化合物6-O-angeloylplenolin在製藥中的應用的製作方法
2023-10-23 16:04:52 1
專利名稱：化合物6-O-angeloylplenolin在製藥中的應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物技術領域，具體地涉及天然化合物6-0-angeloylplenolin (6-0AP)及其藥物組合物在製備治療癌症藥物中的應用，尤其是在製備治療多發性骨髓瘤、 耐藥性癌症和復發性癌症包括肺癌藥物中的應用。
背景技術：
癌症是全世界一個主要死亡原因，2008年的癌症死亡人數達760萬(約佔所有死亡人數的13%)。目前肺癌是世界上最常見的癌症，佔全部惡性腫瘤的16%，肺癌致死率在各種惡性腫瘤中位居首位，高達觀％。全世界每年肺癌的新增病例超過120萬例，每年因肺癌死亡病例達110萬。與70年代相比，我國肺癌的死亡率上升了 111. 85%，位居癌症死因第一位。據統計，多數國家和地區的原發性肺癌發病率逐年增高，因此肺癌已經成為威脅人類健康的巨大殺手。按組織學類型，肺癌可分為小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC) 和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中，SCLC在肺癌中約佔20%， NSCLC是最常見的肺癌，約佔80%，可分為肺腺癌、肺鱗癌以及大細胞肺癌。調查顯示，在就診的癌症患者中，95%以上為中晚期癌，這些患者主要接受細胞毒藥物的化療，單藥化療毒性較大，而且易產生耐藥性，逐漸被靶向療法和聯合療法所替代。其中最有代表性的是針對表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)為靶點的研究，目前已有針對EGFR的單克隆抗體及酪氨酸激酶抑制劑(如吉非替尼、厄洛替尼等)用於臨床，早期臨床數據顯示，約有10%的NSCLC病人對吉非替尼和厄洛替尼產生部分應答。雖然目前在化療以及聯合多種方法治療肺癌方面取得很大進展，其中對肺癌以鉬類為基礎的一線治療緩解率有所提高，但目前第二代和三代化療藥物的聯合治療的緩解率仍停滯在30-40%，生存時間中值約為8-9個月，一年生存率35-40%，因此對於肺癌的治療還需要更多新的藥物和治療方案。多發性骨髓瘤(multiple myeloma,匪)是一種惡性的、難以治癒的血液系統腫瘤，目前被認為是除非霍金森淋巴瘤之外的第二類普遍的造血系統腫瘤，大約佔造血系統腫瘤死亡率的10%和所有腫瘤死亡率的2%，其特點是骨髓中存在不斷增殖的惡性漿細胞， 惡性增殖的漿細胞產生過多的單克隆性免疫球蛋白。免疫球蛋白輕鏈在腎中沉澱，由此導致腎衰竭，這也是MM診斷的一個臨床標誌。另外一個特徵就是骨髓中漿細胞的惡性增殖導致溶骨損傷和造血受損。因此，骨損傷、高鈣血症、貧血以及復發性感染經常出現。對於多發性骨髓瘤的常規療法包括結合長春新鹼、卡莫斯汀、馬法蘭、環磷醯胺、阿黴素、潑尼松、 地塞米松等藥物的化學療法。年齡低於65歲的病人一般給以高劑量的美法蘭結合自體幹細胞移植治療，高於65歲的病人則不能承受這種強力療法，一般以常規劑量的美法蘭和地塞米鬆口服為主。但是這種治療仍然存在低緩和率(約5%)、低生存期(中位生存期一般為 30-36個月)以及藥物耐受的缺點。即便已經出現了一些新的治療藥物(如蛋白酶體抑制劑硼替佐米、TNF分泌阻斷劑反應停)，多發性骨髓瘤目前仍然是難以治癒的。所以，尋求新的、 更有效的抗腫瘤藥物迫在眉睫。
目前藥物耐受成為腫瘤治療的一大瓶頸，耐藥機制主要包括癌細胞凋亡通路缺陷，基因剪切修復蛋白表達增強，藥物外排轉運體活性增加以及激酶等癌蛋白突變等。癌細胞表面Pgp等耐藥蛋白表達增高導致鉬類等化療藥物在癌細胞內積累減少，在肺癌治療中EGFR突變導致對EGFR靶向藥吉非替尼等產生耐藥，因此肺癌治療中往往存在藥物耐受增強和復發率高等問題。骨髓微環境在MM發病以及耐藥中起著至關重要的作用，MM細胞和骨髓間質細胞的相互作用，參與引發自分泌、旁分泌細胞因子的胞外基質等在骨髓瘤形成及胞內信號活化中起著重要的作用。從而促進骨髓瘤細胞的骨組織破壞、增殖、耐藥和基因組不穩定。骨髓微環境和骨髓瘤細胞的相互作用，由很多必要的細胞因子所介導。如白介素6 (IL-6)、胰島素樣生長因子(IGF-I)及肝細胞生長因子是骨髓瘤發病機理的中心環節。間質、內皮組織上的粘附分子及漿細胞本身，如血管細胞粘附分子及細胞間粘附分子被腫瘤壞死因子α (TNF-α ) , IL-6, IGF-I等細胞因子所上調，進而通過核因子nuclear factor- κ B (NF- κ B)弓丨發RAF/MAPK，JAK/STAT等的信號級聯反應，促進細胞的增殖、生存，及抑制凋亡。骨髓中的血管發生由很多細胞因子介導，如血管內皮生長因子(VEGF)，基底成纖維生長因子(bFGF)，在骨髓中支持骨髓瘤細胞的生長起到中樞作用，因此尋求新的聯合療法和高效抗腫瘤藥物成為目前腫瘤治療中的熱點。從傳統中草藥中分離提取的單體化合物是抗腫瘤藥物一個重要來源，中藥複方黃黛片、冬凌草甲素等在治療白血病等癌症中具有很好的應用前景，已有的研究發現，提取自天然中草藥的很多小分子化合物具有新的結構特點和藥物活性，在腫瘤治療中和常規化療藥物相比具有副作用小的特點。另外，對於很多腫瘤中存在的藥物耐受有一定的克服作用。天然小分子化合物6-0-angeloylplenolin ( 6-0AP)是一種提取自天然藥物鵝不食草的一種倍半萜類化合物，結構式見下圖。之前的研究發現其具有抗原蟲及抗菌的活性。 目前，尚沒有關於6-0AP抗癌機新穎制的報導，且該化合物在多發性骨髓瘤和肺癌中的作用以及其與其它化學藥物聯合用藥的協同效果尚不清楚。
權利要求
1.結構式(I)所示的天然化合物6-0-angeloylplenolin在製備治療多發性骨髓瘤的藥物中的應用，
2.天然化合物6-0-angeloylplenolin在製備治療抗藥和耐藥性癌症和復發性癌症的藥物中的應用。
3.藥物組合物，包含權利要求1所述的化合物6-0-angeloylplenolin和一種或幾種其它抗癌藥物阿黴素、地塞米松、硼替佐米、馬法蘭、順鉬等，6-0-angeloylplenolin與其它抗癌藥物的比例可以是1 :0. 01 - 5。
4.權利要求3所述藥物組合物在製備抗癌藥物中的應用，所述的癌症為肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、白血病、直腸癌、腦瘤、皮膚癌等。
5.根據權利要求1和3的天然化合物6-0-angeloylplenolin及其藥物組合物的應用，其特徵是天然化合物6-0-angeloylplenolin在製備治療多發性骨髓瘤和肺癌的藥物中的濃度為2 X 1(Γ6 2 X IO-5M0
6.根據權利要求1和3的天然化合物6-0-angeloylplenolin及其藥物組合物的應用，其特徵是天然化合物6-0-angeloylplenolin在製備治療多發性骨髓瘤和肺癌的藥物中的濃度為2 X 1(Γ6 1. 5 X 1(Γ5 Μ。
7.根據權利要求1和3的天然化合物6-0-angeloylplenolin及其藥物組合物的應用，其特徵是天然化合物6-0-angeloylplenolin在製備治療多發性骨髓瘤和肺癌的藥物中的濃度為 3. 5 X 1(Γ6-9· 2 X IO"6 Μ。
8.天然化合物6-0-angeloylplenolin作為細胞周期有絲分裂抑制劑。
9.天然化合物6-0-angeloylplenolin與阿黴素、地塞米松、硼替佐米中的一種或多種組成的藥物組合物在製備治療多發性骨髓瘤的藥物中的應用，6-0-angeloylplenolin與其它抗癌藥物的比例可以是1 :0. 01 - 5。
10.天然化合物6-0-angeloylplenolin與硼替佐米、順鉬組成的藥物組合物在製備治療肺癌的藥物中的應用，6-0-angeloylplenolin與其它抗癌藥物的比例可以是1 0. 01 - 5。
全文摘要
天然化合物6-O-angeloylplenolin(6-OAP)及其藥物組合物在製備治療多發性骨髓瘤(MM)與肺癌的藥物中的應用。6-O-angeloylplenolin及藥物組合物能活化細胞紡錘體檢驗點，誘導有絲分裂期阻滯及凋亡，在多發性骨髓瘤與肺癌細胞中顯示出顯著的細胞毒作用，在裸鼠骨髓瘤移植模型中具有有效的抗腫瘤增殖作用。6-OAP作為一種天然化合物，同時具有協同阿黴素，地塞米松，硼替佐米等常規藥物，在骨髓瘤與肺癌細胞中促進細胞毒性的優點。6-OAP在SD大鼠顯示出理想的藥代動力學特徵，在天然化合物的腫瘤靶向方面達到一個新水平。6-OAP可為MM和耐藥腫瘤患者提供了新的治療藥物，具有劑量適中，費用適中，用藥方便，療效顯著，毒副作用小等優點。
文檔編號A61P35/00GK102204924SQ20111009387
公開日2011年10月5日 申請日期2011年4月14日 優先權日2011年4月14日
發明者何江波, 劉永強, 劉瑩, 呂青, 周光飈, 李新春, 梁恆興, 程永現 申請人:中國科學院動物研究所, 中國科學院昆明植物研究所