多肽水合鹽類化合物及其在抗抑鬱方面的應用的製作方法

2023-10-27 09:16:32 4

專利名稱：：多肽水合鹽類化合物及其在抗抑鬱方面的應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新型多肽水合鹽類化合物以及在抗抑鬱方面的應用，屬於抗抑鬱藥品領域。
背景技術：
：隨著人類社會的發展和不斷加快的生活節奏，隨著多種應激因素的加劇，抑鬱症已成為現代社會的常見病、高發病，抑鬱患者的人數越來越呈上升趨勢，一般認為內源性抑鬱是遺傳決定的生物化學失調，它使人們不能應付緊張壓力。經典的抗抑鬱藥物儘管療效肯定，但毒副作用大，尤其是抗膽鹼能和心血管系統的副反應等，常使病人難以耐受長期治療，且約30%的重性抑鬱患者和約5oy。的非典型抑鬱患者無效。單胺氧化酶抑制劑由於缺乏選擇性以及對酶的不可逆性抑制，導致治療時肝臟的毒性和高血壓危象而使臨床應用受限。因此研究開發毒副作用小，耐受性好的抗抑鬱新藥成為近幾十年來的熱點。但是，多肽水合鹽類化合物以及其在抗抑鬱方面的應用及其相關研究還沒有才艮道，此方向的研究沒有被廣泛開展。
發明內容本發明在於提供了新的抗抑鬱多肽水合鹽類化合物以及這些化合物用於抗抑鬱。本發明第一方面涉及通式為x-AAl-AA2-AA3-AA4-AA5-ymH20z的多肽水合鹽類化合物。其中x表示1-3個碳原子的醯基；AA1為Trp、Tyr、Ala、Phe、Phe衍生物、Pro、脫氬Pro胺基酸基團；AA2為Trp、0rn、Lys、Leu、Arg、Ile、Pro、脫氪-Pro、Tyr、Phe、Phe衍生物的胺基酸基團；AA3為Gly、Ala、Tyr、Trp、Leu、Ile、Arg、Pro、脫氫-Pro胺基酸基團；AA4為不存在或Trp、Tyr、Gly、Leu、Ile胺基酸基團；AA5為不存在或Gly、Trp;y表示羧基、羥基烷基、氨基甲醯基、烷基氨基曱醯基和烷氧基羰基。m表示水分子的個數，m的取值範圍為1《m《4;z表示鹽酸、疏酸、磷酸、曱酸、乙酸、三氟醋酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、曱石黃酸、草酸。根據該發明，多肽水合鹽類化合物包括下面化合物Ac-Pro-Trp-Gly-NH2mH20z(1)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Ile-Gly-NH2mH20z(2)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Arg-Gly-NH2mH20z(3)Ac-Pro-Arg-Ala-NH2mH20z(4)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Arg-Ala-NH2mH20z(5)Ac-Pro-Arg-Tyr-NH2mH20z(6)Ac-順-或反-4-0H-Pro_Arg-Tyr-NH2mH20z(7)Ac-3，4-脫氬-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2mH20z(8)Ac-順-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2mH20z(9)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Leu-Gly-Trp-亂mH20z(10)Ac-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2mH20z(11)Ac扁-Pro--lie-Gly-Trp-NH2mH20z(12)Ac--4-F--Phe-順-或反-陽4-0H-Pro-Leu--Gly-NH2mH20z(13)Ac-.4-F--Phe--順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2mH20z(14)Ac-4-F--Phe--Pro—Leu-Gly-NH2mH20-z(15)Ac-.Tyr--Tyr--Pro-Leu-Gly-NH2mH20z(16)Ac-Phe--Tyr--Pro-Leu-Gly-NH2mH20z(17)Ac-.4—F--Phe--順-或反+0H—Pro-Arg一Gly-Trp-NH2mH20z5順-或反-4-0H-Pro-Leu-Gly-Trp-NHmH20z2順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2mH20z-Trp-Gly-Trp-NH2mH20z(21).順-或反-4-OH-Pro-11e-Gly-Trp-NH2mH20z順-或反+OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2mH20z-順-或反+0H-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2mH20z-順一或反_4—OH-Pro-Arg-Gly—Trp—NH2mH20z(18)Ac-4-F-Phe-(19)Ac-4-F-Phe-(20)Ac-Tyr—Pro-Ac+F-Phe-(22)Ac-4-F-PheH(23)Ac-3-F-Phe-J(24)Ac-2-F-PheH(25)Ac-4-n-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2mH20z(26)Ac+F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-His-Gly-Trp-NH2mH20z(27)Ac-4-F-Phe-3，4-脫氫-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2mH20z(28)Ac-4-F-Phe-3，4-脫氪-Pro-Arg-G1y-Trp-NH2mH20z(29)這些多肽以水合鹽的形式存在，無機鹽選自鹽酸、硫酸、磷酸；有機鹽選自曱酸、乙酸、三氟醋酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、曱磺酸、草酸。這些新型的多肽水合鹽類化合物具有很好的抗憂鬱藥效作用，可用於抑鬱病人的治療。現有領域抗抑鬱方面還沒有多肽類化合物的應用。本發明開發了多肽水合鹽以及其在抗抑鬱方面的應用，本發明產品藥用效價比較高，有特異性，毒性反應比較弱，在體內不容易積聚，和其他藥物的相互作用比較少，與身體的親和性比較好，具有分子的認知性。6具體實施方法""F面歹,'j舉的買^例對本發明力口以進——一步明，Y旦這些實施例並不意味著對本發明加以任何限制。實施例1Ac-反-4-0H-Pro-Arg-Tyr-NH2(7)的製備方法。(a)稱取Fmoc-Rink-MBHA樹月旨(負載量0.65mmol/g)1.Og,置於裝有砂心板矽烷化的玻璃反應器中，加入15mlDMF溶脹樹脂30min。(b)抽濾掉DMF,在樹脂中加入15ml濃度為20。/。的哌啶/DMF,輕《敖震蕩下反應5min,抽濾掉反應液後，再加入15ml濃度為20y。的咪p定/DMF,輕孩t震蕩下反應15min,抽去反應液。(c)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2-洗-條樹月旨，取出少量樹月旨》文人小玻璃試管中，加入茚三酮檢測試劑各一滴，ll(TC下反應5min,溶液和樹脂呈深蘭色，說明脫除Fmoc完全。(d)稱取Fmoc-Tyr(But)-OH胺基酸0.90g，,t0.27g，溶於10mlDMF中，加入到反應器中，然後加入0.304ml的DIC,震蕩反應40min。(e)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2^^條#月旨，，出少J:^月旨;^入小玻璃試管中，加入茚三酮4企測試劑各一滴，110。C下反應5min,溶液和樹脂呈淡黃色，說明反應完全。(f)重複上述(b)-(e)步驟，將Arg和反-4-OH-Pro偶聯到樹脂上，稱重分別為1.27g和0.69g。(g)加入15ml濃度為2(^的哌啶/DMF脫除最後一個胺基酸的Fmoc,用DMFx2、MeOHx2、DMFx2i先;條樹月旨，力口入15111115%的乙酸酐/DMF,將末端氨基乙醯化。(h)加入15ml的裂解液(TIS:H20:TFA=2.5:2.5:95)，將多肽從樹脂上裂解下來，用乙醚萃取，放置乾燥，獲得粗品。(i)將粗品上柱純化，22x250mmC18柱，流速10ml/min，流動相為0.1%TFA/H20和0.UTFA/乙睛，冷凍乾燥獲得純度>98%的三肽水合三氟醋酸鹽。質譜分析結果為m/z為491.49。實施例2Ac-反-4-0H-Pro-Arg-Gly-NH2(3)的製備方法以Fmoc-Gly-OH,Arg，反-4-0H-Pro為原料，依據與實施例1相同方法製備.質譜分析結果為m/z為385.36。實施例3Ac-反-4-0H-Pro-"u-Gly-Trp-NH2(10)的製備方法(a)稱取Fmoc-Rink-MBHA樹月旨(負載量0.65mmol/g)1.Og，置於裝有砂心板矽烷化的玻璃反應器中，加入15mlDMF溶脹樹脂30min。(b)抽濾掉DMF,在樹脂中加入15ml濃度為20。/。的哌啶/DMF,輕微震蕩下反應5min，抽濾掉反應液後，再加入15ml濃度為20y。的哌咬/DMF,輕孩史震蕩下反應15min,抽去反應液。(c)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2S先、*#月旨，出少1:#月旨》文入小玻璃試管中，加入茚三酮才企測試劑^^一滴，ll(TC下反應5min,溶液和樹脂呈深蘭色，說明脫除Fmoc完全。(d)稱取Fmoc-Trp(Boc)-OH胺基酸1.03g,HOBtO.27g，溶於10mlDMF中，加入到反應器中，然後加入0.304ml的DIC,震蕩反應40min。(e)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2、A、*#月旨，&出少1:#月旨》文入小玻璃試管中，加入茚三酮4企測試劑各一滴，ll(TC下反應5min,溶液和樹脂呈淡黃色，說明反應完全。(f)重複上述(b)-(e)步驟，將Gly，Leu,反-4-OH-Pro偶聯到樹脂上，稱重分別為1.27g和0.69g。(g)加入15ml濃度為2(P/。的哌啶/DMF脫除最後一個胺基酸的Fmoc,用DMFx2、MeOHx2、DMFx2'洗、塗積於月旨，力口入1501115%的乙酸酐/DMF,將末端氨基乙醯化。(h)加入15ml的裂解液(TIS:H20:TFA=2.5:2.5:95),將多肽從樹脂上裂解下來，用乙醚萃取，放置乾燥，獲得粗品。(i)將粗品上柱純化，22x250mmC18柱，流速10ml/min，流動相為0.1%TFA/H20和0.P/。TFA/乙睛，冷凍乾燥獲得純度>98%的三肽水合三氟醋酸鹽。質譜分析結果為m/z為528.55。實施例4Ac-4-F-Phe-反-4-0H-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(18)的製備方法(a)稱取Fmoc-Rink-MBHA樹月旨l.Og，置於裝有砂心板矽烷化的玻璃反應器中，加入15mlDMF溶脹樹脂30min。(b)抽濾掉DMF，在樹脂中加入15ml濃度為20。/。的哌啶/DMF，輕微震蕩下反應5min，抽濾掉反應液後，再加入15ml濃度為20y。的派咬/DMF,輕樣支震蕩下反應15min，抽去反應液。(c)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2;先塗樹月旨，取出少量樹月旨》文人小玻璃試管中，加入茚三酮檢測試劑各一滴，ll(TC下反應5min,溶液和樹脂呈;罙蘭色，i兌明脫除Fmoc完全。(d)稱取Fmoc-Trp(Boc)-OH胺基酸1.03g，,t0.27g,溶於10mlDMF中，加入到反應器中，然後加入0.304ml的DIC，震蕩反應40min。(e)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2f先、/|:^月旨，*出少f初於月旨》文入小玻璃試管中，加入茚三酮檢測試劑各一滴，ll(TC下反應5min，溶液和樹脂呈淡黃色，說明反應完全。(f)重複上述(b)-(e)步驟，將Gly、Arg、4-0H-Pro、4-F-Phe依次偶聯到樹脂上，稱重分別為0.58g、1.27g、0.69g、0.79g。(g)加入15ml濃度為20y。的哌啶/DMF脫除最後一個胺基酸的Fmoc，用DMFx2、MeOHx2、DMFx2、洗、塗初於月旨，力口入1501115%的乙酸酐/DMF,將末端氨基乙醯化。(h)力口入15ml的裂解液(TIS:H20:TFA=2.5:2.5:95),將多肽從樹脂上裂解下來，用乙醚萃取，放置乾燥，獲得粗品。(i)將粗品上柱純化，22x250mmC18柱，流速10ml/min,流動相為0.1%TFA/H20和0.P/。TFA/乙睛，冷凍乾燥獲得純度>98%的五肽水合三氟醋酸鹽。質譜分析結果為m/z為736.739依據實施例4相同的方法製備了以下化合物Ac-Pro-Trp-Gly-NH2z(1)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Ile-Gly-NH2z(2)Ac-Pro-Arg-Ala-NH2z(4)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Arg-Ala-NH2z(5)Ac-Pro-Arg-Tyr-NH2z(6)Ac-3，4-脫氬-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2z(8)Ac-順-或反-4-0H-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2z(9)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2z(11)Ac-Pro-Ile-Gly-Trp_NH2z(12)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Uu-Gly-NH2z(13)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-lie-Gly-NH2z(14)Ac+F-Phe-Pro-Uu-Gly-NH2z(15)Ac-Tyr-Tyr-Pro-Uu-Gly-NH2z(16)Ac-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2z(17)Ac-4-F-Phe-順-或反_4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NHmH20z(19)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2z(20)Ac-Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2z(21)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Ile-G1y-Trp-NH2z(22)-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2z(23)F—Phe-順—或反一4一0H-Pro-Arg—Gly-Trp-NHAc-4-Ac-3-(24)Ac-2-Ac-4-(26)Ac-4-Ac-4-Ac-4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2Cl一Phe-順一或反—4—OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH:mH20zz(25)mH20zF-Phe-順-或反-4-0H-Pro-His-Gly-Trp-NH2z(27)F-Phe-3,4-脫氬-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2z(28)'F-Phe-3，4-脫氬-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2z(29)。上述化合物在小鼠強迫性遊泳模型和小鼠懸尾抑鬱模型上均發現有抗抑鬱樣作用，自發活動測試表明其在抗抑鬱劑量範圍內沒有中樞興奮或抑制作用，大鼠強迫遊泳試驗初步結果也支持其具有抗抑鬱效應。本發明以Ac-4-F-Phe-反-4-OH-Pro-Arg—Gly-Trp-NH2(18)為例i兌明4元才卬省卩活'I"生i式馬會。1.小鼠懸尾實驗參考文獻方法[1],懸尾箱(25x25x25cm)頂板中心固定一塑料夾子，試驗時用夾子夾住鼠尾尖約lcm處，將小鼠倒懸，使頭部離箱底4—5cm。》見察6min,並用電子秒表記錄後4min內累計不動時間。化學式(18)組和空白對照組於試驗前15minsc,陽性對照藥IMI於試'瞼前30minip。2.小鼠強迫性遊泳實驗參考文獻方法[2],將小鼠放入高20cm，直徑10cm的圓柱型玻璃缸中，每缸一隻，缸中水深10cm，水溫25°C。觀察6min，並用電子秒表記錄後4min內累計不動時間，即小鼠在水中停止掙扎，或呈漂浮狀態，僅有細小的肢體運動以保持頭部浮在水面的持續時間。化學式(18)組和空白對照組於實-驗前15minsc，陽性對照藥IMI於實驗前30minip。3.大鼠強迫性遊泳試驗參考文獻方法[3]，玻璃遊泳缸，直徑18cm,高40cm,水深23cm，水溫28°C。試一瞼前24h,將大鼠置遊泳缸內預遊15min,然後取出用布擦拭後用紅外電暖爐烤乾。試驗時，將大鼠置遊泳缸內，並立即開始計時，觀察並記錄5min內累計不動時間(四肢不遊動時間)。實驗觀察採用盲法。WN-7-6於試驗前120min單次口服灌胃，丙咪噪於試驗前30min單次腹腔注射。4.小鼠5-HTP甩頭試驗參考文獻[4'5',5-HTP100mg/kg腹腔注射可引起小鼠少量甩頭行為，計數給予5-HTP後20min內出現的甩頭次數。分別於注射5-HTP前10minsc不同劑量化學式(18)，於注射5-HTP前30minipIMI。5.數據統計處理ii結果用5土S表示，進行單因素方差分析，組間比較用t檢驗。6.試驗結果(1)小鼠皮下注射化學式(18)對懸尾不動時間的影響與對照組比較，陽性對照藥IMI(15mg/kg，ip)可顯著縮短小鼠懸尾不動時間(戶〈0.001);化學式(18)6.7、10、15、22.5mg/kg,與對照組比較，22.5mg/kg組顯著減少懸尾不動時間(戶<0.05)。(見表1)表1.小鼠皮下注射化學式(18)對懸尾不動時間的影響tableseeoriginaldocumentpage125主x土s。*戶<0.05，***戶<0.001，與對照、糹且t匕較。(2)小鼠皮下注射化學式(18)對小鼠強迫性遊泳的影響與對照組比較，陽性對照藥IMI15mg/kg可顯著縮短小鼠遊泳不動時間(屍<0.01);化學式(18)sc2.5、5、10、20mg/kg,與對照組比較，20mg/kg組顯著減少不動時間(戶<0.05)。(見表2)表2小鼠皮下注射化學式(18)對小鼠強迫性遊泳的影響tableseeoriginaldocumentpage13注孓土s。*戶<0.05，**<0.01,與對照糹且比4交。(3)大鼠強迫性遊泳試驗與對照組比較，ipIMI15mg/kg可明顯縮短大鼠強迫性遊泳的不動時間(戶<0.05);sc化學式(18)1mg/kg可顯著縮短不動時間(戶<0.05)。(見表3)表3.大鼠皮下注射化學式(18)對強迫性遊泳不動時間的影響tableseeoriginaldocumentpage13注x土s。*戶<0.05,與對照糹且比專交。(4)小鼠5-羥色氨酸(5-HTP)甩頭試驗小鼠ip給予5-HTP100mg/kg可引起甩頭行為，與對照組比較，陽性對照藥FLU(15mg/kg,ip)明顯增加小鼠甩頭次數(<0.001),sc化學式(18)在1、3、10、30mg/kg劑量下對甩頭次數沒有明顯影響。(見表4)表4.小鼠皮下注射化學式(18)對5-HTP誘導的甩頭行為的影tableseeoriginaldocumentpage14注5-HTP100mg/kg,ip。x±s;***<0.001，與對照組比較。參考文獻SteruL，Che簡tR,ThierryB,SimonP(1985)Tailsuspensiontest:Anewmethodforscreeningantidepressantsinmice.Psychopharmaool85:367-370PorsoltRD,BertinA,JalfreM(1977)Behaviouraldespairinmicc:Aprimaryscreeningtestforantidepressants.ArchIntPharmacodyn229:327—336PorsoltRD,AntonG，BlavetN，JalfreM(1978)Behaviouraldespairinrats:amewmodelsensitivetoantidepressivetreatments.EurJPharmacol47:378—391徐叔雲，卞如濂，藥理實驗方法學，人民衛生出版社，第三版，2002，810-813CorneSJ，PickeringRW，WarnerBT(1963)Amethodforassessingtheeffectsofdrugsonthecentralactionsof5-hydroxy-tryptamine.BrJPharmacol20:106—120文中列出的術語定義如下Ac:乙酸根；Pro:L-脯氨酸；Leu:L-亮氨酸；Gly:L-甘氨酸；Tyr:卜酪氨酸；Ala:L-丙氨酸；Arg:L-精氨酸；Lys:L-賴氨酸；Phe:L-苯丙氨酸；Trp:L-色氨酸；lie:L-異亮氨酸；Fmoc:藥甲氧羰基；,N，N二曱基曱醯胺；MeOH:曱醇；HOBt:N-羥基苯丙三唑；DIC:N,N-二異丙基碳二醯亞胺；TIS:三異丙基矽烷；TFA:三氟醋酸；But:-k丁基；Boc:叔丁氧羰基；IMI:丙咪，秦；5-HTP:5-羥色氨酸。1權利要求1.一種多肽水合鹽類化合物，其特徵在於通式為x-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-y·mH2O·z其中x表示1-3個碳原子的醯基；AA1為Trp、Tyr、Ala、Phe、Phe衍生物、Pro、脫氫Pro胺基酸基團；AA2為Trp、Orn、Lys、Leu、Arg、Ile、Pro、脫氫-Pro、Tyr、Phe、Phe衍生物的胺基酸基團；AA3為Gly、Ala、Tyr、Trp、Leu、Ile、Arg、Pro、脫氫-Pro胺基酸基團；AA4為不存在或Trp、Tyr、Gly、Leu、Ile胺基酸基團；AA5為不存在或Gly、Trp；y表示羧基、羥基烷基、氨基甲醯基、烷基氨基甲醯基和烷氧基羰基。m表示水的含量，m的取值範圍為1≤m≤4；z表示鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟醋酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、草酸；2.根據權利要求1所述的多肽水合鹽類化合物，其特徵在於包括下列化合物Ac-順-或反-4-0H-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2mH20zAc-順一或反一4-0H—Pro—11e-Gly-Trp-NH2mH20zAc--4-F--Phe--順-或反-4-OH--Pro-丄eu-G1y-NH2mH20zAc-+F--Phe--順-或反-4-OH-網Pro-Ile-Gly-NH2mH20zAc--4-F--Phe--順-或反-4-OH--Pro-Arg-Gly-'Trp-NH2mH20zAc--4-F--Phe--順-或反-4-OH--Pro-丄eu-G1y-Trp-NHmH20zAc-+F--Phe--順-或反-4-OH--Pro-Ile-Gly-■Trp-NH2mH20zAc--Tyr--Pro'-Trp-Gly-Trp-NH2mH20zAc--4-F--Phe--順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly'一Trp-NH2mH20.Ac--4-F--Phe--順-或反-4-OH--Pro-丄eu-G1y-.Trp-NH2mH20zAc.-3-F--Phe'-順-或反—4-OH--Pro—Arg-Gly-.Trp-NH2mH20zAc-2-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2mH20zAc-4-C卜Phe-順-或反-4-0H-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2mH20zAc-4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-His-Gly-Trp-NH2mH20zAc-4-F-Phe-3，4-脫氬-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2mH20zAc-4-F-Phe-3，4-脫氬-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2mH20z3.權利要求1所述的多肽水合鹽類化合物的應用，其特徵在於應用在抗抑鬱方面。全文摘要本發明涉及多肽水合鹽類化合物以及在抗抑鬱方面的應用，屬於抗抑鬱藥品領域。解決了現有技術中抗抑鬱藥物副作用大，在體內容易積聚，和其他藥物的相互作用比較多，與身體的親和性差等問題，提供一種通式為x-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-y·mH2O·z的多肽水合鹽類化合物，其中x表示1-3個碳原子的醯基；本發明化合物具有分子的認知性這些化合物包括氨基末端和羧基末端的修飾，以及不同胺基酸殘基的替代。這些化合物可以單獨或合併用於抗抑鬱領域，藥用效價比較高，有特異性，毒性反應比較弱，在體內不容易積聚，和其他藥物的相互作用比較少，與身體的親和性比較好，具有分子的認知性。文檔編號C07K5/08GK101497655SQ20091000949公開日2009年8月5日申請日期2009年2月26日優先權日2008年5月21日發明者剛劉申請人:剛劉