一種包載水溶性藥物超聲造影劑的製備方法
2023-10-27 19:32:37 1
專利名稱：一種包載水溶性藥物超聲造影劑的製備方法
一種包載水溶性藥物超聲造影劑的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種超聲造影劑的製備方法，尤其涉及一種包載水溶性藥物的超聲造
影劑的製備方法。背景技術：
冷凍乾燥方法(簡稱凍幹法)是將需要乾燥的藥物溶液預先凍結成固體，然後在 低溫低壓條件下從凍結狀態不經過液態直接升華除去溶劑的一種方法，也叫升華乾燥，屬 於熱傳導乾燥。凍幹法適合熱敏性藥物、易氧化物料及易揮發成分的乾燥，可以保持產品原 有的理化性質和生物活性，防止藥物的損失，並且乾燥產品呈疏鬆、多孔、海綿狀而易溶解， 乾燥產品因含水量低而易於長期保存。 超聲造影劑最早應用於超聲診斷中，能夠有效改善超聲圖像的對比質量，增強心 肌、肝、腎、腦等實質器官的二維超聲影像和血流都卜勒信號，明顯提高超聲對於病變區形 態和類型分辨能力，增強超聲診斷的敏感性和特異性。超聲造影劑主要形式是由包含氣體 的微米級囊泡(簡稱微泡)組成，目前國外FDA批准臨床應用的超聲造影劑有以白蛋白 為泡膜結構的Albunex和0ptison，以糖類為泡膜結構的Levovist，和以磷脂為泡膜結構的 Sonovue，其中我國衛生部批准臨床應用的超聲造影劑是Sonovue，它是一種脂質材料的超 聲造影劑。 已有報導的超聲診斷用的超聲造影劑多為凍乾粉，臨用前加入注射用溶媒形成包 含氣體的超聲造影劑微泡混懸液體。 超聲造影劑還可以作為藥物載體，將藥物包載到超聲造影劑微泡泡膜中，可以利
用定位超聲波爆破載藥造影劑微泡，可以將藥物靶向釋放於特定的器官和組織中。 目前將藥物包載到超聲造影劑微泡泡膜的報導集中於利用化學鍵連接或物理混
合方式進行，化學鍵連接方法操作複雜，藥物與載體連接過程中使用的試劑或溶劑不易除
盡，應用於注射時危險性大。物理混合方式採用將含有水溶性藥物溶液直接加入到空白造
影劑凍乾粉中，形成的載藥造影劑載藥量小，包封率差，藥物容易滲漏出來。
發明內容
本發明目的是提供一種包載水溶性藥物超聲造影劑的製備方法，通過凍幹法提高 空白超聲造影劑包載水溶性藥物的能力，並保證水溶性藥物性質穩定。 上述包載水溶性藥物的超聲造影劑的製備方法具有下述優點(1)利用空白(不 載藥)脂質造影劑。(2)載藥過程在低溫或常溫條件下進行，保證藥物的穩定性。(3)引入 雜質少，操作簡便。(4)可達到較高的包封率。
具體實施方式
我們在利用製備包載水溶性藥物的脂質超聲造影劑微泡實驗中發現，採用現有的 物理混合方式製備的包載水溶性藥物的超聲造影劑，水溶性藥物不容易深入到空白超聲造影劑微泡泡膜中，載藥量小，包封率差，藥物容易滲漏出來。 進一步實驗發現，現有的物理混合方式製備的包載水溶性藥物的超聲造影劑微泡 溶液中加入大分子可降解聚合物，如殼聚糖、海藻酸鈉後，再次凍幹，形成的凍幹品包封率 較高。 經過多次試驗，為提高超聲造影劑微泡包載水溶性藥物的目的，本發明採用了以 下的技術方案 將水溶性藥物溶解於5-50倍凍乾粉質量的水溶液中，加入空白的超聲造影劑凍 乾粉中，混合5-30分鐘，加入1% _30%凍乾粉質量的藥學上認可的表面活性劑或穩定劑， 混勻後轉入到1-5倍體積的含有殼聚糖或海藻酸的水溶液中，冷凍乾燥處理形成固體凍幹 粉。 上述的水溶液包含純水和/或藥學上常用的緩衝鹽溶液。
上述的混合是指在o-35t:下採用物理振蕩、攪拌或搖動方式混勻。 上述的藥學上認可的表面活性劑或穩定劑包括甘油、丙二醇、泊洛沙姆、吐溫、司 盤、油酸、聚乙二醇、海藻糖、甘露醇、葡萄糖。 上述的殼聚糖或海藻酸包括殼聚糖、海藻酸及其相對應的鹽。 上述的含有殼聚糖或海藻酸的水溶液，其溫度不超過水溶性藥物溶液加入空白脂
質超聲造影劑凍乾粉中混合時的溫度。 以下通過幾個實施例來進一步說明本發明。 實施例1 : 空白超聲造影劑微泡製備採用冷凍乾燥方法，具體過程參照國家發明專利ZL 200310122421. 3 ( —種以磷脂類成分為成膜材料的超聲造影劑組合物及其製備方法)，制 得空白脂質超聲造影劑凍乾粉分裝於10ml西林瓶中，每瓶200mg，充入全氟丙烷飽和。
以水蛭素為靶藥，配製水蛭素濃度為10%的水溶液，取2ml該溶液加入到空白的 脂質超聲造影劑凍乾粉中，l(TC物理振蕩10分鐘，加入20mg的海藻糖，混勻後採用注入法 逐量加入到6ml含有3%海藻酸鈉的5t:水溶液中，冷凍處理形成包載水溶性藥物的超聲造 影劑固體，冷凍乾燥製成包載水溶性藥物的超聲造影劑凍乾粉，適度粉碎後分裝於10ml西 林瓶中，每瓶200mg，充入全氟丙烷飽和，封蓋放置。 生理鹽水2ml，隔塞注入到包載水溶性藥物的超聲造影劑凍乾粉小瓶中，輕微振 搖，即可形成微泡混懸液。轉入離心管中應用300rpm低速離心5min，包載水蛭素的脂質微 泡浮於溶液上層，利用275nm波長紫外檢測離心後下層溶液中游離水蛭素的濃度，利用"包
封率(％)=[(水蛭素總量-游離水蛭素的量)/水蛭素總量]xioo"公式計算，對照組為
凍幹處理前的含有水蛭素的脂質超聲造影劑溶液。結果未經凍幹處理的含有水蛭素的脂 質超聲造影劑溶液包封率僅為45%，而經過凍幹處理的含有水蛭素的脂質超聲造影劑溶液 包封率達到70%，表明這種利用凍幹法製備包載水溶性藥物的脂質超聲造影劑方法能顯著
提高空白超聲造影劑包載水溶性藥物的包封率。
實施例2 : 空白脂質超聲造影劑微泡製備同實施例l，每瓶200mg，充入全氟丙烷飽和。
以鹽酸阿黴素為靶藥，配製濃度為2%的水溶液，取2ml該溶液加入到空白的脂質 超聲造影劑凍乾粉中，25t:攪拌20分鐘，加入10mg丙二醇、30mg泊洛沙姆188，混勻後採用注入法逐量轉入到10ml含有2%殼聚糖鹽酸鹽的15t:水溶液中，冷凍處理形成包載有水溶 性藥物的超聲造影劑固體，冷凍乾燥製成包載有水溶性藥物的超聲造影劑凍乾粉，適度粉 碎後分裝於10ml西林瓶中，每瓶200mg，充入全氟丙烷飽和，封蓋放置。
生理鹽水2ml，隔塞注入到包載有水溶性藥物的超聲造影劑凍乾粉小瓶中，輕微振 搖，即可形成微泡混懸液。轉入離心管中應用300rpm低速離心5min，包載阿黴素的脂質微 泡浮於溶液上層，利用233nm波長紫外檢測離心後下層溶液中游離阿黴素的濃度，利用"包
封率(％)=[(阿黴素總量-游離阿黴素的量)/水蛭素總量]xioo"公式計算，對照組為
凍幹處理前的含有阿黴素的脂質超聲造影劑溶液。結果未經凍幹處理的含有阿黴素的脂 質超聲造影劑溶液包封率僅為25%，而經過凍幹處理的含有阿黴素的脂質超聲造影劑溶液 包封率達到75%，表明這種利用凍幹法製備包載水溶性藥物的超聲造影劑方法可顯著提高 包載水溶性藥物的包封率。 在上述實施例中，僅對本發明進行了示範性描述，但是本領域技術人員在閱讀本 專利申請後可以在不脫離本發明的精神和範圍的情況下對本發明進行各種修改。
權利要求
一種包載水溶性藥物的超聲造影劑的製備方法，其特徵在於將水溶性藥物溶解於5-50倍脂質超聲造影劑凍乾粉質量的水溶液中，加入空白的脂質超聲造影劑凍乾粉中，混合5-30分鐘，加入1％-30％凍乾粉質量的藥學上認可的表面活性劑或穩定劑，混勻後轉入到1-5倍體積的含有殼聚糖或海藻酸的水溶液中，冷凍乾燥處理形成包載水溶性藥物的超聲造影劑凍乾粉。
2. 如權利要求1所述的包載水溶性藥物的超聲造影劑的製備方法，其特徵在於所述水溶液包括純水和/或藥學上常用的緩衝鹽溶液。
3. 如權利要求1所述的包載水溶性藥物的超聲造影劑的製備方法，其特徵在於所述的混合是指在o-35t:下採用物理振蕩、攪拌或搖動的方式混勻。
4. 如權利要求1所述的包載水溶性藥物的超聲造影劑的製備方法，其特徵在於所述藥學上認可的表面活性劑或穩定劑包括甘油、丙二醇、泊洛沙姆、吐溫、司盤、油酸、聚乙二 醇、海藻糖、甘露醇、葡萄糖。
5. 如權利要求1所述的包載水溶性藥物的超聲造影劑的製備方法，其特徵在於所述的殼聚糖或海藻酸包括殼聚糖、海藻酸及其相對應的鹽。
6. 如權利要求1所述的包載水溶性藥物的超聲造影劑的製備方法，其特徵在於所述 的含有殼聚糖或海藻酸的水溶液，其溫度不超過水溶性藥物溶液加入空白超聲造影劑凍幹 粉中混合時的溫度。
全文摘要
本發明涉及一種採用冷凍乾燥法製備包載水溶性藥物超聲造影劑的方法，將水溶性藥物溶解於5-50倍脂質超聲造影劑凍乾粉質量的水溶液中，加入空白的脂質超聲造影劑凍乾粉中，混合5-30分鐘，加入1％-30％凍乾粉質量的藥學上認可的表面活性劑或穩定劑，混勻後轉入到1-5倍體積的含有殼聚糖或海藻酸的水溶液中，冷凍乾燥處理形成包載水溶性藥物的超聲造影劑凍乾粉。該方法利用空白造影劑製備包載水溶性藥物的超聲造影劑，載藥過程在低溫或常溫條件下進行，引入雜質少，操作簡便，可達到較高的包封率。
文檔編號A61K49/22GK101745126SQ20081021829
公開日2010年6月23日 申請日期2008年12月10日 優先權日2008年12月10日
發明者周志彩, 唐琴琴, 張翼, 徐豔豔, 李校堃, 田吉來, 肖建, 趙應徵, 靳卓, 高慧升, 魯翠濤 申請人:溫州醫學院