吲唑化合物、藥物組合物以及介導或抑制細胞增殖的方法

2023-10-27 06:49:27 4

專利名稱：吲唑化合物、藥物組合物以及介導或抑制細胞增殖的方法
技術領域：
本發明涉及通過例如抑制蛋白激酶(如VEGF、CHK-1)和細胞周期蛋白依賴性激酶(如CDK1，CDK2，CDK4，和CDK6)而介導和/或抑制細胞增殖的吲唑化合物。本發明進一步涉及含有這些化合物及其組合的藥物組合物，以及通過給予有效量的此類化合物來治療癌症和其它與不良的血管生成和/或細胞增殖有關的疾病的方法。
背景技術：
不受控制的細胞增殖是癌症的標誌。響應各種刺激產生的細胞增殖表現為細胞分裂周期即細胞繁殖和分裂之過程的調節失控。腫瘤細胞通常對通過細胞分裂周期直接或間接調控進展的基因具有損傷作用。
包括癌症在內的過度增殖性疾病的特點是細胞通過細胞周期以不受控制的活力蔓延性纏繞，這種情形是由於例如直接或間接調控細胞周期進展的基因受損而致。因此能夠調控細胞周期並因此調控過度增殖的藥劑可用來治療與不受控制或不良的細胞增殖有關的各種疾病。除用作癌症化療劑外，細胞周期抑制劑還被建議用作殺寄生蟲藥(參見Gray等，Curr.Med.Chem.6，859-875(1999))，而且近年來也被證實為強效抗病毒劑(參見Schang等，J.Virol.74，2107-2120(2000))。此外，抗增殖劑的應用還可以擴展到治療心血管病如動脈粥樣硬化或再狹窄(參見Braun-Dullaeus等，Circulation，98，82-89(1998))，以及炎症如關節炎(參見Taniguchi等，Nature Med.，5，760-767(1999))或牛皮癬。
在細胞和分子水平上對細胞增殖機制的研究十分活躍。信號傳導途徑的調節失控、細胞周期控制的喪失、不受控制的血管生成或炎症的刺激途徑正在以細胞水平進行著詳盡的研究，而在分子水平上，這些過程受多種蛋白質調控，其中蛋白激酶是重要的可疑蛋白。增殖的總體降低還可能是由編程性細胞死亡或凋亡引起，而這種情況也通過多種途徑調控，其中的一些涉及蛋白酶蛋白。
在候選調節蛋白中，蛋白激酶是一族能催化蛋白中特定酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基上羥基磷酸化的酶。通常這種磷酸化作用會明顯地擾亂蛋白功能，因此蛋白激酶在調節各種不同的細胞過程(包括代謝、細胞增殖、細胞分化和細胞存活)中起重要作用。在已知需要蛋白激酶活性的多種不同細胞功能中，某些過程可作為令人感興趣的靶點來治療性介入一些疾病。兩個實例為蛋白激酶在其中起重要作用的細胞周期控制和血管生成；這些過程對於實體瘤的生長以及其它疾病是必不可少的。
CDKs構成了一類在調節細胞周期不同時相之間轉換過程中起關鍵作用的酶，這些轉換例如是從G1的靜止期(有絲分裂與新一輪細胞分裂的DNA複製開始之間的間隙)進展到S期(活性DNA合成期)，或者從G2進展到其中發生活性有絲分裂和細胞分裂的M期。參見例如下列文獻中的文章Science，vol.274(1996)，pp.1643-1677；和Ann.Rev.Cell.Dev.Biol.vol，13(1997)，pp.261-291。調節細胞周期蛋白亞基(如細胞周期蛋白A，B1，B2，D1，D2，D3，和E)通過與催化激酶亞基(如cdc2(CDK1)，CDK2，CDK4，CDK5，和CDK6)結合形成CDK複合物。正如其名稱所示，為了使其靶底物磷酸化，CDKs表現出對細胞周期蛋白亞基有絕對的依賴性，不同的激酶/細胞周期蛋白對起著調節進展通過細胞周期特定部分的作用。
D細胞周期蛋白對胞外生長信號敏感，並且響應細胞周期G1期的促細胞分裂素而被激活。CDK4/細胞周期蛋白D通過磷酸化、進而滅活成視網膜細胞瘤蛋白(Rb)而在細胞周期進展中起重要作用。磷酸化低的Rb可結合到轉錄調控因子家族上，但當CDK4/細胞周期蛋白D介導的Rb磷酸化過高時，這些轉錄因子被釋放並激活基因，這些基因產物引發S期進展。CDK4/細胞周期蛋白D引起的Rb磷酸化和滅活作用將使細胞超越G1期的限制點，從而對胞外生長或抑制信號的敏感性喪失，細胞將發生細胞分裂。在G1晚期，Rb還被CDK2/細胞周期蛋白E磷酸化和滅活，而且最新的證據表明，CDK2/細胞周期蛋白E還能夠通過獨立於Rb磷酸化的平行途徑調節進入S期的進展(參見Lukas等，「細胞周期蛋白E通過不激活pRb/E2F途徑誘導S期」，Genes and Dev.，vol.11(1997)，pp.1479-1492)。
由CDK4/細胞周期蛋白D和CDK2/細胞周期蛋白E的作用實現的G1到S期的進展受各種負性和正性生長調節機制的支配。生長刺激物(如促分裂素)引起細胞周期蛋白D1的合成增加，導致功能性CDK4的含量增加。相反，細胞生長可以響應DNA損傷或負生長刺激物通過誘導內源性抑制蛋白而「停滯」。這些天然存在的蛋白質抑制劑包括p21WAF1/CIP1，p27KIP1，和P16INK4家族，後者只抑制CDK4(參見Harper，「細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑」，Cancer Surv.，vol.29(1997)，pp.91-107)。本控制系統的異常，特別是影響CDK4和CDK2功能的那些異常，會導致細胞發展成高度增殖狀態特徵的惡性腫瘤，如家族性黑色素瘤，食管癌和胰腺癌(例如參見Hall和Peters，「人癌細胞中細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴性激酶和CDK抑制劑的遺傳改變」，Adv.Cancer Res.，vol.68(1996)，pp.67-108；和Kamb等「與多種腫瘤類型發生有關的細胞周期調控因子」Science，vol.264(1994)，pp.436-440)。細胞周期蛋白D1的過度表達與食管、乳腺和磷狀細胞癌之間存在聯繫(例如參見DelSal等，「細胞周期與癌症G1限制點的關鍵活動」，Crtical Rev.Oncogenesis，vol.71(1996)，pp.127-142)。在家族性黑色素瘤、神經膠質瘤、白血病、肉瘤，以及胰癌、非小細胞肺癌、以及頭和頸癌中，編碼p16家族的CDK4-特異性抑制劑的基因通常具有缺失和突變(參見Nobori等「多種人癌中細胞周期蛋白依賴性激酶-4抑制劑基因的缺失」，Nature，vol.368(1994)，pp.753-756)。在多種實體瘤中也觀測到細胞周期蛋白E的擴增和/或過度表達，而且升高的細胞周期蛋白E水平與不良預後有關。另外，作為CDK2/細胞周期蛋白E的底物和抑制劑的CDK抑制劑p27的細胞水平在乳腺癌、結腸癌和前列腺癌中異常地低，p27的表達水平與疾病階段成相反的關係(參見Loda等，「攻擊性結腸癌中細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27的蛋白體依賴性降解的增強」，NatureMedicine，vol.3(1997)，pp.231-234)。近年來有證據說明CDK4/細胞周期蛋白D可能會螯合p27，如Sherr等所述(Genes Dev.，Vol.13(1999)，pp.1501-1512)。p21蛋白可能也向CDKs傳遞p53腫瘤抑制信號；因此，所有人癌中約50％的p53突變可能會間接引起CDK活性失調。
最新資料對於具抑制CDKs活性(特別是CDK4和CDK2)的化合物作為抗增生治療劑的應用提供了強有力的根據。已經有人提出可以將某些生物分子用於此目的。例如，Xiong等的USP 5621082公開了編碼CDK6抑制劑的核酸，並且WO 99/06540公開了用於編碼CDK’s抑制劑的核酸。肽類和肽模擬物抑制劑記載於歐洲專利公開0666270A2，Bandara等，Nature Biotechnology，Vol.15(1997)，pp.896-901和Chen等，Proceedings of the National Academy of Science，USA，Vol.96(1999)，pp.4325-4329。通過篩選已經鑑定出一些肽aptamers(Cohen等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，Vol.95(1998)，pp.14272-14277)。一些小分子物已被鑑定為CDK抑制劑(有關最新綜述參見Webster，「靶向細胞周期的治療潛力」，Exp.Opin.Invest.Drugs，vol.7(1998)，pp.865-887，和Stover等，「蛋白激酶抑制作用的最新進展當前用於抑制劑合成的分子腳手架」，Current Opinion in Drug Discovery and Development，Vol.2(1999)，pp.274-285)。黃酮黃吡啶酚(flavopiridol)對CDKs的抑制相對於其它激酶顯示出適當選擇性，但對於CDK4、CDK2和CDK1的抑制是相同的，其IC50在0.1-0.3μM範圍內。目前黃吡啶酚作為腫瘤化療劑正在進行II期臨床試驗(Sedlacek等，「黃吡啶酚(L86-8275；NSC649890)，一種用於腫瘤治療的新型激酶抑制劑」，Int.J.Oncol.，vol.9(1996)，pp.1143-1168)。其它出版物例如授予Mansuri等人的美國專利5,733,920(國際公開WO97/16447)和國際公開WO97/42949，和WO 98/17662中描述了黃吡啶酚的類似物。下列文獻中描述了使用嘌呤基衍生物的結果Schow等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，vol.7(1997)，pp.2697-2702；Grant等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.，vol.39(1998)，Abst.1207；Legravend等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，vol.8(1998)，pp.793-798；Gray等，Science，vol.281(1998)，pp.533-538；Chang等，ChemistryBiology，Vol.6(1999)，pp.361-375，WO 99/02162，WO 99/43675，和WO 99/43676。另外，下列出版物還公開了一些能抑制細胞周期蛋白依賴性激酶和生長因子介導的激酶的嘧啶類化合物國際公開WO98/33798；Ruetz等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.，vol.39(1998)，Abst.3796；和Meyer等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.，vol.39(1998)，Abst.3794。
Eisai正在研製能阻滯G1期細胞的苯磺醯胺化合物，參見Owa等，J.Med.Chem.，Vol.42(1999)，pp.3789-3799。Glaxo-Wellcome正在研製羥吲哚CDK抑制劑，參見Luzzio等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.，Vol.(1999)，Abst.4102和WO99/15500。Schultz等(J.Med.Chem.，Vol.(1999)，pp.2909-2919)與NCI合作發現了Paullones。WO99/17769和Seitz等(218thACS Natl.Mtg.(Aug.22-26，1999，New Orleans)，Abst MEDI 316)描述了茚並吡唑化合物。WO99/24416和WO 99/21845中使用了氨基噻唑化合物。
CHK1是另一種蛋白激酶。CHK1在細胞周期進程中起著重要作用。關卡是通過影響細胞周期蛋白依賴性激酶的形成、激活和隨後的滅活而協調周期進程的控制系統。關卡能夠在不適當的時機阻止細胞周期進程，當細胞被停滯時維持細胞的代謝平衡，並且在某些情形下當關卡的需求不能滿足時能誘導細胞凋亡(編程性細胞死亡)。例如參見O』Connor，Cancer Surveys，29，151-182(1997)；Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Hartwell等，Science，266，1821-1828(1994)；Hartwell等，Science，246，629-634(1989)。
一系列關卡監測基因組的完整性，並且通過敏化DNA損傷，這些「DNA損傷關卡」阻滯G1G2期的細胞周期進程，延緩通過S期的進程。O』Connor，Cancer Surveys，29，151-182(1997)；Hartwell等，Science，266，1821-1828(1994)。這種作用能夠使DNA的修復過程在基因組複製之前完成其任務，隨後這種基因物質分離到子代細胞內。重要的是，最常見的人癌突變基因即p53腫瘤抑制基因產生DNA損傷關卡蛋白，從而在DNA損傷後能夠阻滯細胞周期進程於G1期和/或誘導細胞凋亡(編程性細胞死亡)。Hartwell等，Science，266，1821-1828(1994)。p53腫瘤抑制基因還顯示出增強細胞周期G2期DNA損傷關卡的作用。例如參見Bunz等，Science，28，1497-1501(1998)；Winters等，Oncogene，17，673-684(1998)；Thompson，Oncogene，15，3025-3035(1997)。
人們已知p53腫瘤抑制基因通路在人癌症中的重要性質，並且在積極地探索利用p53缺損癌症易損性的治療性介入。一種表現出的易損性存在於p53缺損癌細胞中G2關卡的運轉方式中。癌細胞由於缺乏G1關卡控制而特別容易喪失保護它們免受DNA損傷劑即G2關卡殺癌作用的最後殘留屏障。G2關卡受從酵母到人類都進化保守的控制系統調控。這種保守系統中重要的是激酶CHK1，它轉導DNA損傷感覺複合物的信號以抑制細胞周期蛋白B/Cdc2激酶，進而促進有絲分裂進入。參見例如Peng等，Science，277，1501-1505(1997)；Sanchez等，Science，277，1497-1501(1997)。已經證明CHK1的失活不僅能消除抗癌劑或內源性DNA損傷引起的DNA損傷而誘導的G2停滯，而且還能優先殺滅所產生的關卡缺損細胞。例如參見Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science，277，1450-1451(1997)；Walworth等，Nature，363，368-371(1993)；和AI-Khodairy等，Molec.Biol.Cell，5，147-160(1994)。
癌細胞中關卡控制的選擇性操作在癌症化療和放射治療方法中提供了廣泛應用，另外還可以提供應用為殺滅癌細胞的選擇性基礎的人類癌症「基因組不穩定性」的普通特性。大量因子在DNA損傷關卡控制中任命CHK1為關鍵靶點。闡明這類抑制劑及功能相關的激酶如CDS1/CHK2[一種最近發現的在調控S期進展中能協同CHK1的酶(參見Zeng等，Nature，395，507-510(1998)；Matsuoka，Science，282，1893-1897(1998)]對於癌症的治療能夠提供有價值的新治療實體。
另一類激酶為酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是受體型(具有胞外、垮膜和胞內域)或非受體型(完全是胞內域的)。據信至少一種非受體性蛋白酪氨酸激酶，即LCK，在T細胞中能調節細胞表面蛋白(Cd4)與交聯抗-Cd4抗體相互作用的信號傳導。有關非受體性酪氨酸激酶的詳細論述見Bolen，Oncogene 8，2025-2031(1993)，該文獻內容在此併入引作參考。
除其在細胞周期控制中起作用外，蛋白激酶還在血管生成中起重要作用。血管生成是原有脈管形成新毛細管的機制。需要時，血管系統具有生成新毛細管網絡的能力，以維持組織與器官的適當功能。但對成人來講，血管生成是十分有限的，僅發生於創傷癒合和月經期間子宮內膜新血管形成的過程中。參見Merenmites，J.，Parada，L.F.，Henkemeyer，M.，Cell Growth Differentiation，8，3-10(1997).另一方面，不良的血管生成是某些疾病的特徵，如視網膜病、牛皮癬、類風溼性關節炎、年齡相關性黃斑變性和癌症(實體腫瘤)。Folkman，Nature Med.，1，27-31(1995)。已經證明參與血管生成過程的蛋白激酶包括三種生長因子受體酪氨酸激酶家族成員VEGF-R2(血管內皮生長因子受體2，又稱為KDR(激酶插入結構域受體)和FLK-1)；FGF-R(成纖維細胞生長因子受體)；和TEK(又稱為Tie-2)。
VEGF-R2僅表達於內皮細胞上，與強效血管生成因子受體VEGF結合，通過激活其胞內激酶活性而介導後續的信號轉導。因此，正如不能介導信號轉導的突變型VEGF-R2所示(Millauer等，CancerResearch，56，1615-1620(1996))，預期直接抑制VEGF-R2的激酶活性將會減少血管生成，甚至在外源性VEGF存在下也如此(參見Strawn等，Cancer Research，56，3540-3545(1996))。而且，除了介導VEGF的血管生成活性外，VEGF-R2可能對成人不具有任何作用。因此，VEGF-R2激酶活性的選擇性抑制劑預計將表現出低毒性。
類似地，FGF-R能夠與血管生成生長因子aFGF和bFGF結合，並且介導其後的胞內信號轉導。最近已經有人提出生長因子如bFGF可能對於已達到一定大小的實體瘤具有誘導血管生成的重要作用。Yoshiji等，Cancer Research，57，3924-3928(1997)。但與VEGF-R2不同的是，FGF-R表達於體內各種不同類型細胞上，並且在成年人的其他正常生理過程中可能起著或不起重要作用。儘管如此，已經有人報導了全身性給藥小分子FGF-R激酶活性抑制劑能夠阻斷bFGF-誘導的小鼠血管生成，且無表觀毒性。Mohammad等，EMBO Journal，17，5996-5904(1998).
TEK(又稱Tie-2)是另一類僅表達於內皮細胞上的受體酪氨酸激酶，已經證明其在血管生成中起著重要作用。因子血管形成素-1(angiopoietin-1)的結合導致TEK激酶結構域的自磷酸化，產生可能介導內皮細胞與內皮周圍載體細胞間相互作用的信號傳導過程，從而促進新形成的血管成熟。另一方面，因子血管形成素-2可能拮抗血管形成素-1對TEK的作用，幹擾血管生成。Maisonpierre等，Science，277，55-60(1997)。
鑑於上述進展，已經有人提出使用能抑制VEGF-R2、FGF-R、和/或TEK激酶活性的化合物來治療血管生成作用。例如，WO國際公開WO97/34876公開了一些為VEGF-R2抑制劑的噌啉衍生物，它們可用於治療與異常血管生成和/或血管通透性增高有關的疾病狀態，如癌症、糖尿病、牛皮癬、類風溼性關節炎、Kaposi肉瘤、血管瘤(haemangioma)。急性與慢性腎病、粉瘤、動脈再狹窄、自身免疫病、急性炎症和視網膜血管增生性眼病。除上述蛋白激酶外，眾多其他蛋白激酶也都被考慮為治療靶點，而且如下文所述很多出版物也都公開了激酶活性抑制劑McMahon等，Current Opinion in Drug Discovery Development，1，131-146(1998)；Strawn等，Exp.Opin.Inves t.Drugs，7，553-573(1998)。
然而，仍然需要一種易於合成並且可用作細胞增殖強效抑制劑(例如一種或多種激酶如CHK1、VEGF、CKDs或CDK/細胞周期蛋白複合物的抑制劑)的其他小分子化合物。由於CDK4可以作為大多數細胞中細胞分裂的通用激活劑，且CDK4/細胞周期蛋白D和CDK2/細胞周期蛋白E的複合物控制了細胞周期的G1早期，從而需要有效的CDK4和/或CDK2特異性抑制劑來治療一種或多種類型腫瘤。
發明概述本發明的目的是提供有效的抗增殖劑。為此，本發明的一個目的是獲得能夠抑制一種或多種激酶(如CDKs、VEGF和CHK-1)或其細胞周期蛋白複合物活性的化合物和藥物組合物。本發明的另一個目的是提供一種通過抑制激酶如通過抑制VEGF、CHK-1、CDK4或CDK4/D-型細胞周期蛋白複合物和/或CDK2或CDK2/E-型周期蛋白複合物來治療癌症適應症的有效方法。本發明的再一個目的是獲得含有能有效阻止癌細胞轉變到其增殖期之化合物的藥物組合物。本發明的這些及其他目的和優點根據下文的詳細描述而將變得一清二楚，它們是通過使用下述本發明的細胞周期控制劑來實現的。
根據這些目的，本發明提供了式I所示的化合物、或式I化合物的可藥用鹽、或式I化合物的前藥或藥物活性代謝物或其前藥或代謝物的可藥用鹽 其中R1為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團；和R2為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團。
根據這些目的，本發明還提供了式II所示化合物、或式II化合物的可藥用鹽、或式II化合物的前藥或藥物活性代謝物或其前藥或代謝物的可藥用鹽 其中R』1為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環， 或 基團，其中各R4獨立為H或低級烷基，且X為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團；和R』2為取代或未取代的氨基、硝基、鏈烯基、烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環， 或 基團，其中R4獨立為H或低級烷基，且X為取代或未取代的芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包括(a)選自如下的細胞周期控制劑(i)式I或II化合物，(ii)式I或II化合物的可藥用鹽；或(iii)式I或II化合物的前藥或藥物活性代謝物，或所述前藥或代謝物的可藥用鹽；和(b)可藥用載體。
本發明還提供了製備式I和II化合物的方法。
本發明進一步提供了使用這些化合物作為細胞周期控制劑來治療受激酶抑制所介導的疾病或障礙的方法，該方法包括對需要的患者給藥式I或II化合物，或式I或II化合物的可藥用鹽，或式I或II化合物的前藥或藥物活性代謝物、或這種代謝物或前藥的可藥用鹽。
本發明進一步提供了治療真菌性感染、惡性腫瘤或癌症以及與不良的血管生成和/或細胞增殖有關的其他疾病的方法，該方法包括對需要這種治療的患者給藥有效量的式I或II化合物或式I或II化合物的可藥用鹽；或式I或II化合物的前藥或藥物活性代謝物，或這種代謝物或前藥的可藥用鹽。
本發明還提供了一種通過對需要的患者給藥式I或II化合物或式I或II化合物的可藥用鹽；或式I或II化合物的前藥或藥物活性代謝物，或這種代謝物或前藥的可藥用鹽而調控和/或抑制激酶活性的方法。
本發明還提供了一種包含式I或II化合物或式I或II化合物的可藥用鹽、或式I或II化合物的前藥或藥物活性代謝物、或這種代謝物或前藥的可藥用鹽的藥物組合物，以及這種組合物在治療受激酶活性介導的疾病(如癌症)以及與不良的血管生成和/或細胞增殖有關的其他疾病狀態(如糖尿病性視網膜病、新生血管性青光眼、類風溼性關節炎和牛皮癬)方面的醫療用途。
就本發明的藥物組合物和方法方案而言，式I和II中的R1還可以為氫。
本發明的化合物及含有這種化合物的組合物可以用於治療各種與失控或不良的細胞增殖有關的障礙或疾病，如癌症、自身免疫症、病毒性疾病、真菌性疾病、神經變性疾病和心血管病。因此，本發明還涉及通過給藥有效量的本發明化合物治療此類疾病的方法。
本發明的其他方面、優點和特徵通過下面的詳細描述而將一清二楚。發明祥述及優選實施方案本發明的化合物與組合物可用作抗增殖劑和哺乳動物激酶複合物、昆蟲激酶或真菌激酶複合物的抑制劑。例如可以抑制VEGF，CHK-1，和/或CDK複合物。這類化合物和組合物還可用來控制增殖、分化和/或細胞凋亡。
式I或II化合物中基團R1、R2、R』1和R』2的優選實例見下所述； 優選R1和R』1為 或
其中Y為CH或N或CR3，X如上定義，且R3為H，或一個或多個位於環上的取代基，如取代或未取代的烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環、雜環、羥基、滷素、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烷硫基、芳硫基、硫代醯基、雜芳硫基或氨基；或 其中兩個Y』可以相同或不同。在這些實施方案中，其中R1或R』1為 苯環上可以存在一個或多個R3取代基。
更優選R1和R』1為取代或未取代的 或 其中R3基團如上定義。還有，兩個R』3與相鄰氮一起可以形成雜芳基或雜環。
優選R2和R』2為未取代的或取代的苯基，或 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的選自烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環的基團。
其他優選的R2和R』2基團為取代或未取代的雜芳基，如 和 其他優選的R2和R』2基團為 和 其中R3如上定義。
對於苯基R2而言，特別優選的取代基包括氟、氯、羥基、或烷氧基(如甲氧基)。優選的R基團、X和Y基團的實例見於下文例舉的化合物。
Y優選為氮。
X優選為芳基、雜芳基、碳環或雜環，最優選苯基。
R2和R』2還可以為氨基(-NR』R」)，其中R』和R」獨立地如上文R3所定義，並且可以與相鄰氮一起形成環。
R4優選為氫，或者可以為具有1-6個碳原子的低級烷基，該烷基可以是取代的或未取代的。兩個R』4可以相同或不同。
其他優選的R1、R2、R』1和R』2基團見於下文例舉的化合物中。
可以使用任何需要的烷基基團，如R1或R2或R』1或R』2或R3或X。烷基可以是含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。烷基基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基等。烷基可以是取代的或未取代的。優選的烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基等。
可以使用任何需要的芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，如R1或R2或R』1或R』2或R3或X。這些基團可以是稠合或非稠合的、單環或多環的。
優選的芳基和雜芳基基團包括單環和多環的不飽和或芳香性環結構，其中「芳基」是指碳環基團，而「雜芳基」則指雜環基團。這類環結構的實例包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡啶基(pyridinyl)、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噠嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1-H-四唑-5-基、吲哚基、喹啉基、苯並噻吩基(硫雜萘基)、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、異喹啉基、吖啶基、嘧啶基、苯並咪唑基、苯並呋喃基等。
優選的碳環基團包括具有3-12個碳原子的基團，包括二環和三環環烷基結構在內。優選的碳環基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
優選的雜環基包括含有碳原子(例如含4或5個環碳原子)和至少一個選自氮、氧和硫的雜原子且不具備不飽和現象的飽和環。優選的雜環基包括吡咯烷基、哌啶基、噻嗪基、和嗎啉基。
R1，R2，R3，Y，X和其他R基團可以是未取代的，或者被任何希望的取代基或不會對化合物所需活性產生不利影響的取代基所取代。優選取代基的實例見下文所例舉的化合物，以及滷素(氯、碘、溴、或氟)；C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；羥基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；巰基；硫醚；亞胺；氰基；醯氨基；磷酸負基；膦；羧基；硫代羰基；磺醯基；氨磺醯；酮；醛；酯；氧(＝O)；滷代烷基(如三氟甲基)；碳環環烷基，它可以是單環或稠合或非稠合的多環(如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，或雜環烷基，它可以是單環或稠合或非稠合的多環(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、或噻嗪基)；碳環或雜環、單環或稠合或非稠合的多環芳基(如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、或苯並呋喃基)；氨基(伯、仲或叔)；硝基；巰基；硫醚；O-低級烷基；O-芳基；芳基；芳基-低級烷基；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3等。這些基團還可以任選被稠合環結構或橋如OCH2-O取代。這些取代基可任選地被選自這些基團的取代基進一步取代。優選化合物見實施例所示以及 本發明還涉及用於製備式I或II化合物的中間體。特別優選的中間體具有下述結構 另一優選中間體具有結構 另一優選中間體具有結構 X＝滷素，NO2.
在上述三個中間體中，可以使用其他已知保護基如苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(BOC)、四氫吡喃基(THP)和芴-9-甲氧基羰基(FMOC)替代SEM。
其他優選中間體包括 縮寫「SEM」和「PMB」分別是指(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基和對-甲氧基苄基。
優選中間體具有結構 其中PG為保護基，T為反應基如取代或未取代的硼，滷素，NO2，或NH2基團，且T』為反應基如CHO，CO2H，CO2R3，CONR3R3，其中各R3基團如上定義。
本發明的藥物組合物可以，替換性地或除式I或II化合物之外，包括活性成分式I或II化合物的可藥用鹽，或這種化合物或鹽的前藥或藥物活性代謝物，或所述前藥或代謝物的鹽。這些化合物、鹽、前藥和代謝物有時在本文中統一稱為「細胞周期控制劑」。
術語「前藥」是指藥學上可接受的式I或II化合物(或其鹽)的代謝前體。前藥在給藥於受治療者時可以是無活性的，但在體內能轉化為式I或II活性化合物。術語「活性代謝物」是指式I或II化合物的代謝前體，它是藥學上可接受的和有效的。式I或II化合物的前藥和活性代謝物可以採用本領域已知的技術確定。
本發明化合物的前藥和活性代謝物可以採用本領域已知的常規技術確定。例如參見Bertolini等，J.Med.Chem.，40，2011-2016(1997)；Shan等，J.Pharm.Sci.，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.，34，220-230(1995)；Bodor，Advances in DrugRes.，13，224-331(1984)；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985)；和Larsen，Design and Application ofProdrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等編輯，Harwood Academic Publishers，1991)。
在本發明範圍內，應當理解式I或II化合物可能會顯示出互變異構現象，而本說明書中的結構式僅表示一種可能的互變異構形式。因此應當理解，本發明包括能調控和/或抑制激酶活性的任何互變異構形式，而不僅局限於結構式中所示的一種互變形式。
一些本發明化合物可以以單一立體異構體(即基本上不含其他立體異構體)、外消旋體、和/或對映體和/或非對映體的混合物形式存在。所有這些單一立體異構體、外消旋體及其混合物都在本發明範圍之內。優選具有旋光性的本發明化合物以旋光純形式使用。
正如本領域技術人員普遍所知，具有一個手性中心(即一個不對稱碳原子)的旋光純化合物基本上是由兩種可能對映體之一組成(亦即為對映體純的)，而具有多於一個手性中心的旋光純化合物則是指非對映體純和對映體純的化合物。優選本發明化合物以至少90％旋光純形式[即指含有至少90％單一異構體(80％對映體過量(「e.e.」)或非對映體過量(「d.e.」))的形式]，較優選至少95％(90％e.e或d.e.)，更優選至少97.5％(95％e.e或d.e.)，且最優選至少99％(98％e.e.或d.e.)的形式使用。
另外，式I或II還包括確定結構的溶劑化物以及非溶劑化物形式。例如，式I和II包括水合和非水合形式的指定結構化合物。溶劑化物的其他實例包括與異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、或乙醇胺結合的結構物。
「可藥用鹽」是指這種鹽，它保留了游離酸和游離鹼特定化合物的生物效力，並且不存在不良的生物或其他性質。本發明化合物可能帶有足夠酸性、足夠鹼性或二者的官能團，因而能與無機或有機鹼以及無機和有機酸反應形成可藥用鹽。典型的可藥用鹽包括本發明化合物與無機或有機酸或無機鹼反應所製備的鹽，例如包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏鱗酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。
如果本發明化合物為鹼，所需的可藥用鹽可以用本領域現有的任何適宜方法製備，例如，用無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)、或有機酸(如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、焦酒石酸、草酸、乙醇酸、水楊酸)、吡喃糖苷酸(如葡糖醛酸和半乳糖醛酸)、α-羥基酸(如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(如天冬氨酸或穀氨酸)、芳香酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如對甲苯磺酸或乙磺酸)等處理游離鹼。如果本發明化合物為酸，所需的可藥用鹽則可以用任何適當方法製備，例如將游離酸用無機或有機鹼處理，其中所述鹼如胺(伯、仲或叔)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等。適宜鹼的實例包括衍生自胺基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯-，仲-和叔胺以及環胺(如哌啶、嗎啉和哌嗪)的有機鹽，以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機鹽。
在物質為固體情形下，本領域技術人員能夠理解本發明化合物及鹽可以以不同晶型或多晶型形式存在，而且所有這些形式都在本發明及規定結構式的範圍內。
本發明的細胞周期控制劑可用作藥物用於治療哺乳動物，尤其是人體中以內源性組織不良增殖為特徵的增殖性疾病。式I或II化合物可用於治療患有細胞過度增殖相關性疾病的宿主，所述疾病如癌症、牛皮癬、與白細胞不良增殖有關的免疫疾病、以及再狹窄和其他平滑肌疾病。另外，這些化合物還可以用來預防有絲分裂後的組織和/或細胞去分化。
與細胞失控或異常增殖有關的疾病或病症包括但不限於下列-各種癌症，包括但不限於癌，淋巴細胞譜系的血細胞生成性瘤，髓細胞譜系的血細胞生成性瘤，間質源性腫瘤，中樞和外周神經系統的腫瘤以及其他腫瘤包括黑素瘤、精原細胞瘤和卡波濟氏肉瘤等。
-細胞異常增殖為特徵的疾病過程，如良性前列腺增生，家族性腺瘤病性息肉病，神經纖維瘤病，動脈粥樣硬化，肺纖維化，關節炎，牛皮癬，腎小球性腎炎，血管成形術或血管外科手術後的再狹窄，肥大性瘢形成，炎症性腸病，移植排斥，內毒素性休克，和真菌性感染。
-缺損凋亡相關性病症，如癌症(包括但不限於上文所述類型)，病毒感染(包括但不限於皰疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒和腺病毒)，預防HIV感染個體AIDS發展，自身免疫病(包括但不限於系統性紅斑狼瘡、類風溼性關節炎、牛皮癬、自身免疫介導的腎小球性腎炎、炎症性腸病和自身免疫性糖尿病)，神經變性疾病(包括但不限於Alzheimer病、肌萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎、Parkinson病、愛滋病相關痴呆、脊髓性肌萎縮和腦退化)，脊髓發育不良綜合症，再生障礙性貧血，與心肌梗塞有關的局部缺血性損傷，中風和再灌注損傷，心律不齊，動脈粥樣硬化，毒素誘導或酒精相關的肝病，血液學病(包括但不限於慢性貧血和再生障礙性貧血)，肌與骨骼的變性疾病(包括但不限於骨質疏鬆症和關節炎)，阿斯匹林敏感性鼻竇炎(rhinosinusitis)，胰囊性纖維變性，多發性硬化，腎病和癌痛。
本發明的活性劑還可以用於抑制侵襲性癌症發展、腫瘤血管生成與轉移。
此外，本發明的活性劑，例如CDKs抑制劑，還可以調製細胞RNA與DNA的合成水平，從而預計可用於治療病毒感染如HIV、人乳頭瘤病毒、皰疹病毒、Epstein-Barr病毒、腺病毒、Sindbis病毒、痘病毒等。
本發明的化合物和組合物能夠抑制例如CDK/細胞周期複合物(例如在細胞周期的G0或G1期有活性的那些複合物，如CDK2、CDK4、和/或CDK6複合物)的激酶活性。
為獲得治療或抑制作用而給予的細胞周期控制劑的具體劑量可用本領域已知的方式根據圍繞病例的特定環境因素確定，這些因素包括例如所給用的特定藥劑、給藥途徑、受治療的病症情況、以及受治療的對象或宿主。細胞周期控制劑的典型總日劑量包含約0.01mg/kg體重-約50mg/kg體重的劑量水平，並且可以以單劑量或多劑量形式給用。
本發明的細胞周期控制劑可以通過多種適當途徑給用，例如通過口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內、肌內或鼻內給藥。細胞周期控制劑優選在給藥前配製成適於所需途徑的組合物形式。
本發明的藥物組合物或製劑包括有效量的細胞周期控制劑，任選的一種或多種其他活性劑，以及可藥用載體，例如用於該藥劑的稀釋劑或賦形劑；當載體作為稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體物質，用作活性成分的載體、賦形劑或介質。本發明的組合物可以通過混合活性成分與載體，或者用載體稀釋活性成分，或者包封或包裹在載體內(可以為膠囊、小藥囊、紙容器等)而製備。除了一種或多種細胞周期控制劑以及任何其他活性成分外，典型的組分包括Avicel(微晶纖維素)、澱粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、花生油、橄欖油、甘油單硬脂酸酯、吐溫80(聚山梨醇酯80)、1，3-丁二醇、可可脂、蜂蠟、聚乙二醇、丙二醇、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、2-辛基月桂醇、苄醇、甘油、山梨酸、山梨酸鉀、磷酸氫二鈉、氯化鈉和水。
組合物可以製成適合所需給藥方式的各種形式。例如，藥物組合物可以製成片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(為固體形式或在液體基質中)、軟膏劑(如含有高達10％重量的細胞周期控制劑)、軟凝膠和硬凝膠膠囊、栓劑、無菌注射液、無菌包裝粉末等。
同樣，載體或稀釋劑可以包括本領域已知的延時或緩釋材料，例如單獨的或包含蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、異丁烯酸甲酯等的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
可以使用各種不同的藥物形式。例如，如果使用固體載體，製劑可以被壓片，以粉末或小顆粒物形式填充到硬明膠膠囊內，或者為錠劑或糖錠劑形式。固體載體的量是可變的，但通常約25mg-約1g。如果使用液體載體，製劑可以為糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊、置於安瓿或小瓶內的無菌注射液或懸浮液、或非水液體懸浮液的形式。
為獲得穩定的水溶性製劑形式，將本發明化合物的可藥用鹽溶於有機或無機酸的水溶液中，如0.3M的琥珀酸或檸檬酸溶液。如果不能得到可溶性鹽形式，可以將化合物溶於適當共溶劑或共溶劑混合物中。適宜的共溶劑實例包括但不限於乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、吐溫80、甘油等，其濃度為總體積的0-60％。式I或II化合物可以溶於DMSO並加水稀釋。組合物也可以以活性成分的鹽形式在適當含水賦形劑如水或等滲鹽水或葡萄糖溶液中形成的溶液形式存在。
本發明的組合物可以採用製備藥物組合物公知的方法製備，例如應用常規方法如混合、溶解、制粒、制錠、研磨、乳化、包囊、包埋或冷凍乾燥進行。藥物組合物可以按照常規方法使用一種或多種生理上可接受的載體配製，這些載體可以選自賦形劑和利於將活性化合物加工成藥學上可使用製劑的輔料。
合適的製劑取決於所選擇的給藥途徑。對於注射給藥，本發明化合物可以配製成水溶液形式，優選用生理相容的緩衝液如Hanks溶液、Ringer溶液或生理鹽水緩衝液配製。對於透黏膜給藥，製劑中使用適合透過屏障的滲透劑。這類滲透劑通常是本領域公知的。
對於口服給藥，本發明化合物易通過混合活性化合物與本領域已知的可藥用載體來配製。這些載體能夠使本發明化合物配製成片劑、丸劑、糖錠劑、膠囊劑、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、漿劑、混懸劑等，供受治療患者口服攝入。口服藥物製劑的製備包括混合固體賦形劑與活性成分，任選地研磨所得混合物，如果需要在加入適當輔料後加工顆粒混合物，得到片劑或糖錠劑片芯。適宜的賦形劑包括填料如糖類(包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇在內)；和纖維素製品，例如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、樹膠、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要可以加入崩解劑，如交聯聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂或藻酸或其鹽如藻酸鈉。
糖衣片芯用適當包衣物包衣。為此，可使用濃糖溶液，其中可任選含有阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、Carbopol膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆溶液、和適當有機溶劑或溶劑混合物。可以向片劑或糖衣包衣物中加入染料或顏料用於識別或表徵活性成分的不同組合。
可以口服使用的藥物製劑包括明膠製成的推合式膠囊，以及由明膠和增塑劑(如甘油或山梨糖醇)製成的密封軟膠囊。推合式膠囊可以含有活性成分和與之混合的填料如乳糖、粘合劑如澱粉、和/或潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂，以及任選的穩定劑。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮於適當液體中，如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇。此外，還可以加入穩定劑。所有口服製劑都應是適合這種施用方法的劑量形式。對於經頰給藥，組合物可以為用常規方法配製的片劑或錠劑形式。
對於鼻內或吸入給藥，根據本發明使用的化合物適宜以氣溶膠噴霧形式從加壓容器或噴霧器中釋放出來，其中使用合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體。在加壓氣溶膠的情形下，劑量單位可以通過釋放計量數量的閥門確定。可以配製供吸入器或吹入器等中使用的明膠膠囊和藥筒，其中含有化合物和適當粉末基質如乳糖或澱粉的粉末混合物。
本發明化合物可以配製成適合注射(例如藥團注射或連續輸注)非腸道給藥的形式。注射用製劑可以以單位劑量形式存在於安瓿或多劑量容器中，其中加有防腐劑。組合物可以為如在油性或水性賦型劑中的懸浮液、溶液或乳液的形式，而且可以含有配製助劑如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。
用於非腸道給藥的藥物製劑包括水溶形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的懸浮液可以製成適當的油性注射懸浮液。適宜的親油性溶劑或賦型劑包括脂肪油(如芝麻油)，或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)，或脂質體。水基注射懸浮液可以含有能提高懸浮液粘度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。懸浮液中還可以任選地含有合適的穩定劑或能增加化合物溶解性的物質，以便能製成高濃縮溶液。
對於眼睛給藥，活性化合物以在藥學上可接受的眼用賦形劑中的形式給藥，這樣能夠保持化合物與眼睛表面接觸足夠時間，從而使化合物滲透到眼睛的角膜和內部區域，例如包括前房、後房、玻璃體、水狀液、玻璃體液、角膜、虹膜/眼睫毛、晶狀體、脈絡膜/視網膜和鞏膜。藥學上可接受的眼用賦形劑可以是油膏、植物油、或包封材料。本發明的化合物海可以直接注射到玻璃體和水狀液內。
另一方面，活性成分還可以為臨用前用適當賦型劑如無菌無熱源水再組的粉劑形式。本發明化合物也可以配製成直腸用組合物，如栓劑或保留式灌腸劑，其中含有例如常規的栓劑基質如可可脂或其它甘油酯。
本發明化合物還可以配製成貯庫式製劑。這種長效製劑可以通過植入方式(例如皮下或肌內植入)或肌內注射方式給藥。例如，本發明化合物可以與合適的聚合物或疏水性材料(例如在可接受油中的乳液)或離子交換樹脂一起配製，或者配製成低溶性的衍生物(例如低溶性鹽)的形式。
用於本發明疏水性化合物的可藥用載體是包括苄醇、非極性表面活性劑、與水混溶的有機聚合物以及水相的共溶劑體系。共溶劑體系可以是VPD共溶劑體系。VPD是由3％w/v苄醇、8％w/v非極性表面活性劑吐溫80和65％w/v聚乙二醇300組成的溶液，其體積用無水乙醇補足。VPD共溶劑體系(VPD5W)包含用5％葡聚糖水溶液按1∶1稀釋的VPD。這種共溶劑體系能充分溶解疏水性化合物，並且當全身性給藥時其本身產生的毒性很低。當然，共溶劑體系的構成比例在不破壞其溶解性和毒性特性的情況下可以在很大範圍內變化。此外，共溶劑組分的本體可以改變，例如用其它的低毒性非極性表面活性劑代替吐溫80；聚乙二醇的級分大小可以改變；可以用其它的生物相容性聚合物替換聚乙二醇，例如使用聚乙烯吡咯烷酮；還可以用其它糖或多糖代替葡萄糖。
或者，可以使用供疏水性藥物化合物用的其它給藥體系。公知的用於給藥疏水性藥物的賦型劑或載體的實例為脂質體和乳液。某些有機溶劑如二甲亞碸也可以使用，但其通常具有較大毒性。另外，本發明化合物可以利用緩釋體系給藥，例如含有治療劑的固態疏水性聚合物半滲透基質。已研製出各種不同的緩釋材料，它們是本領域技術人員所熟知的。緩釋膠囊依據其化學性質可以在數周乃至超過100天的時期內釋放化合物。根據治療藥劑的化學性質和生物穩定性，可以使用其他蛋白質穩定策略。
藥物組合物中還可以包括合適的固體或凝膠相載體或賦型劑。這類載體或賦型劑的實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠和諸如聚乙二醇等聚合物。
許多本發明化合物可以以帶有藥學上相容的抗衡離子的鹽形式存在。藥學相容的鹽可以由多種酸形成，包括但不限於鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。這些鹽在水基或其它質子性溶劑中的溶解性高於相應的游離鹼形式。
本發明的藥物組合物包括細胞周期控制劑，以及任選的一種或多種其他活性成分，如與細胞周期控制劑相容且適用於受治療適應症的已知抗增生劑。
本發明化合物可用作抗血管生成劑以及調控和/或抑制蛋白激酶活性劑，從而提供了對癌症或與蛋白激酶介導的細胞增殖有關的其他疾病的治療物。
可以使用治療有效量的本發明化合物來治療通過調製或調控蛋白激酶所介導的疾病。「有效量」是指當給藥於需此治療的哺乳動物時足以有效地治療受一種或多種激酶活性介導的疾病的化合物的量。例如，式I或II化合物、其鹽、活性代謝物或前藥的治療有效量是指足以介導、調控或抑制一種或多種激酶活性從而減輕或緩解受上述活性介導之病症的量。
「治療」是指至少能緩解哺乳動物如人的疾病，該疾病至少部分地受一種或多種激酶活性影響，並且包括預防哺乳動物的疾病發生，尤其是當哺乳動物易患這種病症但還沒有診斷出此疾病時；調控和/或抑制病症；和/或緩解病症。
本發明化合物可以按照下文所述的反應路線和合成流程，採用本領域已知的方法使用易得原料製備。
本發明化合物可以用下文例舉的一般流程1-6製備。
路線1 滷化中間體A可以通過5-氨基吲唑的標準重氮化作用進而用適當滷化物鹽如CuCl或KI處理所得重氮鹽而製得。進一步滷化得到3-滷代吲唑B的反應系通過用適當鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀和元素滷(如碘)處理實現。中間體B用多種適當保護基保護，並且用(優選化學計量的)烷基或芳基硼酸或酯以及適當的Pd(例如Pd(PPh3)4)處理以便在C-3位進行選擇性反應。與第二種烷基或芳基硼酸或酯以及合適的Pd催化劑進一步反應獲得需要的3，5-二取代的中間體E，然後脫保護得到最終化合物F。脫保護條件與所使用的具體保護基相關，例如使用酸性條件來除去THP保護基。R1和R2如上定義，並且可以為R』1和R』2。
路線1的變型 路線1的上述可選擇合成方法包括用烷基二錫化物如六甲基二錫和適當的Pd催化劑處理其中X為Cl的中間體C，得到中間體G。中間體G與烷基或芳基滷以及適當Pd催化劑反應生成所需的中間體D，後者可如下所述進一步加工。
路線2 另一方面，如上面的路線2所示，5-硝基吲唑可以滷化如上面中間體A所述通過用適宜鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀以及元素滷(如碘)處理，生成硝基化合物H，經用適當保護基進行標準保護後得到中間體I。用烷基二錫化物(如六甲基二錫)和適當Pd催化劑處理中間體I，可以得到中間體J。硝基化合物J進一步與烷基或芳基硼酸或酯和適當Pd催化劑反應，得3-取代的吲唑K。用合適還原劑(如氫/鈀催化劑或SnCl2)還原K得胺。重氮化所得5-氨基吲唑，進而用適宜滷鹽(如CuCl或KI)處理所生成的重氮鹽，得到中間體滷化物L。L與烷基或芳基硼酸或酯以及適當Pd催化劑反應得到中間體M，後者如上所述脫保護得最終化合物F。R1和R2如上定義，並且可以為R』1和R』2。
路線3 在上述路線3中，使用例如羰基二咪唑活化3-羧基吲唑生成活性醯化物，然後用合適的烷氧基-烷基胺(如N，N-二甲基羥胺)處理，得到醯胺A』。中間體A』用元素滷如溴或碘並優選使用催化劑如雙(三氟乙醯氧基)亞碘醯苯或雙(乙醯氧基)亞碘醯苯選擇性滷化，生成5-滷代吲唑B』。在標準條件下用適當保護基如PMB或THP保護中間體B』得到被護醯胺C』。以適當還原劑如氫化鋁鋰或等價的氫化物還原劑還原C』生成重要中間體醛D』。R3如上定義，且優選為取代或未取代的烷基，優選低級烷基。
路線4 在上述路線4中，中間體D』與取代的二胺B」和合適氧化劑如硫反應生成苯並咪唑C」。通過與適當的二硼物(如二頻哪醇基二硼)或其他親電性硼源、合適的鈀催化劑反應，化合物C」轉化為相應的硼酸酯D」。中間體D」進一步在鈀催化劑存在下與滷代芳基或烷基滷反應，生成5-取代的吲唑中間體E」，然後適當脫保護得到最終化合物H」。
另一方面，原料化合物D』與合適的二硼物(如二頻哪醇基二硼)或其他適宜的親電性硼源、以及合適的鈀催化劑反應，生成硼酯F」。化合物F」如前中間體D』所述加工成中間體D」。
另一種可供選擇的轉化方法包括使中間體醛F」與提供R2的取代芳基或烷基滷，以及鈀催化劑反應，生成G」，後者進一步與取代二胺B」和合適的氧化劑如硫反應，得到苯並咪唑E」。如上所述脫保護得到最終化合物H」。R2如上定義，且可以為R』2。R3如上定義。
再一種製備中間體E」的方法可由化合物如C」與適當烷基硼酸或酯在適當鈀催化劑存在下直接反應實現。
可以使用的其他親電性硼化物具有結構 其中R3如上定義，且兩個R3基團可以形成環。
具體實例包括 和 路線5 在上面的路線5中，醇中間體X1可以通過例如與磺醯滷(如甲磺醯氯)和適當的鹼如三乙胺反應而活化，該親電體進一步與親核試劑如取代胺反應，生成中間體X2，然後在適當條件下脫保護。R2如上定義，並且可以為R』2。R3如上定義。
路線6 在上示路線6中，母核吲唑結構由2-滷代-5-硝基苯基芳基酮Y1與肼的成環反應形成，從而得到需要物3-芳基-5-硝基吲唑Y2。其後加以保護並進行還原作用，從而得到胺Y4。如路線2所述進行重氮化，以KI處理重氮鹽，接著Pd催化偶聯碘中間體和硼酸得到被護的3，5-二芳基吲唑中間體Y6。然後標準脫保護，得到終產物。R1和R2如上定義，並且可以為R』1和R』2。
本發明具體優選化合物的製備由下列實施例詳細描述。本領域技術人員應當認識到所述化學反應還完全適於製備本發明的其他激酶抑制劑。例如，非例舉的本發明化合物的合成可以通過本領域技術人員顯而易見的修飾法成功進行，例如通過適當保護幹擾基團，通過改換其他合適的已知試劑，或者對反應條件進行常規修飾來進行。另一方面，本文所公開的或本領域已知的其他反應應當認為具有製備本發明其他化合物的應用性。
在下述實施例中，除另有說明外，所有溫度均以攝氏度給出，並且所有份數和百分數均為重量比。試劑購自工業生產廠家如AldrichChemical Company或Lancaser Synthesis Ltd.，除另有說明外均未進一步純化。四氫呋喃(THF)經由氫化鈣蒸餾，N，N-二甲基甲醯胺(DMF)購自Aldrich(裝在Sure密封瓶內)並且直接使用。除另有說明外，所有溶劑均用本領域技術人員已知的常規方法精製。
下述反應一般都是在無水溶劑中、在室溫下(另有說明除外)於氬氣的正壓下或在乾燥管內進行，而且反應燒瓶配備有橡皮隔片用於通過注射器加入底物和試劑。烘乾和/或加熱乾燥玻璃儀器。分析薄層色譜(TLC)在玻璃襯板矽膠60F 254板Analtech(0.25mm)上進行，用適當比例(v/v)溶劑洗脫，適當時標明所用溶劑與比例。反應以TLC測定，並根據原料的消耗情況判斷反應的終止。
利用對甲氧基苯甲醛噴霧試劑或磷鉬酸試劑(Aldrich Chemical20wt％乙醇溶液)並通過加熱活化對TLC板進行顯色。後處理通常包括用反應溶劑或萃取溶劑將反應物體積增加一倍，然後用指定水溶液洗滌，用量為萃取物體積的25％體積，但另有說明除外。產物溶液在過濾前用無水硫酸鈉或硫酸鎂乾燥，然後利用旋轉蒸發器減壓蒸發溶劑(稱作真空除去溶劑)。快速柱層析(Still等，J.Org.Chem.，43，2923(1978))採用Baker級閃式矽膠(47-61μm)進行，矽膠∶物料粗品之比為大約20∶1-50∶1(另有說明除外)。氫化在實施例中指出的壓力或大氣壓下進行。
1H-NMR光譜是在300MHz和500MHz下在Bruker儀器上記錄，而13C-NMR光譜則是在75MHz下記錄。NMR光譜以CDCl3溶液形式獲得(以ppm為單位報導)，使用氯仿作為參比標準(7.25ppm和77.00ppm)或使用CD3OD作為參比標準(3.4ppm和4.8ppm和49.3ppm)，或者在適當情況下使用內標四甲基矽烷(0.00ppm)。根據需要使用其他NMR溶劑。當報導峰裂數時，使用下列縮寫s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，br(寬峰)，dd(雙二重峰)，dt(雙三重峰).偶合常數以赫茲(Hz)為單位報導給出。
紅外(IR)光譜在Perkin-Elmer FT-IR光譜儀上記錄，使用淨油或KBr壓片進行，以波數(cm-1)為單位報導。質譜使用LSIMS或電噴霧獲得。所有熔點(mp)均未經校正。
各實施例中使用的原料為市售品和/或可以用本領域已知的方法製備。實施例15-苯基-3-苯乙烯基-1H-吲唑 (a)中間體1a-5-氯-3-碘-1H-吲唑將5-氨基-1H-吲唑(15.41g，116mmol)懸浮於水(250mL)、冰(250mL)與濃鹽酸(100mL)的混合液中。混合物在冰鹽浴中冷卻到-5℃內部溫度。向此混合物中加入預冷至0℃的亞硝酸鈉(8.78g，127mmol)/水(75mL)溶液。-5℃攪拌所生成的重氮鹽溶液15分鐘。冷卻氯化銅(I)(14.9mg，151mmol)的濃鹽酸(150mL)溶液到0℃，然後逐滴加到上述重氮鹽溶液中，有橙色沉澱物生成。移去冷卻浴，溫熱反應到室溫。達到10℃內部溫度時開始有氣體逸出。室溫攪拌1.5小時後氣體逸出停止。然後60℃加熱燒瓶30分鐘，再冷卻到～15℃。有棕色沉澱物形成。抽濾收集沉澱物，在真空乾燥器中利用NaOH乾燥16小時，得到5-氯-1H-吲唑粗品(25.6g)，褐色粉末。
將此中間體粗品溶於1，4-二噁烷(400mL)。向溶液中加入3M氫氧化鈉水溶液(400mL)和碘片(35.3g，139mmol)。室溫攪拌2小時後，反應混合物用20％檸檬酸水溶液中和至pH＝6，顏色從深色變為亮綠色。向溶液加入硫代硫酸鈉飽和水溶液(～400mL)，導致顏色從綠色變為黃色，將溶液用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取。合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥，通過粗玻璃料抽濾，濃縮得到綠色沉澱物，然後再溶於乙酸乙酯(500mL)，通過硅藻土墊過濾，濃縮得到綠色固體。矽膠層析純化(25％乙酸乙酯/己烷)得到灰白色固體5-氯-3-碘-1H-吲唑1a(14.18g，44％，按5-氨基-1H-吲唑計)mp＝198-199℃；Rf＝0.53(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ7.44(m，2H)，7.60(d，1H，J＝8.7Hz)，13.68(s，1H).Ahal.(C7H4ClIN2)C，H，N.
(b)中間體1b-5-氯-3-碘-1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑將5-氯-3-碘-1H-吲唑1a(8.86g，31.8mmol)溶於THF(100mL)，在冰鹽浴中冷卻到0℃。加入固體叔丁醇鈉(3.67g，38.2mmol)，0℃攪拌混合物1小時。然後加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(7.96g，38.2mmol)，0℃繼續攪拌1小時。溶液用乙酸乙酯(200mL)稀釋，以水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。矽膠層析(5-20％乙酸乙酯/己烷)得到黃色油狀物1b(9.75g，75％)Rf＝0.39(5％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3)δ-0.06(s，9H)，0.87(t，2H，J＝8.1Hz)，3.55(t，2H，J＝8.1Hz)，5.70(s，2H)，7.43(dd，1H，J＝8.9，1.7Hz)，7.49(m，2H).Anal.(C13H18ClIN2OSi)C，H，N.
(c)中間體1c-5-氯-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑將5-氯-3-碘-2-SEM-吲唑1b(553mg，1.35mmol)、苯乙烯基硼酸(300mg，2.03mmol)和四(三苯膦)合鈀(78.2mg，0.068mmol)溶於甲苯(10mL)與甲醇(1.4mL)。加入碳酸氫鈉飽和水溶液(1.7mL)，90℃油浴加熱混合物3小時。觀察到微弱回流。冷卻到室溫後，溶液用水(15mL)稀釋，並用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。合併的有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。矽膠層析純化(甲苯)得到黃色油狀1c純品(350.7mg，67％)；Rf＝0.20(甲苯)。1H NMR(CDCl3)δ-0.09(s，9H)，0.86(t，2H，J＝8.1Hz)，3.55(t，2H，J＝8.3Hz)，5.65(s，2H)，7.2-7.4(m，7H)，7.54(d，2H，J＝7.6Hz)，7.93(d，1H，J＝1.6Hz).13C NMR(CDCl3)δ-1.5，17.7，66.5，77.9，111.0，119.2，120.3，123.6，126.5，127.3，127.4，128.0，128.7，131.6，136.9，139.4，142.5.Anal.(C21H25ClN2OSi·0.02CHCl3)C，H，N，Cl.
(d)中間體1d-5-苯基-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑
向5-氯-3-苯乙烯基-2-SEM-吲唑1c(209.4mg，0.544mmol)的無水1，4-二噁烷(0.5mL)溶液中加入苯基硼酸(69.6mg，0.571mmol)、碳酸銫(213mg，0.653mmol)和三(二亞苄基丙酮)合二鈀(10.0mg，0.0108mmol)。加入三-叔丁基膦的1，4-二噁烷溶液(0.1M，0.217mL)，加熱混合物至80℃保持6小時。冷卻到室溫後，溶液用乙酸乙酯(20mL)稀釋，通過硅藻土墊過濾除去黑色鈀沉澱物。濾液用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析純化(甲苯)得到無色油狀物1d(77.2mg，33％)Rf＝0.09(甲苯).1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s，9H)，0.93(t，2H，J＝8.1Hz)，3.62(t，2H，J＝8.1Hz)，5.76(s，2H，J)，7.3-7.7(m，14H)8.17(s，1H).Anal.(C27H30N2OSi·0.2H2O)C，H，N.
(e)實施例1-5-苯基-3-苯乙烯基-1H-吲唑中間體1d(68.1mg，0.16mmol)溶於無水乙醇(2.0mL)和3M HCl(2.0mL)內。加熱溶液回流20小時，冷卻到室溫，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合併的有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析純化(25-50％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固體標題化合物(19.2mg，40％)Rf＝0.14(25％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3)δ6.92(d，1H，J＝6.3Hz)，7.3-7.7(m，13H)，8.20(s，1H)，10.3(br s，1H).HRMSC21H17N2的計算值297.1392(MH+)，實測值297.1398.Anal.(C21H16N2·0.7H2O)C，H，N.實施例23，5-二苯乙烯基-1H-吲唑 (a)中間體2a-5-碘-1H-吲唑將5-氨基-1H-吲唑(10.21g，76.7mmol)懸浮於水(100mL)、冰(100mL)與濃鹽酸(35mL)的混合液內。在冰鹽浴中冷卻混合物至-5℃內部溫度。向此混合物中加入亞硝酸鈉(5.82g，84.4mmol)的水(30mL)溶液(預先冷卻到0℃)。-5℃攪拌所產生的重氮鹽溶液10分鐘，然後緩慢滴加碘化鉀(15.3g，92mmol)的水(50mL)溶液。在最初數滴KI溶液加入後產生大量泡沫，然後形成黑色焦油膠狀物。加畢，加熱混合物至90℃保持1小時。焦油沉澱物溶解，加熱過程中有紫色蒸氣逸出。然後冷卻反應物至室溫，產生細碎棕色沉澱物。抽濾收集該沉澱物，真空乾燥得到棕色粉末5-碘吲唑2a(14.12g，75％)Rf＝0.28(50％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，8.01(s，1H)8.16(s，1H)，13.23(s，1H).Anal.(C7H5IN2)C，H，I，N.
(b)中間體2b-3，5-二碘-1H-吲唑中間體2b按和1a合成類似的方法製備。中間體2a用碘和氫氧化鈉處理得到黃色固體3，5-二碘-1H-吲唑2b(84％)Rf＝0.39(30％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.41(d，1H，J＝8.7Hz)，7.66(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.77(d，1H，J＝0.9Hz)13.65(s，1H).
(c)中間體2c-3，5-二碘-1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑按照中間體1b的類似合成方法，用叔丁醇鈉和2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯處理3，5-二碘吲唑2b得到黃色油狀物2c(64％)Rf＝0.53(30％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ-0.05(s，9H)，0.86(t，2H，J＝8.1Hz)，3.54(t，2H，J＝8.1Hz)，5.69(s，2H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.87(d，1H，J＝1.5Hz).
(d)中間體2d-3，5-二苯乙烯基-1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑向2c(210.0mg，0.42mmol)和四(三苯膦)合鈀(48.5mg，0.042mmol)在甲苯(3.5mL)與甲醇(0.5mL)中的溶液內加入苯乙烯基硼酸(186mg，1.26mmol)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1.05mL)，90℃油浴(微回流)加熱混合物4小時。冷卻至室溫後將反應物傾入水(15mL)中，用乙酸乙酯萃取(4×50mL)。合併的有機萃取液以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析(甲苯)純化得黃色油狀物2d(170.9mg，90％)Rf＝0.10(甲苯).
1H NMR(CDCl3)δ0.01(s，9H)，0.98(t，2H，J＝ 8.5Hz)，3.67(t，2H，J＝ 8.5Hz)，5.73(s，2H)，7.17(d，1H，J＝16Hz)，7.3-7.7(m，15H)，8.05(s，1H).13C NMR(CDCl3)δ-1.5，17.6，66.4，77.7，110.1，119.4，119.8，123.3，125.1，126.3，126.5，127.8，128.6，128.7，128.9，131.3，137.1，137.3，140.6，143.3.Anal.(C29H32N2OSi·0.1CHCl3)C，H，N.
(e)實施例2-3，5-二苯乙烯基-1H-吲唑實施例2的製備類似實施例1所述，用3M HCl處理2d得到亮黃色固體3，5-二苯乙烯基-1H-吲唑(33％)Rf＝0.11(25％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.7(m，16H)8.076(s，1H)，10.05(br s，1H).HRMS計算值C23H19N2323.1548(MH+)，實測值323.1552.Anal.(C23H18N2·0.5H2O)C，H，N.實施例33-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-苯基-1H-吲唑 (a)中間體3a-1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯並咪唑(類似方法參見Whitten等，J.Org.Chem.51，1891(1986)，其內容在此併入引作參考)室溫下將1H-苯並咪唑固體(30g，254mmol)分小批加到氫化鈉(10.2g，60％礦物油分散物，254mmol)的DMF(350mL)懸浮液中。攪拌混合物3小時，然後在冰浴中冷卻到0℃。10分鐘內逐滴加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(46.57g，279mmol)。攪拌反應物16小時，由於冰浴融化而回升至室溫，然後傾入水(1L)中，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析(50-85％乙酸乙酯/己烷)純化得到琥珀色油狀物3a(56.63g，90％)Rf＝0.40(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s，9H)，0.90(t，2H，J＝8.1Hz)，3.50(t，2H，J＝8.1Hz)，5.53(s，2H)，7.31(m，2H)，7.54(m，1H)，7.81(m，1H)，7.96(s，1H).Anal.(C13H20N2OSi·0.5H2O)C，H，N.
(b)中間體3b-2-碘-1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯並咪唑在乾冰/丙酮浴中冷卻N-SEM-苯並咪唑(中間體3a)(19.19g，77.25mmol)的無水乙醚(150mL)溶液至-70℃，通過套管逐滴加到同樣在乾冰/丙酮浴中冷卻到-78℃的正丁基鋰(46mL，2.5M己烷溶液，116mmol)的無水乙醚(150mL)溶液內。苯並咪唑溶液的加料過程需10分鐘。繼續攪拌15分鐘，在此期間顏色變為深紅色。通過套管將所得芳基鋰溶液逐滴加到在乾冰/丙酮浴中冷卻到-78℃的碘片(49mg，193mmol)的無水乙醚(500mL)溶液內。加畢(10分鐘)，移去冷卻浴，溫熱反應混合物30分鐘至-10℃內部溫度。加入水(250mL)，混合物用飽和亞硫酸氫鈉水溶液(2×200mL)洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析純化得到黃色固體3-碘-n-SEM-苯並咪唑3b(22.84g，80％)mp＝60-63℃；Rf＝0.70(乙酸乙酯).1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s，9H)，0.92(t，2H，J＝8.1Hz)，3.58(t，2H，J＝8.1Hz)，5.53(s，2H)，7.27(m，2H)，7.51(m，1H)，7.73(m，1H).HRMS計算值C13H19IN2OSiNa397.0209(MNa+)，實測值397.0204.Anal.(C13H19IN2OSi)C，H，I，N.
(c)中間體3c-5-氯-1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-3-(三甲基甲錫烷基)-1H-吲唑中間體1b(6.25g，15.3mmol)、六甲基二錫(10.2g，30.5mmol)和二溴化二(三苯膦)合鈀(II)(242mg，0.306mmol)在甲苯(50mL)中的混合物加熱回流30分鐘，然後冷卻，過濾，濃縮。矽膠層析(5-50％乙酸乙酯/己烷)純化得到淺黃色油狀物3c(6.34g，93％)Rf＝0.21(5％乙酸乙酯/己烷)，Rf＝0.23(甲苯).1H NMR(CDCl3)δ-0.06(s，9H)，0.56(s帶有少量側帶，9H)，0.87(t，2H，J＝8.4Hz)，3.54(t，2H，J＝8.4Hz)，5.75(s，2H)，7.34(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.51(d，1H，J＝8.7Hz)，7.66(d，1H，J＝1.8Hz).Anal.(C16H27ClN2OSiSn)C，H，Cl，N
(d)中間體3d-5-氯-1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯並咪唑-2-基}-1H-吲唑3c(4.47g，10.03mmol)、3b(4.12g，11.03mmol)、四(三苯膦)合鈀(0)(579mg，0.50mmol)和碘化銅(I)(190mg，1.00mmol)在THF(100mL)中的混合物加熱回流1小時。另加入催化劑(580mg，0.50mmol)和CuI(200mg，1.05mmol)，繼續回流20小時。冷卻到室溫後，濾出黑色沉澱物，濃縮濾液，殘留物通過矽膠層析(甲苯)純化，得到無色油狀物3d(2.29g，43％)，靜置後結晶mp＝80-82℃；Rf＝0.12(10％乙酸乙酯/己烷)，Rf＝0.13(甲苯).
1H NMR(CDCl3)δ-0.15(s，9H)，-0.06(s，9H)，0.85(t，2H，J＝8.1Hz)，0.91(t，2H，J＝8.4Hz)，3.60(t，2H，J＝8.4Hz)，3.61(t，2H，J＝8.1Hz)，5.80(s，2H)，6.24(s，2H)，7.36(m，2H)，7.47(dd，1H，J＝9.0，2.1Hz)，7.57(d，1H，J＝9.0Hz)，7.62(m，1H)，7.91(m，1H)，8.73(d，1H，J＝2.1Hz).Anal.(C26H37ClN4O2Si2)C，H，Cl，N.
(e)中間體3e-5-苯基-1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯並咪唑-2-基}-1H-吲唑3d(192.0mg，0.363mmol)、苯基硼酸(66.4mg，0.544mmol)、乙酸鈀(II)(3.3mg，0.0145mmol)、CyMAP-1(類似方法參見01d等，J.Am.Chem.Soc.，120，9722(1998))(5.7mg，0.0145mmol)和氟化銫(165mg，1.09mmol)在1，4-二噁烷(3.6mL)中的混合物在100℃油浴中加熱1小時。冷卻到室溫後，混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，過濾除去黑色沉澱物。濾液用1M氫氧化鈉水溶液(20mL)洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮，矽膠層析(0-4％甲醇/二氯甲烷)純化得到淺黃色油狀物3e(107.0mg，52％)Rf＝0.26(二氯甲烷).
1H NMR(CDCl3)δ-0.15(s，9H)，-0.04(s，9H)，0.86(t，2H，J＝8.1Hz)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，3.61(t， 2H，J＝8.1Hz)，3.66(t，2H，J＝8.1Hz)，5.85(s，2H)，6.28(s，2H)，7.37(m，3H)，7.49(t，2H，J＝7.5Hz)，7.63-7.80(m，5H)，7.91(m，1H)，8.88(s，1H).Anal.(C32H42N4O2Si2·0.4H2O)C，H，N.實施例3-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-苯基-1H-吲唑
四丁基氟化銨(1.0M THF溶液，3.16mL)和1，2-二氨基乙烷(95mg，1.58mmol)加到中間體3e(90.2mg，0.158mmol)中。溶液在70℃油浴中加熱20小時，然後再加熱回流24小時。冷卻到室溫後，溶液用乙酸乙酯(30mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析(25-50％乙酸乙酯/己烷)純化得到白色固體3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-苯基-1H-吲唑3(33.9mg，69％)Rf＝0.30(50％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(CDCl3)δ7.21(quintet of d，2H，J＝5.7，1.5Hz)，7.39(t，1H，J＝7.4Hz)，7.53(t，3H，J＝7.5Hz)，7.76(m，5H)，8.71(s，1H)，13.01(s，1H)，13.70(s，1H).HRMS計算值C20H15N4311.1297(MH+)，實測值311.1283.實施例43-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-苯酚 (a)中間體4a-5-(3-甲氧基苯基)-1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯並咪唑-2-基}-1H-吲唑中間體3d(371.5mg，0.702mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(160mg，1.05mmol)、乙酸鈀(II)(7.9mg，0.0355mmol)，CyMAP-1(類似方法參見Old等，J.Am.Chem.Soc.，120，9722(1998)，其內容在此併入引作參考)(14mg，0.0355mmol)和氟化銫(320mg，2.11mmol)在1，4-二噁烷(7.1mL)中的混合物在90℃油浴中加熱22小時。冷卻到室溫後，混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，過濾除去黑色沉澱物。濾液用硫酸鎂乾燥，濃縮，矽膠層析(10％乙酸乙酯/己烷)純化得到淺黃色油狀物4a(178.3mg，42％)Rf＝0.20(10％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(CDCl3)δ-0.14(s，9H)，-0.03(s，9H)，0.86(t，2H，J＝8.1Hz)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，3.61(t，2H，J＝8.1Hz)，3.66(t，2H，J＝8.1Hz)，3.91(s，3H)，5.85(s，2H)，6.27(s，2H)，6.93(ddd，1H，J＝1.1，2.5，8.1Hz)，7.27-7.40(m，5H)，7.63-7.70(m，2H)，7.77(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，7.93(m，1H)8.87(s，1H).Anal.(C33H44N4O3Si2)C，H，N.
(b)實施例4-3-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-苯酚用三溴化硼-二甲硫醚配合物(1.0M二氯甲烷溶液，0.588mL)處理中間體4a(88.3mg，0.147mmol)的1，2-二氯乙烷(3.0mL)溶液，加熱回流1小時。室溫繼續攪拌16小時。加入水(5.0mL)，室溫下繼續攪拌30分鐘。混合物用二乙醚(30mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌。有機層用1M NaOH(3×30mL)洗滌。合併的水洗滌物用6M HCl酸化至pH＝1，順序用乙醚(30mL)、乙酸乙酯(30mL)和二氯甲烷(2×20mL)萃取。合併這些有機萃取物，硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析(50-75％乙酸乙酯/己烷)純化得到白色粉末苯酚4(11.6mg，24％).1H NMR(DMSO-d6)δ6.78(dd，1H，J＝1.9，7.7Hz)，7.12-7.27(m，4H)，7.31(t，1H，J＝7.7Hz)，7.52(dd，1H，J＝2.1，6.6Hz)，7.71(d，2H，J＝1.1Hz)，7.76(dd，1H，J＝1.5，6.8Hz)，8.67(s，1H)，9.57(s，1H)，13.00(s，1H)，13.68(s，1H).HRMS計算值C20H15N4O327.1246(MH+)，實測值327.實施例53-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑 (a)實施例5-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑如下所述，得自實施例4的相同反應混合物粗品同樣還可用於製備甲氧基苯基類似物5中間體4a(88.3mg，0.147mmol)的1，2-二氯乙烷(3.0mL)溶液用三溴化硼-二甲硫配合物(1.0M的二氯甲烷溶液，0.588mL)處理，加熱回流1小時。然後在室溫下繼續攪拌16小時。加入水(5.0mL)，室溫下繼續攪拌30分鐘。混合物用二乙醚(30mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌。有機層用1M NaOH(3×30mL)洗滌。有機層然後乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析(50-75％乙酸乙酯/己烷)純化，得到白色粉末5(9.3mg，19％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，6.98(dd，1H，J＝2.1，7.8Hz)，7.19-7.23(m，3H)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz)，7.45(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52(dd，1H，J＝1.8，5.7Hz)，7.75(m，3H)，8.70(s，1H)，13.00(s，1H)，13.70(s，1H).HRMS計算值C21H16N4ONa363.1222(MNa+)，實測值363.1225.實施例63-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(2-氟苯基)-1H-吲唑 (a)中間體6a-5-(2-氟苯基)-1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯並咪唑-2-基}-1H-吲唑中間體3d(419.0mg，0.792mmol)、2-氟苯基硼酸(166mg，1.19mmol)、乙酸鈀(II)(9.0mg，0.04mmol)，CyMAP-1(類似方法參見Old等，J.Am.Chem.Soc.，120，9722(1998)，其內容在此併入引作參考)(16mg，0.04mmol)和氟化銫(361mg，2.38mmol)在1，4-二噁烷(8.0mL)中的混合物於70℃油浴中加熱1小時。觀察到只有部分發生轉化，為此再加入乙酸鈀(II)(12m，0.05mmol)和CyMAP-1(14mg，0.035mmol)，70℃繼續攪拌16小時。冷卻到室溫後，混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，過濾除去黑色沉澱物。濾液用硫酸鎂乾燥，濃縮，矽膠層析(10％乙酸乙酯/己烷)純化得到無色油狀物6a(155.6mg，43％).1H NMR(CDCl3)δ-0.14(s，9H)，-0.03(s，9H)，0.86(t，2H，J＝8.1Hz)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，3.61(t，2H，J＝8.1Hz)，3.66(t，2H，J＝8.1Hz)，5.86 (s，2H)，6.27(s，2H)，7.15-7.39(m，5H)，7.57-7.75(m，4H)，7.88(m，1H)8.82(s，1H).Anal.(C32H41FN4O2Si2·0.4H2O)C，H，N.
(b)實施例6-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(2-氟苯基)-1H-吲唑實施例6按照和實施例3類似的合成方法製備。中間體6a用四丁基氟化銨處理得到白色粉末6(21.2mg，18％)Rf＝0.35(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.20(m，2H)，7.33-7.52(m，4H)，7.62(m，2H)，7.74(m，2H)，8.65(s，1H)，13.02(s，1H)，13.75(s，1H)，HRMS計算值C20H14FN4329.1202(MH+)，實測值329.1212.Anal.(C20H13FN4·1.1H2O)C，H，N.實施例7』3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑 (a)中間體7a』-5-碘-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑按照由6-硝基吲唑製備6-碘-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑所用方法(參見Kania，Braganza等，專利申請「用於抑制蛋白激酶的化合物和藥物組合物，以及它們的應用方法」，52頁第10行-53頁第26行；和59頁第16行-60頁第4行，美國臨時申請序列號60/142,130，申請日1999年7月2日，其內容在此全部併入引作參考)，以5-硝基吲唑(Acros organics，Fisher科學處，Pittsburg，PA)為原料分五步製備中間體7a』。
1H NMR(CDCl3)δ-0.06(s，9H)，0.89(t，2H，J＝8.4Hz)，3.57(t，2H，J＝8.4Hz)，5.70(s，2H)，729-7.44(m，6H)，7.59(d，2H，J＝7.0Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，8.36(s，1H).
(b)中間體7b』-5-碘-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛-78℃下向5-碘-3-苯乙烯基-2-SEM-吲唑7a』(4.93g，10.35mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中通入臭氧。20分鐘後，溶液顏色從橙色變為深藍色。混合物用氬氣清洗30分鐘以除去過量的臭氧，然後加入二甲硫(1.29g，20.7mmol)。移去冷卻浴，繼續攪拌至內部溫度達到15℃，約需2小時。溶液用水(2×200mL)洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。矽膠層析(10％乙酸乙酯/己烷)純化得到黃色油狀物醛7b』(2.74g，66％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.05(s，9H)，0.89(t，2H，J＝8.4Hz)，3.56(t，2H，J＝8.4Hz)，5.79(s，2H)，7.43(d，1H，J＝8.7Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz)，8.71(s，1H)，10.22(s，1H).
(c)中間體7c』-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-碘-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑向醛7b』(2.74g，6.81mmol)的DMF(130mL)溶液中加入1，2-苯二胺(0.74g，6.81mmol)和元素硫(0.26g，8.2mmol)。混合物在95℃油浴中加熱14.5小時，冷卻到室溫，加乙酸乙酯(500mL)稀釋。溶液用飽和氯化鈉水溶液(100mL)與水(100mL)混合液洗滌。有機層然後以飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、水(100mL)依次洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析(20％乙酸乙酯/己烷)純化得到淺黃色固體不純物7c』。用氯仿/己烷沉澱得到白色粉末7c』純品(2.15g，64％)Rf＝0.23(20％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ-0.12(s，9H)，0.82(t，2H，J＝7.9Hz)，3.59(t，2H，J＝7.9Hz)，5.87(s，2H)，7.23(m，2H)，7.52(d，1H，J＝7.2Hz)，7.73-7.84 (m，3H)，8.94(s，1H)，13.13(s，1H).HRMS計算值C20H23IN4Osi491.0759(MH+)，實測值491.0738.
(d)中間體7d』-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑向7c』(2.50g，5.10mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(1.01g，6.63mmol)和四(三苯膦)合鈀(0.59g，0.51mmol)在1，4-二噁烷(35mL)和甲醇(15mL)中的溶液內加入2M碳酸鈉水溶液(6.4mL)。混合物加熱回流5小時，然後冷卻，分配到乙酸乙酯(300mL)與飽和氯化鈉水溶液(100mL)和水(100mL)混合液之內。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析(20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到深棕色固體。以二氯甲烷/己烷沉澱得到白色粉末7d』純品(948.6mg，40％)Rf＝0.13(20％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s，9H)，0.85(t，2H，J＝7.9Hz)，3.63(t，2H，J＝7.9Hz)，3.82(s，3H)，5.91(s，2H)，7.10(d，2H，J＝8.7Hz)，723(m，2H)，7.43(m，1H)，7.54(d，1H，J＝6.8Hz)，7.69(d，2H，J＝8.7Hz)，7.80(m，1H)，7.92(d，1H，J＝8.9Hz)，8.70(s，1H)，13.08(s，1H).
(e)實施例7』-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-78℃下，用三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，4.73mL)處理中間體7d』(148.4mg，0.315mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液。攪拌溶液17小時，混合物逐漸回升到室溫。加入水(10mL)，室溫攪拌混合物6天。溶液用3M氫氧化鈉溶液處理使pH達到10，然後以乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合併的有機萃取物用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。矽膠層析(50％乙酸乙酯/己烷)純化得到白色固體7』(60.5mg，56％)Rf＝0.21(50％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，7.08(d，2H，J＝8.9Hz)，7.21(m，2H)，7.53-7.78(m，6H)，8.66(s，1H)，12.96(s，1H)，13.63(s，1H).Anal.(C21H16N4O·0.25CH2Cl2)C，H，N.實施例8』4-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-苯酚 在180℃油浴中加熱茴香醚7』(44.6mg，0.131mmol)與鹽酸吡啶(912mg，7.9mmol)的混合物3小時。在此溫度下吡啶鹽為液態。冷卻到室溫後，將混合物分配到乙酸乙酯(20mL)和碳酸氫鈉飽和水溶液(15mL)之間。水層進一步用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合併的有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析(50％乙酸乙酯/己烷)純化得到苯酚8』純品(29.4mg，69％)，系淺黃色固體Rf＝0.23(60％乙酸乙酯/己烷).
1H NMR(DMSO-d6)δ6.91(d，2H，J＝8.4Hz)，7.21(m，2H)，7.53(m，3H)，7.68(s，2H)，7.75(d，1H，J＝6.9Hz)，8.61(s，1H)，9.53(s，1H)，12.98(s，1H)，13.63(s，1H).HRMS計算值C20H14N4O327.1246(MH+)，實測值327.1253.Anal.(C20H19N4O·0.8 DMSO)C，H，N.實施例9』3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吲唑 (a)中間體9a』-3-甲氧基-2-甲基-苯胺2-甲基-3-硝基茴香醚(Aldrich Chemicals)(8.87g，53mmol)與10％鈀-碳(800mg)在乙醇(400mL)中的懸浮液於40psi氫氣壓下振遙1小時。通過硅藻土墊過濾後，濃縮溶液，矽膠層析(30％乙酸乙酯/己烷)純化得到淺橙色油狀物苯胺9a』(6.94g，95％)Rf＝0.20(25％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(s，3H)，3.68(s，3H)，4.74(br s，2H)，6.17(d，1H，J＝8.1Hz)，6.26(d，1H，J＝8.1Hz)，6.81(t，1H，J＝8.1Hz).Anal.(C8H11NO)C，H，N，(b)中間體9b』-1-碘-3-甲氧基-2-甲基-苯按DeGraw等人方法[DeGraw，J.I.；Brown，V.H.；Colwell，W.T.；Morrison，N.E.，J.Med.Chem.，17，762(1974)，其內容在此併入引作參考]重氮化3-甲氧基-2-甲基-苯胺(5.28g，38.5mmol)，得到黃色油狀物芳基碘9b』(4.17g，44％)Rf＝0.53(10％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(CDCl3)δ2.36(s，3H)，3.80(s，3H)，6.81(m，2H)，7.42(dd，1H，J＝ 7.5，1.5Hz).
(c)中間體9c』-2-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環將1-碘-3-甲氧基-2-甲基-苯(3.80g，15.3mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(4.28g，16.8mmol)、乙酸鉀(4.51g，46.0mmol)和二氯.1，1』-二(二苯膦基)二茂鐵合鈀(II)(625mg，0.766mmol)溶於DMSO(70mL)，加熱至80℃內部溫度反應1小時。冷卻後，混合物加甲苯(400mL)稀釋，以水(2×100mL)洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。矽膠層析(5-20％乙酸乙酯/己烷)純化得到白色結晶固體硼酸酯9c』(19.6mg，52％)Rf＝0.27(5％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，12H)，2.42(s，3H)，3.81(s，3H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(t，1H，J＝7.8Hz)，7.34(d，1H，J＝7.5Hz).Anal.(C14H21BO3)C，H.
(d)中間體9d』-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑向7c』(519.4mg，1.06mmol)、硼酸酯9c』(262.8mg，1.06mmol)和二氯·1，1』-二(二苯膦基)二茂鐵合鈀(II)(43.2mg，0.053mmol)在DMF(12mL)中的溶液內加入碳酸鈉水溶液(2M，2.65mL)。混合物在75℃油浴中加熱4.5小時，然後冷卻，分配到乙酸乙酯(100mL)與飽和硫酸鈉水溶液(50mL)和水(50mL)混合液之間。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，但該物料粗品的1H NMR顯示僅有60％的轉化。將混合物粗品再溶於DMF(12mL)，另外加入硼酸酯(253mg，1.01mmol)、催化劑(140mg，0.17mmol)和碳酸鈉溶液(2.65mL)。80℃繼續攪拌15.5小時。如上所述後處理之後，粗品1H NMR顯示7c』的剩餘量低於5％。矽膠層析(10-30％乙酸乙酯/己烷)純化得到白色泡沫物9d』(410.7mg，80％)Rf＝0.37(30％乙酸乙酯/己烷，同7c』)。
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s，9H)，0.85(t，2H，J＝7.9Hz)，2.06(s，3H)，3.64(t，2H，J＝7.9Hz)，3.85(s，3H)，5.92(s，2H)，6.92(d，1H，J＝7.2Hz)，7.02(d，1H，J＝8.3Hz)，7.17-7.30(m，3H)，7.47-7.53(m，2H)，7.70(d，1H，J＝7.7Hz)，7.90(d，1H，J＝8.7Hz)，8.45(s，1H)，13.09(s，1H).Anal.(C26H32N4O2Si·0.3H2O)C，H，N.
(e)實施例9』-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吲唑以與實施例3類似的方式用四丁基氟化銨處理中間體9d』，得到白色粉末9』(47.2mg，30％)Rf＝0.23(5％甲醇/二氯甲烷).
1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，3.85(s，3H)，6.91(d，1H，J＝7.4Hz)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，7.24(m，3H)，7.39(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.50(m，1H)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz)，8.40(s，1H)，12.96(s，1H)，13.66(s，1H).Anal.(C22H18N4O·0.3H2O)C，H，N.實施例10』3-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯酚 苯酚10』按照與苯酚8』類似的合成方法製備，用鹽酸吡啶處理9』(31.6mg，0.089mmol)得到灰白色固體苯酚10』(20.8mg，70％)Rf＝0.21(60％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.04(s，3H)，6.75(d，1H，J＝7.0Hz)，6.85(d，1H，J＝7.7Hz)，7.08(t，1H，J＝7.7Hz)，7.19(quint，2H，J＝7.7Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.50(d，1H J＝7.5Hz)，7.68(m，2H)，8.39(s，1H)，9.39(s，1H)，12.95(s，1H)，13.64(s，1H).HRMS計算值C21H16N4O341.1402(MH+)，實測值341.1410.Anal.(C21H16N4O·1.0MeOH)C，H，N.實施例115-(2-甲基苯基)-3-苯基-1H-吲唑 (a)中間體11a-5-硝基-3-苯基-1H-吲唑向2-氯-5-硝基二苯酮(15g，57mmol)的乙醇(300mL)溶液中加入一水合肼(50mL，1mol)。室溫攪拌所得溶液過夜(16小時)，然後傾入水(2L)中，另攪拌2小時。過濾收集形成的沉澱物，水洗(2×100mL)，晾乾得到黃色固體5-硝基-3-苯基-1H-吲唑11a(13.1g，80％).1H NMR(DMSO-d6)δ7.48(tt，1H，J＝1.3，7.4Hz)，7.58(dd，2H，J＝7.1，7.4Hz)，7.78(d，1H，J＝9.2Hz)，8.01(dd，2H，J＝1.3，7.1Hz)，8.25(dd，1H，J＝2.1，9.2Hz)，8.91(d，1H，J＝2.1Hz)，13.88(s，1H).Anal.(C13H9N3O2)C，H，N.
(b)中間體11b-5-硝基-3-苯基-1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑
向5-硝基-3-苯基-1H-吲唑11a(13g，54.3mmol)和2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(15g，90mmol)在乙腈(400mL)中的溶液內逐滴加入二異丙基乙胺(15mL，86.1mmol)。室溫攪拌形成的反應混合物2小時，然後傾入水(1L)中，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合併的有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮。將所得殘留物溶於甲苯(40mL)。向此溶液中加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(3mL，17mmol)、四丁基溴化銨(500mg)和二氧化矽(40g)。室溫攪拌該混合物過夜，然後過濾。濾液隨後濃縮。矽膠層析(5％乙酸乙酯/己烷)得到黃色固體11b(15g，75％)。1H NMR(DMSO-d6)δ-0.11(s，9H)，0.83(t，2H，J＝7.9Hz)，3.62(t，2H，J＝7.9Hz)，5.91(s，2H)，7.52(tt，1H，J＝0.7，7.4Hz)，7.60(dd，2H，J＝7.1，7.4Hz)，8.00(d，1H，J＝9.2Hz)，8.02(dd，2H，J＝0.7，7.1Hz)，8.35(dd，1H，J＝2.1，9.2Hz)，8.91(d，1H，J＝2.1Hz).
(c)中間體11c-5-氨基-3-苯基-1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑5-硝基-3-苯基-1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑11b(14g，37.9mmol)和10％鈀-碳(1g)在乙酸乙酯(500ml)中的混合物於氫氣氛圍中攪拌過夜。反應混合物通過硅藻土過濾，然後濃縮得到白色固體11c(12.2g，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.12(s，9H)，0.80(t，2H，J＝8.0Hz)，3.54(t，2H，J＝8.0Hz)，5.01(br s，2H)，5.67(s，2H)，6.89(dd，1H，J＝1.8，8.8Hz)，7.12(d，1H，J＝1.8Hz)7.37(tt，1H，J＝0.5，7.4Hz)，7.47(d，1H，J＝8.8Hz)，7.50(dd，2H，J＝72，7.4Hz)，7，87(dd，2H，J＝0.5，7.2Hz).
(d)中間體11d-5-碘-3-苯基-1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑將中間體11c(12g，35.3mmol)溶於乙酸(300mL)與水(50mL)混合液中。混合物在冰鹽浴中冷卻到-5℃。向此混合物中緩慢加入亞硝酸鈉(4.5g，65.2mmol)的水(10mL)溶液，控制加料速度以保持反應溫度低於3℃。0℃攪拌所生成的重氮鹽溶液20分鐘。然後向上述反應物中緩慢加入碘化鉀(6.5mg，39.2mmol)的水(10mL)溶液，控制加料速度確保反應溫度低於3℃。攪拌反應過夜，溫度逐漸回升至室溫。將反應混合物粗品傾入水300mL中，用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合併的有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠層析(5％乙酸乙酯/己烷)得到黃色油狀物11d(4g，25％)。1H NMR(DMSO-d6)δ-0.12(s，9H)，0.83(t，2H，J＝7.9Hz)，3.57(t，2H，J＝7.9Hz)，5.80(s，2H)，7.45(tt，1H，J＝1.3，7.5Hz)，7.54(dd，2H，J＝7.1，7.5Hz)，7.67(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75(dd，1H，J＝1.5，8.8Hz)，7.94(dd，2H，J＝1.3，7.1Hz)，8.40(d，1H，J＝1.5Hz).
(e)中間體11e-5-(2-甲基苯基)-3-苯基-1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑向中間體11d(130mg，0.3mmol)、2-甲基苯基硼酸(120mg，0.9mmol)和四(三苯膦)合鈀(O)(25mg，0.02mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)。90℃油浴加熱所得混合物18小時。冷卻到室溫後，將反應混合物粗品傾入水(50mL)中，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合併的有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠層析(10％乙酸乙酯/己烷)得到灰白色固體11e(100mg，84％).1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s，9H)，0.85(t，2H，J＝8.0Hz)，2.24(s，3H)，3.62(t，2H，J＝8.0Hz)，5.85(s，2H)，7.29(m，4H)，7.42(tt，1H，J＝1.4，7.4 Hz)，7.47(dd，1H，J＝1.5，8.3Hz)，7.52(dd，2H，J＝7.1，7.4Hz)，7.84(d，1H，J＝8.3Hz)，7.93(d，1H，J＝1.5Hz)，7.99(dd，2H，J＝1.4，7.1Hz).
(f)實施例11-5-(2-甲基苯基)-3-苯基-1H-吲唑向中間體11e(100mg，0.24mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入四丁基氟化銨(1.0M THF溶液，2mL)。在60℃油浴中加熱此溶液18小時，然後傾入水(25mL)中，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合併的有機萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠層析(20％乙酸乙酯/己烷)得到灰白色固體5-(2-甲基苯基)-3-苯基-1H-吲唑11(55mg，，80％).
1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，7.28(m，4H)，7.37(dd，1H，J＝1.5，8.6Hz)，7.38(tt，1H，J＝1.4，7.5Hz)，7.50(dd，2H，J＝7.1，7.5Hz)，7.64(d，1H，J＝8.6Hz)，7.91(d，1H，J＝1.5Hz)，7.99(dd，2H，J＝1.4，7.1Hz)，13.30(s，1H)，Anal.(C20H16N2·0.25H2O)C，H，N.實施例123-苯基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑 (a)中間體12a-3-苯基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑12a按類似於中間體11e的合成方法製備。鈀催化偶聯中間體11d與2-(三氟甲基)苯基硼酸得到白色固體12a(48％)。1H NMR(DMSO-d6)δ-0.12(s，9H)，0.87(t，2H，J＝8.1Hz)，3.72(t，2H，J＝8.1Hz)，5.62(s，2H)，7.32(m，1H)7.38(tt，1H，J＝0.8，7.4Hz)，7.48(dd，2H，J＝7.1，7.4Hz)，7.51(m，1H)，7.63(dd，1H，J＝7.2，7.7Hz)，7.66(dd，1H，J＝1.6，8.6Hz)，7.75(m，1H)，7.82(d，1H，J＝8.6Hz)，7.91(d，1H，J＝1.6Hz)，7.96(dd，2H，J＝0.8，7.1Hz).
(b)實施例12-3-苯基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑12類似於實施例11所述製備。用四丁基氟化銨處理12a得到白色固體3-苯基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑12(74％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(m，1H)，7.38(tt，1H，J＝1.3，7.3Hz)，7.49(dd，2H，J＝7.1，7.3Hz)，7.52(m，1H)，7.62(dd，1H，J＝7.4，7.7Hz)，7.65(dd，1H，J＝1.9，8.6Hz)，7.73(dd，J＝7.2，7.5Hz)，7.85(d，1H，J＝8.6Hz)，7.94(d，1H，J＝1.9Hz)，7.96(dd，2H，J＝ 1.3，7.1Hz).Anal.(C20H13N2F3·0.1H2O)C，H，N.實施例135-(4-羥基-2-甲基苯基)-3-苯基-1H-吲唑 (a)中間體13a-5-(2-甲基-4-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲氧基]苯基)-3-苯基-1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑13a類似於中間體11e所述製備。鈀催化偶聯中間體11d與(2-甲基-4-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲氧基]苯基)硼酸生成淺黃色泡沫13a(59％)1H NMR(DMSO-d6)δ-0.09(s，9H)，0.00(s，9H)，0.85(t，2H，J＝8.0Hz)，0.92(t，2H，J＝8.1Hz)，2.22(s，3H)，3.62(t，2H，J＝8.0Hz)，3.73(t，2H，J＝8.1Hz)，5.25(s，2H)，5.85(s，2H)，6.93(dd，1H，J＝2.6，8.3Hz)，6.98(d，1H，J＝2.6Hz)，7.22(d，1H，J＝8.3Hz)，7.43(tt，1H，J＝0.9，7.7Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.3，8.6 Hz)，7.52(dd，2H，J＝72，7.7 Hz)，7.82(d，1H，J＝8.6Hz)，7.89(d，1H，J＝1.3Hz)，7.99(dd，2H，J＝0.9，7.2Hz).
(b)實施例13- 5-(4-羥基-2-甲基苯基)-3-苯基-1H-吲唑13類似於實施例11所述製備。用四丁基氟化銨處理13a得到淺黃色固體5-(4-羥基-2-甲基苯基)-3-苯基-1H-吲唑13(75％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，6.66(dd，1H，J＝2.3，8.2Hz)，6.70(d，1H，J＝2.3Hz)，7.08(d，1H，J＝8.2Hz)，7.32(dd，1H，J＝1.5，8.6Hz)，7.39(tt，1H，J＝1.4，7.7Hz)，7.50(dd，2H，J＝72，7.7 Hz)，7.59(d，1H，J＝8.6Hz)，7.83(d，1H，J＝1.5Hz)，7.97(dd，2H，J＝1.4，7.2Hz)9.28(s，1H)，13.22(s，1H).Anal.(C20H16N2O·0.8H2O)C，H，N.實施例143-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-吲唑 (a)中間體14a-3-苯基-5-(吡啶-4-基)-1-[2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基]-1H-吲唑14a類似於實施例11e所述製備。鈀催化偶聯中間體11d與吡啶-4-硼酸生成白色固體14a(76％).1H NMR(DMSO-d6)δ-0.11(s，9H)，0.84(t，2H，J＝ 7.9Hz)，3.62(t，2H，J＝7.9Hz)，5.86(s，2H)，7.46(tt，1H，J＝1.1，7.4 Hz)，7.51(d，1H，J＝8.3 Hz)，7.56(dd，2H，J＝7.1，7.4Hz)，7.80(dd，1H，J＝1.4，8.3Hz)，7.85(dd，2H，J＝1.6，4.5Hz)，8.07(dd，2H，J＝1.1，7.1Hz)，8.41(d，1H，J＝1.4Hz)，8.64(dd，2H，J＝1.6，4.5Hz).
(b)實施例14-3-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-吲唑14類似於實施例11所述製備。用四丁基氟化銨處理14a得到白色固體3-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-吲唑14(85％).
1H NMR(DMSO-d6)δ7.43(tt，1H，J＝1.2，7.6Hz)，7.54(dd，2H，J＝7.1，7.6Hz)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.83(dd，2H，J＝1.6，4.5Hz)，7.84(dd，1H，J＝1.5，8.8Hz)，8.07(dd，2H，J＝1.2，7.1Hz)，8.40(d，1H，J＝1.5Hz)，8.63(dd，2H，J＝1.6，4.5Hz)13.39(s，1H).Anal.(C18H13N3·0.2H2O)C，H，N.實施例14b-3-苯基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑 (a)中間體14b』-3-苯基-5-(吡啶-3-基)-1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑14b』類似於中間體11e所述製備。鈀催化偶聯中間體11d和吡啶-3-硼酸生成白色固體14b』(66％).1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s，9H)，0.83(t，2H，J＝7.9Hz)，3.63(t，2H，J＝7.9Hz)，5.86(s，2H)，7.43(tt，1H，J＝1.2，7.5Hz)，7.51(dd，1H，J＝4.7，8.0Hz)，7.54(dd，2H，J＝7.1，7.5Hz)，7.65(d，1H，J＝8.6Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.5，8.6Hz)，8.07(dd，2H，J＝1.2，7.1Hz)，8.18(ddd，1H，J＝1.6，2.3，8.0Hz)，8.32(d，1H，J＝1.5Hz)，8.56(dd，1H，J＝1.6，4.7Hz)，8.90(d，1H，J＝2.3Hz).
(b)實施例14b-3-苯基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑類似於實施例11，用四丁基氟化銨處理14b』得到白色固體3-苯基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑14b(79％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.41(tt，1H，J＝1.3，7.4Hz)，7.49(dd，1H，J＝4.7，7.9Hz)，7.53(dd，2H，J＝7.1，7.4Hz)，7.70(d，1H，J＝8.7Hz)，7.76(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，8.08(dd，2H，J＝1.3，7.1Hz)，8.17(ddd，1H，J＝1.7，2.0，7.9Hz)，8.31(d，1H，J＝1.5Hz)8.56(dd，1H，J＝1.7，4.7Hz)，8.99(d，1H，J＝2.0Hz)，13.35(s，1H).Anal.(C18H13N3)C，H，N.實施例152-甲基-3-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-苯酚 (a)中間體15a』-5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑中間體15a』以7a』(571.8mg，1.42mmol)為原料按類似於9d』的方法製備，得到黃色油狀物苯乙烯基類似物15a』(442.5mmol，66％)。1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s，9H)，0.83(t，2H，J＝8.1Hz)，2.07(s，3H)，3.58(t，2H，J＝7.9Hz)，3.84(s，3H)，5.79(s，2H)，6.91(d，1H，J＝7.6Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，7.22-7.41(m，5H)，7.56(d，2H，J＝5.1Hz)，7.70-7.78(m，3H)，8.09(s，1H).
(b)中間體15b』-5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑15b』類似於實施例3所述製備。處理15a』(211.4mg，0.449mmol)生成白色泡沫物15b』(132.7mg，87％)Rf＝0.38(50％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.98(s，3H)，3.84(s，3H)，6.91(d，1H，J＝7.5Hz)，6.98(d，1H，J＝8.1Hz)，7.21-7.61(m，8H)，7.70(d，2H，J＝7.4Hz)，8.05(s，1H)，13.18(s，1H).HRMS計算值C23H20N2O341.1648(MH+)，實測值341.1638.Anal.(C23H20N2O·0.2H2O)C，H.N.
(c)實施例15-2-甲基-3-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-苯酚苯酚15』類似於苯酚8』製備。中間體15b』(63.1mg，0.185mmol)用鹽酸吡啶處理生成灰白色固體苯酚15』(39.7mg，66％)Rf＝0.24(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，6.74(d，1H，J＝7.5Hz)，6.83(d，1H，J＝7.9Hz)，7.05(t，1H，J＝7.7Hz)，7.25-7.62(m，7H)，7.70(d，2H，J＝7.2Hz)，8.03(s，1H)，9.34(s，1H)，13.16(s，1H).HRMS計算值C22H18N2O327.1497(MH+)，實測值327.1487.Anal.(C22H18N2O·0.5H2O)C，H，N.實施例164-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉 (a)中間體16a-3-((E)-苯乙烯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑7a』(2.0g，4.2mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(1.17g，4.6mmol)、乙酸鉀(1.24g，12.6mmol)和DMS0(25mL)構成的混合物在真空下用氬氣脫氣置換三次。加入二氯·1，1-二(二苯膦基)二茂鐵合鈀(II)-CH2Cl2(0.172g，0.21mmol)，重複脫氣步驟。80℃加熱反應1小時，然後傾入水中，用乙酸乙酯-己烷(2∶1)萃取，鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮。矽膠層析(6∶1己烷-Et2O)得到1.09g 16a(55％)。1H NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.64(d，1H，J＝7.2Hz)，7.58(m，2H)，7.48(s，1H)，7.41(m，3H)，7.31(m，1H)，3.59(t，2H，J＝7.3Hz)，1.41(s，12H)，0.91(t，2H，J＝8.3Hz)，-0.06(s，9H).Anal.(C27H37N2O3SiB)C，H，N.
(b)中間體16b-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉中間體16a(0.218g，0.47mmol)、4-溴異喹啉(0.082g，0.39mmol)和Na2CO3(0.1g，0.95mol)與3ml DME和0.5mL水混合，混合物用氬氣脫氣、衝洗。加入四(三苯膦基)鈀(O)(0.023g，0.02mmol)，再次脫氣混合物，然後在氬氣氛圍中加熱回流15小時。如16a所述進行水後處理，矽膠層析(4∶1己烷-乙酸乙酯)得到0.181g(96％)16b.1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.13(m，2H)，7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.73(m，3H)，7.58(m，3H)，7.50(d，2H，J＝9.5Hz)，7.26(m，4H)，5.82(s，2H)，3.68(t，2H，J＝8.1Hz)，0.97(t，2H，J＝8.3Hz)，-0.03(s，9H).Anal.(C30H31N3OSi·0.75H2O)C，H，N.
(c)實施例16-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉加熱回流16b(0.17g，0.35mmol)在3.6mL 1M四丁基氟化銨的THF溶液和乙二胺(0.475μL，0.427g，7.1mmol)中的溶液1小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，用0.4M HCl調節至pH7，鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮。矽膠層析(1∶1己烷-乙酸乙酯)得到0.079g(64％)白色固體16。1H NMR(CDCl3)δ10.20(brs，1H)，9.31(s，1H)，8.59(s，1H)，8.16(s，1H)，8.09(d，1H，J＝7.2Hz)，7.93(d，1H，J＝7.2Hz)，7.20-7.75(m，11H).Anal.(C24H17N3·0.4H2O)C，H，N.實施例174-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉 (a)中間體17a-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-喹啉17a按照和中間體16b類似的合成方法製備。使用4-氯喹啉，以79％的收率製得17.1H NMR(CDCl3)δ8.99(d，1H，J＝4.4Hz)，8.21(d，1H，J＝7.9Hz)，8.15(s，1H，)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(m，2H)，7.42-7.62(m，10H)，5.82(s，2H)，3.67(t，H，J＝9.3Hz)，0.97(t，2H，J＝8.3Hz)，-0.02(s，9H).Anal.(C30H31N3OSi·0.5H2O)C，H，N.
(b)實施例17-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-喹啉實施例17類似於中間體16所述製備。脫保護17a得到白色固體17，收率50％。1H NMR(CDCl3)δ13.10(brs，1H)，8.98(d，1H，J＝4.4Hz)，8.37(s，1H)，8.15(d，1H，J＝8.4Hz)，8.00(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54-7.79(m，9H)，7.37(m，2H)，7.26(m，1H).Anal.(C24H17N3·1.0H2O)C，H，N.實施例185-(4-吡啶基)-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑 (a)中間體18a-2-氟-5-硝基苯甲醯氯加熱回流2-氯-5-硝基苯甲酸(10.3g，56mmol)的亞硫醯氯(90ml，1.2mol)溶液2小時。真空濃縮除去過量的亞硫醯氯。將所得殘留物溶於乙醚(150ml)，然後濃縮得到灰白色固體2-氟-5-硝基苯甲醯氯18a(11.21g，99％).
1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(dd，1H，J＝9.1，9.6Hz)，8.48(ddd，1H，J＝3.0，6.9，9.1Hz)，8.60(dd，1H，J＝3.0，6.3Hz).Anal.(C7H3NO3ClF)C，H.N.Cl.
(b)中間體18b-1-(2-氟-5-硝基苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)甲酮冷卻2-氯-5-硝基苯甲醯氯18a(10.04g，49mmol)和吡咯(3.4ml，3.29g，49mmol)在1，2-二氯乙烷(110ml)中的溶液至0℃，然後加入固體AlCl3(6.61g，49.6mmol)。攪拌形成的反應混合物過夜，溫度逐漸回升至室溫。隨後將反應物粗品傾入濃鹽酸(20ml)與冰水(200ml)混合液中。另攪拌90分鐘後，分離各層，水相用二氯甲烷(2×200ml)萃取。合併的有機萃取物用水(200ml)和飽和碳酸氫鈉(200ml)洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠層析(25％乙酸乙酯/己烷)得到淺黃色固體18b(7.23g，63％).1H NMR(DMSO-d6)δ6.28(ddd.1H，J＝2.1，2.3，3.6Hz)，6.74(ddd，1H，J＝1.3，2.3，2.5Hz)，7.32(ddd，1H，J＝1.3，2.4，3.6Hz)，7.65(dd，1H，J＝9.0，9.1Hz)，8.39(dd，1H，J＝3.0，5.8Hz)，8.45(ddd，1H，J＝3.0，4.4，9.1Hz)，12.33(broad，1H).Anal.(C11H7N2O3F·0.1HCl)C，H，N.
(c)中間體18c-1-(2-氟-5-硝基苯基)-1-(1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)甲酮0℃、氬氣氛下，向NaH(350mg，8.75mmol)的THF(15ml)攪拌懸浮液中逐滴加入1-(2-氟-5-硝基苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)甲酮18b(1.72g，7.3mmol)的THF(30ml)溶液。0℃攪拌該混合物45分鐘，然後一批加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯液體(1.70g，10.2mmol)。室溫攪拌形成的反應混合物過夜，然後傾入飽和NaHCO3(80ml)中。分離各層，水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(60ml)洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠層析(10％乙酸乙酯/己烷)得到黃色漿狀物18c(2.24g，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.07(s，9H)，0.83(t，2H，J＝7.8Hz)，3.53(t，2H，J＝7.8Hz)，5.74(s，2H)，6.27(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.75(dd，1H，J＝1.4，4.0Hz)，7.57(dd，1H，J＝1.4，2.5Hz)，7.64(dd，1H，J＝9.0，9.1Hz)，8.29(dd，1H，J＝3.0，5.8Hz)，8.45(ddd，1H，J＝3.0，4.6，9.1Hz).Anal.(C17H21N2O4FSi)C，H，N.
(d)中間體18d-1-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)甲酮在氫氣氛圍中攪拌1-(2-氟-5-硝基苯基)-1-(1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)甲酮18c(3.63g，10mmol)和10％鈀-碳(365mg)在乙酸乙酯(90ml)中的混合物過夜。反應混合物通過硅藻土過濾，然後濃縮得到琥珀色油狀18d(3.30g，99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ-0.07(s，9H)，0.82(t，2H，J＝8.0Hz)，3.50(t，2H，J＝8.0Hz)，5.12(br s，2H)，5.71(s，2H)，6.20(dd，1H，J＝2.5，3.9Hz)，6.59(dd，1H，J＝2.9，5.6Hz)6.60(dd，1H，J＝1.8，3.9Hz)，6.66(ddd，1H，J＝2.9，4.3，8.8Hz)，6.93(dd，1H，J＝8.8，9.7Hz)，7.42(dd，1H，J＝1.8，2.5Hz).Anal.(C17H23N2O2FSi)C，H，N.
(e)中間體18e-1-(2-氟-5-碘苯基)-1-(1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)甲酮將中間體18d(332mg，1.0mmol)溶於乙酸(10ml)與乙腈(10ml)混合液中。劇烈攪拌下，在冰鹽浴中冷卻上述溶液至-5℃，然後加入亞硝酸鈉(83mg，1.2mmol)的水(10ml)溶液。攪拌形成的重氮鹽溶液45分鐘，溫度逐漸回升至5℃。將反應再次冷卻到-5℃，爾後加入碘化鉀(232mg，1.4mmol)的水(3ml)溶液。再攪拌所得混合物2小時，溫熱至15℃，然後傾入K2CO3(30g)與冰水(100ml)混合液中。將該含水混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合併的有機萃取物以10％Na2S2O3水溶液(50ml)洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠層析(5％乙酸乙酯/己烷)得到無色油狀物18e(160mg，36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.08(s，9H)，0.81(t，2H，J＝7.9Hz)，3.50(t，2H，J＝7.9Hz)，5.71(s，2H)，6.24(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，6.63(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)7.18(dd，1H，J＝8.7，9.7Hz)，7.51(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝2.3，6.4Hz)，7.90(ddd，1H，J＝2.3，4.9，8.7Hz).Anal.(C17H21NO2FSiI)C，H，N，I.
(f)中間體18f-1-[2-氟-5-(4-吡啶基)苯基]-1-(1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)甲酮向1-(2-氟-5-碘苯基)-1-(1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)甲酮18e(798mg，1.8mmol)、四(三苯膦)合鈀(O)(65mg，0.06mmol)以及吡啶-4-硼酸(323mg，2.6mmol)在DMF(20ml)中的混合物內加入二異丙基乙胺(1.3ml，7.5mmol)。氬氣氛下，在90℃油浴中加熱形成的反應混合物18小時。降溫到室溫後，將反應混合物粗品傾入水(100ml)中，以乙酸乙酯(2×75ml)萃取。合併的有機萃取物用水(6×75ml)洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠層析(20％乙酸乙酯/CH2Cl2)得到淺黃色油狀物18f(407mg，57％).1H NMR(DMSO-d6)δ-0.06(s，9H)，0.84(t，2H，J＝7.9Hz)，3.54(t，2H，J＝7.9 Hz)，5.76(s，2H)，6.24(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，6.68(dd，1H，J＝1.8，4.0Hz)7.49(dd，1H，J＝8.7，9.3Hz)，7.51(dd，1H，J＝1.8，2.6Hz)，7.72(d，2H，J＝6.2Hz)，7.87(dd，1H，J＝2.4，6.5Hz)，8.02(ddd，1H，J＝2.4，4.9，8.7Hz)，8.63(d，2H，J＝6.2Hz).Anal.(C22H25N2O2FSi)C，H，N.
(g)中間體18g-5-(4-吡啶基)-3-(1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑加熱回流1-[2-氟-5-(4-吡啶基)苯基-1-(1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)甲酮18f(504mg，1.3mmol)與一水合肼(1.7ml，35mmol)在乙醇(35ml)中的溶液共計42小時。然後真空濃縮除去乙醇。將所得殘留物分配到水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離各層，水相用乙酸乙酯(25ml)萃取。合併的有機萃取物用飽和NaHCO3(30ml)洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠層析(3％甲醇/二氯甲烷)得到灰白色固體18g(430mg，87％)。1H NMR(DMSO-d6)δ-0.28(s，9H)，0.63(t，2H，J＝8.0Hz)，3.28(t，2H，J＝8.0Hz)，5.72(s，2H)，6.26(dd，1H，J＝2.8，3.5Hz)，6.79(dd，1H，J＝1.7，3.5Hz)7.10(dd，1H，J＝1.7，2.8Hz)，7.67(d，1H，J＝ 8.9Hz)，7.77(d，2H，J＝6.2Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.6，8.9Hz)，8.19(d，1H，J＝1.6Hz)，8.61(d，2H，J＝6.2Hz)，13.25(s，1H).Anal.(C22H26N4OSi)C，H，N.
(h)實施例18-5-(4-吡啶基)-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑向中間體18g(366mg，0.9mmol)和1，2-二氨基乙烷(150mg，2.5mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶液內加入四丁基氟化銨(1.0M THF溶液，5ml)。加熱回流此溶液42小時，然後傾入飽和NaHCO3(30ml)中，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合併的有機萃取物以硫酸鈉乾燥，進而濃縮。矽膠層析(3％ CH3OH/CH2Cl2)得到灰白色固體5-(4-吡啶基)-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑18(71mg，29％).1H NMR(DMSO-d6)δ6.20(dd，1H，J＝2.6，5.6Hz)，6.82-6.92(m，2H)，7.64(d，1H，J＝ 8.7Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.4，8.7Hz)，7.83(d，2H，J＝6.1Hz)，8.37(d，1H，J＝1.4Hz)，8.62(d，2H，J＝6.1Hz)，11.37(s，1H)，13.09(s，1H).Anal.(C16H12N4·0.05CH2Cl2)C，H，N.實施例18b』5-硝基-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑
18b』類似於中間體11a所述製備。用水合肼處理1-(2-氟-5-硝基苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)甲酮18b得到橙紅色固體5-硝基-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑18b』(75％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.23(ddd，1H，J＝2.4，2.6，3.6Hz)，6.81(ddd，1H，J＝1.5，2.5，3.6Hz)，6.93(ddd，1H，J＝1.5，2.1，2.6Hz)，7.70(d，1H，J＝9.2Hz)，8.21(dd，1H，J＝2.0，9.2Hz)，8.90(d，1H，J＝2.0Hz)，11.57(broad，1H)，13.62(s，1H).Anal.(C11H8N4O2)C，H，N.實施例194-[3-(4-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉 (a)中間體19a-1H-吲唑-3-羧酸甲氧基-甲基-醯胺25℃下，3-羧基吲唑(100g，617mmol)在1L DMF中用羰基二咪唑(110g，678mmol)處理15分鐘，伴有氣體逸出。60-65℃加熱反應物2小時，然後冷卻到25℃。加入N，O-二甲基羥胺-HCl固體(66.2g，678mmol)，加熱混合物到65℃反應3小時。濃縮反應使得到一糊狀物，將後者溶於2L二氯甲烷，順序用水、2N HCl洗滌。可以看到產物從溶液中析出。濾出固體，用乙酸乙酯衝洗。乙酸乙酯和二氯甲烷層分別用NaHCO3，和鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮。合併所得固體物，用1∶1 CH2Cl2-乙醚混合物研製，過濾，乾燥得到106g(84％)中間體19a，白色固體，Rf＝0.38(75％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ13.60(s，1H，)，7.80(d，1H，J＝8.2Hz)，7.60(d，1H，J＝8.2Hz)，7.41(t，1H，J＝8.0Hz)，7.22(t，1H，J＝8.0Hz)，3.77(s，3H)，3.44(s，3H).Anal.(C10H11N3O2)C，H，N.
(b)中間體19b-5-碘-1H-吲唑-3-羧酸甲氧基-甲基-醯胺25℃向醯胺19a(20g，97.4mmol)的1L二氯甲烷溶液中加入雙(三氟乙醯氧基)碘苯(46g，107mmol)，繼之分批加入碘(14.84g，58.5mmol)。1小時後，加入600ml飽和Na2HSO3，有固體析出，過濾，用過量二氯甲烷衝洗。濾液用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮，剩餘固體用最少量二氯甲烷研製。合併固體在真空下用KOH乾燥，得到29.26g(91％)淺白色固體碘化物19bRf＝0.31(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，8.39(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.7Hz)，7.48(d，1H，J＝8.7Hz)，3.76(s，3H)，3.44(s，3H).Anal.(C10H10N3IO2)C，H.
(c)中間體19c-5-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸甲氧基-甲基-醯胺向碘化物19b(15g，45.3mmol)/200mL THF中分批加入NaH(1.9g，60％礦物油分散物，1.14g，47.6mmol)，有氣體逸出。15分鐘後，冷卻反應物到0℃，順序加入對-甲氧基苄基氯(8.51g，54.4mmol)、NaI(679mg，4.5mmol)。加熱混合物到45℃反應9小時，然後冷卻到25℃。溶液用乙酸乙酯稀釋，以飽和NH4Cl水溶液、鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮得到粘性油狀物。向油狀物中加入乙醚，過濾所產生的固體物，用乙醚衝洗得到14.18g(70％)淡黃色固體19cRf＝0.42(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.56(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，7.11(m，3H)，6.80(dd，2H，J＝6.7，2.1Hz)，5.52(s，2H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.51(s，3H).Anal.(C16H18N3O3I)C，H，N，I.
(d)中間體19d-5-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-甲醛冷卻醯胺19c(12.8g，28.3mol)在300mL THF中的溶液至-5℃，10分鐘內分批加入LiAlH4(1.29g，34mmol)。30分鐘後，-5℃緩慢加入乙酸乙酯終止反應，將反應物全部傾入0.4N NaHSO4中。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮得到略微呈灰白色的固體，進而用最少量乙醚研製，過濾，乙醚洗滌，乾燥得到9.79g(88％)白色固體醛19dRf＝0.57(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(CDCl3)δ10.20(s，1H)，8.96(s，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，7.18(m，3H)，6.83(d，1H，J＝8.7Hz)，5.57(s，3H)，3.75(s，3H).Anal.(C16H13N2O2·0.1乙酸乙酯)C，H，N，I.
(e)中間體19e-1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲唑-3-甲醛將雙(頻哪醇基)二硼(Aldrich Chemicals)(7.05g，27.8mol)、碘化物19d(9.90g，25.24mmol)、乙酸鉀(12.4g，126mmol)和二氯·1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵合鈀(II)(515mg，0.631mmol)溶於二甲亞碸(150mL)，脫氣，在80℃油浴中加熱1小時。冷卻到室溫後，將混合物分配到乙酸乙酯(200mL)與水(150mL)之間。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析(25％乙酸乙酯/己烷)純化得到灰白色固體硼酸酯19e(9.75g，98％)Rf＝037(25％乙酸乙酯/己烷).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(s，12H)，3.69(s，3H)，5.75(s，2H)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，7.27(d，2H，J＝8.7Hz)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，8.52(s，1H)，10.17(s，1H).Anal.(C22H25BN2O4)C，H，N.
(f)中間體19f-5-異喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-甲醛向硼酸酯19e(6.00g，15.30mol)和4-溴異喹啉(5.17g，24.8mmol)在乙二醇二甲醚(DME，76mL)中的脫氣溶液內順序加入碳酸鈉水溶液(2.0M，38.2mL，76.4mmol)、四(三苯膦)合鈀(O)(883mg，0.76mmol)。混合物在80℃油浴中加熱5小時，達到78℃最高內部溫度。冷卻到室溫後，混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，以水(100mL)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌。有機萃取物用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，柱層析(矽膠，30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到灰白色固體19f(3.56g，59％)Rf＝0.16(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d8)δ3.71(s，3H)，5.83(s，2H)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，7.38(d，2H，J＝8.7Hz)，7.74(m，4H)，8.10(d，1H，J＝8.7Hz)，8.22(m，2H)，8.48(s，1H)，9.37(s，1H)，10.21(s，1H).
(g)中間體19g-3-氯-苯-1，2-二胺在經由吸移管向10％鈀-碳(250mg)的水(50mL)懸浮液中通以氬氣的同時加入硼氫化鈉(1.90g，50.2mmol)的水(40mL)溶液。然後通過加料漏鬥滴加入3-氯-2-硝基苯胺(Astatech Chemicals)(4.33g，25.1mmol)在2N水合氫氧化鈉(125mL)中的溶液，緩慢滴加以確保氣體能夠受控選出。室溫攪拌混合物10分鐘，通過硅藻土墊過濾，用3N鹽酸水溶液酸化，以二氯甲烷(3×200mL)萃取。合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析(1-20％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化得到黃色油狀物二胺19g(2.13g，60％)Rf＝0.30(二氯甲烷).1H NMR(DMSO-d6)δ4.60(br s，2H)，4.80(brs，2H)，6.37(t，1H，J＝7.8Hz)，6.48(m，2H).Anal.(C6H7ClN)C，H，Cl，N.
(h)中間體19h-4-[3-(4-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉類似於中間體7c』的合成，在元素硫(50mg，1.55mmol)存在下縮合醛19f(405.6mg，1.03mmol)與二胺19g(147mg，1.03mmol)，得到淺黃色固體中間體19h(275.5mg，52％)Rf＝0.12(50％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.74(s，3H)，5.83(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.22(m，2H)，7.38(d，2H，J＝8.5Hz)，7.48(d，1H，J＝7.2Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.76(m，3H)，8.04(d，1H，J＝8.7Hz)，8.26(dd，1H，J＝7.4，1.5Hz)，8.54(s，1H)，8.64(s，1H)，9.40(s，1H)，13.41(s，1H).
(i)實施例19-4-[3-(4-氯-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉向19h(121.6mg，0.236mmol)的三氟乙酸(3.0mL)溶液中加入濃硫酸(0.3mL)，室溫攪拌19小時。混合物然後加水(50mL)稀釋，用濃氫氧化銨水溶液處理至pH＝8，然後以乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併的有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析純化得到白色固體19(41.5mg，44％)Rf＝0.40(75％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ7.22(m，2H)，7.48(d，1H，J＝7.2Hz)，7.64(d，1H，J＝8.7)，7.79(m，4H)，8.27(d，1H，J＝7.5)，8.55(s，1H)，8.63(s，1H)，9.40(s，1H)，13.39和13.56(2s，共1H)，13.94(s，1H).Anal.(C23H14ClN5·1.2CH3OH)C，H，Cl，N.實施例204-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1H-吲唑-5-基}-異喹啉 (a)中間體20a-4-{1-(4-甲氧基-苄基)-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1H-吲唑-5-基}-異喹啉在40psi H2下振搖5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺(513.0mg，2.17mmol)[有關該化合物的合成參見Kim，Jung Sun等，J.Med.Chem.；39；992(1996)]和10％鈀-碳(200.8mg)在乙酸乙酯(50mL)中的懸浮液共計17小時。催化劑通過硅藻土墊濾除，濃縮混合物得到黃色4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺(522mg)黃色泡沫粗品。將此二胺粗品加到醛19f(853.7mg，2.17mmol)和元素硫(83mg，2.60mmol)在無水二甲基甲醯胺(40mL)中的溶液內，溶液在80℃油浴中加熱6小時。冷卻到室溫後，溶液用乙酸乙酯(150mL)稀釋，以水(50mL)和氯化鈉飽和水溶液(50mL)洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析(1∶20∶400濃NH4OH水溶液∶EtOH∶CH2Cl2)純化，得到棕橙色泡沫物20a(623mg，50％)Rf＝0.20(10％乙醇/二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ2.23(s，3H)，2.49(m，4H)，3.10(m，4H)，3.71(s，3H)，5.80(s，2H)，6.91(m，4H)，7.36和7.47(2d，共3H，J＝8.3，8.7Hz)，7.64(d，1H，J＝8.9Hz)，7.77(m，3H)，7.99(m，1H)，8.25(d，1H，J＝7.1Hz)，8.53(s，1H0，8.62和8.64(2s，共1H)，9.39(s，1H)，12.78和12.83(2s，共1H).Anal.(C36H33N7O·0.9H2O)C，H，N.
(b)實施例20-4-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1H-吲唑-5-基}-異喹啉向20a(123.0mg，0.212mmol)的冰乙酸(2.12mL)溶液中加入茴香醚(229.4mg，2.12mmol)。加入濃氫溴酸水溶液(2.12mL)，加熱回流混合物21小時。冷卻後，將反應溶液逐滴加到快速攪拌的二氯甲烷(50mL)、四氫呋喃(20mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)的混合液中。分離各層，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、水(20mL)順序洗滌。硫酸鎂乾燥有機層，過濾，濃縮，矽膠層析(1；20∶100濃NH4OH水溶液∶EtOH∶CH2Cl2)純化，得到含少許雜質的20(76.0mg，78％)，系紅色泡沫物。進一步用二氯甲烷/己烷沉澱純化，得到純品20(47.1mg，48％)，為粉紅色固體Rf＝0.20(1∶20∶50濃NH4OH水溶液∶EtOH∶CH2Cl2)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ2.23(s，3H)，2.49(m，4H)，3.11(m，4H)，6.91(m，2H)，7.35和7.47(2d，共1H，J＝9.0，8.9Hz)，7.61(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(m，4H)，8.26(d，1H，J＝7.7Hz)，8.54(s，1H)，8.59和8.62(2s，共1H)，9.39(s，1H)，12.74和12.79(2s，共1H)，13.73和13.76(2s，共1H).Anal.(C28H25N7·0.7H2O)C，H，N.實施例212-[5-(3-羥基-2-甲基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-醇 (a)中間體21a-2-[5-碘-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-醇類似於中間體7c』的合成，在元素硫存在下縮合醛7b』(2.66g，6.62mmol)和2，3-二氨基苯酚(得自Aldrich Chemicals)(822mg，6.62mmol)，得到黃色固體21a(2.04g，61％)Rf＝0.15(25％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ-0.13(s，9H)，0.82(t，2H，J＝8.1Hz)，3.59(t，2H，J＝7.8Hz)，5.85(s，2H)，6.59(d，1H，J＝7.5Hz)，7.01(m，2H)，7.71(d，1H，J＝8.7Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz)，8.90和9.04(2s，共1H)，9.49和9.74(2s，共1H)，12.69和12.96(2s，共1H).Anal.(C20H23IN4O2Si)C，H，N.
(b)中間體21b-2-[5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-醇按類似於中間體9d』合成的方法偶聯硼酸酯9c』(250mg，1.01mmol)與碘化物21a(510.6mg，1.01mmol)，得到黃色泡沫物21b(256.7mg，51％)Rf＝0.22(30％乙酸乙酯/己烷，與21a同一斑點)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ-0.11(s，9H)，0.85(t，2H，J＝8.1Hz)，2.06(s，3H)，3.64(t，2H，J＝7.7Hz)，3.85(s，3H)，5.90(s，2H)，6.55(dd，1H，J＝7.2，1.1Hz)，6.96(m，4H)，7.26(t，1H，J＝7.9Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.87(d，1H，J＝8.7Hz)，8.40和8.55(2s，共1H)，9.45和9.61(2s，共1H)，12.62和12.91(2s，共1H).Anal.(C28H23N4O3Si·0.4H2O)C，H，N.
(c)中間體21c-2-[5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-醇按照實施例3的類似方法，用四丁基氟化銨處理21b(174.5mg，0.349mmol)得到灰白色固體21c(59.8mg，46％)Rf＝0.26(5％甲醇/二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ2.07(s，3H)，3.85(s，3H)，6.53和6.62(2d，共1H，J＝7.4，7.7Hz)，6.96(m，4H)，7.26(t，1H，J＝7.9Hz)，7.37(d，1H，J＝8.5Hz)，7.66(d，1H，J＝8.5Hz)，8.35和8.49(2s，共1H)，9.45和9.55(2s，共1H)，12.53和12.78(2s，共1H)，13.57和13.62(2s，共1H).HRMS C22H19N4O2計算值371.1508(MH+)，實測值371.1523.
(d)實施例21-2-[5-(3-羥基-2-甲基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-醇按類似於苯酚8』合成的方法用鹽酸吡啶處理21c(45.9mg，0.124mmol)，得到褐色粉末21(29.0mg，66％)Rf＝0.28(10％甲醇/二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ2.04(s，3H)，6.54和6.62(dd和d，共1H，J＝7.2，1.3和7.7Hz)，6.75(d，1H，J＝7.4Hz)，6.85(d，1H，J＝7.9Hz)，7.01(m，3H)，7.37和7.38(dd和dd，共1H，各自的J＝8.5，1.5Hz)，7.65和7.66(2d，共1H，各自的J＝8.7Hz)，8.35和8.48(2s，共1H)，9.38和9.39(2s，共1H)，9.46和9.56(2s，共1H)，12.52和12.77(2s，共1H)，13.55和13.60(2s，共1H).HRMSC21H17N4O2計算值357.1351(MH+)，實測值357.1360.Anal.(C21H16N4O2·0.8CH3OH)C，H，N.實施例226-(3-羥基-丙基)-2-甲基-3-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]苯酚 (a)中間體22a-3-氨基-2-甲基-苯酚2-甲基-3-硝基苯酚(Aldrich Chemicals)(29.8mg，194.6mmol)和10％鈀-碳(3.01g)在乙醇(350mL)中的懸浮液於40psi氫氣壓下振搖3.5小時。通過硅藻土墊過濾後，濃縮溶液，矽膠層析(50％乙酸乙酯/己烷)純化得到無色固體苯胺22a(20.32g，85％)Rf＝0.50(50％乙酸乙酯/己烷).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.87(s，3H)，4.63(s，2H)，6.08(dd，2H，J＝7.9，10.5Hz)，6.64(t，1H，J＝7.9Hz)，8.76(s，1H).Anal.(C7H9NO)C，H，N.
(b)中間體22b-3-碘-2-甲基-苯酚按DeGraw等人方法[DeGraw，J.I.；Brown.V.H.；Colwell，W.T.；Morrison，N.E.，J.Med.Chem.，17，762(1974)]重氮化3-氨基-2-甲基-苯酚22a(18.35g，149mmol)。經柱層析(10-50％乙酸乙酯/己烷)後分離得到橙色固體芳基碘22b(9.06g，26％)。用己烷重結晶進一步純化得5.63g淺橙色針狀物Rf＝0.35(20％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，6.80(m，2H)，7.24(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz)，9.75(s，1H).
(c)中間體22c-1-烯丙氧基-3-碘-2-甲基-苯；向3-碘-2-甲基苯酚(2.026g，8.66mmol)的丙酮(18mL)溶液中加入烯丙基溴(1.57g，13.0mmol)。溶液加熱回流2小時，然後冷卻到室溫，加乙酸乙酯(50mL)稀釋，用1N鹽酸水溶液酸化至水相的pH＝2。分離各層，水層用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合併的有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析(5％乙酸乙酯/己烷)純化得到黃色油狀物烯丙基醚22c(2.1353g，90％)Rf＝0.60(20％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，4.53(d of t，2H，J＝5.1，1.5Hz)，5.28(d of q，1H，J＝10.6，1.5Hz)，5.42(d of q，1H，J＝17.3，1.5Hz)，6.05(m，1H)，6.82(m，2H)，7.43(dd，1H，J＝7.2，1.9Hz).
(d)中間體22d-6-烯丙基-3-碘-2-甲基-苯酚中間體22c(1.0954g，3.996mmol)置於密封管內在200℃油浴中加熱2小時。冷卻、柱層析後得到琥珀色油狀物苯酚22d(767.2mg，70％)Rf＝0.31(10％乙酸乙酯/己烷).
1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，3.28(d，2H，J＝6.6Hz)，5.02(m，2H)，5.90(m，1H)，6.66(d，1H，J＝7.9Hz)，7.26(d，1H，J＝8.1Hz)，8.63(s，1H).
(e)中間體22e-6-(3-羥基-丙基)-3-碘-2-甲基-苯酚向中間體22d(459.8mg，1.677mmol)的無水乙醚(5.0mL)冰冷溶液(0℃)中逐滴加入硼烷-二甲硫複合物(0.159mL，1.68mmol硼烷)。移去冷卻浴，繼續攪拌1小時。順序加入無水乙醇(2.5mL)、氫氧化鈉水溶液(2.5N，3.35mL)。混合物再冷卻到0℃，加入過氧化氫(30wt％水溶液，0.27mL)。0℃攪拌15分鐘後，移去冷卻浴，1小時內溫熱混合物至室溫。將溶液分配到乙醚(50mL)和1N鹽酸水溶液(水相的最終pH約為2-3)之間。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得到橙色油狀物。進一步矽膠層析純化得黃色油狀物醇22e(353.1mg，72％)Rf＝0.11(20％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ1.64(quint，2H，J＝7.0Hz)，2.29(s，3H)，2.54(t，2H，J＝7.5Hz)3.39(t，2H，J＝6.5Hz)，4.54，(brs，1H)，6.68(d，1H，J＝8.1Hz)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，8.58(s，1H).
(f)中間體22f-6-(3-羥基-丙基)-2-甲基-3-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-苯酚向硼酸酯16a(534.1mg，1.12mmol)、芳基碘22e(209.1mg，0.716mmol)和二氯·1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵合鈀(II)(29mg，0.036mmol)在DMF(3.2mL)中的脫氣溶液內加入碳酸鈉水溶液(2M，1.79mL)。混合物在80℃油浴中加熱1.5小時，然後冷卻，分配到乙酸乙酯(50mL)與水(10mL)之間。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。經矽膠層析(20-50％乙酸乙酯/己烷)得到黃色泡沫物22f(301.9mg，82％)Rf＝0.07(20％乙酸乙酯/己烷).
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.09(s，9H)，0.83(t，2H，J＝7.9Hz)，1.73(quint，2H，J＝7.5Hz)，2.09(s，3H)，2.65(t，2H，J＝7.5Hz)，3.46(t，2H，J＝6.5Hz)，3.58(t，2H，J＝8.0Hz)，5.78(s，2H)，6.74(d，1H，J＝7.7Hz)，6.98(d，1H，J＝7.9Hz)，7.27(m，1H)，7.37(m，3H)，7.56(m，2H)，7.73(m，3H)，8.06(s，1H)，8.25(br s，1H).Anal.(C31H38N2O3Si·0.5CH2Cl2)C，H，N.
(g)中間體22-6-(3-羥基-丙基)-2-甲基-3-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-苯酚22類似於實施例3所述製備，用四丁基氟化銨處理中間體22f(202.9mg，0.394mol)得到白色粉末22(34.3mg，23％)Rf＝0.19(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(quint，2H，J＝7.4Hz)2.10(s，3H)，2.64(t，2H，J＝7.4Hz)，3.45(t，2H，J＝6.2Hz)，4.59(br s，1H)，6.74(d，1H，J＝7.7Hz)，6.97(d，1H，J＝7.7Hz)，7.33(m，4H)，7.45(m，5H)，8.02(s，1H)，8.26(s，1H)，13.18(s，1H).Anal.(C25H24N2O2·0.6H2O)C，H，N.實施例233-[3-(4-羥甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯酚 (a)中間體23a-(2-氨基-3-硝基-苯基)-甲醇按照Mikelson等人方法[Mickelson，John W等，J.Med.Chem.；39；4654(1996)]用硼烷-二甲硫複合物還原3-硝基鄰氨基苯甲酸[有關該試劑的合成參見Chapman，E.和Stephen，H.J.Chem.Soc.，127.1791，(1925)](5.00g，27.45mmol)，得到橙色結晶固體苄醇23a(4.27g，93％)Rf＝0.22(75％乙酸乙酯/己烷).
1H NMR(DMSO-d6)δ4.50(d，2H，J＝5.4Hz)，5.43(t，1H，J＝5.4Hz)，6.65(dd，1H，J＝8.7，7.2 Hz)，7.10(br s，2H)，7.47(d，1H，J＝7.0Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz).Anal.(C7H8N2O3)C，H，N.
(b)中間體23b-(2，3-二氨基-苯基)-甲醇按類似於9a』合成的方式，在乙醇(300mL)中氫化中間體23a(3.16g，18.8mmol)得到棕黃色固體23b(2.23g，86％)。進一步用乙醇重結晶純化，得到黃色針狀體23b(1.04g，40％)Rf＝0.17(75％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.36(br s，6H)，4.90(br s，1H)，6.42(m，3H).Anal.(C7H10N2O)C，H，N.
(c)中間體23c-{2-[5-碘-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基}-甲醇23c的製備類似於7c』的合成。在元素硫存在下縮合二胺23b(587.3mg，4.25mmol)與醛7b』(1.71g，4.25mmol)，得到黃色固體23c(1.57g，71％)1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ-0.13(s，9H)，0.82(t，2H，J＝7.7Hz)，3.58(t，2H，J＝7.9Hz)，4.87(br s，1H)，5.04(br s，1H)，5.22(brs，1H)，5.87(s，2H)，7.26(m，2H)，7.39和7.67(m和br s，共1H)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.83(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz)，8.95(d，1H，J＝1.1Hz)，12.97和13.13(2s，共1H).Anal.(C21H25IN4O2Si)C，H，N.
(d)中間體23d-2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環-2-基)-苯酚按照合成9c』所述的類似合成方法，將碘化物22b(1.21g，5.17mmol)轉化為硼酸酯23d(1.15g，95％)，為白色結晶固體，Rf＝0.18(10％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，12H)，2.46(s，3H)，6.87(dd，1H，J＝7.9，1.0Hz)，7.08(t，1H，J＝7.5Hz)，7.35(dd，1H，J＝7.4，1.1Hz).Anal.(C13H19BO3·0.2H2O)C，H.
(e)中間體23e-3-[3-(4-羥甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯酚23e的製備類似於9d』的合成。偶聯碘化物23c(276.3mg，0.514mmol)和硼酸酯23d(300mg，1.28mmol)得到黃色固體23e(128.2mg，50％)Rf＝0.16(40％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ-0.11(s，9H)，0.85(t，2H，J＝7.9Hz)，2.03和2.07(2s，共3H)，3.63(t，2H，J＝7.7Hz)，4.87和4.97(2d，共2H，J＝5.8和5.5Hz)，5.11和5.25(2t，共1H，J＝5.6和6.1Hz)，5.92和5.93(2s，共2H)，6.76(dd，1H，J＝7.5，3.4Hz)，6.86(d，1H，J＝7.9Hz)，7.17(m，3H)，7.39和7.60(dd和d，共1H，J＝6.8，2.1和7.9Hz)，7.49(d，1H，J＝8.7Hz)，7.89(d，1H，J＝8.9Hz)，8.44和8.47(2s，共1H)，9.46和9.48(2s，共1H)，12.91和13.09(2s，共1H).Anal.(C28H32N4O3Si·0.3H2O)C，H，N.
(f)實施例23-3-[3-(4-羥甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯酚23類似於實施例3所述製備。用四丁基氟化銨處理23e(130.7mg，0.261mmol)得到白色固體23(61.6mg，64％)Rf＝0.22(70％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ2.04和2.07(2s，共3H)，4.86和4.97(2d，共2H，J＝6.0和5.7Hz)，5.10和5.23(2t，共1H，J＝5.6和6.0Hz)，6.76(d，1H，J＝7.2Hz)，6.85(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(m，3H)，7.37和7.58(dd和d，共1H，J＝7.2，1.9和7.7Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.67(d，1H，J＝8.1Hz)，8.39和8.42(2s，共1H)，9.43和9.45(2s，共1H)，12.81和12.96(2s，共1H)，13.65和13.70(2s，共1H).Anal.(C224H18N4O2·1.0CH3OH)C，H，N.實施例24-7-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉 (a)中間體24a-1，1，1-三氟-甲磺酸異喹啉-7-基酯向7-羥基異喹啉(1.9477g，13.24mmol，Lancaster Chemicals)在吡啶(14mL)中的冰冷(0℃)混合物內逐滴加入三氟甲磺酸酐(4.54g，16.10mmol)。0℃繼續攪拌1小時，然後室溫攪拌24小時。將溶液分配到二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析(50％乙酸乙酯/己烷)純化得到淺黃色油狀物三氟甲磺酸酯24a(3.27g，88％)Rf＝0.23(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(dd，1H，J＝9.0，2.5Hz)，7.80(d，1H，J＝5.8Hz)，8.06(d，1H，J＝9.0Hz)，8.23(d，1H，J＝2.5Hz)，8.55(d，1H，J＝5.7Hz)，9.39(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ118.33(q，J＝ 320Hz)，119.35，119.99，124.17，128.03，129.9，134.31，144.09，147.02，152.46.Anal.(C10H6F3NO3S·0.1H2O)C，H，N，S.
(b)中間體24b-7-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉向硼酸酯16a(282.9mg，0.594mmol)、粉狀磷酸鉀(344mg，1.62mmol)、二氯·1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵合鈀(II)(13mg，0.016mmol)和1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵(9mg，0.016mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的脫氣溶液內加入異喹啉三氟甲磺酸酯24a(150mg，0.540mmol)。混合物在80℃油浴中加熱6小時，然後冷卻並分配到乙酸乙酯(50mL)與飽和氯化鈉水溶液(25mL)之間。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。矽膠層析(10-75％乙酸乙酯/己烷)純化得到螢光粉紅凝膠24b(92.7mg，36％)Rf＝0.06(20％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s，9H)，0.94(t，2H，J＝8.4Hz)，3.64(t，2H，J＝8.1Hz)，5.79(s，2H)，7.30-8.09(m，14H)，8.26(d，2H，J＝12.9Hz).
(c)實施例24-7-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉類似於實施例3所述，用四丁基氟化銨處理中間體24b(86mg，0.18mmol)得到白色固體24(27.2mg，43％)Rf＝0.11(70％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ7.29(t，1H，J＝7.2Hz)，7.41(t，2H，J＝7.2Hz)，7.66(m，5H)，7.88(t，2H，J＝5.7Hz)，8.09(d，1H，J＝8.7Hz)，8.29(dd，1H，J＝ 8.4，1.8Hz)，8.51(m，3H)，9.41(s，1H)，13.28(s，1H).Anal.(C24H17N3·0.6CH2OH)C，H，N.實施例254-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉 (a)中間體25a-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑按照合成硼酸酯19e的類似方法，將碘化物7c』(2.36g，4.81mmol)轉化為硼酸酯25a(1.43g，61％)，為白色結晶固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.13(s，9H)，0.82(t，2H，J＝7.7Hz)，1.35(s，12H)，3.59(t，2H，J＝7.9Hz)，5.89(s，2H)，7.24(m，2H)，7.53(m，1H)，7.83(m，3H)，8.95(s，1H)，13.15(s，1H).Anal.(C26H35BN4O3Si)C，H，N.
(b)中間體25b-4-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉按照合成19f的類似方法偶聯4-溴異喹啉(238mg，1.14mmol)和硼酸酯25a(280.4mg，0.572mmol)，得到白色固體25b(237.5mg，84％)Rf＝0.20(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ-0.07(s，9H)，0.86(m，2H)，3.67(t，2H，J＝7.9Hz)，5.98(s，2H)，7.20(br m，2H)，7.55(br m，1H)，7.65(br m，1H)，7.71(m，4H)，8.07(d，1H，J＝8.7Hz)，8.27(dd，1H，J＝7.2，1.7Hz)，8.56(s，1H)，8.66(d，1H，J＝0.8Hz)，9.41(s，1H)，13.17(s，1H).
(c)實施例25-4-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉
25類似於實施例3所述製備。用四丁基氟化銨處理中間體25b(152.4mg，0.310mmol)得到白色泡沫體25(61.9mg，55％)Rf＝0.16(70％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.18(brm，2H)，7.56(br m，2H)，7.63(dd，1H，J＝8.5，1.7Hz)，7.81(m，4H)，8.27(dd，1H，J＝7.4，1.2Hz)，8.55(s，1H)，8.62(s，1H)，9.40(s，1H)，13.05(br s，1H)，13.84(s，1H).實施例263-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(3-羥基-丙基)-2-甲基-苯酚 (a)中間體26a-3-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-6-(3-羥基-丙基)-2-甲基-苯酚按照合成25b所述的類似方法，偶聯硼酸酯25a(303mg，0.618mmol)與碘化物22e(180.5mg，0.618mmol)，得到白色固體26a(124.4mg，38％)Rf＝0.30(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ-0.11(s，9H)，0.85(t，2H，J＝7.9Hz)，1.74(quint，2H，J＝7.0Hz)，2.08(s，3H)，2.66(t，2H，J＝7.7Hz)，3.47(q，2H，J＝5.3 Hz)，3.63(t，2H，J＝ 7.9Hz)，4.60(t，1H，J＝5.0Hz)，5.91(s，2H)，6.75(d，1H，J＝7.7Hz)，7.01(d，1H，J＝7.7Hz)，7.20(quint，2H，J＝8.1Hz)，7.49(m，2H)，7.71(d，1H J＝7.7Hz)，7.88(d，1H，J＝8.7Hz)，8.33(s，1H)，8.42(s，1H)，13.11(s，1H).Anal.(C30H36N4O3Si·0.6乙酸乙酯)C，H，N.
(b)實施例26-3-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(3-羥基-丙基)-2-甲基-苯酚按照實施例3的類似方法，用四丁基氟化銨脫保護26a(99.4mg，0.188mmol)，得到白色固體26(26.9mg，36％)Rf＝0.19(70％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ1.74(quint，2H，J＝7.4Hz)，2.08(s，3H)，2.66(t，2H，J＝7.4Hz)，3.47(q，2H，J＝5.1Hz)，4.59(t，1H，J＝5.1Hz)，6.74(d，1H，J＝7.7Hz)，7.00(d，1H，J＝7.7Hz)，7.19(quint，2H，J＝7.9Hz)，7.38(dd，1H J＝8.5，1.5Hz)，7.50(d，1H，J＝7.4Hz)，7.67(m，2H)，8.30(s，1H)，8.37(s，1H)，12.96(s，1H)，13.66(s，1H).Anal.(C24H22N4O2·0.4乙酸乙酯)C，H，N.實施例271-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-哌啶-4-醇 (a)中間體27a-4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-哌啶將咪唑(4.18g，61.4mmol)、4-羥基哌啶(2.07g，20.46mmol)和叔丁基二甲基氯化矽(4.63g，30.7mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，23℃攪拌4小時。混合物然後用碳酸氫鈉飽和水溶液(3×50mL)和水(50mL)洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮得到黃色油狀物27a(2.60g，59％)，放置後結晶。1H NMR(CDCl3)δ0.05(s，6H)，0.90(s，9H)，1.46(m，2H)，1.81(m，2H)，2.71(m，2H)，3.09(m，3H)，3.77(septet，1H，J＝3.9Hz)，.Anal.(C11H25NOSi·0.2CH2Cl2)C，H，N.
(b)中間體27b-5-{4-[(二甲基-乙基)-二甲基-甲矽烷氧基]-哌啶-1-基}-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑向27a(241.1mg，1.12mmol)和碘化物7a』(269.3mg，0.565mmol)在乙二醇二甲醚(DME，2.0mL)中的脫氣溶液內加入叔丁醇鈉(163mg，1.70mmol)、三(二亞苄基丙酮)合二鈀(O)(26mg，0.03mmol)和CyMAP-1(該配體的結構參見Old等，J.Am.Chem.Soc.，120，9722(1998))(33mg，0.085mmol)。80℃油浴加熱混合物17小時。冷卻到室溫後，混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，濾除黑色沉澱物。濾液用水(10mL)和氯化鈉飽和水溶液(10mL)洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析純化(10-50％乙酸乙酯/己烷)得到橙色油狀物27b(177.7mg，56％)。
Rf＝0.28(20％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(CDCl3)δ-0.06(s，9H)，0.09(s，6H)，0.90(m，2H)，0.92(s，9H)，1.80(m，2H)，1.97(m，2H)，3.07(m，2H)，3.44(m，2H)，3.58(t，2H，J＝8.4Hz)，3.92(m，1H)，5.69(s，2H)，7.29(m，2H)，7.41(m，6H)，7.61(d，2H，J＝8.7Hz).
(c)實施例27-1-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-哌啶-4-醇按照實施例3的類似方法，用四丁基氟化銨處理中間體27b(121.4mg，0.22mmol)得到黃色泡沫物27(33.1mg，47％)Rf＝0.15(70％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，1.86(m，2H)，2.83(m，2H)，3.47(m，2H)，3.61(m，1H)，4.68(d，1H，J＝4.2Hz)，7.22(m，2H)，7.37(m，5H)，7.55(d，1H，J＝16.5Hz)，7.69(d，2H，J＝7.2Hz)，12.89(s，1H).Anal.(C20H21N3O·0.4H2O·0.4乙酸乙酯)C，H，N.實施例281-[3-((E)-苯乙烯基-1H-吲唑-5-基)-哌啶-3-醇 (a)中間體28a-3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-哌啶按照與27a的合成類似的方法，將3-羥基哌啶鹽酸鹽(2.76g，20.06mmol)轉化為28a(2.92g，68％)，為一黃色油狀物，放置後結晶。1H NMR(CDCl3)δ0.05(s，6H)，0.89(s，9H)，1.46(m，2H)，1.77(m，2H)，2.39(brs，1H)，2.61(m，2H)，2.82(m，1H)，2.97(dd，1H，J＝12.3，2.7Hz)，3.66(septet，1H，J＝3.6Hz).Anal.(C11H25NOSi·0.2CH2Cl2)C，H，N.
(b)中間體28b-5-{3-[(二甲基-乙基)-二甲基-甲矽烷氧基]-哌啶-1-基}-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑28b按照類似於27b的合成方法製備。使用中間體7a』(269.3mg，0.565mmol)和28a(244mg，1.13mmol)生成棕色油狀物28b(212.0mg，66％)；Rf＝0.17(10％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3)δ-0.05(s，9H)，0.09(s，6H)，0.92(m，2H)，0.96(s，9H)，1.44(m，1H)，1.65-2.05(m，3H)，2.69(m，2H)，3.56(m，4H)，3.92(m，1H)，5.70(s，2H)，7.25(m，2H)，7.40(m，6H)，7.60(d，2H，J＝8.4Hz).Anal.(C32H49N3O2Si2·0.6H2O)C，H，N.
(c)實施例28-1-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-哌啶-3-醇按照實施例3的類似方法，用四丁基氟化銨處理中間體28b(181.5mg，0.322mmol)，得到黃色泡沫物28(47.6mg，46％)；Rf＝0.19(70％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(m，1H)，1.70(m，1H)，1.95(m，2H)，2.55(m，1H)，2.72(m 1H)，3.46(m，1H)，3.63(m，1H)，3.74(m，1H)，4.88(d，1H，J＝4.5Hz)，7.24(dd，1H，J＝9.0，1.8Hz)，7.33(t，1H，J＝72Hz)，7.42(m，5H)，7.63(d，1H，J＝16.5Hz)，7.76(d，2H，J＝7.2Hz)，12.97(s，1H).Anal.(C20H21N3O·0.3H2O)C，H，N.實施例29[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基]-甲醇 (a)中間體29a{2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基}-甲醇按照合成硼酸酯19e的類似方法，將碘化物23c(512.8mg，0.985mmol)轉化為硼酸酯29a(312.0mg，61％)，白色泡沫；Rf＝0.28(5％甲醇/二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ-0.13(s，9H)，0.83(t，2H，J＝7.7Hz)，1.35(s，12H)，3.60(t，2H，J＝8.1Hz)，4.87(br s，1H)，5.06(br s，1H)，5.24(m，1H)，5.90(s，2H)，7.26(m，2H)，7.40和7.71(2d，共1H，J＝7.2Hz和7.9Hz)，7.82(m，2H)，8.95(s，1H)，12.93和13.10(2s，共1H).Anal.(C27H37BN4O4Si.0.5H2O)C，H，N.
(b)中間體29b-{2-[5-異喹啉-4-基-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基}-甲醇
按照合成19f的類似方法，偶聯4-溴異喹啉(193mg，0.927mmol)與硼酸酯29a(241.2mg，0.463mmol)，生成白色泡沫物29b(171.1mg，71％)；Rf＝0.22(75％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ-0.08(s，9H)，0.88(t，2H，J＝7.7Hz)，3.68(t，2H，J＝7.9Hz)，4.88(d，2H，j＝5.3Hz)，5.05和5.25(2br s，共1H)，5.98(s，2H)，7.22(m，2H)，7.40和7.57(2m，共1H)，7.77(m，4H)，8.07(d，1H，J＝8.5Hz)，8.27(dd，1H，J＝7.2，1.5Hz)，8.57(s，1H)，8.70(br s，1H)，9.41(s，1H)，12.97和13.14(2s，共1H).Anal.(C30H31N5O2Si.0.4H2O)C，H，N.
(c)實施例29-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基]-甲醇29類似於實施例3所述製備。用四丁基氟化銨處理中間體29b(129.0mg，0.247mmol)得到白色粉末29(58.3mg，60％)。1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ4.88(t，2H，J＝6.2Hz)，5.03和5.23(26，共1H，J＝5.6和6.2Hz)，7.20(m，2H)，7.38和7.53(m和d，共1H，J＝7.4Hz(雙峰))，7.63(dd，1H，J＝8.7，1.3Hz)，7.82(m，4H)，8.27(d，1H，J＝7.4Hz)，8.55(s，1H)，8.63和8.66(2s，共1H)，9.40(s，1H)，12.87和13.02(2s，共1H)，13.81和13.86(2s，共1H).Anal.(C24H17N5O.0.4H2O.0.3CH2Cl2)C，H，N.實施例302-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基]-乙醇 (a)中間體30a-2-{2-[5-異喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基}-乙醇
在40psi氫氣壓下振搖10％鈀-碳(66mg)和2-(2-氨基-3-硝基苯基)乙醇[有關該試劑的合成參見Seno，Kaoru；Hagishita，Sanji；Sato，Tomohiro；Kuriyama，Kaoru；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；2012(1984)](531.5mg，2.92mmol)在無水乙醇(50mL)中的懸浮液3小時。過濾和濃縮後，得到紅色油狀2-(2，3-二氨基苯基)乙醇粗品(474.4mg)，放置後結晶；Rf＝0.08(75％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ2.58(t，2H，J＝6.9Hz)，3.53(t，2H，J＝7.2Hz)，4.32(br s，5H)，6.29(m，2H)，6.40(dd，1H，J＝6.9，2.1Hz).
上述二胺粗品無需進一步純化，在硫存在下，類似中間體7c』的合成與醛19f(1.10g，2.81mmol)縮合，得到黃色泡沫物30a(930.8mg，63％)Rf＝0.19(乙酸乙酯)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ3.10(m，2H)，3.71(s，3H)，3.74(m，2H)，4.66和4.80(2br s，共1H)，5.82(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.05(m，2H)，7.39(m，3H)，7.65(d，1H，J＝9.2Hz)，7.81(m，3H)，8.00(m，1H)，8.26(dd，1H，J＝7.2，2.1Hz)，8.54(s，1H)，8.65(s，1H)，9.39(s，1H)，12.96和13.02(2s，共1H).
(b)實施例30-2-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基]-乙醇按照實施例19的類似合成方法脫保護中間體30a(169.1mg，0.322mmol)，得到白色粉末物30(28.2mg，22％)；Rf＝0.33(乙酸乙酯)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ3.11(m，2H)，3.73(m，2H)，4.68和4.85(2t，共1H，J＝5.2和5.5Hz)，7.04(m，2H)，7.35和7.47(2d，共1H，J＝7.9和7.2Hz)，7.63(d，1H，J＝8.7Hz)，7.83(m，4H)，8.26(d，1H，J＝7.5Hz)，8.55(s，1H)，8.63(s，1H)，9.39(s，1H)，12.97和13.01(2s，共1H)，13.86和13.87(2s，共1H).Anal.(C25H19N5O·0.3H2O·0.4乙酸乙酯·0.06S)C，H，N.實施例31[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基甲基]-二甲基-胺 (a)中間體31a-{2-[5-異喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基}-甲醇按照與19h的合成類似的方法，在硫存在下縮合醛19f(3.67g，9.33mmol)和二胺23b(1.29g，9.33mmol)，得到黃色固體31a(2.60g，54％)Rf＝0.19(75％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ3.71(s，3H)，4.88(d，2H，J＝5.5Hz)，5.04和5.25(2t，共1H，J＝5.6和6.1Hz)，5.81和5.83(2s，共2H)，6.93(d，2H，J＝8.5Hz)，7.21(m，2H)，7.38和7.54(2d，共3H，J＝7.4和7.5Hz)，7.66(d，1H，J＝8.7Hz)，7.77(m，3H)，8.01(dd，1H，J＝8.7，4.0Hz)，8.26(d，1H，J＝7.7Hz)，8.54和8.55(2s，共1H)，8.65和8.68(2s，共1H)，9.39(s，1H)，12.88和13.05(2s，共1H).Anal.(C32H25N5O2·0.3H2O)C，H，N.
(b)中間體31b-{2-[5-異喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基甲基}-二甲基-胺向31a(527.5mg，1.03mol)和二異丙基乙胺(153.3mg，1.19mmol)在四氫呋喃(12.0mL)中的溶液[在冰浴中冷卻到0℃]內逐滴加入甲磺醯氯(119.3mg，1.04mmol)。0℃攪拌2.5小時後，反應燒瓶配置乾冰冷卻的指形回流冷卻管，向反應溶液內加入二甲胺氣體冷凝物，直至體積增加到大約5mL。0℃繼續攪拌4小時，然後室溫攪拌15小時。混合物分配到乙酸乙酯(100mL)與碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL)之間。有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮和柱層析(矽膠，5-10％甲醇/二氯甲烷)，得到淺黃色固體31b(250.2mg，45％)Rf＝0.26(10％甲醇/二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.20(s，6H)，3.71(s，3H)，3.84(s，2H)，5.83(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.14(m，2H)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，7.48(m，1H)，7.67(d，1H，J＝8.9Hz)，7.77(quintet，2H，J＝6.4Hz)，7.89(m，1H)，8.00(d，1H，J＝8.9Hz)，8.26(d，1H，J＝7.5Hz)，8.55(s，1H)，8.71(s，1H)，9.39(s，1H)，13.03(br s，1H).Anal.(C34H30N6O·1.1H2O)C，H，N.
(c)實施例31-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基甲基]-二甲基-胺31b(125.7mg，0.233mmol)、茴香醚(252mg，2.33mmol)、三氟乙酸(2.3mL)與濃硫酸(0.2mL)的混合物在室溫下攪拌66小時，然後逐滴加到快速攪拌的碳酸氫鈉飽和水溶液(75mL)與乙酸乙酯(25mL)混和液內。分離各層，水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，矽膠層析(25-40％甲醇/二氯甲烷)純化得到白色粉末31(35.8mg，37％)Rf＝0.09(10％甲醇/二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ2.15和2.21(2brs，共6H)，3.80(s，2H)，7.12(br s，2H)，7.40和7.54(2m，共1H)，7.64(d，1H，J＝9.0Hz)，7.83(m，4H)，8.26(d，1H，J＝7.5Hz)，8.55(s，1H)，8.63和8.73(2br s，共1H)，9.39(s，1H)，13.02(br s，1H)，13.83(br s，1H).Anal.(C26H22N6·0.7H2O·1.0CH3OH)C，H，N.實施例32[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基甲基]-甲基-胺 (a)中間體32a-{2-[5-異喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基甲基}-甲基-胺按照與31b的合成類似的方法，用甲磺醯氯和二異丙基乙胺0℃處理醇31a(516.6mg，1.01mmol)1小時。隨後加入甲胺的四氫呋喃溶液(2.0M，5.0mL)代替冷凝氣體，繼續在室溫下攪拌15小時。類似於31b進行萃取後處理和矽膠層析，得到灰白色固體單-甲基類似物32a(170.5mg，32％)Rf＝0.16(1∶20∶300濃NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷).1H NMR(DMSO-d6)δ2.26(s，3H)，3.71(s，3H)，4.03(s，2H)，5.82(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.14(d，2H，J＝ 4.7Hz)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，7.46(m，1H)，7.67(dd，1H，J＝8.7，1.3Hz)，7.77(m，2H)，7.89(d，1H，J＝7.7Hz)，8.01(d，1H，J＝8.5Hz)，8.25(dd，1H，J＝7.0，1.8Hz)，8.55(s，1H)，8.68(s，1H)，9.39(s，1H).Anal.(C33H28N6O·0.6H2O)C，H，N.
(b)實施例32-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基甲基]-甲基-胺類似於31的合成進行脫保護，得到灰白色泡沫體32(47.5mg，63％)Rf＝0.29(1∶20∶100濃NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H，J＝4.5Hz)，7.47(m，1H)，7.64(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.83(m，4H)，8.26(d，1H，J＝7.2Hz)，8.56(s，1H)，8.66(s，1H)，9.39(s，1H).Anal.(C25H20N6·1.0EtOH·0.2己烷) C，H，N.實施例334-[(4-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉 (a)中間體33a-4-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-(4-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉
按照與31b的合成類似的合成方法，將醇31a(435.0mg，0.850mmol)用甲磺醯氯和二異丙基乙胺0℃處理2小時。加入吡咯烷(605mg，8.5mmol)，溫熱混合物至室溫保持20小時。類似於31b所述進行萃取後處理和矽膠層析，得到黃色泡沫體33a(303.0mg，63％)Rf＝0.13(1∶20∶400濃NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷).1H NMR(DMSO-d6)δ1.61(br s，4H)，2.51(br s，4H)，3.71(s，3H)，3.97(s，2H)，5.83(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.14(d，2H，J＝3.6 Hz)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，7.45(m，1H)，7.67(d，1H，J＝8.5Hz)，7.76(m，2H)，7.89(m，1H)，8.00(d，1H，J＝8.7Hz)，8.25(d，1H，J＝6.6Hz)，8.54(s，1H)，8.70(br s，1H)，9.39(s，1H)，13.03(br s，1H).Anal.(C36H32N6O·0.2CH2Cl2)C，H，N.
(b)實施例33-4-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉室溫攪拌33a(109.2mg，0.193mmol)在25％濃硫酸/三氟乙酸(2.0mL)中的溶液21小時，然後逐滴加到快速攪拌的四氫呋喃(25mL)與飽和碳酸鈉水溶液(25mL)混和液內。加入乙酸乙酯(25mL)和水(15mL)，分層。水層用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合併的有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。矽膠層析(1∶20∶100濃NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷)純化得到白色粉末33(25.4mg，30％).
1H NMR(CD3OD)δ1.77(br s，4H)，2.69(br s，4H)，4.12(s，2H)，7.24(d，2H，J＝4.0Hz)，7.80(m，5H)，8.06(d，1H，J＝7.9Hz)，8.23(d，1H，J＝7.5Hz)，6.53(s，1H)，8.69(s，1H)，9.29(s，1H).Anal.(C28H24N6·0.9MeOH)C，H，N.實施例344-{3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1H-吲唑-5-基}-異喹啉 (a)中間體34a-4-{1-(4-甲氧基-苄基)-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1H-吲唑-5-基}-異喹啉按照合成33a的類似方法，將醇30a(441.5mg，0.84mmol)轉化為34a(204.6mg，42％)，為灰白色粉末Rf＝0.08(1∶20∶400濃NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷).1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(br s，4H)，2.31(br s，4H)，2.79(m，2H)，3.07(m，2H)，3.71(s，3H)，5.81(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，6.98(d，1H，J＝7.2Hz)，7.08(t，1H，J＝7.7Hz)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，7.39(m，1H)，7.66(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.76(m，2H)，7.89(d，1H，J＝7.7Hz)，8.01(d，1H，J＝8.7Hz)，8.25(d，1H，J＝7.4Hz)，8.53(s，1H)，8.75(br s，1H)，9.38(s，1H)，13.00(br s，1H).Anal.(C37H34N6O·0.6H2O)C，H，N.
(b)實施例34-4-{3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1H-吲唑-5-基}-異喹啉34類似於實施例33所述製備。用3∶1三氟乙酸/硫酸處理34a(66.2mg，0.114mmol)得到白色粉末物34(24.7mg，47％)Rf＝0.38(1∶20∶100濃NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷).1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(br m，6H)，2.27(br m，2H)，2.80(m，2H)，3.07(m，2H)，6.98(d，1H，J＝7.2Hz)，7.09(t，1H，J＝7.5Hz)，7.36(br s，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.82(m，4H)，8.26(d，1H，J＝7.4Hz)，8.54(s，1H)，8.75(br s，1H)，9.39(s，1H)，12.98(br s，1H)，13.79(s，1H).Anal.(C29H26N6·0.7EtOH)C，H，N.實施例353-([2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-丙-1-醇 (a)中間體35a-環丙基甲基-{2-[5-異喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基甲基}-胺
按照合成31b的類似方法，醇31a(512.0mg，1.00mmol)用甲磺醯氯和二異丙基乙胺0℃處理1小時。然後加入氨基甲基環丙烷(712mg，10.0mmol)，室溫下繼續攪拌15小時。類似31b進行萃取後處理和柱層析，得到灰白色粉末中間體35a(209.3mg，37％)Rf＝0.16(1∶20∶300濃NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷).1H NMR(DMSO-d6)δ-0.24(br s，2H)，-0.04(br s，2H)，0.66(br s，1H)，2.30(br s，2H)，3.71(s，3H)，4.04(br s，2H)，5.63(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.11(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，7.42(m，1H)，7.67(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.76(m，2H)，7.87(d，1H，J＝8.1Hz)，8.02(d，1H，J＝8.7Hz)，8.25(dd，1H，J＝6.8，1.9Hz)，8.53(s，1H)，8.68(br s，1H)，9.38(s，1H).Anal.(C36H32N6O·0.5H2O)C，H，N.
(b)實施例353-{[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-丙-1-醇35類似於實施例33所述製備。用3∶1三氟乙酸/硫酸處理35a(107.1mg，0.19mmol)，得到白色粉末狀開環類似物35(25.3mg，29％)Rf＝0.35(1∶20∶100濃NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷).1H NMR(CD3OD)δ0.67(d，3H，J＝6.8Hz)，1.33(m，1H)，1.80(m，1H)，2.60(m，1H)，2.75(m，1H)，3.20(m，1H)，4.26(s，2H)，7.22(m，2H)，7.57(d，1H，J＝7.7Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.7，1.7Hz)，7.79(m，3H)，7.99(d，1H，J＝7.5Hz)，8.22(d，1H，J＝7.5Hz)，8.51(s，1H)，8.72(br s，1H)，9.29(s，1H).13CNMR(CD3OD，DEPT)δ15.0(CH3)，35.6(CH)，50.9(CH2)，54.0(CH2)，67.4(CH2)，111.7(CH)，123.4(CH)，124.0(CH)，124.3(CH)，125.8(CH)，128.9(CH)，129.3(CH)，130.4(CH)，132.6(CH)，142.9(CH)，152.6(CH).Anal.(C28H26N6O·0.6CH2Cl2·0.4己烷)C，H，N.實施例36二乙基-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基甲基]-胺 (a)中間體36a-二乙基-{2-[5-異喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基甲基}-胺按照類似於31b的方法，醇31a(511.4mg，1.00mmol)用甲磺醯氯和二異丙基乙胺0℃處理2.5小時。然後加入二乙胺(731.4mg，10.0mmol)，繼續在室溫下攪拌25小時。類似於31b所述進行萃取後處理和柱層析，得到黃色泡沫物中間體36a(434.6mg，77％)Rf＝0.22(1∶20∶400濃NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ0.87和1.01(2br s，共6H)，2.41和2.56(2br s，共4H)，3.71(s，3H)，3.89和3.94(2br s，共2H)，5.82(s，2H)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，7.13(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，7.50(m，1H)，7.67(d，1H，J＝8.7Hz)，7.76(m，2H)，7.91(m，1H)，8.01(d，1H，J＝8.7Hz)，8.25(dd，1H，J＝6.6，1.9Hz)，8.53(s，1H)，8.63和8.77(2br s，共1H)，9.38(s，1H)，13.02(s，1H).Anal.(C36H34N6O·0.4H2O)C，H，N.
(b)實施例36-二乙基-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基甲基]-胺類似於實施例33，用3∶1三氟乙酸/硫酸處理36a(266.5mg，0.47mmol)得到白色粉末36(67.5mg，32％)Rf＝0.30(1∶20∶200濃NH4OH∶乙醇∶二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰雙重出現]δ0.94(br m，6H)，2.44和2.55(2br s，共4H)，3.94(br s，2H)，7.14(br s，2H)，7.39和7.50(2br s，共1H)，7.64(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.77(m，4H)，8.25(d，1H，J＝7.4Hz)，8.54(s，1H)，8.63和8.74(2br s，共1H)，9.39(s，1H)，12.99(s，1H)，13.81(s，1H).Anal.(C28H26N6·0.5EtOH)C，H，N.實施例37乙基-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基甲基]-胺 (a)中間體37a-乙基-{2-[5-異喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基甲基}-胺按照類似於31b的合成方法，醇31a(371.5mg，0.726mmol)用甲磺醯氯和二異丙基乙胺0℃處理2.5小時。反應燒瓶然後配置乾冰冷卻的指形冷凝器，乙胺氣體冷凝加到反應溶液中，直至體積增加到約5mL。室溫繼續攪拌15小時。類似於31b進行萃取後處理和柱層析，得到淺黃色泡沫狀中間體37a(260.1mg，67％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(brs，3H)，3.39(br s，2H)，3.71(s，3H)，4.04(s，2H)，5.82(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.12(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，7.44(m，1H)，7.67(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.76(m，2H)，7.89(m，1H)，8.01(d，1H，J＝8.7Hz)，8.25(dd，1H，J＝6.6，1.9Hz)，8.54(s，1H)，8.67(s，1H)，9.39(s，1H).Anal.(C34H30N6O·0.7H2O)C，H，N.
(b)實施例37-乙基-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基甲基]-胺類似於實施例33所述，用3∶1三氟乙酸/硫酸處理37a(123.3mg，0.229mmol)，得到灰白色粉末37(21.8mg，23％)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(br s，3H)，2.57(br s，2H)，4.10(s，2H)，7.13(m，2H)，7.46(m，1H)，7.64(dd，1H，J＝8.7，1.7Hz)，7.80(m，4H)，8.26(dd，1H，J＝7.2，1.7Hz)，8.55(s，1H)，8.66(s，1H)，9.39(s，1H)，13.85(br s，1H).Anal.(C26H22N6·0.6EtOH·1.0CH2Cl2)C，H，N.實施例38異丙基-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基甲基]-胺 (a)中間體38a-異丙基-{2-[5-異喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基甲基}-胺按照類似於31b的方法，用甲磺醯氯和二異丙基乙胺0℃處理醇31a(518.0mg，1.01mmol)2.5小時。然後加入異丙胺(597mg，10.1mmol)，在室溫下繼續攪拌24小時。類似於31b所述進行萃取後處理和柱層析，得到黃色泡沫體中間體38a(417.8mg，75％)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.77(br s，6H)，2.63(br s，1H)，3.71(s，3H)，4.02(br s，2H)，5.82(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.11(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，7.42(m，1H)，7.67(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.76(m，2H)，7.88(d，1H，J＝7.7Hz)，8.02(d，1H，J＝8.7Hz)，8.25(dd，1H，J＝6.6，2.1Hz)，8.53(s，1H)，8.69(br s，1H)，9.38(s，1H).Anal.(C35H32N6O·0.7H2O)C，H，N.
(b)實施例38-異丙基-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基甲基]-胺38類似於實施例33所述製備。用3∶1三氟乙酸/硫酸處理38a(243.3mg，0.44mmol)得到灰白色粉末38(89.9mg，47％)。
1H NMR(CD3OD)δ1.03(d，6H，J＝6.4Hz)，2.99(septet，1H，J＝6.4Hz)，4.27(s，2H)，7.23(m，2H)，7.57(dd，1H，J＝7.7，1.1Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.7，1.7Hz)，7.81(m，3H)，8.01(d，1H，J＝8.3Hz)，8.23(d，1H，J＝7.5Hz)，8.51(s，1H)，8.71(brs，1H)，9.30(s，1H).實施例39叔丁基-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基甲基]-胺 (a)中間體39a-叔丁基-{2-[5-異喹啉-4-基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基甲基}胺按照31b的類似方法，將醇31a(623.2mg，1.22mmol)在0℃下用甲磺醯氯和二異丙基乙胺處理1小時。然後加入叔丁胺(890mg，12.2mmol)，在室溫下繼續攪拌20小時。類似31b所述進行萃取後處理和柱層析，得到黃色泡沫狀中間體39a(299.7mg，43％)1H NMR(CD3OD)δ1.01(s，9H)，3.76(s，3H)，4.11(s，2H)，5.78(s，2H)，6.91(d，2H，J＝8.7Hz)，7.19(m，2H)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，7.50(dd，1H，J＝7.9，1.1Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.7，1.7Hz)，7.77(m，3H)，7.95(d，1H，J＝7.9Hz)，8.22(dd，1H，J＝7.0，1.7Hz)，8.48(s，1H)，8.74(s，1H)，9.29(s，1H).Anal.(C38H34N6O·0.3H2O)C，H，N.
(b)實施例39-叔丁基-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基甲基]胺室溫攪拌39b(103.7mg，0.183mmol)、三氟甲磺酸(0.48ml)、和三氟乙酸(1.6mL)的溶液17小時，然後100℃再攪拌1.5小時。將此溶液逐滴加到快速攪拌著的濃NH4OH水溶液(10mL)、水(10mL)與乙酸乙酯(10mL)混合物內。類似實施例33所述進行萃取和純化，得到白色粉末39(40.2mg，49％)1H NMR(CD3OD)δ1.30(s，9H)，4.56(s，2H)，7.33(m，2H)，7.68(m，2H)，7.81(m，3H)，8.01(d，1H，J＝8.5Hz)，8.25(d，1H，J＝8.5Hz)，8.51(s，1H)，8.73(s，1H)，9.32(s，1H).Anal.(C28H26N6·1.6HOAc)C，H，N.實施例404-[3-(4-咪唑-1-基甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]異喹啉 (a)中間體40a-4-[3-(4-咪唑-1-基甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉按照31b的類似方法，將醇31a(572.0mg，1.12mmol)在0℃下用甲磺醯氯和二異丙基乙胺處理1小時。然後加入咪唑(761mg，11.2mmol)，在室溫下繼續攪拌24小時。類似31b所述進行萃取後處理與柱層析，得到白色泡沫中間體40a(269.1mg，43％)1H NMR(CD3OD)δ3.77(s，3H)，5.58(s，2H)，5.79(s，2H)，6.73(br s，1H)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，7.07(d，1H，J＝7.4Hz)，7.23(m，2H)，7.36(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53-7.83(m，6H)，8.03(d，1H，J＝7.9Hz)，8.22(d，1H，J＝7.9Hz)，8.51(s，1H)，8.73(brs，1H)，9.28(s，1H).Anal.(C35H27N7O)C，H，N.
(b)實施例40-4-[3-(4-咪唑-1-基甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉60℃攪拌40a(152.0mg，0.271mmol)、三氟甲磺酸(0.271ml)、和三氟乙酸(2.71mL)的溶液1小時。將此溶液逐滴加到快速攪拌著的濃NH4OH水溶液(10mL)、水(10mL)、THF(10mL)與乙酸乙酯(20mL)混合物內。類似實施例33所述進行萃取和純化，從而得到粉紅色固體40粗品(24.9mg)，1NMR光譜顯示仍含有雜質。用丙酮研製得到粉紅色粉末40純品(11.0mg，9％)1H NMR(CD3OD)δ5.59(s，2H)，6.74(brs，1H)，7.08(d，1H，J＝7.4Hz)，7.25(m，2H)，7.55-7.85(m，6H)，8.07(d，1H，J＝7.9Hz)，8.24(d，1H，J＝7.5Hz)，8.54(s，1H)，8.72(brs，1H)，9.30(s，1H).HRMS計算值C27H20N7442.1780(MH+)，實測值442.1794.實施例415-(3-甲基-吡啶-4-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑 (a)中間體41a-5-(3-甲基-吡啶-4-基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑在氬氣衝洗過的燒瓶中，攪拌中間體16a(300mg，0.63mmol)、4-溴-3-甲基-吡啶(參見Baliki等，Gazz，Chim.Ital.124，9，1994，385-386)(112mg，0.65mmol)與碳酸鈉(140mg，1.3mmol)在DME(6mL)/H2O(1mL)中的混合物。加入四(三苯膦)鈀(O)(60mg，0.05mmol)，在氬氣氛下回流攪拌反應物24小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥後真空濃縮。矽膠層析純化(20％乙酸乙酯/己烷)得到234mg(84％)中間體41a，為一清亮透明油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.52(d，1H，J＝7.8Hz)，7.95(s，1H)，7.24-7.67(m，10H)，5.78(s，2H)，3.64 (t，2H，J＝8.1Hz)，2.33(s，3H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).Anal.(C27H31N3OSi·0.2H2O)C.H.N.
(b)實施例41-5-(3-甲基-吡啶-4-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑中間體41a(218mg，0.49mmol)在乙二胺(0.34mL，4.9mmol)與TBAF(1M THF溶液，2.5mL，2.5mmol)混合物中72℃攪拌20小時。溶液用乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。矽膠層析純化(1∶1∶1乙酸乙酯/THF/己烷)，得到122mg(79％)白色固體標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，8.52(s，1H)，8.46(d，1H，J＝4.8Hz)，8.22(s，1H)，7.55-7.73(m，5H)，7.26-7.44(m，5H)，2.31(s，3H).分析(C21H17N3)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值312，實測值312；[m-H]/z計算值310，實測值310。實施例425-(4-氯-吡啶-3-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑 (a)中間體42a-5-(4-氯-吡啶-3-基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑類似中間體41a所述，使用中間體16a和4-氯-3-碘-吡啶(參見Cho等，Heterocycles，43，8，1996，1641-1652)製備標題化合物，收率73％.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.52(d，1H，J＝7.8Hz)，8.08(s，1H)，7.26-7.70(m，10H)，5.79(s，2H)，3.64(t，2H，J＝8.1Hz)，0.94(t， 2H，J＝8.1Hz)，-0.03(s，9H ).Anal.(C26H26ClN3OSi·0.3H2O)C，H，N.
(b)實施例42-5-(4-氯-吡啶-3-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑按照實施例41的類似方法，通過中間體42a的SEM-脫保護製備標題化合物，收率66％.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，8.70(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5.4Hz)，8.31(s，1H)，7.63-7.73(m，4H)，7.57(d，2H，J＝4.2Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.26-7.40(m，3H).分析(C20H14ClN3·0.05H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值332/334，實測值332/334；[m-H]/z計算值330/332，實測值330/332。實施例435-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑 (a)中間體43a-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑類似於中間體41a的製備方法，用中間體16a和3-溴-4-甲基-吡啶製備標題化合物，收率90％.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.50(d，1H，J＝7.8Hz)，7.95(s，1H)，7.23-7.67(m，10H)，5.78(s，2H)，3.64(t，2H，J＝8.1Hz)，2.33(s，3H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).Anal.(C27H31N3OSi)C，H，N.
(b)實施例43-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑按照實施例41的類似方法，通過中間體43a的SEM-脫保護製備標題化合物，收率48％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，8.47(s，1H)，8.44(d，1H，J＝4.8Hz)，820(s，1H)，7.71(d，2H，J＝7.2Hz)，7.55-7.64(m，3H)，7.26-7.42(m，5H)，2.31(s，3H).分析(C21H17N3·0.13H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值312，實測值312；[m-H]/z計算值310，實測值310。實施例445-氟-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉 (a)中間體44a-4-溴-5-氟-異喹啉在48％氟硼酸(15mL)/EtOH(15mL)中攪拌5-氨基-4-溴-異喹啉(參見Gordon等，J.Heterocycl.Chem.，4，1967，410-411)(1.86g，8.34mmol)至完全溶解。冷卻溶液至0℃，逐滴加入亞硝酸鈉(660mg，9.59mmol)的水(1mL)溶液。溶液用乙醚(30mL)稀釋，過濾收集褐色氟硼酸重氮鹽，在真空下乾燥。將固體物置於燒瓶內，小心用火焰加熱以排除氮氣。暗棕色殘留物用10％NaOH稀釋，進而用氯仿萃取。有機物用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥並真空濃縮。矽膠層析純化(40％-50％乙酸乙酯/己烷)得到798mg(42％)白色固體4-溴-5-氟-異喹啉1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.36(d，1H，J＝2.4Hz)，8.74(s，1H)，8.07-8.11(m，1H)，7.70-7.80(m，2H).Anal.(C9H5BrFN)C，H，N.
(b)中間體44b-5-氟-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉類似於中間體41a的製備方法，用中間體16a和4-溴-5-氟-異喹啉製備標題化合物，收率83％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.32(d，1H，J＝1.8Hz)，8.52(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，7.26-7.66(m，11H)，5.80(s，2H)，3.67(t，2H，J＝8.1Hz)，0.95(t，2H，J＝8.1H2)，-0.03(s，9H).Anal.(C30H30FN3OSi·0.2H2O)C，H，N.
(c)實施例44-5-氟-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉按照實施例41的類似方法，通過中間體44b的SEM-脫保護製備標題化合物，收率83％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，9.44(d，1H，J＝1.8Hz)，8.47(s，1H)，8.29(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.2Hz)，7.44-7.78(m，8H)，7.35(t，2H，J＝7.2Hz)，7.24(t，1H，J＝7.2Hz).分析(C24H16FN3·0.6H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值366，實測值366；[m-H]/z計算值364，實測值364。實施例454-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉-8-基胺 (a)中間體45a-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉-8-基胺類似於中間體41a的製備方法，用中間體16a和8-氨基-4-溴-異喹啉(參見Elpern等，J.Amer.Chem.Soc.，68，1946，1436)製備標題化合物，收率82％.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.36(d，1H，J＝0.6Hz)，8.53(s，1H)，8.13(s，1H)7.26-7.72(m，11H)，6.86(dd，1H，J＝7.5，0.6Hz)，5.81(s，2H)，4.51(s，2H)，3.66(t，2H，J＝8.1Hz)，0.96(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.03(s，9H).Anal.(C30H32N4OSi)C，H，N.
(b)實施例45-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉-8-基胺按照實施例41的類似方法，通過中間體45a的SEM-脫保護製備標題化合物，收率70％.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，9.50(s，1H)，8.36(s，1H)，8.26(s，1H)，7.24-7.71(m，10H)，6.91(d，1H，J＝7.8Hz)，6.77(t，1H，J＝7.8Hz)，6.33(s，2H).分析(C24H18N4·0.45H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值363，實測值363。實施例465-(4-氯-5-乙基-吡啶-3-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑 (a)中間體46a-4-氯-3-乙基-5-碘-吡啶-20℃下通過向二異丙基胺(0.345mL，2.42mmol)的THF(5mL)溶液中加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，0.95mL，2.38mmol)製備LDA。10分鐘後，冷卻溶液到-78℃。逐滴加入4-氯-3-碘吡啶(500mg，2.09mmol)的THF(3mL)溶液，攪拌反應物30分鐘。加入碘乙烷(0.2mL，2.5mmol)，-78℃攪拌反應物1小時，然後溫熱到0℃再攪拌1小時。加飽和氯化銨溶液終止反應，用飽和碳酸氫鈉調節呈鹼性，繼而以乙酸乙酯萃取。有機物用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，並且真空濃縮。矽膠層析純化(20％乙酸乙酯/己烷)得到429mg(77％)蠟狀白色固體4-氯-3-乙基-5-碘-吡啶。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.33(s，1H)，2.83(q，2H，J＝7.5Hz)，1.26(t，3H，J＝7.5Hz).Anal.(C7H7ClIN)C，H，N.
(b)中間體46b-5-(4-氯-5-乙基-吡啶-3-基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑類似於中間體41a的製備方法，用中間體16a和4-氯-3-乙基-5-碘-吡啶製備標題化合物，收率69％.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(d，2H，J＝3.3Hz)，8.06(s，1H)7.26-7.69(m，9H)，5.79(s，2H)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，2.88(q，2H，J＝7.5Hz)，1.35(t，3H，J＝7.5Hz)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.03(s，9H).Anal.(C26H32ClN3OSi)C，H，N.
(c)實施例46-5-(4-氯-5-乙基-吡啶-3-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑按照實施例41的類似方法，通過中間體46b的SEM-脫保護製備標題化合物，收率80％.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.27(s，1H)，7.55-7.72(m，5H)，7.26-7.48(m，4H)，2.83(q，2H，J＝7.5Hz)，1.26(t，2H，J＝7.5Hz).分析(C22H18N3Cl·0.3H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值360，實測值360.實施例473-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲氧基-苯酚 (a)中間體47a-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-{2-甲氧基-3-{2-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-乙氧基}-苯基}-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑類似於中間體7d』的製備方法，用中間體7c』和2-甲氧基-3-[2-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基)-乙氧基]-硼酸(參見Kania，Braganza等，專利申請「用於抑制蛋白激酶的化合物與藥物組合物，以及他們的應用方法」，52頁第10行-53頁第26行；以及59頁第16行-60頁第4行，美國臨時申請序列號60/142,130，申請日為1999年7月2日，該文獻的內容在此完全併入引作參考)製備標題化合物，收率92％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，8.79(s，1H)，7.86-7.89(m，1H)，7.79(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.63(d，1H，J＝8.7Hz)，7.49-7.52(m，1H)，7.28-7.31(m，3H)，7.19(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，7.15(d，1H，J＝7.8Hz)，5.82(s，2H)，5.34(s，2H)，3.86(t，2H，J＝8.4Hz)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，3.59(s，3H)，0.92-1.02(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.03(s，9H).
(b)實施例47-3-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲氧基苯酚按照實施例41的類似方法，通過中間體47a的SEM-脫保護製備標題化合物，收率61％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.64(s，1H)，12.98(s，1H)，9.36(s，1H)，8.59(s，1H)，7.68(dd，1H，J＝8.4，0.6Hz)，7.60(br s，2H)，7.59(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.18-7.22(m，2H)，7.03(t，1H，J＝7.8Hz)，6.83-6.92(m，2H)，3.46(s，3H).分析(C21H16N4O2·1.0H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值357，實測值357；[m-H]/z計算值355，實測值355。實施例483-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(1H-吲哚-4-基)-1H-吲唑 (a)中間體48a-4-溴-(叔丁基-二甲基-甲矽烷基)-1H-吲哚氫化鈉(60％礦物油分散物，1.84g，46mmol)用己烷洗滌，然後在0℃、氬氣氛下於THF(30mL)中攪拌。緩慢加入4-溴吲哚(3.0g，15.3mmol)/THF(10mL)，攪拌反應物1小時，同時溫熱至室溫。加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯(3.5g，23mmol)，攪拌反應16小時，然後用乙醚(100mL)稀釋，並且緩慢加水驟冷。分出有機物，用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥並真空濃縮。矽膠層析純化(5％乙醚/己烷)，得到4.28g(90％)白色固體中間體48a。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(d，1H，J＝3.3Hz)，7.00(t，1H，J＝8.1Hz)，6.67(dd，1H，J＝3.3，0.gHz)，0.92(s，9H)，0.60(s，6H).Anal.(C14H20BrNSi)C，H，N.
(b)中間體48b-1-(叔丁基二甲基甲矽烷基)-1H-吲哚-4-硼酸-78℃下在乾燥THF(15mL)中攪拌中間體48a(2.22g，7.16mmol)。緩慢加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，3.45mL，8.6mmol)。攪拌反應20分鐘，然後在-78℃下通過套管轉移到裝有硼酸三甲酯(8.0mL，72mmol)/乾燥THF(10mL)的燒瓶內。-78℃攪拌反應物30分鐘，然後溫熱到室溫再攪拌3小時。加水終止反應，用乙醚萃取。有機物用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥並真空濃縮。矽膠層析純化(33％乙酸乙酯/己烷)，得到1.28g(65％)白色泡沫體中間體48b。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/D2O)δ7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28(s，1H)，7.03-7.09(m，1H)，6.96(s，1H)，0.84(s，9H)，0.57(s，6H).Anal.(C14H22BNO2Si-0.9H2O)C，H，N.
(c)中間體48c-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-[1-(叔丁基-二甲基-甲矽烷基)-1H-吲哚-4-基]-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑類似於中間體7d』所述方法，用中間體7c』和中間體48b製備標題化合物，收率95％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.90(s，1H)，8.96(d，1H，J＝0.9Hz)，7.84-7.90(m，2H)，7.69(d，1H，J＝8.7Hz)，7.48-7.53(m，2H)，7.23-7.33(m，5H)，6.82(d，1H，J＝3.3Hz)，5.84(s，2H)，3.67(t，2H，J＝8.1Hz)，0.96(s，9H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，0.65(s，6H)，-0.03(s，9H).Anal.(C34H43N5OSi2)C，H，N.
(d)實施例48-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(1H-吲哚-4-基)-1H-吲唑按照實施例41的類似方法，通過中間體48c的SEM，TBDMS-脫保護製備標題化合物，收率79％.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，12.97(s，1H)，11.25(s，1H)，8.78(s，1H)，7.68-7.81(m，3H)，7.51(d，1H，J＝7.2Hz)，7.42-7.46(m，2H)，7.14-7.26(m，4H)，6.59(t，1H，J＝2.1Hz).分析(C22H15N5·0.3H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值350，實測值350；[m-H]/z計算值348，實測值348。實施例493-[-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2，4-二氟-苯酚 (a)中間體49a-[2-(2，4-二氟-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基甲矽烷室溫下，在乾燥CH2Cl2(100mL)中攪拌2，4-二氟-苯酚(6.0g，46.1mmol)與DIEA(9.64mL，55.3mmol)。加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(9.0mL，50.8mmol)，攪拌反應物1小時。所得溶液用水及鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥和真空濃縮。矽膠層析純化得到10.88g(91％)清亮油狀物標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11-7.20(m，1H)，6.74-6.89(m，2H)，5.20(s，2H)，3.77-3.83(m，2H)，0.93-0.99(m，2H)，0.01(s，9H).
(b)中間體49b-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-{2，6-二氟-3-[2-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-78℃、氬氣氛下，在乾燥THF(16mL)中攪拌中間體49a(1.4g，5.38mmol)。滴加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，2.32mL，5.8mmol)，攪拌反應物20分鐘。然後在氬氣氛圍中於室溫下後通過套管將溶液轉移到裝有乾燥氯化鋅的燒瓶內。30分鐘後，加入中間體7c』(320mg，0.65mmol)和四(三苯膦)合鈀(O)(60mg，0.05mmol)，室溫攪拌反應物2小時。溶液用乙醚稀釋，進而用水、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有機物用硫酸鈉乾燥，並且真空濃縮。矽膠層析純化(20％-30％ Et2O/己烷)，得到372mg(92％)白色固體標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.89(s，1H)，8.80(s，1H)，7.86-7.89(m，1H)，7.70(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.7，1.2Hz)，7.49-7.53(m，1H)，7.17-7.31(m，3H)，6.90-6.97(m，1H)，5.82(s，2H)，5.28(s，2H)，3.86(t，2H， J＝8.4Hz)，3.67(t，2H，J＝8.1Hz)，0.92-1.04(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.02(s，9H).Anal.(C32H40F2N4O3Si2·0.25H2O)C，H，N.
(c)實施例49-3-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2，4-二氟苯酚按照實施例41的類似方法，通過SEM-脫保護中間體49b製備標題化合物，收率70％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.75(s，1H)，13.00(s，1H)，9.88(s，1H)，8.56(s，1H)，7.70-7.78(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.17-7.25(m，2H)，6.99-7.05(m，2H).Anal.(C20H12FN4O·0.33H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值363，實測值363；[m-H]/z計算值361，實測值361.實施例504-[-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-二氟-苯酚和實施例512-[-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-二氟苯酚 (a)中間體50a-[2-(3，5-二氟-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基甲矽烷類似於中間體49a所述方法，標題化合物使用3，5-二氟苯酚製備，收率94％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.55-6.60(m，2H)，6.40-6.48(m，1H)，5.18(s，2H)，3.70-3.76(m，2H)，0.92-0.98 (m，2H)，0.01(s，9H).
(b)中間體50b和中間體50c-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-{2，6-二氟-4-[2-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑和3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-{2，4-二氟-6-[2-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基)乙氧基]-苯基}-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑類似於中間體49b所述方法，使用中間體50a製備標題化合物(為不可分的混合物形式)，收率52％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.89(s，1H)，8.44-8.75(m，1H)，7.83-7.93(m，1H)，7.45-7.69(m，3H)，7.26-7.39(m，2.5H)，6.58-6.88(m，1.5H)，5.81(s，1H)，5.80(s，1H)，5.26(s，1H)，5.13(s，1H)，3.57-3.82(m，4H)，0.86-1.04(m，4H)，-0.06-0.02(m，18H).
(c)實施例50-4-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-二氟-苯酚按照實施例41的類似方法，通過SEM-脫保護中間體50b與50c混合物製備標題化合物，收率36％.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.73(s，1H)，13.01(s，1H)，10.50(s，1H)，8.50(s，1H)，7.70-7.74(m，2H)，7.43-7.52(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，6.62(dd，2H，J＝13.8，1.5Hz).Anal.(C20H12FN4O·0.7H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值363，實測值363；[m-H]/z計算值361，實測值361.
(d)實施例51-2-[-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-二氟-苯酚按照實施例41的類似方法，通過SEM-脫保護中間體50b和50c混合物製備標題化合物，收率40％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.65(s，1H)，12.98(s，1H)，10.39(s，1H)，8.47(s，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.50(d，1H，J＝7.2Hz)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14-7.24(m，2H)，6.73-6.80(m，1H)，6.64(d，1H，J＝ 10.5Hz).Anal.(C20H12FN4O·0.9H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值363，實測值363；[m-H]/z計算值361，實測值361.實施例523-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(4-氯-吡啶-3-基)-1H-吲唑 (a)中間體52a-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(4-氯-吡啶-3-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑類似於中間體41a所述方法，使用中間體25a和4-氯-3-碘-吡啶製備標題化合物，收率88％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.96(s，1H)，8.77(s，1H)，8.72(s，1H)，8.53(d，1H，J＝ 5.4Hz)，7.85-7.89(m，1H)，7.72(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.50-7.53(m，1H)，7.47(d，1H，J＝5.4Hz)，7.28-7.35(m，2H)，5.84(s，2H)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.03(s，9H).
(b)實施例52-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(4-氯-吡啶-3-基)-1H-吲唑按照實施例41的類似方法，通過SEM-脫保護中間體52a製備標題化合物，收率54％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.81(s，1H)，13.02(s，1H)，8.70(s，1H)，8.56-8.60(m，2H)，8.22(s，1H)，7.55-7.80(m，5H)，7.20(d，5H，J＝3.6Hz).Anal.(C22H16ClN3·0.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值346，實測值346.實施例535-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[3，4』]聯吡啶 (a)中間體53a-5-(溴-4-甲基-[3，4』]聯吡啶在裝有DMA(50mL)/H2O(6mL)的氬氣衝洗過的燒瓶中攪拌3，5-二溴-4-甲基-吡啶(2.21g，8.8mmol)、4-吡啶基硼酸(1.08g，8.8mmol)和磷酸鉀(2.8g，13.2mmol)。加入四(三苯膦)合鈀(O)(812mg，0.7mmol)，92℃、氬氣氛下攪拌反應16小時。真空濃縮溶液，將殘留物溶於乙酸乙酯。有機物用水及鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，和真空濃縮。矽膠層析純化(40％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到1.14g(60％)白色固體中間體53a。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，8.72(s，1H)，8.32(s，1H)，7.25(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，2.35(s，3H).Anal.(C11H9BrN2)C，H，N.
(b)中間體53b-5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[3，4』]聯吡啶類似於中間體41a的製備方法，使用中間體25a和中間體53a製備標題化合物，收率64％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.70-8.76(m，3H)，8.61(s，1H)，8.46(s，1H)，7.85-7.88(m，1H)，7.72(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，7.47-7.53(m，2H)，7.24-7.37(m，4H)，5.84(s，2H)，3.64(t，2H，J＝ 8.1Hz)，2.19(s，3H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).
(b)實施例53-5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[3，4』]聯吡啶按照實施例41的類似方法，通過SEM-脫保護中間體53b製備標題化合物，收率71％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，13.02(s，1H)，8.71(d，2H，J＝4.8Hz)，8.55(s，1H)，8.51(s，1H)，8.47(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)，7.52-7.58(m，5H)，7.18-7.21(m，2H)，2.17(s，3H).Anal.(C25H19N6·0.75H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值403，實測值403；[m-H]/z計算值401，實測值401.實施例545-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-12，3，4，4a，8a-六氫-[1，7]萘啶 (a)中間體54a-3-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-丙胺-20℃下向二異丙基胺(2.5mL，17.8mmol)的THF(40mL)溶液內加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，6.8mL，17.0mmol)製備LDA。10分鐘後，冷卻溶液到-78℃。滴加3，5-二溴吡啶(3.84g，16.2mmol)的THF(25mL)溶液，攪拌反應物30分鐘。加入1-(3-溴丙基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二矽雜環戊烷(5g，17.8mmol)，-78℃攪拌反應1小時，然後溫熱到0℃再攪拌1小時。加飽和氯化銨終止反應，進而用飽和碳酸氫鈉調鹼性，用乙酸乙酯萃取。有機物用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，和真空濃縮。矽膠層析純化(15％MeOH/CHCl3)得到2.72g(54％)中間體54a，為一亮棕色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，2H)，2.72-3.05(m，6H)，1.70-1.77(m，2H).
(b)中間體54b-2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺酸[3-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-丙基]-醯胺0℃下在無水DMF(20mL)中攪拌中間體54a(2.7g，9.2mmol)與三乙胺(1.92mL，13.8mmol)。緩慢加入2-三甲基甲矽烷基-乙磺醯氯，SES-C1，(參見Weinreb等，Tet.Lett.27，19，1986，2099-2102)(1.9g，9.5mmol)，並且0℃攪拌反應1.5小時。反應物加水稀釋，並用乙醚萃取。有機物用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥和真空濃縮。矽膠層析純化(33％乙酸乙酯/己烷)得到2.37g(56％)白色固體中間體54b。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，2H)，4.36(t，1H，J＝6.3Hz)，3.26(q，2H，J＝6.3Hz)，2.93-3.06(m，4H)，1.81-1.89(m，2H)，1.00-1.07(m，2H)，0.07(s，9H).Anal-(C13H22Br2N2O2SSi)C，H，N，S.
(c)中間體54c-5-溴-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙磺醯基)-1，2，3，4-四氫-[1，7]萘啶在裝有無水甲苯(15mL)、氬氣衝洗過的燒瓶中攪拌中間體54b(860mg，1.88mmol)和碳酸鉀(390mg，2.82mmol)。加入四(三苯膦)合鈀(O)(218mg，0.19mmol)，在氬氣氛圍中102℃攪拌反應48小時。加乙酸乙酯稀釋反應物，進而用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)和真空濃縮。矽膠層析純化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到372mg(52％)蠟狀白色固體中間體54c。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.42(s，1H)，3.72-3.76(m，2H)，3.07-3.14(m，2H)，2.83(t，2H，J＝6.9Hz)，2.07-2.12(m，2H)，1.04-1.11(m，2H)，0.05(s，9H).Anal.(C13H21BrN2O2SSi)C，H，N，S.
(d)中間體54d-5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙磺醯基)-1，2，3，4，4a，8a-六氫-[1，7]萘啶類似於中間體41a所述方法，使用中間體25a和中間體54c製備標題化合物，收率51％.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.88(s，1H)，8.64(t，1H，J＝0.9Hz)，8.29(s，1H)，3.82-3.86(m，1H)，7.69(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，7.50-7.52(m，1H)，7.41(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.26-7.33(m，2H)，5.83(s，2H)，3.80(t，2H，J＝5.7Hz)，3.63(t，2H，J＝8.1Hz)，3.13-3.20(m，2H)，2.72(t，2H，J＝6.6Hz)，1.93-1.99(m，2H)，1.10-1.16(m，2H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，0.09(s，9H)，-0.05(s，9H).
(e)實施例54-5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-1，2，3，4，4a，8a-六氫-[1，7]萘啶按照實施例41的類似方法，通過SEM，SES-脫保護中間體54d製備標題化合物，收率64％.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.71(s，1H)，13.00(s，1H)，8.41(s，1H)，7.82(s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.7Hz)，7.63(s，1H)，7.50(d，1H，J＝7.2Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.16-7.22(m，2H)，6.11(s，1H)，3.23(br s，2H)，2.55(t，2H，J＝6.0Hz)，1.68-1.73(m，2H).Anal.(C22H18N6·0.45H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值 366，實測值366.實施例55N-{4-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉-8-基}煙醯胺 (a)中間體55a-N-(4-溴-異喹啉-8-基)-煙醯胺在二氯甲烷(50mL)中攪拌8-氨基-4-溴-異喹啉(328mg，1.47mmol)、三乙胺(820μL，5.9mmol)和DMAP(10mg)。加入鹽酸煙醯氯(395mg，2.2mmol)，攪拌回流反應物18小時。真空濃縮反應物，矽膠層析純化(3％ MeOH/乙酸乙酯)得到272mg(56％)白色固體中間體55a。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.95(s，1H)，9.46(s，1H)，9.25(d，1H，J＝1.5Hz)，8.81(dd，2H，J＝4.8，1.5Hz)，8.40-8.45(m，1H)，7.92-8.06(m，3H)，7.59-7.64(m，1H).Anal.(C15H10BrN3O)C，H，N.
(b)中間體55b-N-{4-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉-8-基}-煙醯胺類似於中間體41a的製備方法，使用中間體25a和中間體55a製備標題化合物，收率76％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.27(s，1H)，9.48(s，1H)，9.29(d，1H，J＝1.8Hz)，8.83-8.88(m，2H)，8.79(s，1H)，8.58(s，1H)，8.36(d，1H，J＝7.8Hz)，8.02(d，1H，J＝6.9Hz)，7.73-7.81(m，3H)，7.58-7.65(m，2H)，7.47-7.53(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，5.86(s，2H)，3.67(t，2H，J＝8.1Hz)，0.96(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).
(c)實施例55-N-{4-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉-8-基}-煙醯胺按照實施例41的類似方法，通過SEM-脫保護中間體55b製備標題化合物，收率78％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.85(s，1H)，13.04(s，1H)，10.98(s，1H)，9.54(s，1H)，9.30(d，2H，J＝1.8Hz)，8.83(dd，1H，J＝4.8，1.8Hz)，8.65(s，1H)，8.59(s，1H)，8.45-8.50(m，4H)，7.52-7.66(m，4H)，7.18(br s，2H).Anal.(C29H19N7O·0.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值482，實測值482.實施例56N-{4-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉-8-基}乙醯胺 (a)中間體56a-N-(4-溴-異喹啉-8-基)-乙醯胺在氯仿(20mL)中攪拌回流8-氨基-4-溴-異喹啉(300mg，1.35mmol)、DIEA(0.94mL，5.38mmol)和乙酐(255μL，2.7mmol)共計16小時。溶液用水和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，並真空濃縮。殘留物在乙醇(6mL)中與HOAc(2mL)一起於72℃攪拌20小時。冷卻溶液，然後加乙酸乙酯稀釋。有機物用1N NaOH和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)、真空濃縮。矽膠層析純化(乙酸乙酯)，得到232mg(65％)白色固體中間體56a。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.31(s，1H)，9.47(s，1H)，8.77(s，1H)，7.90-7.97(m，3H)，2.21(s，3H).分析。(C11H9BrN2O)C，H，N.
(b)中間體56b-N-{4-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉-8-基}-乙醯胺類似於中間體41a的製備方法，使用中間體25a和中間體56a製備標題化合物，收率80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，9.46(s，1H)，8.76(s，1H)，8.53(s，1H)，8.42(s，1H)，7.91(d，1H，J＝7.2Hz)，7.89(d，1H，J＝7.2Hz)，7.62-7.72(m，3H)，7.48-7.57(m，3H)，7.24-7.28(m，1H)，5.83(s，2H)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，2.35(s，3H)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).
(c)實施例56-N-{4-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉-8-基}-乙醯胺按照實施例41的類似方法，通過SEM-脫保護中間體56b製備標題化合物，收率68％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.84(s，1H)，13.03(s，1H)，10.34(s，1H)，9.56(s，1H)，8.61(s，1H)，8.55(s，1H)，7.82-7.89(m，2H)，7.74(t，1H，J＝7.2Hz)，7.59-7.66(m，3H)，7.51(d，1H，J＝7.2Hz)，7.13-7.21(m，2H)，2.25(s，3H).分析。(C25H16N6O·0.4H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值419，實測值419。實施例57N-{4-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉-8-基}苄胺 (a)中間體57a-苄基-(4-溴-異喹啉-8-基)-胺在乙醇(15mL)/HOAc(0.2mL)中攪拌回流8-氨基-4-溴-異喹啉(220mg，0.99mmol)與苯甲醛(110μL，1.1mmol)共計24小時。冷卻反應物到0℃，分批加入氰基硼氫化鈉(622mg，9.9mmol)。攪拌1小時後，反應物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。有機物用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)和真空濃縮。矽膠層析純化(33％乙酸乙酯/己烷)得到136mg(44％)亮黃色固體中間體57a。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.61(s，1H)，8.64(s，1H)，7.79(t，1H，J＝5.7Hz)，7.55(t，1H，J＝8.1Hz)，7.28-7.42(m，4H)，7.15-7.24(m，2H)，6.58(d，1H，J＝8.4Hz)，4.53(d，2H，J＝5.7Hz).分析.(C16H13BrN3)C，H，N.
(b)中間體57b-N-{4-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉-8-基}-苄胺類似於中間體41a的製備方法，使用中間體25a和中間體57a製備標題化合物，收率72％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，9.38(s，1H)，8.82(s，1H)，8.56(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.7Hz)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.24-7.52(m，9H)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，6.69(d，1H，J＝7.5Hz)，5.86(s，2H)，5.23(s，1H)，4.58(d，2H，J＝4.5Hz)，3.67(t，2H，J＝8.1Hz)，0.97(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.03(s，9H).
(c)實施例57-N-{4-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉-8-基}-苄胺按照實施例41的類似方法，通過SEM-脫保護中間體57b製備標題化合物，收率72％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.80(s，1H)，13.01(s，1H)，9.71(s，1H)，8.56(s，1H)，8.42(s，1H)，7.71-7.81(m，2H)，7.30-7.63(m，8H)，7.17-7.25(m，3H)，6.90(d，1H，J＝7.2Hz)，6.52(d，1H，J＝7.2Hz)，4.57(d，2H，J＝5.4Hz)分析.(C30H22N6·0.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值467，實測值467.實施例583-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[3，3』]聯吡啶 (a)中間體58a-5-溴-4-甲基-[3，3』]聯吡啶類似於中間體53a的製備方法，使用3，5-二溴-4-甲基吡啶和3-吡啶基硼酸製備標題化合物，收率54％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67-8.71(m，2H)，8.59(dd，1H，J＝2.4，0.6Hz)，8.33(s，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.39-7.44(m，1H)，2.35(m，3H).Anal.(C11H9BrN2·0.1H2O)C，H，N.
(b)中間體58b-3-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[3，3』]聯吡啶類似於中間體41a的製備方法，使用中間體25a和中間體58a製備標題化合物，收率37％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.68-8.71(m，3H)，8.61(s，1H)，8.47 (s，1H)，7.85-7.88(m，1H)，7.70-7.78(m，2H)，7.42-7.53(m，3H)，7.26-7.33(m，2H)，5.83(s，2H)，3.64(t，2H，J＝8.1Hz)，2.19(s，3H)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.05(s，9H).
(c)實施例58-3-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[3，3』]聯吡啶按照實施例41的類似方法，通過SEM-脫保護中間體58b製備標題化合物，收率74％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，13.02(s，1H)，8.72(d，1H，J＝1.5Hz)，8.65(dd，1H，J＝4.8，1.5Hz)，8.54(s，1H)，8.52(s，1H)，8.48(s，1H)，7.96-8.00(m，1H)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)，7.69(d，1H，J＝7.5Hz)，7.49-7.57(m，3H)，7.17-7.23(m，2H)，2.16(s，3H).分析.(C25H18N6·0.6H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值403，實測值403.實施例59(E)-3-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-丙-2-烯-1-醇和實施例60(E)-3-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-丙-1-醇 (a)中間體59a-5-溴-4-甲基-吡啶-3-甲醛-100℃(N2/乙醚)、氬氣氛下在乾燥THF(150mL)中攪拌3，5-二溴-4-甲基-吡啶(3.8g，15.1mmol)。逐滴加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，6.2mL，15.4mmol)，攪拌反應物5分鐘。加入DMF(1.8mL，23.2mmol)，-100℃攪拌反應20分鐘，然後-78℃在攪拌1小時。加飽和氯化銨終止反應，進而以乙醚萃取。有機物用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。矽膠層析純化(20％乙酸乙酯/己烷)得到2.18g(72％)中間體59a，為一清亮透明油狀物，會緩慢發生固化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.25(s，1H)，8.84(s，1H)，8.83(s，1H)，2.76(s，3H).分析。(C7H6BrNO)C，H，N.
(b)中間體59b-(E)-3-(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯
在吡啶(5mL)中回流中間體59a(690mg，3.45mmol)、丙二酸單乙酯(600mg，4.5mmol)與哌啶(170μL，1.73mmol)共計7小時。真空濃縮反應物，進而通過矽膠層析純化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到560mg(60％)蠟狀白色固體中間體59b。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.57(s，1H)，7.87(d，1H，J＝15.9Hz)，6.39(d，1H，J＝15.9Hz)，4.29(q，2H，J＝7.2Hz)，2.50(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz).分析.(C11H12BrNO2)C，H，N.
(c)中間體59c-(E)-3-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-丙烯酸乙酯類似於中間體41a的製備方法，使用中間體25a和中間體59b製備標題化合物，收率83％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，8.74(s，1H)，8.65(s，1H)，8.55(s，1H)，7.99(d，1H，J＝15.9Hz)，7.83-7.87(m，1H)，7.71(d，1H，J＝8.7Hz)，7.50-7.53(m，1H)，7.43(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.27-7.32(m，2H)，6.50(d，1H，J＝15.9Hz)，5.84(s，2H)，4.31(q，2H，J＝7.2Hz)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，2.36(s，3H)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).
(d)中間體59d-(E)-3-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-丙-2-烯-1-醇0℃、攪拌下向LAH(180mg，4.74mmol)的乙醚(10mL)懸浮液中逐滴加入中間體59c(402mg，0.73mmol)的乙醚(10mL)溶液。溫熱到室溫攪拌反應3小時。加水終止反應，用乙酸乙酯萃取。有機物用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥和真空濃縮。矽膠層析純化(50％-100％乙酸乙酯/己烷)得到72mg(19％)白色泡沫體中間體59d(接著獲得186mg(50％)中間體59e)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，8.64(s，1H)，8.63(s，1H)，8.45(s，1H)，7.83-7.87(m，1H)，7.69(d，1H，J＝8.7Hz)，7.50-7.53(m，1H)，7.43(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.26-7.32(m，2H)，6.86(d，1H，J＝15.9Hz)，6.33-6.41(m，1H)，5.84(s，2H)，4.42(br s，2H)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，2.28(s，3H)，1.73(br s，1H)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).
(e)中間體59e-(E)-3-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-丙-1-醇見上面中間體59d的方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.63(s，1H)，8.40(s，2H)，7.83-7.87(m，1H)，7.68(d，1H，J＝8.7Hz)，7.49-7.52(m，1H)，7.43(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.26-7.31(m，2H)，5.83(s，2H)，3.77(t，2H，J＝6.3Hz)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，2.82(t，2H，J＝7.5Hz)，2.24(s，3H)，1.88-1.95(m，2H)，1.74(br s，1H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.05(s，9H).
(f)實施例59-(E)-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-丙-2-烯-1-醇按照實施例41的類似方法，通過SEM-脫保護中間體59d製備標題化合物，收率50％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，13.02(s，1H)，8.63 (s，1H)，8.43(s，1H)，8.35(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63(br.s，1H)，7.55(br s，1H)，7.46(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.20(br s，2H)，6.83(d，1H，J＝15.9Hz)，6.37-6.46(m，1H)，4.99(t，1H，J＝5.4Hz)，4.19(s，2H)，2.23(s，3H).分析.(C23H19N5O·0.6H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值382，實測值382.
(g)實施例60-(E)-3-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-丙-1-醇按照實施例41的類似方法，通過SEM-脫保護中間體59e製備標題化合物，收率62％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.77(s，1H)，13.02(s，1H)，8.41(s，1H)，8.37(s，1H)，8.30(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(br.s，1H)，7.52(br s，1H)，7.44(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.19(br s，2H)，4.57(t，1H，J＝5.1Hz)，3.49(q，2H，J＝6.0Hz)，2.74(t，2H，J＝7.8Hz)，2.21(s，3H)，1.69-1.79(m，2H).分析.(C23H21N5O·0.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值384，實測值384.實施例615-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-乙基-[3，4』]聯吡啶 (a)中間體61a-3，5-二溴-4-乙基-吡啶用碘乙烷替換製備3，5-二溴-4-甲基-吡啶方法中使用的碘甲烷(參見Gu等，Tet.Lett.，37，15，1996，2565-2568)進行標題化合物的製備，收率74％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(s，2H)，2.92(q，2H，J＝7.5Hz)，1.12(t，3H，J＝7.5Hz).
(b)中間體61b-5-(溴-4-乙基-[3，4』]聯吡啶類似於中間體53a所述方法，使用中間體61a和4-吡啶基硼酸製備標題化合物，收率51％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71-8.74(m，3H)，8.28(s，1H)，7.24(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，2.70(q，2H，J＝7.5Hz)，1.10(t，3H，J＝7.5Hz).分析.(C12H11BrN2)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值263/265，實測值263/265.
(c)中間體61c-5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-4-乙基-3[3，4』]聯吡啶在裝有DMA(6mL)/H2O(0.8mL)、氬氣衝洗過的燒瓶中攪拌中間體61b(188mg，0.71mmol)、中間體25a(385mg，0.79mmol)和磷酸鉀(226mg，1.06mmol)。加入四(三苯膦)合鈀(O)(82mg，0.07mmol)，92℃、氬氣氛圍中攪拌反應16小時。加乙酸乙酯稀釋所得溶液，用水及鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥並且真空濃縮。矽膠層析純化(75％-100％乙酸乙酯/己烷)得到232mg(60％)清亮透明油狀物中間體61c。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.71-8.75(m，3H)，8.57(s，1H)，8.41(s，1H)，7.84-7.87(m，1H)，7.71(d，1H，J＝8.Hz)，7.48-7.53(m，2H)，7.36(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，7.26-7.32(m，2H)，5.84(s，2H)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，2.64(q，2H，J＝7.5Hz)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，0.77(t，3H，J＝7.5Hz)，-0.04(s，9H).
(d)實施例61-5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-乙基-[3，4』]聯吡啶按照實施例41的類似方法，通過SEM-脫保護中間體61c製備標題化合物，收率61％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，13.02(s，1H)，8.71(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，8.51(s，2H)，8.40(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝7.5Hz)，7.49-7.56(m，4H)，7.14-7.25(m，2H)，2.59(q，2H，J＝7.5Hz)，0.69(t，3H，J＝7.5Hz).分析。(C26H20N6·0.3H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值417，實測值417。實施例623-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[2，3』]聯吡啶 (a)中間體62a-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑類似於中間體7c』所述方法，使用中間體19d和苯二胺製備標題化合物，收率59％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.06(s，1H)，8.91(s，1H)，7.70-7.78(m，3H)，7.51(dd，1H，J＝6.3，2.1Hz)，7.19-7.28(m，4H)，6.88(dd，2H，J＝6.6，2.1Hz)，5.72(s，2H)，3.69(s，3H).分析.(C22H17IN4O)C，H，N.
(b)中間體62b-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H-吲唑按照中間體19e製備的類似方法，使用中間體62a製備標題化合物，收率73％。1H NMR(300MHz.DMSO-d6)δ13.03(s，1H)，8.93(d，1H，J＝4.2Hz)，7.78-7.84(m，2H)，7.73(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，7.51(d，1H，J＝7.2Hz)，7.20-7.27(m，4H)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，5.74(s，2H)，3.68(s，3H)，1.34(s，12H).分析。(C28H29BN4O3)C，H，N.
(c)中間體62c-5』-溴-4』-甲基-[2，3』]聯吡啶在裝有二噁烷(20mL)、氬氣衝洗過的燒瓶中攪拌3，5-二溴-4-甲基-吡啶(2.0g，7.8mmol)和2-三丁基甲錫烷基吡啶(2.4g，6.5mmol)。加入四(三苯膦)合鈀(O)(600mg，0.5mmol)，100℃攪拌反應80小時。溶液真空濃縮，進而通過矽膠層析純化(30％-50％乙酸乙酯/己烷，兩次純化)，得到788mg(49％)白色固體中間體62c。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72-8.75(m，1H)，8.70(s，1H)，8.46(s，1H)，7.78-7.84(m，1H)，7.31-7.42(m，2H)，2.42(s，3H).分析。(C11H9BrN2)C，H，N.
(d)中間體62d-3-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[2，3』]聯吡啶類似於中間體61c所述方法，使用中間體62b和中間體62c製備標題化合物，收率76％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.08(s，1H)，8.73(d，1H，J＝4.2Hz)，8.52-8.57(m，3H)，7.92-7.98(m，2H)，7.68-7.72(m，2H)，7.58(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.51(d，1H，J＝7.2Hz)，7.43-7.47(m，1H)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17-7.23(m，2H)，6.91(d，2H，J＝8.7Hz)，5.79(s，2H)，3.70(s，3H)，2.21(s，3H).分析.(C33H26N6O)C，H，N.
(e)實施例62-3-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[2，3』]聯吡啶中間體62d(400mg，9.77mmol)在濃硫酸(1mL)與苯甲醚(1mL)在TFA(8mL)中的溶液內攪拌48小時。真空濃縮溶液至～3mL，加飽和碳酸氫鈉猝滅，進而以4∶1乙酸乙酯/THF萃取。有機物用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)並真空濃縮。矽膠層析純化(0.2％NH4OH/6％-10％MeOH/乙酸乙酯)得到102mg(33％)白色固體實施例62。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，13.02(s，1H)，8.74(d，1H，J＝4.2Hz)，8.57(s，1H)，8.53(s，1H)，7.51(s，1H)，7.93-7.99(m，1H)，7.77(d，1H，J＝8.7Hz)，7.70(d，2H，J＝7.8Hz)，7.43-7.56(m，3H)，7.20(br s，2H)，2.23(s，3H).分析.(C25H13N6·0.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值403，實測值403.實施例631-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-3，4-二氫-2H-[1，7]萘啶-1-基}-乙酮 (a)中間體63a-5-溴-1，2，3，4-四氫-[1，7]萘啶72℃下在乙腈(16mL)中攪拌中間體54c(1.16g，3.08mmol)與四丁基氟化銨水合物(2.0g，7.65mmol)共計18小時。冷卻溶液，加乙酸乙酯稀釋。有機物用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)並真空濃縮。矽膠層析純化得到524mg(80％)白色固體中間體63a.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.74(s，1H)，4.00(br s，1H)，3.28-3.33(m，2H)，2.74(q，2H，J＝6.6Hz)，1.92-2.01(m，2H).分析。(C8H9BrN2)C，H，N.
(b)中間體63b-1-(5-溴-3，4-二氫-2H-[1，7]萘啶-1-基)-乙酮中間體63a(212mg，1.0mmol)、DIEA(1.4mL，8.0mmol)以及乙酐(4.0mmol)在乾燥氯仿(10mL)中68℃攪拌40小時。所得溶液用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)並真空濃縮。矽膠層析純化(70％乙酸乙酯/己烷)得到242mg(95％)白色固體中間體63b。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(brs，1H)，8.46(s，1H)，3.79(q，2H，J＝6.0Hz)，2.83(t，2H，J＝6.9Hz)，2.93(s，3H)，2.01-2.08(m，2H).分析。(C10H11BrN2O)C，H，N.
(c)中間體63c-1-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-3，4-二氫-2H-[1，7]-萘啶-1-基}-乙酮類似於中間體61c所述方法，使用中間體25a和中間體63c製備標題化合物，收率83％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.68(s，1H)，8.55(br s，1H)，8.42(s，1H)，7.84-7.87(m，1H)，7.71(d，1H，J＝8.7Hz)，7.50-7.53(m，1H)，7.46(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.27-7.32(m，2H)，5.84(s，2H)，3.84(t，2H，J＝6.6Hz)，3.64(t，2H，J＝8.1Hz)，2.70(t，2H，J＝6.6Hz)，2.36(s，3H)，1.87-1.93(m，2H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H)。分析。(C30H34N6O2Si·0.5H2O)C，H，N.
(d)實施例63-1-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-3，4-二氫-2H-[1，7]萘啶-1-基}-乙酮按照實施例41的類似方法，通過SEM脫保護中間體63c製備標題化合物，收率65％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.77(s，1H)，13.02(s，1H)，8.78(s，1H)，8.46(brs，1H)，8.27(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(br.s，1H)，7.49(dd，2H，J＝5.7，1.5Hz)，7.20(brs，2H)，3.74(t，2H，J＝6.3Hz)，2.63(t，2H，J＝6.3Hz)，2.27(s，3H)，1.79-1.85(m，2H).分析.(C24H20N6O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值409.實測值409.實施例645-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-煙醯胺 (a)中間體64a-3-溴-4-甲基-5-氨基甲醯基-吡啶冷卻3，5-二溴吡啶(3g，11.9mmol)的150mL乾燥THF溶液至-100℃(乙醚-N2浴)，3分鐘內逐滴加入BuLi(5mL，2.5M己烷溶液，12.5mmol)。2分鐘後再向此黃色陰離子物中加入異氰酸三甲基甲矽烷基酯(3.8mL，85％溶液，3.24g，24mmol)，-100℃攪拌所有物30分鐘，進而再於-60℃攪拌30分鐘，然後回復至25℃攪拌12小時。將反應物傾入飽和氯化銨水溶液內，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)並濃縮。矽膠層析(5∶1-10∶1己烷-乙酸乙酯，然後100％乙酸乙酯)純化殘留物，得到236mg(9％)醯胺64a.Rf＝0.09(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(bs，1H)，8.54(bs，1H)，5.98(bs，1H)，5.93(bs，1H).(LCMSM+215).
(b)中間體64b-5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-煙醯胺類似於中間體61c所述方法，使用中間體25a和中間體64a製備標題化合物，收率75％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.66(s，1H)，8.64(s，1H)，8.59(s，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.70(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48-7.52(m，1H)，7.42(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.26-7.31(m，2H)，6.13(br s，1H)，5.91(br s，1H)，5.83(s，2H)，3.64(t，2H，J＝8.1Hz)，2.40(s，3H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).
(c)實施例64-5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-煙醯胺按照實施例41的類似方法，通過SEM脫保護中間體64b製備標題化合物，收率77％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.80(s，1H)，13.03(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.45(s，1H)，8.05(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(br.s，2H)，7.44-7.52(m，2H)，7.16-7.22(m，2H)，2.29(s，3H).分析.(C21H16N6O·0.55H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值369，實測值369.實施例653-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-[5-(1H-咪唑-4-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1H-吲唑 (a)中間體65a-3-溴-4-甲基-5-1H-咪唑-4-基-吡啶25℃下，向異氰酸甲苯磺醯基甲基酯(1.02g，5.25mmol)與3-溴-4-甲基-5-甲醯基吡啶(1.0g，5mmol)在5mL無水乙醇中的攪拌懸浮液內加入細粉狀NaCN(25mg，0.5mmol)。30分鐘後，濃縮反應物得到一油狀物。將所得油狀物加入到置於密封管內的氨/無水甲醇飽和溶液中，加熱到100℃保持24小時。冷卻、濃縮後進行矽膠層析(10∶1乙酸乙酯-己烷)，得到167mg(14％)白色固體65a。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.45(bs，1H)，8.71(s，1H)，8.55(s，1H)，7.83(s，1H)，7.52(s，1H)，2.56(s，3H).
(b)中間體65b-3-溴-4-甲基-5-[1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶按照中間體49a的類似方法SEM脫保護中間體65a，收率45％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.60(s，1H)，7.70(s，1H)，7.21(d，1H，J＝1.2Hz)，5.33(s，2H)，3.56(t，2H，J＝8.1Hz)，2.58(s，3H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，0.00(s，9H).分析.(C15H22BrN3OSi)C，H，N.
(c)中間體65c-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-{5-[1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑類似於中間體61c所述方法，使用中間體25a和中間體65b製備標題化合物，收率83％.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，8.85(s，1H)，7.70(s，1H)，8.50(s，1H)，7.84-7.88(m，1H)，7.68-7.74(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.26-7.31(m，3H)，5.84(s，2H)，5.36(s，2H)，3.55-3.68(m，4H)，2.41(s，3H)，0.92-0.98(m，4H)，-0.01(s，9H)，-0.05(s，9H).
(c)實施例65-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-[5-(1H-咪唑-4-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1H-吲唑按照實施例41的類似方法，通過SEM脫保護中間體65c製備標題化合物，收率43％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，13.02(s，1H)，12.38(s，1H)，8.83(s，1H)，8.47(s，1H)，8.35(s，1H)，7.83(d，1H，J＝0.9Hz)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，8.69(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47-7.51(m，3H)，7.16-7.22(m，2H)，2.37(s，3H)。分析。(C23H17N7·2.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值392，實測值392。實施例664-[3-(4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉 (a)中間體66a-5-碘-3-(4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑攪拌回流中間體7b』(500mg，1.24mmol)、1，2-環己二酮(146mg，1.3mmol)和乙酸銨(575mg，7.44mmol)在乙醇(12mL)中的溶液共計4小時。加乙酸乙酯稀釋反應物，然後用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)並真空濃縮。矽膠層析純化(20％乙酸乙酯/己烷)得到366mg(60％)亮黃色泡沫狀標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.47(brs，1H)，8.88(d，1H，J＝0.9Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.31(d，1H，J＝8.7Hz)，5.67(s，2H)，3.52(t，2H，J＝8.1Hz)，2.70(brs，4H)，1.89(brs，4H)，0.88(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.06(s，9H).分析。(C20H27IN4OSi)C，H，N.
(b)中間體66b-4-[3-(4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉類似於中間體7d』所述方法，使用中間體66a和異喹啉-4-硼酸(EP976747)製備標題化合物，收率75％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.57(br s，1H)，9.28(s，1H)，8.67(s，1H)，8.58(s，1H)，8.04-8.08(m，1H)，7.85-7.89(s，1H)，7.57-7.70(m，4H)，5.80(s，2H)，3.63(t，2H，J＝8.1Hz)，2.7(br s，4H)，1.86(br s，4H)，0.96(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.03(s，9H).
(c)實施例66-4-[3-(4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉
按照實施例41的類似方法，通過SEM-脫保護中間體66b製備標題化合物，收率64％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，12.25(s，1H)，9.36(s，1H)，8.49(s，1H)，8.43(s，1H)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.69-7.85(m，4H)，7.53(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，2.50(brs，4H)，1.73(br s，4H).分析.(C23H19N5·0.2H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值366，實測值366.實施例674-[3-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉 (a)中間體67a-5-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-3-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑類似於中間體66a的製備方法，使用中間體19d和1-苯基-1，2-丙二酮製備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.87(br s，0.5H)，9.71(br s，0.5H)，8.98(br s，0.5H)，8.92(br s，0.5H)，7.84(d，1H，J＝7.2Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.44-7.53(m，3H)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.11(app d，3H，J＝8.7Hz)，6.81(dd，2H，J＝6.6，1.8Hz)，5.49(s，2H)，3.77(s，3H)，2.55(s，3H).分析。(C25H21IN4O)C，H，N.
(b)中間體67b-4-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉按照中間體7d』的類似方法，使用中間體67a和異喹啉-4-硼酸(EP976747)製備標題化合物，收率75％。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.97(br s，0.5H)，9.85(br s，0.5H)，9.28(s，1H)，8.76(br s，0.5H)，8.70(br s，0.5H)，8.59(s，1H)，8.03-8.10(m，1H)，7.90(br s，1H)，7.75(br s，1H)，7.37-7.68(m，8H)，7.20-7.26(m，2H)，6.86(dd，2H，J＝6.6，1.5Hz)，5.60(s，2H)，3.78(s，3H)，2.54(br s，1.5H)，2.49(br s，1.5H).
(c)實施例67-4-[3-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-異喹啉按照實施例62的類似方法，通過PMB-脫保護中間體67b製備標題化合物，收率15％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.67(s，1H)，13.02(s，1H)，9.38(s，1H)，8.57(s，1H)，8.53(s，1H)，8.25(d，1H，J＝7.5Hz)，7.66-7.91(m，6H)，7.57(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.30-7.33(m，2H)，7.15-7.18(m，1H)，2.50(s，3H).分析。(C26H19N5·0.5H2O)C，H，N.
MS(ES)[m+H]/z計算值402，實測值402.實施例68二甲基-{2-[5-(4-甲基-[3，4』]聯吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基甲基}-胺
(a)中間體68a-{2-[5-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基甲基}-甲醇類似於中間體7c』的製備方法，使用中間體19d和中間體23b製備標題化合物，收率40％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.02(s，0.5H)，12.87(s，0.5H)，8.91(s，1H)，7.64-7.77(m，2.5H)，7.37(dd，0.5H，J＝7.5，1.5Hz)，7.18-7.27(m，4H)，6.88(d，2H，J＝8.4Hz)，5.73(s，1H)，5.71(s，1H)，5.14-5.24(m，1H)，5.03(d，1H，J＝5.7Hz)，4.86(d，1H，J＝5.7Hz)，3.69(s，3H).
(b)中間體68b-{2-[5-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基甲基}-二甲基-胺在THF(90mL)中0℃攪拌中間體68a(2.5g，4.9mmol)與DIEA(1.38mL，10mmol)。加入甲磺醯氯(0.76mL，9.8mmol)，0℃攪拌反應物2.5小時。向溶液中通入二甲胺1小時，然後溫熱反應物到室溫攪拌2小時。加水猝滅溶液，繼而以乙酸乙酯萃取。有機物用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)並真空濃縮。矽膠層析純化(0.2％NH4OH/3％ MeOH/乙酸乙酯)得到2.56g(97％)白色泡沫體中間體68b.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.07(d，1H，J＝0.9Hz)，7.80(d，1H，J＝7.8Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.07-7.25(m，5H)，6.85(dd，2H，J＝6.6，1.8Hz)，5.61(s，2H)，3.77(app s，5H)，2.33(s，6H).
(c)中間體68c-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基甲基]-二甲基-胺類似於中間體19e的製備方法，使用中間體68b製備標題化合物，收率62％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，7.82(dd，2H，J＝8.4，0.9Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.4，0.9Hz)，7.16-7.21(m，4H)，6.85(dd，2H，J＝6.9，1.8Hz)，5.64(s，2H)，3.80(br s，2H)，3.76(s，3H)，2.35(s，6H)，1.37(s，12H).
(d)中間體68d-二甲基-{2-[5-(4-甲基-[3，4』]聯吡啶-5-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基甲基}-胺類似於中間體61c的製備方法，使用中間體68c和中間體53a製備標題化合物，收率85％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69-8.75(m，4H)，8.57(s，1H)，8.43(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.1Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.34-7.40(m，3H)，7.25-7.28(m，1H)，7.19(t，1H，J＝7.6Hz)，7.08(d，1H，J＝7.2Hz)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，5.70(s，2H)，3.79(app s，5H)，2.34(s，6H)，2.19(s，3H).
(e)實施例68-二甲基-{2-[5-(5-甲基-[3，4』]聯吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基甲基}-胺按照實施例62的類似方法，通過PMB-脫保護中間體68d製備標題化合物，收率20％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.80(s，1H)，13.01(s，1H)，8.71(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，8.56(br s，2H)，8.47(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)，7.39-7.58(m，4H)，7.17(br s，2H)，3.76-3.99(m，2H)，2.14-7.29(m，9H).分析.(C28H25N7·1.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值460，實測值460.實施例69(3-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-甲醇 (a)中間體69a-[3-(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-甲醇類似於中間體53a所述方法，使用3，5-二溴-4-甲基吡啶和3-(羥甲基)-苯基-硼酸製備標題化合物，收率79％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.22(s，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.29(s，1H)，7.16-7.20(m，1H)，4.76(d，2H，J＝5.7Hz)，2.48(t，1H，J＝5.7Hz)，2.32(s，3H).分析.(C13H12BrNO·0.2H2O)C，H，N.
(b)中間體69b-(3-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-甲醇類似於中間體61c所述方法，使用中間體62b和中間體69a製備標題化合物，收率83％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.69(s，1H)，8.45(s，1H)，8.36(s，1H)，7.83-7.87(m，1H)，7.36-7.49(m，7H)，7.22-7.31(m，4H)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，5.60(s，2H)，4.79(s，2H)，3.76(s，3H)，2.51(br s，1H)，2.11(s，3H).
(c)實施例69-(3-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-甲醇按照實施例62的類似方法，通過PMB-脫保護中間體69b製備標題化合物，收率41％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，13.02(s，1H)，849(d，2H，J＝6.3Hz)，8.41(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz)，7.34-7.69(m，7H)，7.19-7.22(m，2H)，5.25(br s，1H)，4.58(s，2H)，2.15(s，3H).分析.(C27H21N5O2·1.2H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值432，實測值432.實施例70N-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-3H-苯並咪唑-5-基]甲磺醯胺 (a)中間體70a-N-{2-[5-異喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-3H-苯並咪唑-5-基}-甲磺醯胺類似於中間體7c』所述方法，使用中間體19f和N-(3，4-二氨基苯基)甲磺醯胺(參見Rajappa等，Indian J.Chem.Sect.B，19，7，1980，533-535)製備標題化合物，收率89％。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ9.26(s，1H)，8.63(s，1H)，8.49(s，1H)，8.20(d，1H，J＝ 7.8Hz)，7.96(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72-7.81(m，3H)，7.58-7.63(m，3H)，7.35(d，2H，J＝8.7Hz)，7.16(br s，1H)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，5.76(s，2H)，3.75(s，3H)，2.93(s，3H).
(b)實施例70-N-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-3H-苯並咪唑-5-基]-甲磺醯胺按照實施例62的類似方法，通過PMB脫保護中間體70a製備標題化合物，收率48％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.83(s，1H)，13.04(s，1H)，9.54(br s，1H)，9.40(s，1H)，8.60(s，1H)，8.55(s，1H)，8.27(d，1H，J＝8.7Hz)，7.72-7.88(m，4H)，7.63(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.54(br s，1H)，7.46(s，1H)，7.07(d，1H，J＝7.8Hz)，2.91(s，3H).分析。(C24H18N6O2S·1.05H2O)C，H，N，S.MS(ES)[m+H]/z計算值455，實測值455.實施例71N-{2-[5-(4-甲基-[3，4』]聯吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-基]-3H-苯並咪唑-5-基}-甲磺醯胺 (a)中間體71a-1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-甲基-[3，4』]聯吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲醛類似於中間體61c的方法，使用中間體19e和中間體53a製備標題化合物，收率76％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.73(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，8.49(s，1H)，8.43(s，1H)，8.31(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.7Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.26-7.34(m，4H)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，5.67(s，2H)，3.79(s，3H)，2.15(s，3H).分析。(C27H22N4O2·0.25H2O)C，H，N.
(b)中間體71b-N-{2-[5-(4-甲基-[3，4』]聯吡啶-5-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-3H-苯並咪唑-5-基}-甲磺醯胺類似於中間體7c』的方法，使用中間體71a和N-(3，4-二氨基苯基)甲磺醯胺製備標題化合物，收率96％。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ8.66(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，8.52(s，2H)，8.39(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)，7.47-7.65(m，5H)，7.35(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(br s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，5.72(s，2H)，3.73(s，3H)，2.94(s，3H)，2.24(s，3H).
(c)實施例71-N-{2-[5-(4-甲基-[3，4』]聯吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-基]-3H-苯並咪唑-5-基}-甲磺醯胺按照實施例62的類似方法，通過PMB脫保護中間體71b製備標題化合物，收率35％.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，13.02(s，1H)，9.56(s，1H)，8.70(d，2H，J＝5.7Hz)，8.54(s，1H)，8.47(d，2H，J＝7.8Hz)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)，7.49-7.58(m，5H)，7.10(d，1H，J＝8.7Hz)，2.93(s，3H)，2.17(s，3H).分析。(C26H21N7O2S·1.45H2O)C，H，N，S.MS(ES)[m+H]/z計算值496，實測值496.實施例72{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-甲醇 (a)中間體72a-(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-甲醇0℃下在MeOH中攪拌中間體59a(1.5g，7.5mmol)。分批加入硼氫化鈉(850mg，22.5mmol)，攪拌反應物1小時。溶液用乙酸乙酯稀釋，有機物用水和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，真空濃縮。矽膠層析純化(80％-100％乙酸乙酯/己烷)得到1.39g(92％)白色固體中間體72a。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.38(s，1H)，8.43(s，1H)，4.75(d，1H，J＝5.4Hz)，2.45(s，3H)，2.37(t，1H，J＝5.4Hz).
(b)中間體72b-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-甲醇類似於中間體61c的方法，使用中間體62b和中間體72a製備標題化合物，收率92％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.48(s，1H)，8.62(s，1H)，8.48(s，1H)，8.42(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.45(d，2H，J＝8.7Hz)，7.21-7.32(m，5H)，6.83(d，2H，J＝ 8.7Hz)，5.60(d，2H，J＝4.5Hz)，4.80(s，2H)，3.76(s，3H)，2.25(s，3H)，1.94(br s，1H).
(c)實施例72-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-甲醇按照實施例62的類似方法，通過PMB脫保護中間體72b製備標題化合物，收率59％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，13.01(s，1H)，8.52(s，1H)，8.43(s，1H)，8.39(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝8.4，0.6Hz)，7.68(d，1H，J＝7.2Hz)，7.50(d，1H，J＝7.2Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.15-7.23(m，2H)，5.29(t，1H，J＝5.4Hz)，4.64(d，2H，J＝5.4Hz)，2.22(s，3H).分析.(C21H17N5O·1.25H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值356，實測值356.實施例73{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-二甲基-胺 (a)實施例72-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-二甲基-胺類似於實施例68b的合成方法，使用實施例72的化合物和二甲胺製備標題化合物，收率36％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.77(s，1H)，13.02(s，1H)，8.38-8.42(m，3H)，7.67-7.76(m，2H)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.14-7.24(m，2H)，3.48(br s，2H)，2.28(s，3H)，2.21(s，6H).分析.(C23H22N6·0.8H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值383，實測值383.實施例74{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-乙基-胺 (a)實施例74-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-乙基-胺類似於實施例68b的合成方法，使用實施例72的化合物和乙胺製備標題化合物，收率23％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.76(s，1H)，13.01(s，1H)，8.48(s，1H)，8.42(s，1H)，8.36(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(d，1H，J＝7.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.14-7.23(m，2H)，3.81(s，2H)，2.65(q，2H，J＝7.2Hz)，2.26(s，3H)，1.08(t，3H，J＝7.2Hz).分析。(C23H22N6·0.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值383，實測值383.實施例75(3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(4，5-二甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑 (a)中間體75a-5-溴-3，4-二甲基-吡啶類似於中間體59a的方法，使用3，5-二溴-4-甲基-吡啶和碘甲烷製備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.22(s，1H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H).
(b)中間體75b-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(4，5-二甲基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑類似於中間體61c的方法，使用中間體62b和中間體75a製備標題化合物，收率79％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.66(s，1H)，8.64(s，1H)，8.40(s，1H)，8.36(s，1H)，7.81-7.85(m，1H)，7.41-7.49(m，2H)，7.18-7.27(m，5H)，6.81(d，2H，J＝4.5Hz)，5.57(s，2H)，3.74(s，3H)，2.31(s，3H)，2.16(s，3H).
(c)實施例75-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(4，5-二甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑按照實施例62的類似方法，通過PMB脫保護中間體75b製備標題化合物，收率37％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.76(s，1H)，13.02(s，1H)，842(s，1H)，8.38(s，1H)，8.31(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝8.4，0.6Hz)，7.51-7.69(m，2H)，7.44(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.17-7.22(m，2H)2.33(s，3H)，2.18(s，3H).分析。(C21H17N5·1.0H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值340，實測值340.實施例763-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-喹啉 (a)中間體76a-3-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-喹啉類似於中間體61c的方法，使用中間體62b和3-溴-4-甲基喹啉(參見Kwon等，Synthesis，1976，249)製備標題化合物，收率86％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.94(s，1H)，8.78(s，1H)，8.25(dd，1H，J＝7.8，0.3Hz)，8.14(dd，1H，J＝7.8，0.3Hz)，7.75-7.88(m，2H)，7.64-7.70(m，1H)，7.45-7.57(m，3H)，7.27-7.35(m，4H)，6.91(d，2H，J＝6.9Hz)，5.68(s，2H)，3.82(s，3H)，2.70(s，3H).分析.(C32H25N5O·0.15H2O)C，H，N.實施例76-3-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-喹啉按照實施例62的類似方法，通過PMB脫保護中間體76製備標題化合物，收率72％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.81(s，1H)，13.06(s，1H)，8.86(s，1H)，8.55(s，1H)，8.23(d，1H，J＝7.8Hz)，8.09(d，1H，J＝7.2Hz)，7.68-7.84(m，3H)，7.55-7.59(m，3H)，7.17-7.23(m，2H)，2.66(s，3H).分析.(C24H17N5·0.8H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值376，實測值376.實施例775-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-醇 (a)中間體77a-5-溴-4-甲基-吡啶-3-醇3，5-二溴-4-甲基-吡啶(2.42g，9.64mmol)和甲醇鈉(3.12g，57.8mmol)以及DMF(8mL)和MeOH(2mL)的混合物，於180℃在密封管中攪拌24小時。冷卻反應混合物，真空濃縮。矽膠層析純化(100％乙酸乙酯)得到1.10g(61％)白色固體中間體77a。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，8.12(s，1H)，8.04(s，1H)，2.21(s，3H).分析.(C6H6BrNO)C，H，N.
(b)中間體77b-3-溴-5-(4-甲氧基-苄氧基)-4-甲基-吡啶在丙酮(30mL)中攪拌中間體77a(1.0g，5.3mmol)、四甲基碘化銨(107mg，0.53mmol)與碳酸鉀(1.47g，10.6mmol)。加入對甲氧基苄基氯(1.08mL，7.98mmol)，55℃攪拌反應8小時。溶液用乙酸乙酯稀釋。有機物用水和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，真空濃縮。矽膠層析純化(25％乙酸乙酯/己烷)得到648mg(40％)白色固體中間體77b。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.16(s，1H)，7.34(d，2H，J＝8.7Hz)，7.93(d，2H，J＝8.7Hz)，5.08(s，2H)，3.83(s，3H)，2.34(s，3H).分析.(C14H14BrNO2)C，H，N.
(c)中間體77c-5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-醇類似於中間體61c的方法，使用中間體62b和中間體77b製備標題化合物，收率89％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.64(s，1H)，8.29(s，1H)，8.25(s，1H)，7.81-7.86(m，1H)，7.34-7.49(m，5H)，7.21-7.29(m，4H)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，5.61(s，2H)，5.16(s，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.20(s，3H).
(c)實施例77-5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-醇按照實施例62的類似方法，通過中間體77c的PMB脫保護製備標題化合物，收率47％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.74(s，1H)，13.01(s，1H)，9.91(s，1H)，8.43(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(s，1H)，7.72(dd，1H，J＝8.4，0.6Hz)，7.69(bs，1H)，7.51(bs，1H)，7.45(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.17-7.22(m，2H)2.09(s，3H).分析。(C20H15N5O·0.3H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值340，實測值340.實施例78{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-異丙基-胺 (a)實施例78-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-異丙基-胺採用製備中間體68b的類似方法，使用實施例72的化合物和異丙基胺製備標題化合物，收率28％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.76(s，1H)，13.01(s，1H)，8.48(s，1H)，8.42(s，1H)，8.35(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50(d，1H，J＝7.2Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.15-7.25(m，2H)，3.79(s，2H)，2.80-2.86(m，1H)，2.27(s，3H)，1.07(d，6H，J＝6.6Hz).分析.(C24H24N6·0.7H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值397，實測值397.實施例79(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基亞甲基)-吡咯-1-基-胺 (a)中間體79a-5-異喹啉-4-基-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛標題化合物按照製備中間體19f的類似方法製備，但用SEM-保護反應(參見中間體3a)替代中間體19c的PMB保護反應。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.30(s，1H)，9.30(s，1H)，8.54(s，1H)，8.48(s，1H)，8.08(dd，1H，J＝6.6，2.4Hz)，7.86(dd，1H，J＝6.6，0.6Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，7.64-7.70(m，3H)，5.91(s，2H)，3.66(t，2H，J＝8.4Hz)，0.97(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.02(s，9H).
(b)中間體79b-[5-異喹啉-4-基-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基亞甲基]-吡咯-1-基-胺在甲苯(6mL)中80℃攪拌中間體79a(400mg，0.99mmol)、1-氨基吡咯(98mg，1.2mmol)與對甲苯磺酸(10mg)2小時。真空濃縮溶液，進而通過矽膠層析純化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到410mg(89％)黃色油狀物中間體79b。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)，8.77(s，1H)，8.58-8.60(m，2H)，8.09(dd，1H，J＝ 7.2，0.9Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，7.63-7.70(m，3H)，7.19(t，2H，J＝2.4Hz)，6.26(t，2H，J＝2.4Hz)，5.85(s，2H)，3.66(t，2H，J＝8.4Hz)，0.97(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.02(s，9H).
(b)實施例79-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基亞甲基)-吡咯-1-基-胺按照實施例41的類似方法，通過中間體79b的SEM-脫保護製備標題化合物，收率68％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.82(s，1H)，9.38(s，1H)，9.09(s，1H)，8.52(s，1H)，8.41(s，1H)，8.24(dd，1H，J＝7.2，1.5Hz)，7.71-7.85(m，4H)，7.61(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.46(t，2H，J＝2.4Hz)，6.15(t，2H，J＝2.4Hz).分析。(C21H15N5)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值338，實測值338.實施例802-[5-(5-乙基氨基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-羧酸甲基醯胺 (a)中間體80a-(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基甲基)-乙基-胺採用製備中間體68b所述的類似方法，用中間體72a和乙胺製備標題化合物。收率95％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.37(s，1H)，3.83(s，2H)，2.73(q，2H，J＝7.2Hz)，2.48(s，3H)，1.16(t，3H，J＝7.2Hz).
(b)中間體80b-5-溴-4-甲基-吡啶-3-基甲基)-乙基-氨基甲酸二甲基-乙酯在THF(80mL)與1NaOH(10mL)中的溶液內攪拌中間體80a(850mg，3.7mmol)。加入二碳酸二叔丁酯(1.09g，5mmol)，室溫攪拌反應2小時。溶液用乙酸乙酯稀釋。有機物用水和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，真空濃縮。矽膠層析純化(33％乙酸乙酯/己烷)得到760mg(62％)透明油狀中間體80b。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.24(s，1H)，4.49(s，2H)，3.18(bs，2H)，2.39(s，3H)，1.47(s，9H)，1.05(t，3H，J＝7.2Hz).
(c)中間體80c-乙基-[5-(3-甲醯基-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]氨基甲酸二甲基-乙基酯類似於中間體61c的方法，使用中間體19e和中間體80b製備標題化合物，收率85％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.27(s，1H)，8.38(s，1H)，8.35(s，1H)，8.23(s，1H)，7.49(dd，1H，J＝8.7，0.6Hz)，7.26-7.51(m，3H)，6.89(dd，2H，J＝6.6，2.1Hz)，5.66(s，2H)，4.53(s，2H)，3.79(s，3H)，3.24(bs，2H)，2.18(s，3H)，1.48(s，9H)，1.10(t，3H，J＝7.2Hz).
(d)中間體80d-乙基-{5-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-(4-甲基氨基甲醯基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-氨基甲酸二甲基-乙基酯類似中間體7c』的方法，使用中間體80c和2-氨基-N-甲基-3-硝基-苯甲醯胺(參見Kania，Braganza等，專利申請「用於抑制蛋白激酶的化合物與藥物組合物，以及他們的應用方法」，第52頁第10行-第53頁第26行以及第59頁16行-第60頁第4行，1999年7月2日遞交的美國臨時申請，序列號為60/142,130，其內容在此完全併入引作參考)製備標題化合物。收率78％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.50(s，0.3H)，10.21(s，0.7H)，9.86(bs，1H)，8.36-8.57(m，3H)，8.18(dd，0.7H，J＝7.8，1.2Hz)，7.97(dd，0.3H，J＝7.8，1.2Hz)，7.63(dd，0.7H，J＝7.8，1.2Hz)，7.24(m，5.3H)，6.88(d，2H，J＝6.3Hz)，5.65(s，1.4H)，5.63(s，0.6H)，4.57(bs，2H)，3.79(s，3H)，3.27(bs，2H)，3.12(d，0.9H，J＝4.8Hz)，3.06(d，2.1H，J＝4.8Hz)，2.29(s，2.1H)，2.21(s，0.9H)，1.48(s，9H)，1.11(t，3H，J＝6.9Hz).
(d)實施例80-2-[5-(5-乙基氨基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-羧酸甲基醯胺按照實施例62的類似方法，通過HPLC(0.1％ TFA-CAN/0.1TFA-H2O)預製最終純化，通過中間體80d的PMB脫保護製備標題化合物，收率36％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.02(s，1H)，13.62(bs，1H)，9.72(bs，1H)，8.88(bs，2H)，8.63(s，2H)，8.44(s，1H)，7.83-7.88(m，2H)，7.72(d，1H，J＝ 7.2Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，4.33(bs，2H)，3.15(q，2H，J＝7.2Hz)，2.90(d，3H，J＝4.5Hz)，2.43(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz).分析。(C25H25N7O·3TFA)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值440，實測值440.實施例81乙基-4-[甲基-5-[3-(4-甲硫基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-吡啶-3-基甲基]-胺 (a)中間體81a-3-甲硫基-2-硝基-苯胺0℃下，在密封管內攪拌3-氯-2-硝基-苯胺(1.0g，5.8mmol)、碳酸鉀(880mg，6.4mmol)以及無水DMF(15mL)。向溶液中通入甲硫醇共4分鐘。將管密封，122℃攪拌反應16小時。冷卻反應物加水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機物用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，真空濃縮。矽膠層析純化(33％乙酸乙酯/己烷)得到950mg(89％)亮橙紅色固體中間體81a。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(t，1H，J＝8.1Hz)，6.55(d，2H，J＝8.1Hz)，5.93(bs，2H)，2.42(s，3H).分析.(C7H8N2O2S)C，H，N，S.
(b)中間體81b-3-甲硫基-苯-1，2-二胺類似於中間體9a』所述的氫化方法，使用中間體81a製備標題化合物，收率96％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93-6.97(m，1H)，6.63-6.70(m，2H)，3.71(bs，4H)，2.36(s，3H).分析。(C7H10N2S)C，H，N，S.
(c)中間體81c-乙基-{5-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-(4-甲硫基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-氨基甲酸二甲基-乙基酯類似於中間體7c』的方法，使用中間體81b和中間體80c製備標題化合物，收率80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.15(s，0.6H)，10.12(s，0.4H)，8.64(s，0.4H)，8.59(s，0.6H)，8.47(s，1H)，8.37(s，1H)，7.72(d，0.6H，J＝7.5Hz)，7.45(t，1H，J＝7.2Hz)，7.19-7.34(m，5H)，7.10(d，0.4H，J＝7.5Hz)，6.83-6.89(m，2H)，5.65(s，1.2H)，5.61(s，0.8H)，4.55(bs，2H)，3.78(s，1.8H)，3.77(s，1.2H)，3.26(bs，2H)，2.67(s，1.2H)，2.57(s，1.8H)，2.24(s，1.2H)，2.22(s，1.8H)，1.49(s，9H)，1.12(t，3H，J＝6.9Hz).
(d)實施例81-乙基-4-{甲基-5-[3-(4-甲硫基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-吡啶-3-基甲基}-胺按照實施例62的類似方法，通過中間體81c的PMB脫保護製備標題化合物，收率25％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，13.10(s，1H)，8.48(s，1H)，8.44(s，1H)，8.39(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.44 (d，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.30(d，1H，J＝ 7.8Hz)，7.19(t，1H，J＝7.8Hz)，6.99(d，1H，J＝7.2Hz)，3.82(s，2H)，2.66(q，2H，J＝7.2Hz)，2.56(s，3H)，2.28(s，3H)，1.08(t，3H，J＝7.2Hz).分析.(C24H24N6S·1.5H2O)C，H，N，S.MS(ES)[m+H]/z計算值429，實測值429.實施例82N-{2-[5-(5-乙基氨基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基}-乙醯胺 (a)中間體82a-N-(2，3-二氨基-苯基)-乙醯胺按照中間體9a』的類似氫化方法，使用N-(2-氨基-3-硝基-苯基)-煙醯胺(參見Harvey等，J.Chem.Soc.Perk.Trans.1，1988，1939-1944)製備標題化合物，收率98％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H)，6.35-6.49(m，3H)，4.38(bs，4H)，2.00(s，3H).
(b)中間體82b-{5-[3-(4-乙醯氨基-1H-苯並咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-乙基-氨基甲酸二甲基-乙基酯類似於中間體7c』的方法，使用中間體82a和中間體80c製備標題化合物，收率65％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.35(bs，1H)，10.80(bs，1H)，7.90-8.85(m，4H)，6.76-7.46(m，8H)，5.60(bs，2H)，4.51(bs，2H)，3.78(s，3H)，3.61(bs，2H)，3.19(bs，3H)，1.74(bs，12H)，1.18(bs，3H).MS(ES)[m+H]/z計算值660，實測值660.
(c)實施例82-N-{2-[5-(5-乙基氨基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基}-乙醯胺按照實施例62的類似方法，通過中間體82b的PMB-脫保護製備標題化合物，收率6％。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ8.64(s，1H)，8.58(s，1H)，8.45(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.57(d，1H，J＝7.2Hz)，7.50(d，2H，J＝7.2Hz)，7.34(t，1H，J＝8.4Hz)，4.44(s，2H)，3.27(q，2H，J＝7.5Hz)，2.43(s，3H)，2.22(s，3H)，1.41(t，3H，J＝7.5Hz).MS(ES)[m+H]/z計算值440，實測值440.實施例835-(2，6-二氟苯基)-3-苯基-1H-吲唑 (a)中間體83a-5-(2，6-二氟苯基)-3-苯基-1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑按照與中間體11e類似的合成方法，鈀催化偶聯中間體11d與2，6-二氟苯硼酸，得到淺黃色泡沫83a(65％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.09(s，9H)，0.84(t，2H，J＝8.0Hz)，3.62(t，2H，J＝8.0Hz)，5.86(s，2H)，7.24(dd，2H，J＝8.1，8.3Hz)，7.44(tt，1H，J＝1.3，7.2Hz)，7.47-7.58(m，4H)，7.92(dd，1H，J＝0.5，8.8Hz)，7.98(dd，2H，J＝1.3，8.2Hz)，8.14(d，1H，J＝0.5Hz).(b)實施例83-5-(2，6-二氟苯基)-3-苯基-1H-吲唑類似於實施例7』，用四丁基氟化銨處理83a，得到黃色固體5-(2，6-二氟苯基)-3-苯基-1H-吲唑83(95％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.23(dd，2H，J＝8.1，8.3Hz)，7.40(tt，1H，J＝1.3，7.2Hz)，7.43-7.56(m，4H)，7.70(dd，1H，J＝0.6，8.7Hz)，7.98(dd，2H，J＝1.3，8.4Hz)，8.11(d，1H，J＝0.6Hz)，13.38(s，1H).分析。(C19H12N2F2)C，H，N.實施例845-氨基-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑 按照與中間體18c類似的合成方法，利用10％鈀-碳氫化5-硝基-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑18b』，得到米色固體5-氨基-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑84(99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.13(dd，1H，J＝2.4，2.6Hz)，6.49(dd，1H，J＝1.5，2.4Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.5，2.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝2.1，8.9Hz)，7.03(d，1H，J＝2.1Hz)，7.22(d，1H，J＝ 8.9Hz)，11.16(s，1H)，12.45(s，1H).分析.(C11H10N4·0.2乙酸乙酯)C，H，N.實施例855-(苄基氨基)-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑向5-氨基-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑84(100mg，0.5mmol)的EtOH(100ml)溶液中加入苯甲醛(100mg，1mmol)。室溫攪拌所得溶液2小時，然後一批加入NaBH3CN固體(50mg，0.8mmol)。另攪拌2小時後，將反應混合物粗品倒入水中(200ml)，以乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠層析(60％乙酸乙酯/己烷)得到米色固體85(21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.33(s，2H)，6.11(dd，1H，J＝2.5，2.6Hz)，6.38(dd，1H，J＝1.5，2.5Hz)，6.74(dd，1H，J＝1.5，2.6Hz)，6.81(s，1H)，6.91(dd，1H，J＝1.9，8.9Hz)，7.17-7.36(m，5H)，7.43(d，1H，J＝8.9Hz)，7.45(d，1H，J＝1.9Hz)，11.13(s，1H)，12.48(s，1H).分析.(C16H16N4·0.33H2O)C，H，N.實施例865-(3-甲氧基苯基)-3-(苯基)-1H-吲唑 (a)中間體86a-5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑按照中間體11e的合成方法，鈀催化偶聯中間體11d與3-甲氧基苯基硼酸，得到淺黃色固體86a(46％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s，9H)，0.84(t，2H，J＝8.0Hz)，3.62(t，2H，J＝8.0Hz)，5.86(s，2H)，7.24-7.34(m，4H)，7.38-7.56(m，4H)，7.84(d，1H，J＝8.3Hz)，7.91-8.03(m，3H).
(b)實施例86-5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吲唑類似於實施例11，用四丁基氟化銨處理86a，得到白色固體5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吲唑86(71％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，6.93(dd，1H，J＝1.9，8.0Hz)，7.22-7.75(m，8H)，8.04(dd，2H，J＝1.3，7.2Hz)，8.20(d，1H，J＝0.3Hz)，13.27(s，1H).分析.(C20H16N2O·0.2H2O)C，H，N.實施例87{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-異丁基-胺 (a)實施例87-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-異丁基-胺標題化合物採用與中間體68b的製備類似的方法由實施例72和異丁胺製備，收率81％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.77(s，1H)，13.02(s，1H)8.50(s，1H)，8.42(s，1H)，8.37(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(d，1H，J＝7.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝ 8.7，1.5Hz)，7.14-7.24(m，2H)，3.85(s，2H)，2.49(bs，2H)，2.27(s，3H)，1.73-1.79(m，1H)，0.90(d，6H，J＝6.6Hz).分析。(C26H28N6·0.3H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值411，實測值411.實施例88{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-苄基-胺 (a)實施例88-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-苄基-胺類似於中間體68b的製備，使用實施例72的化合物和苄胺製備標題化合物，收率73％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.77(s，1H)，13.02(s，1H)，8.51(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，7 74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(d，1H，J＝7.5Hz)，7.16-7.44(m，8H)，3.90(bs，4H)，2.23(s，3H).分析.(C26H24N6·1.2H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值445，實測值445.實施例892-({5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-氨基)-乙醇 (a)實施例89-2-({5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-氨基)-乙醇類似於中間體68b的方法，使用實施例72的化合物和乙醇胺製備標題化合物，收率54％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，13.01(s，1H)，8.54(s，1H)，8.43(s，1H)，8.42(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(d，1H，J＝7.5Hz)，7.51(d，1H，J＝7.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.15-7.23(m，2H)，4.82(bs，1H)，4.03(s，2H)，3.60(d，2H，J＝2.7Hz)，2.87(t，2H，J＝2.7Hz)，2.29(s，3H).分析.(C23H22N6O·0.1H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值399，實測值399.實施例90{1-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基]-乙基}-甲基-胺 (a)中間體90a-N-(2-乙醯基-6-硝基-苯基)-乙醯胺冷卻2，3-二甲基-7-硝基吲哚(Acros Organics，13.55g，71.24mmol)的二氯甲烷(1.0L)溶液到-60℃(內部溫度)，用臭氧處理1.5小時。此時觀察到顏色從橙色變為黃綠色。向溶液中通氬氣1小時，造成顏色變為黃色。加入二甲硫(10.5mL，142.5mmol)，-60℃繼續攪拌1.5小時。溫熱到室溫後，真空濃縮溶液到～200mL，水洗(2×50mL)，硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，進而通過矽膠層析純化(50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到橙色固體90a(11.85g，75％)。Rf＝0.36(75％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.02(s，3H)，2.52(s，3H)，7.52(t，1H，J＝7.9Hz)，8.00(dd 1H，J＝7.9，1.5Hz)，8.05(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，10.32(s，1H).分析.(C10H10N2O4·0.4H2O)C，H，N.
(b)中間體90b-1-(2-氨基-3-硝基-苯基)-乙酮向90a(4.00g，18.0mmol)在無水乙醇(80ml)與水(40mL)中的溶液內加入濃鹽酸(40mL)。加熱回流(87℃內部溫度)混合物1小時。冷卻到室溫後，加入碳酸氫鈉飽和水溶液調pH達到8。溶液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。硫酸鎂乾燥合併的有機萃取物，過濾，濃縮和矽膠層析純化(20-70％乙酸乙酯/己烷)，得到黃色固體90b(2.67g，82％).Rf＝0.45(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，6.74(t，1H，J＝8.1Hz)，8.31(m.2H)，8.85(br s，2H).分析。(C8H8N2O3)C，H，N.
(c)中間體90c-1-(2，3-二氨基-苯基)-乙酮按照類似於9a的合成方法，在乙醇中氫化90b(2.00g，11.1mmol)，得到亮黃色結晶90c(1.54g，92％)。Rf＝0.34(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.47(s，3H)，4.75(br s，2H)，6.40(dd，1H，J＝7.5，8.1Hz)，6.69(dd，1H，J＝7.5，1.3Hz)，6.79(br s，2H)，7.10(dd，1H，J＝8.1，1.3Hz).分析.(C8H10N2O)C，H，N.
(d)中間體90d-1-{2-[5-異喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基}-乙酮類似於19h的合成，在硫存在下縮合醛19f(2.02g，5.13mmol)和二胺90c(771mg，5.13mmol)，得到亮黃色固體90d(1.83g，68％)。Rf＝0.19(75％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由於互變異構化作用，一些峰為雙重出現]δ2.72和2.87(2brs，共3H)，3.71(s，3H)，5.85(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.34(m，3H)，7.75(m，5H)，8.07(m，2H)，8.25(d，1H，J＝7.5Hz)，8.56和8.80(2br s，共2H)，9.38(s，1H)，11.83(s，1H)，13.53(s，1H).
(e)中間體90e-(1-{2-[5-異喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯並咪唑-4-基}-乙基)-甲基-胺室溫下，向酮90d(527.8mg，1.01mmol)中加入甲胺的甲醇溶液(2.0M，3.02mL，6.04mmol)，接著加入氫氯酸(4.0mL二噁烷溶液，0.504mL，2.02mmol)、甲醇(6.0mL)和氰基硼氫化鈉(38.0mg，0.605mmol)。室溫攪拌懸浮液23小時，但TLC分析表明未反應。故加入無水THF(10mL)以增加溶解性，並且繼續攪拌70小時。將混合物分配到乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮和矽膠層析純化(1∶20∶200水合NH4OH∶乙醇∶二氯甲烷)，得到黃色泡沫物90e(275.0mg，51％)。Rf＝0.09(1∶20∶400水合NH4OH∶乙醇∶二氯甲烷)；1H NMR(CD3OD)δ1.53(d，3H，J＝6.8Hz)，2.24(s，3H)，3.75(s，3H)，4.28(q，1H，J＝6.8Hz)，5.45(s，1H)，5.77(s，2H)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，7.22(m，2H)，7.34(d，2H，J＝8.7 Hz)，7.52(d，1H，J＝7.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.76(m，3H)，7.99(d，1H，J＝8.3Hz)，8.20(dd，1H，J＝7.2，1.7Hz)，8.48(s，1H)，8.70(s，1H)，9.27(s，1H).分析.(C34H30N6O·1.0H2O)C，H，N.
(f)實施例90-{1-[2-(5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯並咪唑-4-基]-乙基}-甲基-胺50℃攪拌90e(179.7mg，0.334mmol)、三氟甲磺酸(0.84mL)與三氟乙酸(3.34mL)的溶液2小時。然後將溶液逐滴加到快速攪拌著的水合NH4OH(10mL)與乙酸乙酯(30mL)混合液內。類似實施例33所述進行萃取與純化，得到灰白色固體90(140.9mg)。儘管按照HPLC和1H NMR分析顯示該物質為純品，但元素分析表明仍存在大量雜質。故將此不純物溶於乙酸乙酯(50mL)，用水(10mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)和氯化鈉飽和水溶液(10mL)洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到白色固體90(49.4mg，35％)1H NMR(CD3OD)δ1.71(d，3H，J＝6.8Hz)，2.45(s，3H)，4.66(q，1H，J＝7.0Hz)，7.24(d，1H，J＝7.5Hz)，7.32(t，1H，J＝7.7Hz)，7.61(dd，1H，J＝7.9，1.0Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.82(m，3H)，8.03(d，1H，J＝8.3Hz)，8.24(d，1H，J＝7.5Hz)，8.53(s，1H)，8.71(s，1H)，9.30(s，1H).分析.(C26H22N6·0.4CH2Cl2)C，H，N.實施例913-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(4-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑 (a)實施例91-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-5-(4-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑
採用製備中間體68b的類似方法，由實施例72的化合物和嗎啉製備標題化合物，收率68％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，13.02(s，1H)，8.42(s，2H)，8.40(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.59(br s，2H)，7.44(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.17-7.22(m，2H)，3.58-3.67(m，6H)，2.48(br s，4H)，2.30(s，3H).分析。(C25H24N6O·0.7H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值425，實測值425.實施例92{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-環戊基-胺 (a)實施例92-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-環戊基-胺採用製備中間體68b的類似方法，由實施例72的化合物和環戊胺製備標題化合物，收率49％。
1H NMR(300 MHz，MeOD-d4)δ8.49(s，1H)，8.46(s，1H)，8.42(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64(br s，2H)，7.45(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24-7.28(m，2H)，3.95(s，2H)，3.25(br s，1H)，2.39(s，3H)1.96-2.02(m，2H)，1.71-1.78(m，2H)，1.46-1.67(m，4H).分析.(C26H26N6·0.25H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值423，實測值423.實施例93{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-吡啶-3-基-胺 (a)實施例93-{5-[3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-吡啶-3-基-胺
採用和中間體68b的製備類似的方法，由實施例72的化合物和3-氨基吡啶製備標題化合物，收率10％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，13.03(s，1H)，8.49(s，1H)，8.45(s，1H)，8.42(s，1H)，8.09(s，1H)，7.83(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.59(br s，2H)，7.45(d，1H，J＝8.7Hz)，7.09-7.22(m，4H)，6.55(br s，1H)，4.40(d，1H，J＝ 6.0Hz)，2.28(s，3H).分析.(C26H21N7·0.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z計算值432，實測值432.生物化學與生物學評價細胞周期蛋白依賴性激酶活性通過測量酶催化放射活性磷酸從[32P]ATP進入到蛋白質底物中的時間依賴性摻入量所測定。除另有說明外，試驗均在96孔板中進行，總體積50μL，每次反應都存在10mMHEPES(N-[2-羥基乙基]哌嗪-N』-[2-乙烷磺酸])(pH7.4)，10mMMgCl2，25μM腺苷三磷酸(ATP)，1mg/mL卵白蛋白，5μg/mL亮抑酶肽，1mM二硫蘇糖醇，10mM β-甘油磷酸，0.1mM釩酸鈉，1mM氟化鈉，2.5mM乙二醇-雙(β-氨基乙醚)-N，N，N』，N』-四乙酸(EGTA)，2％(v/v)二甲亞碸，和0.03-0.4μCi[32/33P]ATP。反應用適當酶引發，在30℃下溫育，20分鐘後加乙二胺四乙酸(EDTA)至250mM終止反應。然後利用96孔過濾歧管將磷酸化底物捕獲到硝酸纖維或磷酸纖維素膜上，用0.85％磷酸反覆洗滌以除去未結合的放射活性。將乾燥膜置於磷光成像儀(phosphorimager)上測量放射活性。
在不同濃度抑制劑化合物存在下測定酶活性，並減去無酶存在時測得的背景放射活性，由此測定表觀Ki值。抑制數據利用KaLeidagraph(Synergy Software)擬合到競爭性方程中，或者應用軟體Kine Tic(BioKin，Ltd.)擬合到競爭性緊密結合抑制方程中。CDK4/細胞周期蛋白D成視網膜細胞瘤激酶活性的抑制用傳統的生化層析技術從已經共感染了相應的杆狀病毒表達載體的昆蟲細胞中純化得到人CDK4和細胞周期蛋白D3的複合物，或人CDK4和基因截短(1-264)細胞周期蛋白D3的複合物(例如參見Meijer和Kim，「細胞周期蛋白依賴性激酶的化學抑制劑」，Methods inEnzymol.，vol.283(1997)，pp.113-128)。酶複合物(5或50nM)使用0.3-0.5μg純化重組成視網膜細胞瘤蛋白片段(Rb)作為底物進行測定。經基因工程改造的Rb片段(天然成視網膜細胞瘤蛋白的殘基386-928；62.3kDa)含有大部分見於天然106-kDa蛋白上的磷酸化位點，以及便於純化的6個組氨酸殘基標記物。磷酸化Rb底物通過微孔過濾捕獲到硝酸纖維素膜上，如上所述使用磷光成像儀進行定量測定。對於緊密結合抑制劑的測定，酶複合物的濃度降低到5nM，而且測定過程延長到60分鐘，在此期間產物形成對時間的依賴性呈線性關係。CDK2/細胞周期A成視網膜細胞瘤激酶活性的抑制利用公開方法(Rosenblatt等，「人細胞周期蛋白依賴性激酶2的純化與結晶」，J.Mol.Biol.，vol.230，1993，pp.1317-1319)從已經用杆狀病毒表達載體感染的昆蟲細胞中純化得到CDK2。細胞周期蛋白A從表達全長重組細胞周期蛋白A的大腸桿菌細胞中純化獲得，並且如前所述(Jeffrey等，「由細胞周期蛋白A-CDK2複合物的結構揭示的CDK激活機制」，Nature，vol.376(1995年7月27日)，pp.313-320)通過限制性蛋白酶解和純化產生截短的細胞周期蛋白A構建物。製備CDK2與蛋白酶解細胞周期蛋白A的複合物並通過凝膠過濾純化。該試驗用的底物與CDK4試驗中使用的Rb底物片段相同，而且CDK2/細胞周期蛋白A和CDK4/細胞周期蛋白D3的試驗方法基本上相同，只是CDK2的濃度為150nM或5nM。Ki值如上所述測定。
生長因子如VEGF和其他因子對細胞增殖的刺激作用取決於它們各自對其相應受體的酪氨酸激酶的自磷酸化誘導作用。因此，蛋白激酶抑制劑阻斷這些生長因子誘導細胞增殖的能力與其阻斷受體自磷酸化的能力直接有關。為了測定化合物的蛋白激酶抑制活性，使用下列構建體測定用的VEGF-R2構建體該構建體測定受試化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。在杆狀病毒/昆蟲細胞體系中表達激酶插入結構域68殘基中50個中心殘基缺失的人血管內皮細胞生長因子受體2(VEGF-R2)胞質域構建體(VEGF-R2Δ50)。在全長VEGF-R2的1356殘基中，VEGF-R2Δ50含有殘基806-939和990-1171，在相對於野生型VEGF-R2的激酶插入結構域中還存在一個點突變(E990V)。純化構建體的自磷酸化通過在3mM ATP和40mM MgCl2存在下，在100mM Hepes(pH7.5，含5％甘油和5mMDTT)中用4μM濃度酶4℃溫育2小時完成。自磷酸化後，該構建體顯示具有基本上等同於野生型自磷酸化激酶結構域構建體的催化活性。參見Parast等，Biochemistry，37，16788-16801(1998).測定用的CHK1構建體使用杆狀病毒/昆蟲細胞體系表達C端His-標記的全長人CHK1(FL-CHK1)。在476胺基酸人CHK1的C端含有6個組氨酸殘基(6×His-標記物)。蛋白用常規層析方法純化。VEGF-R2測定偶聯分光光度(F1VK-P)測定法伴隨有磷酸基轉移的ATP生成ADP的過程與使用烯醇丙酮酸磷酸(PEP)和含丙酮酸激酶(PK)與乳酸脫氫酶(LDH)進行的NADH的氧化作用有關。NADH的氧化作用使用Beckman DU650分光光度計根據340nm處吸光度(e340＝6.22cm-1mM-1)的降低進行監測。用於磷酸化VEGF-R2Δ50(下列各表中以FLVK-P表示)的測定條件如下1mM PEP；250μMNADH；50單位LDH/mL；20單位PK/mL；5mM DTT；5.1mM poly(E4Y1)；1mM ATP；和25mM MgCl2，在200mM Hepes中，pH7.5。用於未磷酸化VEGF-R2Δ50(下列各表中以FLVK表示)的測定條件如下1mM PEP；250μM NADH；50單位LDH/mL；20單位PK/mL；5mM DTT；20mM poly(E4Y1)；3mM ATP；和60mM MgCl2和2mM MnCl2，在200mM Hepes中，pH7.5。試驗用5-40nM酶啟動。Ki值通過測量可變濃度試驗化合物存在下的酶活性來測定。數據分析使用Enzyme Kinetic和Kaleidagraph軟體完成。ELISA測定磷酸胃泌素的形成使用生物素化胃泌素肽(1-17)作為底物進行監測。生物素化磷酸胃泌素的固定化使用鏈黴抗生物素蛋白包被的96孔微量滴定板進行，接著使用已與辣根過氧化物酶共軛的抗磷酸酪氨酸抗體檢測。辣根過氧化物酶的活性使用2，2』-連氮-雙-(3-乙基苯並噻唑啉磺酸(6)]二銨鹽(ABTS)檢測。典型的測定溶液包含2μM生物素化胃泌素肽；5mM DTT；20μM ATP；26mM MgCl2；和2mM MnCl2，在200mM Hepes(pH7.5)中。試驗用0.8nM磷酸化VEGF-R2Δ50啟動。辣根過氧化物酶活性使用10mM ABTS測定。加酸(硫酸)終止辣根過氧化物反應，接著在405nm處讀取吸光度。通過測量可變濃度試驗化合物存在下的酶活性測定Ki值。數據分析使用Enzyme Kinetic和Kaleidagraph軟體完成。CHK1測定伴隨有磷酸基轉移給合成底物Syntide-2(PLARTLSVAGLPGKK)的ATP生成ADP的過程與使用烯醇丙酮酸磷酸(PEP)通過丙酮酸激酶(PK)和乳酸脫氫酶(LDH)的作用而進行的NADH的氧化有關。NADH的氧化作用使用HP8452分光光度計根據340nm處吸光度(ε340＝6.22cm-1mM-1)的降低進行監測。典型的反應溶液包含4mN PEP；0.15mM NADH；28單位LDH/ml；16單位PK/ml；3mM DTT；0.125mM Syntide-2；0.15mMATP；25mM MgCl2在50mM TRIS，pH7.5中；和400mM NaCl。試驗用10nM FL-CHK1啟動。通過測量可變濃度試驗化合物存在下的起始酶活性測定Ki值。數據分析使用Enzyme Kinetic和Kaleidagraph軟體完成。磷酸化FGF受體和LCK酪氨酸激酶活性的抑制含有三個胺基酸取代基(L457V，C488A，和C584S)的FGFR1酪氨酸激酶(胺基酸456-766)的胞質域的克隆、表達和純化按先前所述進行(Mohannadi，M.，Schlessinger，J.， Hubbard，S.R.(1996)Cell86，577-587)。利用杆狀病毒表達載體將此結構域表達於Sf9昆蟲細胞中，蛋白使用常規技術純化。LCK酪氨酸激酶在昆蟲細胞中表達為始於胺基酸223至胺基酸509上蛋白質末端的N端缺失。蛋白質的N端還帶有兩個胺基酸取代基即P223M和C224D。激酶採用常規色譜方法純化。
使用偶聯、連續的分光光度測定法測量酪氨酸激酶活性，其中磷酸化poly(Glu，Tyr；4∶1)底物和ADP的產生與丙酮酸激酶催化的磷酸根從烯醇丙酮酸磷酸轉移到ADP產生丙酮酸和再生ATP的反應有關。丙酮酸的生成又與乳酸脫氫酶催化的丙酮酸還原成乳酸的反應(伴隨NADH向NAD+的轉化)有關。NADH的損失通過測量340nm處的吸光度進行監測(例如參見Technikova-Dobrova等，「利用偶聯酶法分光光度測定蛋白激酶的功能特性」，FEBS Letters，vol.292(1991)，pp.69-72)。酶活性在下列組分存在下測量200mM HEPES(pH7.5)，2mM烯醇丙酮酸磷酸，0.3mM NADH，20mM MgCl2，100μM ATP，5mM DTT，5.1或25mM poly(Glu，Tyr)4∶1(分別對P-FGF或P-LCK測定而言)，和各自為15單位/mL的丙酮酸激酶和乳酸脫氫酶。磷酸化FGF受體激酶的存在濃度為100nM，而磷酸化LCK激酶則以50nM濃度存在。試驗於37℃在初始比率(rate)條件下進行，且比率校除無酶存在下所測的任何背景比率。蛋白抑制率相對於2％(v/v)DMSO存在下測定的對照酶計算。結果示於表1。偶聯分光光度(FAK)測定法酪氨酸激酶測定採用Beckman DU650分光光度計監測。ADP的生成與使用烯醇丙酮酸磷酸(PEP)通過丙酮酸激酶(PK)和乳酸脫氫酶(LDH)的作用所進行的NADH的氧化反應有關。NADH的氧化情況根據340nm處吸光度(ε340＝6.22cm-1mM-1)的降低進行監測。典型的反應溶液包含1mM PEP；250μM NADH；50單位LDH/mL；20單位PK/mL；5mMDTT；200mM Hepes，pH7.5和可變濃度的poly(E4Y1)、ATP和MgCl2。試驗用40nM cdFGFR1啟動。
下表I提供了包括上述具體實施例在內的各化合物的試驗結果。除以特定方式另有說明外，所用單位和測定方法如表中適當欄內所示。表I激酶的Ki
注NT＝未測試細胞生長的抑制細胞毒性的評定細胞生長的抑制採用四唑鹽試驗測定，該試驗基於活細胞還原3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-[2H]-二苯基溴化四唑(MTT)成為甲譖的能力(Mossman，Journal of Immunological Methods，vol.65(1983)，pp.55-58)。水不溶性紫色甲譖產物然後用分光光度法檢測。HCT 116細胞系在96孔板中生長。細胞接種於體積為135μl/孔的適當培養基中(McCoy’s 5A培養基)。在加入抑制劑化合物前溫育板4小時。加入溶於0.5％(v/v)二甲亞碸(15μL/孔)中的不同濃度抑制劑化合物，37℃(5％ CO2)溫育細胞4-6天(取決於細胞類型)。在溫育期結束時加入MTT，達到0.2mg/mL終濃度，細胞於37℃再孵育4小時。離心平板，除去培養基，然後在540nm處測定甲譖(溶於二甲亞碸)的吸光度。根據抑制劑濃度-百分抑制率的半對數曲線的線性部分測定產生50％生長抑制的抑制劑化合物濃度。所有結果都與僅用0.5％(v/v)二甲亞碸處理的對照細胞比較。
表II
上述實施例舉例說明了式I或II化合物以及易於進行的測定它們抗各種激酶複合物的活性水平的試驗。顯然，這些試驗或本領域已知的其他合適試驗可用來選擇對選定目標具有所需活性水平的抑制劑。
根據下述通用實施例，可以將上述典型化合物配製成藥物組合物。腸胃外組合物為製備適於注射給藥的腸胃外藥物組合物，將100mg式I或II化合物的水溶性鹽溶於DMSO，然後與10mL 0.9％無菌鹽水混合。將混合物加入到適於注射給藥的劑量單位形式內。口服組合物為製備適於口服給藥的藥物組合物，將100mg式I或II化合物與750mg乳糖混合。混合物然後加入到適於口服給藥的口服劑量單位如硬明膠膠囊內。
應當理解，前面的描述就性質而言是示範說明性的，是用來說明本發明及其優選實施方案。因此，應當理解本發明的範圍並不局限於前面的描述，而是根據後面的權利要求及其等同方案來確定。
權利要求
1.式I所示化合物、或式I化合物的可藥用鹽、或式I化合物的前藥或藥物活性代謝物、或所述前藥或代謝物的可藥用鹽 其中R1為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團；和R2為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團。
2.根據權利要求1的化合物、可藥用鹽、前藥、或藥物活性代謝物，其中R1為 其中R4為氫；或 其中Y為CH或N，且R3為H，或取代或未取代的烷基、芳基、碳環、雜芳基或雜環基團；或 其中Y為C或N，而R3為H或取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團。
3.選自如下的化合物、或其可藥用鹽、前藥或藥物活性代謝物、或所述前藥或代謝物的可藥用鹽 和
4.一種藥物組合物，其包括(a)抑制蛋白激酶有效量的細胞周期控制劑，所述細胞周期控制劑為式I所示化合物、或式I化合物的可藥用鹽、或式I化合物的前藥或藥物活性代謝物、或所述前藥或代謝物的可藥用鹽 其中R1為氫或取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團；和R2為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團；以及可藥用載體。
5.一種治療受激酶複合物的抑制而介導的疾病或障礙的方法，該方法包括對需要這種治療的患者給藥選自式I化合物、或式I化合物的可藥用鹽、或式I化合物的前藥或藥物活性代謝物、或這種前藥或代謝物的可藥用鹽的細胞周期控制劑 其中R1為氫或取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團；和R2為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團。
6.一種藥物組合物，其包括(a)治療有效量的式I化合物、或式I化合物的可藥用鹽、或式I化合物的前藥或藥物活性代謝物、或這種前藥或代謝物的可藥用鹽 其中R1為氫或取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團；和R2為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團；和(b)可藥用的載體、稀釋劑、媒介物或賦形劑。
7.一種治療受激酶活性介導的哺乳動物疾病的方法，該方法包括對需要的哺乳動物給藥治療有效量的式I化合物、或式I化合物的可藥用鹽、或式I化合物的前藥或藥物活性代謝物、或這種前藥或代謝物的可藥用鹽 其中R1為氫或取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團；和R2為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團。
8.根據權利要求7的方法，其中所述哺乳動物疾病與腫瘤生長、細胞增殖或血管生成有關。
9.一種調控或抑制蛋白激酶受體活性的方法，該方法包括使受體與有效量的式I化合物、或式I化合物的可藥用鹽、或式I化合物的前藥或藥物活性代謝物、或這種前藥或代謝物的可藥用鹽接觸 其中R1為氫或取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團；和R2為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團。
10.根據權利要求9的方法，其中的蛋白激酶受體為CDK複合物、VEGF或CHK1。
11.一種藥物組合物，其包括抑制激酶複合物有效量的式I所示細胞周期控制劑、或式I化合物的可藥用鹽、或式I化合物的前藥或藥物活性代謝物、或這種前藥或代謝物的可藥用鹽 其中R1為氫或取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團；和R2為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團。
12.一種治療與細胞失控增殖有關的疾病或障礙的方法，該方法包括對需要的受治療者給藥治療有效量的式I化合物、或式I化合物的可藥用鹽、或式I化合物的前藥或藥物活性代謝物、或這種前藥或代謝物的可藥用鹽 其中R1為氫或取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團；和R2為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環或雜環基團，或者為 其中R4為H或低級烷基，且X為取代或未取代的芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團。
13.式II所示化合物、或式II化合物的可藥用鹽、或式II化合物的前藥或藥物活性代謝物或其前藥或代謝物的可藥用鹽 其中R』1為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團，或 或 其中各R4獨立為H或低級烷基，且X為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團；和R』2為取代或未取代的氨基、硝基、鏈烯基、烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環、 或 基團其中R4獨立為H或低級烷基，且X選自取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環基團。
14.根據權利要求13的化合物、其可藥用鹽、前藥、或藥物活性代謝物，其中R』1為 或其中Y獨立為CH，CR3或N，各R3基團獨立為一個或多個H，取代或未取代的烷基、鏈烯基、芳基、碳環、雜芳基、雜環、羥基、滷素、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、芳硫基、雜芳硫基、烷硫基、硫代醯基或氨基，條件是可以存在多於一個R3基團。
15.根據權利要求14的化合物，其中R』2為取代或未取代的含氮雜芳基，且R』1為
16.根據權利要求13的化合物，其中R』2包括取代或未取代的含氮雜芳基。
17.根據權利要求13的化合物，其中R』2包括取代或未取代的下式基團
18.根據權利要求13的化合物，其中R』2包括取代或未取代的下式基團
19.根據權利要求13的化合物，其中R』2包括取代或未取代的下式基團
20.根據權利要求14的化合物，其中R』2包括取代或未取代的下式基團
21.根據權利要求13的化合物，其中R』2包括取代或未取代的下式基團
22.選自如下的化合物 和 或其可藥用鹽，其前藥或藥物活性代謝物，或其前藥或代謝物的可藥用鹽。
23.一種用於治療細胞失控增殖相關性疾病的藥物組合物，其包括i.權利要求13所述化合物或其可藥用鹽、前藥或藥物活性代謝物或這種代謝物或前藥的可藥用鹽，和ii.可藥用載體。
24.一種治療與細胞失控增殖有關的疾病或障礙的方法，該方法包括對需要的受治療者給藥治療有效量的權利要求13的化合物，或式II化合物的可藥用鹽；或式II化合物的前藥或藥物活性代謝物或其前藥的可藥用鹽。
全文摘要
本發明描述了能夠調製和/或抑制細胞增殖如蛋白激酶活性的吲唑化合物。這些化合物及含有它們的藥物組合物能夠介導例如激酶依賴性疾病用以調製和/或抑制不良細胞增殖。本發明還涉及含有這些化合物的藥物組合物的治療或預防應用，以及通過給予有效量的此類化合物治療癌症和其它與不良的血管生成和/或細胞增殖有關的疾病如糖尿病性視網膜病，新生血管性青光眼，類風溼性關節炎和牛皮癬的方法。
文檔編號C07D231/56GK1394205SQ01803552
公開日2003年1月29日 申請日期2001年1月18日 優先權日2000年1月18日
發明者S·H·賴克, T·M·布勒克曼, S·E·克法特, W·H·羅米尼斯三世, M·B·瓦拉斯 申請人:阿古龍製藥有限公司