到的中性S-奧美拉唑結晶優選在能避免產物降解的條件下乾燥，例如在+30℃-+40℃，優選在減壓條件下例如10-20mbar壓力下，乾燥例如10-48小時。
根據本發明的中性S-奧美拉唑能有效地用作胃酸分泌抑制劑，並且可用作抗潰瘍劑。從更通常意義上來說，其可在哺乳動物尤其是人中用於預防和治療與胃酸有關的疾病，包括例如回流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，其也可在進行NSAID治療的病人中、患有非潰瘍性消化不良的病人中、患有症狀性胃食管回流病的病人中、以及患有胃泌素瘤的病人中用於治療其它希望抑制胃酸的胃腸道疾病。根據本發明的中性S-奧美拉唑也可以在特護病人中，患有急性上消化道出血的病人中，在手術前和手術後使用來阻止胃酸的吸入並且預防和治療應激性潰瘍。此外，中性S-奧美拉唑還可用於治療牛皮癬和治療螺桿菌感染以及螺桿菌感染引起的疾病。
可採用任意合適的給藥途徑來給病人提供有效劑量的本發明的中性S-奧美拉唑。例如，可採用口服或非腸道給藥製劑等製劑。劑型包括膠囊、片劑、散劑、懸浮劑等製劑。
本發明還提供了藥物組合物，含有本發明的中性S-奧美拉唑作為活性組分，和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，以及任選地含有其它治療組分。含有其它治療組分的組合物特別適於治療螺桿菌感染。本發明也提供了根據本發明的中性S-奧美拉唑在生產用於治療與胃酸有關的疾病的藥物中的用途，以及治療與胃酸有關的疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的本發明的中性S-奧美拉唑對患有所述疾病的受治療者給藥。
本發明的組合物包括適於口服或非腸道給藥的組合物。最優選的給藥途徑是口服給藥。本發明的組合物可以製成使用方便的單位劑型，並且可通過製藥領域已知的方法製備，例如製成片劑、膠囊和多單位片劑。
本發明中性S-奧美拉唑的最適給藥途徑和治療劑量在任何具體情況下都將根據欲治療疾病的特性和嚴重程度而定。劑量和給藥頻率也可以根據病人個體的年齡、體重和反應而變化。對於患有Zollinger-Ellison症候群的病人，可能有特別需要，例如需要比普通病人高的劑量。對於兒童和患有肝病的病人，當給藥劑量比普通病人低一些時，通常是有利的。因此，對於一些疾病，可能需要使用下述範圍之外的劑量。這些較高和較低的劑量都在本發明範圍之內。
通常，合適的口服劑型可包括10mg-80mg日總劑量的劑量範圍，以單劑量或分成相等的幾份劑量給藥。優選的劑量範圍是20mg-60mg、特別優選20mg-40mg日總劑量。
根據本發明的中性S-奧美拉唑可以作為活性組分與可藥用載體依據常規技術方法製成均勻的混合物，例如在WO 96/01623和EP 247983中描述的口服製劑，這兩篇公開物在此全文引作參考。
下面用實施例來對本發明舉例說明，但是這些實施例不應解釋為對本發明的限制。實施本發明的最佳方式是依據其中一個提供A形S-奧美拉唑的實施例。
實施例1在室溫下將S-奧美拉唑的鈉鹽(8g)溶於水(80ml)。加入二氯甲烷(80ml)，通過加入稀釋的乙酸(4.8ml，25％v/v)將產物萃取到有機相中。將混合物攪拌5分鐘，然後分離兩相。分離出有機相併且置於圓底燒瓶中。在真空中蒸發二氯甲烷直到形成約1ml二氯甲烷/1g奧美拉唑的高度濃縮溶液。加入異辛烷(40ml)，再一次蒸發溶劑直到形成幾乎乾燥、無定形的物質。再加入一定量的異辛烷(20ml)，通過蒸發將漿狀物濃縮。在減壓條件下將固體物質在30℃的烤箱中乾燥過夜，得到了6.5g無定形的中性S-奧美拉唑固體。
實施例2-7舉例說明了通過將在實施例1中製備的無定形物質重結晶來製備A形中性S-奧美拉唑。
實施例2將無定形的中性S-奧美拉唑(0.5g)溶於乙酸乙酯(2g)中。將溶液在冰箱(-20℃)中放置過夜。自發形成了晶體。獲得的結晶漿液在其中幾個下述實施例中用作晶種。
實施例3在室溫下將無定形的中性S-奧美拉唑(2g)溶於乙酸乙酯(20ml)中。用從實施例2中獲得的晶體給溶液接種，將溶液過夜結晶。用乙酸乙酯(2×2ml)洗滌獲得的結晶，在空氣中、+20℃下乾燥，得到了1.3g A形中性S-奧美拉唑。
實施例4將無定形的中性S-奧美拉唑(0.5g)溶於2ml二氯甲烷中，加入4ml異辛烷。用少量A形中性S-奧美拉唑給溶液接種。4天後形成了晶體。將晶體過濾，用異辛烷(1ml)洗滌，在室溫下乾燥。
實施例5在室溫下將無定形的中性S-奧美拉唑(5.0g)溶於乙酸乙酯(40ml)中，加入少量的水(0.5ml)。用A形中性S-奧美拉唑晶體給溶液接種，並且冷卻至0℃。將溶液在0℃過夜結晶。把得到的晶體過濾，用乙酸乙酯(3×5ml)洗滌，在+40℃減壓乾燥，得到了3.4g A形中性S-奧美拉唑。
實施例6在室溫下將無定形的中性S-奧美拉唑(3g)溶於甲苯(9ml)中，加入乙酸乙酯(20ml)。用A形中性S-奧美拉唑給溶液接種，在室溫下結晶約半小時。再加入乙酸乙酯(9ml)，將溶液結晶過夜。把漿狀液冷卻至0℃並且結晶20小時。把得到的晶體過濾，用異辛烷(2×5ml)洗滌，在+40℃減壓乾燥，得到了2.0g A形中性S-奧美拉唑。
實施例7從二氯甲烷萃取液中製備A形中性S-奧美拉唑。
在室溫下將S-奧美拉唑的鈉鹽(20g)溶於水(200ml)。加入二氯甲烷(200ml)。攪拌兩相混合物並且加入乙酸水溶液(25％v/v，12.5ml)。將混合物攪拌15分鐘，然後分離兩相。把二氯甲烷溶液置於圓底燒瓶中，蒸發溶劑直到稀釋液變為4ml二氯甲烷/1g S-奧美拉唑。將含有3g S-奧美拉唑的18.9g此濃縮液加到園底燒瓶中。向溶液中加入乙腈(50ml)，用A形中性S-奧美拉唑接種，放置過夜。蒸發二氯甲烷直到只剩下22.5ml溶劑。然後將溶液在室溫下結晶過夜。加入15ml乙酸乙酯，過濾得到的混合物。用乙酸乙酯(3×3ml)洗滌晶體，在+40℃減壓乾燥，得到了1.0g A形中性S-奧美拉唑。
實施例8從S-奧美拉唑的溶液中通過結晶製備A形中性S-奧美拉唑。
通過蒸發甲苯，濃縮含有S-奧美拉唑(1.9g)的甲苯反應混合物直到濃縮液含有0.71g/ml甲苯。向溶液中加入乙酸乙酯(16ml)。在室溫下，用0.2g A形中性S-奧美拉唑對溶液接種並且冷卻至0℃。將溶液在0℃結晶過夜。過濾得到的晶體，用乙酸乙酯(2×4ml)洗滌，在30℃減壓乾燥，得到了0.89g A形中性S-奧美拉唑。
實施例9通過重結晶製備A形中性S-奧美拉唑。
在40℃，將部分結晶的A形S-奧美拉唑(5.0g)溶於258ml乙酸乙酯中。將溶液冷卻至室溫，在減壓條件下將乙酸乙酯緩慢蒸發直到只剩下43ml乙酸乙酯。在室溫下，將濃縮液用A形中性S-奧美拉唑接種。然後將漿狀液冷卻至0℃並保持5小時。加入乙酸乙酯(6.7ml)，過濾得到的漿狀液。將晶體在20ml乙酸乙酯中再一次漿化，過濾除去溶劑，將晶體在25℃減壓乾燥，得到了2.9g A形中性S-奧美拉唑。
實施例10從水/丙酮(80/20％v/v)混合物中通過反應結晶作用製備B形中性S-奧美拉唑。
將S-奧美拉唑的鈉鹽(2g)溶於水(16ml)和丙酮(4ml)的混合物中。將0.45ml乙酸水溶液(25％v/v)緩慢加入到溶液中直到溶液PH為10。將得到的漿狀液在室溫下放置過夜，過濾晶體，用水(3×5ml)洗滌，在40℃減壓乾燥，得到了0.9g B形中性S-奧美拉唑。
實施例11從水/丙酮(90/10％v/v)混合物中通過反應結晶作用製備B形中性S-奧美拉唑。
將S-奧美拉唑的鈉鹽(5.2g)溶於水(46.9ml)中。向溶液中加入丙酮(5.2ml)。劇烈攪拌下，緩慢加入3.2ml乙酸水溶液(25％v/v)。當PH為10時結晶開始。乙酸全部加入時PH為7。3小時後，將晶體過濾，用水(3×5ml)洗滌，在40℃減壓乾燥，得到了4.4g部分結晶的B形中性S-奧美拉唑。
權利要求
1.中性形式的S-奧美拉唑，其特徵在於，所述的中性S-奧美拉唑是固態。
2.根據權利要求1的S-奧美拉唑，其特徵在於，所述的中性S-奧美拉唑是部分結晶形態。
3.根據權利要求1的S-奧美拉唑，其特徵在於，所述的中性S-奧美拉唑基本上是結晶形態。
4.根據權利要求2或3的S-奧美拉唑，其特徵在於，所述的中性S-奧美拉唑是A形。
5.根據權利要求2或3的S-奧美拉唑，其特徵在於，所述的中性S-奧美拉唑是B形。
6.製備權利要求1的S-奧美拉唑的方法，包括將中性S-奧美拉唑在一種或多種有機溶劑中的溶液蒸發成高度濃縮的溶液，向此高度濃縮的溶液中加入另一種溶劑，進一步蒸發直到形成固態無定形的中性S-奧美拉唑為止。
7.根據權利要求6製備S-奧美拉唑的方法，其中進一步包括將A-奧美拉唑的鹼金屬鹽溶在水中，通過用水溶性酸降低水相的PH把中性S-奧美拉唑萃取到有機溶劑中，然後把含有中性S-奧美拉唑的有機相與水相分離開，通過蒸發溶劑來進行進一步處理。
8.製備權利要求1-5任一權利要求的S-奧美拉唑的方法，包括從中性S-奧美拉唑在一種或多種有機溶劑中的溶液結晶，所說的溶液任選地含有水。
9.根據權利要求8的方法，其中所述的中性S-奧美拉唑溶液是通過將分離的S-奧美拉唑溶在有機溶劑中形成的。
10.根據權利要求8的方法，其中所述的有機溶劑是乙酸乙酯或乙腈。
11.根據權利要求8的方法，其中所述的中性S-奧美拉唑溶液是從含有S-奧美拉唑的有機溶劑化學反應液中形成的。
12.根據權利要求8的方法，其中所述的中性S-奧美拉唑溶液是從含有S-奧美拉唑的有機溶劑萃取相中形成的。
13.根據權利要求11或12的方法，其中所述的有機溶劑是二氯甲烷或甲苯。
14.根據權利要求13的方法，其中進一步包括加入抗溶劑，例如乙酸乙酯或異辛烷。
15.製備權利要求1-5任一權利要求的S-奧美拉唑的方法，其中包括用適當的酸從S-奧美拉唑的鹼金屬鹽的水溶液中沉澱，所述的水溶液中任選地含有一種或多種有機溶劑。
16.根據權利要求15的製備S-奧美拉唑的方法，其中S-奧美拉唑的鹼金屬鹽是溶於水和有機溶劑的混合物中。
17.根據權利要求15的方法，其中加入的酸使溶液最終的PH為7-10。
18.權利要求2、3、4或5的S-奧美拉唑在治療上的應用。
19.藥物組合物，含有權利要求2、3、4或5的S-奧美拉唑作為活性組分，和可藥用載體以及任選地含有其它治療組分。
20.權利要求2、3、4或5的S-奧美拉唑在生產用於治療與胃酸有關的疾病的藥物中的應用。
21.治療與胃酸有關的疾病的方法，包括將治療有效量的權利要求2、3、4或5的S-奧美拉唑對患有所述疾病的受治療者給藥。
全文摘要
本發明提供了中性S－奧美拉唑,其特徵在於是固態,優選部分結晶或基本結晶的形態,例如A形或B形。此外,本發明還提供了製備S－奧美拉唑的方法以及其在醫藥中的用途。
文檔編號A61K31/4439GK1241183SQ97180849
公開日2000年1月12日 申請日期1997年12月16日 優先權日1996年12月20日
發明者M·博赫林, K·霍瓦特, S·馮昂格 申請人:阿斯特拉公司