15-苄亞基-14-脫氧-11,12-脫氫穿心蓮內酯衍生物的藥物用途的製作方法

2023-10-23 23:42:17 3

專利名稱：15-苄亞基-14-脫氧-11,12-脫氫穿心蓮內酯衍生物的藥物用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及穿心蓮內酯衍生物的藥物用途，具體涉及化合物為15-苄亞基-14-脫 氧-11，12-脫氫穿心蓮內酯衍生物及其3，19酯化物，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
近年來，由於現代社會競爭加劇，生活壓力增大，環境嚴重汙染等因素，惡性腫瘤 的發病率和死亡率居高不下，現已成為嚴重威脅人類健康的第二大「殺手疾病」。研製抗腫 瘤藥物將造福於人類，具有重要意義。穿心蓮內酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心蓮Andrographis paniculate (Burm. f. ) Nees中提取得到的二萜內酯類化合物，是中藥穿心蓮的主要有 效成分之一，具有解熱、抗炎、抗菌、抗病毒等功效。在抗腫瘤方面，已有的研究工作主要 集中在通過結構修飾獲得細胞毒活性提高的衍生物及穿心蓮內酯誘導凋亡及機制研究上。 印度雷迪實驗室有限公司申請了題為「具有抗腫瘤活性的化合物、其製備方法以及含有該 化合物的藥物組合」(CN 1416428)，對該類化合物在治療癌症、HSV、HIV、牛皮癬等方面進 行了保護。北京大學第一附屬醫院的申請題為「穿心蓮二萜內酯在抑制血管生成中的應 用」(CN1511522)，公開了穿心蓮二萜內酯化合物在抑制血管生成中的新用途。河南大學 申請的題為「含有異穿心蓮內酯的藥物組合物及其醫藥用途」(CN1785177)的專利進一步 涉及一種含有異穿心蓮內酯作為活性成分以及藥學上可接受的載體的藥物組合物，以及在 製備抗炎及抗腫瘤藥物中的用途。韓光所申請題為「含有三乙醯穿心蓮內酯的藥物組合 物及其醫藥用途」(CN101129354)進一步涉及一種含有三乙醯穿心蓮內酯作為活性成分 以及藥學上可接受的載體的藥物組合物，及其在製備抗炎、免疫抑制和抗腫瘤藥物中的用 途。和記黃埔醫藥企業有限公司申請了題為「穿心蓮內酯及其衍生物、類似物的醫藥用途」 (CN1666985)涉及該類化合物或其前藥在製備TNF-a和/或IL-1 0抑制劑中的用途。印度科學家Nanduri等主要在C_3、C_14、C_19上對內酯改造，合成了近百種衍生 物，並證實這些化合物體外對多種人癌細胞，如乳腺癌細胞Mcf-7、結腸癌細胞SW -620和 HT29、肺癌H522、黑色素瘤UACC62和M14、卵巢癌SK0V_3、0VCAR和PA1、前列腺癌DU145 和PC-3、腎細胞癌A498和ACHN等有明顯抑制作用。Srinivas等研究表明，8，17-環氧化 穿心蓮內酯保持了穿心蓮內酯的細胞毒性，在此基礎上進一步得到的酯化衍生物使活性大 大提高.王新楊等設計合成了異穿心蓮內酯二草醯酯類和醯胺類衍生物，MTT法結果證實 部分衍生物具有與穿心蓮內酯相當的抗腫瘤活性及更高的化學穩定性。徐浩等研究N-乙 醯基-12-氨基亞甲基-14-脫氧穿心蓮內酯衍生物的抗癌活性，初步證明10個目標化合物 (4a 4j)對人胃腺癌BGC823、SGC7901和人肝癌SMMC7721細胞均有不同程度的抑制活 性，其中化合物4c對人肝細胞肝癌SMMC7721的抑制作用超過了穿心蓮內酯，和順鉬相近。然而，上述研究工作的結構改造主要在C-3、C_14和C-19羥基、D8、D12等部位的雙 鍵。探討穿心蓮內酯C15位取代化合物是否對腫瘤有抑制活性，為開拓此類化合物的應用
3及保護我國自主智慧財產權具有重要意義。

發明內容
本發明人在前期研究中通過獨創的合成技術(CN 1978437 ；CN100999520 ； CN100999535; CN101003527)，打破傳統的改造模式，獲得了 100多個新化合物。通過進行 抗腫瘤活性優選發現15-苄亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心衍生物及其3，19酯化物具有 顯著的抗腫瘤作用。本發明目的在於提供15-苄亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內酯 衍生物及其3，19酯化物在製備抗腫瘤藥物中的應用。本發明所述的化合物具有通式1所示結構，
權利要求
結構如通式1所示的穿心蓮內酯衍生物在製備藥物中的應用，其特徵在於，將其作為活性成份用於製備抗腫瘤藥物，通式1 R1為氫；R2為苯基、對甲氧基苯基或滷代苯基；R3、R4各自為氫或COR5，R5為3 吡啶基、CH2CH2COOH。
2.如權利要求1所述的穿心蓮內酯衍生物在製備藥物中的應用，其特徵在於，禮為氫； R2為對氟苯基，對氯苯基或對溴苯基；R3、R4各自為氫。
3.如權利要求1所述的穿心蓮內酯衍生物在製備藥物中的應用，其特徵在於，禮為氫； R2為對氟苯基，對氯苯基或對溴苯基；R3、R4為C0R5,R5=3—吡啶基或R5=CH2CH2cooh。
4.如權利要求1-3任何一項所述的穿心蓮內酯衍生物在製備藥物中的應用，其特徵在 於，將其作為活性成份用於製備抗胃癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌、食管癌、結腸癌藥物。
5.如權利要求4所述的穿心蓮內酯衍生物在製備藥物中的應用，其特徵在於，將其作 為活性成份或與其它藥物組合，與製藥中可以接受的輔助和/或添加成分混合後，按常規 的製藥方法和工藝要求，製成用於抗腫瘤的口服型製劑、注射型製劑藥物。
6.如權利要求5所述的穿心蓮內酯衍生物在製備藥物中的應用，其特徵在於，口服型 製劑為含片、丸劑、膠囊、衝劑或糖漿；注射型製劑為注射液或凍乾粉針劑型。通式全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，公開了穿心蓮內酯衍生物在製備抗腫瘤藥物中的應用，涉及15-苄亞基-14-脫氧-11,12-脫氫穿心蓮內酯衍生物及其3，19酯化物。經實驗證明，該類化合物具有顯著抑制腫瘤細胞的克隆形成和抗腫瘤細胞遷移的作用；具有顯著的抗人血管內皮細胞遷移作用；在小鼠移植瘤動物模型上表現出較強的抑制腫瘤生長、抗轉移、抗血管生成作用。將該類化合物作為活性成份用於製備抗腫瘤藥物，高效低毒，為腫瘤的治療和預防轉移提供了新的藥物途徑，從而擴大了臨床用藥的可選擇範圍，對充分利用穿心蓮植物資源具有重要意義。
文檔編號A61P35/00GK101972247SQ20101051632
公開日2011年2月16日 申請日期2010年10月22日 優先權日2010年10月22日
發明者劉宏民, 巫鳳娟, 徐海偉, 戴桂馥, 朱麗平, 李偉義, 王亞楠, 董瑞靜, 蔣志雯, 閆麗君 申請人:鄭州大學