用於中子捕獲療法的含硼和矽的裝置及組合物的製作方法

2023-10-27 22:16:27

專利名稱：用於中子捕獲療法的含硼和矽的裝置及組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的治療癌症和其它疾病的藥用組合物和方法。更具體地說，本發明涉及新的含硼和元素矽的藥用組合物，和涉及用含硼和元素矽的藥用組合物治療癌症或類風溼性或變性性關節疾病的方法。
癌症仍為死亡的重要原因，尤其對老年群體更為如此。例如每年有兩萬美國公民感染腦腫瘤，1/4以上的這些患者為多形性成膠質細胞瘤腦腫瘤，其為一種通常在確診後6個月內致命的癌症。
有多種可以治療癌症的原則方法。
手術為理想的可治癒多種類型癌症(特別是在癌症早期)或延常患者壽命的傳統方法。手術不可避免地涉及患者住院治療。
另外，可用涉及使用高能X射線或電子束殺死癌細胞的放射療法來治療癌症。放射療法可能非常有效，尤其是當治療癌症處於早期和在患者體內處於小體積時。高能輻射可對健康組織造成損害。通過精確幾何靶定位、判斷正確的計算機輔助治療計劃和準確的束釋放系統可實現使腫瘤吸收的劑量比正常組織高。
第三種治療方法用於一些癌症，為近程放射治療。這為一種將放射源直接植入腫瘤的放射療法形式。該技術的優點為可將輻射釋放到有限的體積，限定對周圍健康組織的影響。
再一種使健康組織受輻射損害最小化的潛在方法涉及使用硼-10。該技術稱為硼中子捕獲療法(BNCT)且使用熱和/或超熱中子，其針對腫瘤區域。然後位於腫瘤部位的硼-10與中子相互作用以產生高能和細胞毒性的鋰-7和氦-4。硼-10和相對低能量的中子均無明顯的細胞毒性作用。
BNCT的輻射產物具有約12-13微米的短路徑長度，可與細胞尺寸相比，而且其跟隨有效治療腫瘤所需要的相對高濃度的硼。如果將硼-10原子分布在腫瘤的主要部分，也會有利。但條件是硼和中子的相互作用只發生在腫瘤部位，任何伴隨的損害相對較小。
為使BNCT有效，必須將3-30微克硼-10/g腫瘤釋放至病變部位。這些濃度為那些常規藥物濃度的許多倍。例如在光動力療法另一種治療腫瘤的2步法中，光致敏藥物的水平通常低於BNCT中需要硼水平的100-1000倍。因此對硼化劑來說全身毒性為主要問題。這種靶向作用可主要通過在腫瘤中選擇性集中含硼藥物完成。
對治療原發性高級腦腫瘤(多形性成膠質細胞瘤)和黑色素瘤已進行過研究。在這種治療中使用的媒介物(vehicle)起初為硼酸或硼砂(四硼酸鈉)。其它已用於BNCT的硼試劑包括含巰基多面體硼烷(BSH)和硼化苯丙氨酸(BPA)。
所有I期(毒性)和II期(功效)研究結果尚未顯示出可證明BNCT進行III期試驗的顯著優勢。一個主要的困難是硼化試劑對腫瘤細胞靶向作用和停留時間均有限。如果能夠開發出在腫瘤細胞中的硼濃度為正常組織中硼濃度十倍的試劑和技術，那麼BNCT就可用於範圍更廣的癌症。現有技術導致定位在腫瘤中的硼太少，或在患者血液中的濃度太高。
以下文獻提供本發明的背景信息Med.Phys.25(11)，1998年11月，第2220-2225頁；Radiation Protection Dosimetry第101卷，第1-4期，第431-434頁(2002)；和Radiation Research 151，235-243(1999)。各文獻描述了矽裝置在微劑量學中的應用。
本發明的目的是針對至少一些上述問題。
按照一個方面，本發明提供一種含硼治療組合物，該組合物包含(i)硼組分；和(ii)矽組分。
矽組分可包含一種或多種以下組分可再吸收矽、生物相容的矽、生物活性矽、多孔矽、多晶矽、無定形矽和塊(bulk)晶矽。
矽組分可包含一種或多種以下組分微孔矽、中孔矽和大孔矽。
在本說明書中，微孔矽含具有直徑小於20的孔；中孔矽含具有直徑為20-500的孔；大孔矽含具有直徑大於500的孔。
矽組分可基本上由p型矽組成。
硼組分可包含硼-11。硼組分最好包含硼-10。
在本說明書中，生物活性矽為當植入患者時能夠與患者組織形成鍵的矽；可再吸收矽為當植入患者時能夠在患者腫瘤部位再吸收的矽；生物相容的矽為與抗癌治療或治療關節炎目的生物相容的矽。已發現例如PCT/GB96/01863中公開的一些形式的多孔及多晶矽為生物活性和/或可再吸收的矽。
在本說明書中，患者可以為人或動物。
硼-10可形成元素硼樣品的一部分和/或可形成一種或多種硼化合物的部分。
硼-10具有極高捕獲熱或超熱中子的交叉區域。熱中子定義為具有1×10-6eV至leV能量的中子，超熱中子定義為具有大於leV並小於或等於10KeV能量的中子。
優選在硼組分中存在的至少15％硼原子具有硼-10原子核。天然存在的硼為18.7％硼-10和81.3％硼-11。更優選在硼組分中存在的至少95％硼原子具有硼-10原子核。最優選在硼組分中存在的基本上100％硼原子具有硼-10原子核。
硼組分與矽組分聯合使用具有幾個優點。硼摻雜矽在矽的電子應用領域中已是很成熟的方法。矽為對BNCT的輻射產物有回彈的物質，容易用半導體加工技術加工，一些形式的矽具有有利的生物特性。
治療組合物可包含至少一種植入物。該治療組合物可包含至少一種矽植入物。這種矽植入物或矽植入物中的至少一種可具有的最大尺寸為0.1μm-2mm。這種矽植入物或矽植入物中的至少一種可具有最大尺寸為0.5μm-1mm。這種矽植入物或矽植入物中的至少一種可具有最大尺寸為0.5μm-0.1mm。
這種植入物或植入物中的至少一種可包含一種或多種以下物質種子、丸、珠。這種植入物或植入物中的至少一種可包含一種或多種以下物質主要成分(staple)、縫線、針、板、螺釘、線圈、線、釘和倒鉤。
治療組合物可包含多種植入物。每種植入物可包含矽組分部分和硼組分部分。
這種植入物或植入物中的至少一種可包含可再吸收矽。這種植入物或植入物中的至少一種可包含可再吸收多孔矽。
治療組合物可形成單獨植入物的至少一部分。
治療組合物可包含至少一種微粒。治療組合物可包含多種微粒。每種微粒可包含硼組分部分和矽組分部分。
優選這種微粒或至少一種微粒的最大尺寸為0.05-5μm。更優選這種微粒或至少一種微粒的最大尺寸為0.1-3μm。還更優選這種微粒或至少一種微粒的最大尺寸為0.15-2μm。
治療組合物可包含適用於注射至患者的混懸劑，該混懸劑包含多種微粒，每種微粒包含硼組分部分和矽組分部分。該混懸劑可包含等滲溶液。
使用矽的再一個優點為可利用半導體技術製備細微矽結構，例如微粒、顯微操作針和/或微鉤(microbarb)，其非常適合治療正討論類型的癌症。
硼組分可選自一種或多種以下組分元素硼、硼砂、硼酸、含巰基多面體硼烷(BSH)和硼化苯丙氨酸(BPA)、六硼化矽(SiB6)、富含硼的卟啉軛合物、碳硼烷膽固醇類似物、硼烷鹽(borane salts)、含核苷硼簇、含寡核苷酸硼簇、硼抗體軛合物、含硼硫尿嘧啶衍生物、硼化嘌呤鹼、K2B12H12以及硼化吡啶鹼。
硼可以為作為取代的雜質存在結晶矽的四面體配位晶格中的元素硼。硼可以為存在多晶矽晶粒間界中的元素硼。矽組分可包含多孔矽，硼組分可包含位於至少一些多孔矽的孔中的元素硼或位於至少一些多孔矽的孔中的硼化合物。
優選這種植入物或植入物中的至少一種包含矽並具有形狀和組合物，以便這種植入物或植入物中的至少一種適用於近程放射治療。
優選矽組分包含可再吸收矽。更優選矽組分包含可再吸收矽且硼組分在至少部分可再吸收矽中分布。
可再吸收矽和硼組分聯合使用非常有用。這是因為當置於腫瘤部位時，矽的再吸收可使硼組分以某種形式例如硼酸釋放，這可使硼在癌細胞中散布。
如果硼位於多孔矽中，可通過改變多孔矽的孔隙率和/或孔徑來調節硼的釋放速度。一般而言，高孔隙率和大孔徑比較小孔徑和低孔隙率具有更高的吸收速度。在中子輻射時，通過調節硼組分的釋放速度可使腫瘤中的硼濃度與周圍健康瘤之比最大化。再一個優點為通過結合於多孔矽，可提高分子BNCT試劑例如BPA的低溶解度。
如果原子形式的硼位於矽組分的矽原子間隙中，例如由於通過常規技術摻雜矽的結果，那麼矽的吸收可導致硼以相對小分子例如硼酸分子形式釋放，因此有助於在腫瘤細胞中分散。此外，中子與硼以及與周圍組織的相互作用導致一些局部升溫，這可幫助可再吸收矽溶解。
可將矽組分顯微機械加工成一種或多種具有規定大小和形狀的植入物，選擇使創傷和/或腫脹和/或植入物的移動最小化的大小和/或形狀。
可再吸收矽可包含衍生化可再吸收矽。多孔矽可包含衍生化多孔矽，包括在PCT/US99/01428中公開的衍生化多孔矽類型，該專利內容通過引用結合到本文。可用衍生化提供對腫瘤細胞的靶向作用。在惡性腫瘤細胞中過度表達的細胞膜受體的配體可與可再吸收矽的亞微米顆粒共價連接。
在本說明書中，衍生化多孔矽定義為具有化學鍵合至多孔矽至少部分表面的單分子或單原子層的多孔矽，包括限定孔的表面。層與矽間的化學鍵合可包含Si-C和/或Si-O-C鍵合。
治療組合物按矽組分中1mol矽含0.01-100mol硼更好。治療組合物按矽組分中1mol矽含0.1-10mol硼最好。
治療組合物按矽組分中1mol矽含0.01-100mol硼-10更好。治療組合物按矽組分中1mol矽含0.1-10mol硼-10最好。
治療組合物可包含大於1021硼-10原子/cm3組合物。治療組合物可包含5×1020至1.3×1023硼-10原子/cm3組合物。治療組合物可包含1021至3×1022硼-10原子/cm3組合物。治療組合物可包含1021至1.3×1022硼-10原子/cm3組合物。
治療組合物可包含1％-25％硼-10原子。治療組合物可包含1％-5％硼-10原子。
治療組合物可包含細胞毒性藥物，細胞毒性藥物可選自一種或多種以下藥物烷化劑例如環磷醯胺、細胞毒性抗體例如多柔比星、抗代謝藥物例如氟尿嘧啶、長春花生物鹼例如長春鹼、激素調節劑例如GNRH以及鉑化合物例如順鉑。
治療組合物可包含易與水互溶的有機溶劑。治療組合物可包含一種或多種以下溶劑甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丙烯-3-醇(烯丙醇)、2-甲基-2-丙醇(叔丁醇)、diacotone alcohol、N，N，-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、1，3-二氧六環、丙酮、吡啶、四氫呋喃、乙二醇和丙二醇。
優選治療組合物包含離子性碳酸鹽，更優選治療組合物包含碳酸鈣和/或碳酸鈉。
治療組合物最好包含氫化物，更優選治療組合物包含可通過與新製備矽表面接觸氧化的氫化物。
治療組合物可包含氣體例如二氧化碳和/或氫氣。
優選治療組合物包含發泡劑。
一但它們植入，碳酸鹽可作為二氧化碳的來源，氫化物可作為氫的來源。釋放氣體如二氧化碳和/或氫氣可幫助硼組分在腫瘤中分散。通過使用發泡劑也可以進一步幫助硼組分的分散，一但植入該治療組合物，該發泡劑可與氣體相互作用形成泡沫。
按照再一方面，本發明提供一種治療方法，該方法包括將含硼治療組合物引入患者的步驟，該治療組合物包含(i)選自一種或多種以下的矽組分可再吸收矽、生物相容矽、生物活性矽、多孔矽、多晶矽、無定形矽、塊晶矽；和(ii)至少部分由硼-10形成的硼組分。
矽組分可包含一種或多種以下組分微孔矽、中孔矽和大孔矽。
在本說明書中，微孔矽含直徑小於20的孔；中孔矽含直徑為20-500的孔；大孔矽含直徑大於500的孔。
矽組分可基本上由p型矽組成。
硼組分可包含硼-11。硼組分最好包含硼-10。
硼組分可選自一種或多種以下的組分元素硼、硼砂、硼酸、含巰基多面體硼烷(BSH)和硼化苯丙氨酸(BPA)、六硼化矽(SiB6)、富含硼的卟啉軛合物、碳硼烷膽固醇類似物、硼烷鹽、含核苷硼簇、含寡核苷酸硼簇、硼抗體軛合物、含硼硫尿嘧啶衍生物、硼化嘌呤鹼、K2B12H12和硼化吡啶鹼。
優選該方法還包括用熱和/或超熱中子照射患者的步驟。
該方法最好包括用熱或超熱中子照射癌所處一個或多個部位的步驟。
治療方法可以為一種硼中子捕獲療法的方法。治療方法可以為一種硼中子捕獲滑膜切除術的方法。
治療方法可以為一種硼中子捕獲療法的方法並可用於治療微轉移。治療方法可以為一種硼中子捕獲療法的方法並可用於治療位於以下組織的微轉移肺、骨骼、腦、肝臟、結腸、直腸、乳腺、卵巢、胰腺、胃、子宮、睪丸和/或神經組織。
治療方法可用於治療惡性病症，包括治療免疫疾病和治療類風溼性或變性性關節疾病。
治療方法可包括直接向腫瘤內釋放治療組合物的步驟。
可用多種技術高精度將治療組合物引入腫瘤。
治療方法可包括使用一種或多種以下技術的步驟計算機X射線斷層造影技術、超聲技術、γ射線照像機成象技術、正電子成象術和磁共振腫瘤成象技術。
硼-10可以為元素硼形式或硼化合物形式。
優選硼組分中存在的至少20％硼原子具有硼-10原子核。更優選硼組分中存在的至少95％硼原子具有硼-10原子核。還更優選硼組分中存在的基本上100％硼原子具有硼-10原子核。
治療組合物按矽組分中1mol矽含0.01-100mol硼-10更好。治療組合物按矽組分中1mol矽含0.1-10mol硼-10最好。
治療組合物可包含大於1021硼-10原子/cm3組合物。治療組合物可包含5×1020至1.3×1023硼-10原子/cm3組合物。治療組合物可包含1021至3×1022硼-10原子/cm3組合物。治療組合物可包含1021至1.3×1022硼-10原子/cm3組合物。
治療組合物可包含1％-25％硼-10原子。治療組合物可包含1％-5％硼-10原子。
治療組合物最好包含至少一種植入物，引入治療組合物的步驟包括將植入物或至少一種植入物植入患者體內的步驟。將植入物或至少一種植入物植入的步驟更最好包括將植入物或至少一種植入物生物射彈植入腫瘤部位的步驟。
將治療組合物引入患者的步驟可包括將治療組合物引入癌所處患者身體一個或多個部分的步驟。
將治療組合物引入患者的步驟可包括經皮下、肌內、血管內、腹膜內和/或表皮引入治療組合物的步驟。
將治療組合物引入患者的步驟可包括將治療組合物引入肺、骨骼、腦、肝臟、結腸、直腸、乳腺、卵巢、胰腺、胃、子宮、睪丸和/或神經組織的步驟。
將治療組合物引入患者的步驟可包括將治療組合物引入由血管系統或管組成組織的步驟。
優選治療組合物包含多種微粒，每種微粒包含硼組分部分和矽組分部分。該治療產品最好包含多種均勻微粒，每種均勻微粒的最大尺寸為0.05-5μm。更優選每種均勻微粒的最大尺寸為0.1-3μm。還更優選每種均勻微粒的最大尺寸為0.15-2μm。
治療組合物可包含至少一種植入物。治療組合物可包含至少一種矽植入物。這種矽植入物或矽植入物中至少一種的最大尺寸為0.1μm-2mm。這種矽植入物或矽植入物中至少一種的最大尺寸為0.5μm-1mm。這種矽植入物或矽植入物中至少一種的最大尺寸為0.5μm-0.1mm。
治療組合物可包含多種植入物，每種植入物包含矽組分部分和硼組分部分。
治療組合物可包含多種硼-矽植入物，每種植入物包含矽組分部分和硼組分部分。
治療癌症的方法可以為一種近程放射治療方法，將植入物植入腫瘤或至少一個腫瘤。
將治療產品引入患者的步驟可包括將治療組合物引入癌所處一個或多個部位的步驟。
將治療產品引入患者的步驟可包括將治療組合物引入一個或多個腫瘤的步驟。
優選治療組合物包含懸浮在等滲溶液中的多種微粒，引入內部治療組合物的步驟包括將該混懸液注射至與癌所在器官有關和/或位於癌所在器官的動脈或靜脈的步驟。
治療組合物的給藥模式將根據良性或惡性疾病而改變。
矽組分可包含可再吸收矽，該方法還可包括將治療組合物引入一個或多個腫瘤部位的步驟，使可再吸收矽吸收。
矽組分可包含可再吸收矽，該方法還可包括將治療組合物引入一個或多個腫瘤部位的步驟，通過用熱或超熱中子照射一個或多個腫瘤部位，導致可再吸收矽吸收增加。
硼組分可通過可再吸收矽部分分布，或可再吸收矽可在硼組分和一個或多個腫瘤部位之間形成屏障。可再吸收矽和硼組分的這種排列可使可再吸收矽腐蝕，因而導致硼組分釋放至腫瘤。
治療組合物可包含溶劑，硼和矽組分通過溶劑以混懸劑形式分散。將治療組合物引入患者的步驟可包括用針注射該混懸劑至患者的步驟。針可為能屈的皮(skinny)針。
治療組合物可包含與水互溶的有機溶劑。治療組合物可包含一種或多種以下溶劑甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丙稀-3-醇(烯丙醇)、2-甲基-2-丙醇(叔丁醇)、diacotone alcohol、N，N，-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、1，3-二氧六環、丙酮、吡啶、四氫呋喃、乙二醇和丙二醇。
優選治療組合物包含離子性碳酸鹽，更優選治療組合物包含碳酸鈣和/或碳酸鈉。
治療組合物最好包含氫化物，更優選治療組合物包含可通過與新製備矽表面接觸氧化的氫化物。
治療組合物可包含氣體例如二氧化碳和/或氫氣。
優選治療組合物包含發泡劑。
一但它們引入患者，碳酸鹽可作為二氧化碳的來源，氫化物可作為氫的來源。釋放氣體如二氧化碳和/或氫氣可幫助硼組分在腫瘤中分散。也可使用發泡劑進一步幫助硼組分分散，一但植入該治療組合物，該發泡劑可與氣體相互作用形成泡沫。
治療方法可包括在治療組合物引入患者的部位產生氣體釋放的步驟。以這種方式釋放氣體可使治療組合物在腫瘤中分散。
治療方法可包括將包含固體二氧化碳的治療組合物引入患者的步驟。
按照再一方面，本發明提供一種含硼-10和固體二氧化碳的治療組合物。
按照再一方面，本發明提供一種定義同以上任一方面的、用作藥物的內部治療組合物。按照還再一方面，本發明提供定義同以上任一方面的治療組合物在製備通過硼中子捕獲療法治療癌症的藥物中的用途。
在本說明書中，術語「患者」為動物患者或人患者。
將硼引入塊晶矽的方法為熟知的。例如硼通常從氣相源如BBr3、BF3和B2H6中擴散進入矽。所有這些方法的第一步為在塊晶矽的表面形成氧化硼。將該氧化物還原為元素硼後，硼原子擴散進入塊晶矽。典型地發生擴散時的溫度通常為900℃-1400℃。
按照再一方面，本發明涉及一種製備硼處理多孔矽的方法，該方法包括以下步驟(i)在20℃-90℃的溫度下，將在硼化合物溶液中的多孔矽樣品保溫5分鐘-200分鐘。
硼化合物可以為硼酸。硼化合物可以為硼化苯丙氨酸。
優選硼化合物溶液包含選自以下的一種或多種溶劑乙醇、甲醇和丙醇。更優選該方法還包括步驟(ii)保溫步驟完成後從多孔矽中除去溶劑。
製備硼處理多孔矽的方法還可包括使硼化合物與糖絡合的步驟。製備硼處理多孔矽的方法還可包括在步驟(i)前使硼化合物與糖絡合的步驟。製備硼處理多孔矽的方法還可包括使硼化合物與蔗糖絡合的步驟。
製備硼摻雜多孔矽的方法最好包括在步驟(ii)後加熱從步驟(i)生成的含硼多孔矽的步驟，該步驟加熱至溫度為800℃-1500℃，間隔為5分鐘-10小時。
硼濃度小於8.6×1019硼原子/克矽的未孔隙化的塊單晶硼摻雜矽晶片有市售。
按照再一方面，本發明提供硼濃度大於1020硼原子/克矽的硼處理多孔矽。
優選硼濃度大於5×1020硼原子/克矽。更優選硼濃度為5×1020至1024硼原子/克矽。還更優選硼濃度為1021至1022硼原子/克矽。
具有10％-90％孔隙率的多孔矽更好。具有50％-80％孔隙率的多孔矽最好。
優選多孔矽的孔徑為2nm-500nm。更優選多孔矽的孔徑為5nm-250nm。
按照再一方面，本發明提供一種硼處理多孔矽的方法，該方法包括步驟(i)使硼化合物熔化；和(ii)使熔融的硼化合物進入多孔矽的孔中。
具有10％-90％孔隙率的多孔矽更好。具有50％-80％孔隙率的多孔矽最好。
優選多孔矽的孔徑為2nm-500nm。更優選多孔矽的孔徑為5nm-250nm。
按照再一方面，本發明提供一種製備治療組合物的方法，該方法包括以下步驟(a)將矽樣品和硼樣品熔化；(b)使矽樣品和硼樣品混和以便形成硼和矽的熔融混合物；和(c)冷卻硼和矽的熔融混合物。
可在步驟(a)之前或之後進行步驟(b)。製備方法還可包括步驟(d)使硼和矽熔融混合物霧化，然後冷卻該霧化顆粒，以形成硼-矽粒狀產物。
製備方法還可包括染色蝕刻硼-矽粒狀產物以形成孔隙化粒狀產物的步驟。
現將通過實施例參考附圖描述本發明的實施方案，其中

圖1a所示為用硼酸處理的多孔矽樣品的SEM圖像；圖1a和1b所示為對圖1a中所示多孔樣品上、下部分測量的樣品EDX圖譜；圖2所示為圖1所示處理的多孔矽樣品的SIMS曲線；圖3所示為用同位素富集的硼酸處理的多孔矽樣品的SIMS曲線；圖4所示為用二羥硼基苯丙氨酸(BPA)和硼酸處理的多孔矽樣品的SIMS曲線；和圖5所示為用BPA-蔗糖絡合物處理的多孔矽樣品的SIMS曲線。
本發明治療組合物可具有適用於經皮下、肌內、血管內、腹膜內或表皮技術給藥的各種形式。
本發明治療產品可為球形、菱形、棒形、條狀形式或圓柱狀。
矽組分可形成部分或至少部分以下形式散劑、混懸劑、膠體、聚集物和/或絮凝物。治療組合物可包含植入物或多種植入物，這種植入物或每種植入物包含矽組分和硼組分。可按使抗癌組分效果最佳的方式，將這種植入物或多種植入物植入腫瘤所在器官。
用混懸劑治療腫瘤本發明包括微粒混懸劑，每種微粒包含用於患者靶部位BNCT的矽組分和硼組分。按選擇的濃度將微粒懸浮在水溶液中。最佳濃度將取決於微粒的性質、治療應用的類型和給藥模式。水性溶液可以為一種或多種水、鹽水、林格氏液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。混懸劑可與患者血液等滲。該溶液可包含一種或多種緩衝劑和/或一種或多種防腐劑及一種或多種賦形劑。該溶液可包含多肽、蛋白質、胺基酸、碳水化合物或螯合劑。微粒混懸劑可通過極小直徑的針、導管或內窺鏡釋放管給藥。
用近程放射治療治療腫瘤用近程放射治療治療腫瘤的身體可及性為關鍵。進入皮膚深處和腫瘤內BNCT的方法學和開發用於細針活組織檢查技術的方法學類似。這種技術的實例包括用20-25號規格針的細針抽吸術以及其中使用11-14號規格針的粗針活組織檢查(core needle biopsy)。可能需要對每個腫瘤進行單次或多次注射。對相關技術和用於這種給藥方式的設備的綜述見″Fine needle aspiration of soft tissue lesions″(軟組織損傷中的細針抽吸術)(Clin.Lab.Med.第18卷，第507-540頁(1998))，該文獻通過引用結合到本文。
本發明包括植入物，該植入物包含硼組分和矽組分。植入物可用於用近程放射治療治療腫瘤中。可用針或套管針(配有套管的鋒利端儀器)給予植入物。可通過高分辨超聲或計算機X射線斷層造影指導置入植入物。
使用將手術中插入惡性腫瘤部位的針或套管針顯影的方法較理想。該實時顯影提供在惡性腫瘤部位放置植入物中增加的準確度，並考慮到鑑別和校正潛在的錯誤來源，例如在插入針或套管針時可能發生的惡性腫瘤移動和體內組織畸變。成象能力的提高和使用針或套管針避免需要外科手術切口，使得該方法可在價格可取的基礎上進行。
或者，可對經近程放射治療的器官進行手術縮小體積，殘留空間用治療組合物填充。在另一方面，經治療的器官可用針列挖核心(core)，該核心再用治療組合物回填。
在腫瘤中活化引入硼-10後，引發中子輻射有最佳時間。計算最佳時間取決於多種因素。在中子輻射前，有效的BNCT取決於給予的硼-10在腫瘤中保留的基本比例。硼-10不僅必須至少部分保留在腫瘤中，而且應該在儘可能多的腫瘤中分布。發生這些作用的時間可導致在硼-10給藥後30分鐘至48小時開始中子輻射。
在US4,516,535中描述了釋放用於BNCT的適當能量中子束的方法，該專利通過引用結合到本文。患者可位於具有0.5至30KeV能量的中子束前方。釋放至患者的總劑量可小於5×1012中子/cm2。
製備含硼治療組合物方法A將每粒珠的直徑為0.5mm-2mm、純度為99.99％的多晶矽珠氣流粉碎，得到具有2-6微米的減小粒度的矽顆粒。這些減小粒度的顆粒用HF/HNO3酸混合物染色蝕刻得到多孔矽顆粒。然後可在30-80℃下，在硼酸/乙醇混合物中將粉末保溫5-200分鐘，使硼摻雜至大於1％原子水平。可在步驟中使用任選的進一步熱驅動，其中將多孔顆粒在600-1100℃下退火1-100小時，隨後用HF浸。
方法B通過以下技術將簡併(degenerate)摻雜的硼晶片轉化為顯微操作針列標準溼法蝕刻技術，例如在IEEE Transactions in BiomedicalEngineering第38卷，第8期，1991年8月，第758至768頁中描述的那些技術。
在380微米厚的晶片上製備兩組深(200微米)直角切口。在位於一個方向的第一組n個切口和位於直角方向的第二組m個切口之間，將該晶片旋轉90度。這種鋸切不在任何點切穿晶片，但形成具有由切口間隔確定長寬比的n×m方柱陣列。對於75微米寬的片和175微米間距(pitch)，可形成100微米寬的方柱。隨後限定鏢(dart)樣形狀的蝕刻方法有三個步驟。第一步化學蝕刻為去除鋸損傷，各向同性減小柱的寬度，將柱基邊緣打圓。使用HF:HNO3蝕刻(例如5％-95％)，進行時劇烈攪拌。第二步化學蝕刻在靜止條件下進行，促使優先處理柱頂部，以形成尖端和錐形體。第三步蝕刻為在柱基形成機械缺陷，有利於它們與下面的矽膜分離。這可通過使用底切柱幹蝕刻條件實現。
可通過標準深幹蝕刻技術結合蝕刻終止(etch stop)(例如氧化矽)形成針基的細頸部分。
可通過標準染色蝕刻技術使針孔隙化。然後可使孔隙化的針與熔融硼化合物接觸，來增加硼濃度。通過表面張力使熔融硼化合物進入多孔矽針的孔中。
當植入腫瘤部位時，用這種方法製備的多孔矽顯微操作針或多種顯微操作針可從含在孔中的硼化合物和位於矽本身的間隙硼釋放硼。
方法C在35mA cm-2，將0.005-0.015Ωcm硼摻雜的單晶cz Si晶片在含等體積40％HF和乙醇的電解質中陽極氧化90分鐘。然後將應用電流密度升至117mA cm-2，維持30秒。隨後用乙醇衝洗，整個多孔矽層以65％孔隙率和約150微米厚的膜與下面的晶片脫離。風乾後，先在濾紙上用手工壓碎該膜，然後用研棒和研缽粉碎。在研棒和研缽中研磨1小時後，平均粒度減至50微米以下。然後將鹼緩衝劑例如無水硼砂(Na2B4O7)和多孔矽微粒以乾燥形式混和。
方法D在32.5mAcm-2，將p型矽晶片在20％乙酸(emanoic)的HF溶液中陽極氧化4分鐘。在陽極氧化前，用天然硼摻雜使矽晶片成為p型，p型晶片的電阻率小於0.001ohm cm。天然硼包含硼-10(18.7％)和硼-11(81.3％)。
陽極化生成可再吸收中孔層多孔矽。然後在70℃，將孔隙化晶片片段浸入含2.5g硼酸(H3BO3)的25ml乙醇(Aristar級BDH)溶液中15分鐘。硼酸和乙醇溶液的pH為4。該相對低的pH有助於防止腐蝕多孔矽。取出後，無需水衝洗，在100℃下風乾這些片斷。
圖1a所示為用硼酸處理的多孔矽的SEM圖像；圖1b和1c所示為其組合物於多孔結構的上部分和下部分的EDX圖譜。圖1b對應於圖1a中1b的位置。圖1c對應於圖1a中1c的位置。EDX圖譜表明由於用硼酸處理，導致多孔矽的氧含量增加。EDX結果與孔壁的硼化氧化物塗層一致。使相同的多孔矽樣品進行次級離子質譜(SIMS)法，結果見圖2。圖2SIMS圖顯示硼濃度隨離孔隙化矽晶片表面的深度而變化。距離表面約3微米以上的深度，對應於晶片的決晶區域，硼濃度約為3×1020硼原子cm-3。在更深的深度，對應於多孔矽區域，硼原子的濃度在3×1021硼原子cm-3區間。因為使用天然硼酸，多孔區域的硼-10濃度為5.6×1020cm-3。
方法E在70mAcm-2，將p型矽晶片在20％乙酸的HF溶液中陽極氧化2分鐘，生成可再吸收中孔矽。在陽極化前，用天然硼摻雜使矽晶片成為p型。
然後在60℃，將晶片片斷在含0.7g同位素富集硼酸的12.5ml乙醇(Aristar級BDH)溶液中浸5分鐘。同位素富集硼酸包含硼原子中有99％的為硼-10。無需水衝洗，在100℃風乾這些片斷。
圖3所示用同位素富集的硼酸處理孔隙化晶片的SIMS曲線。數據顯示在大多數多孔矽區域中硼-10濃度約為1021原子cm-3，其為高於硼-11濃度10倍的不止一個因素。在多孔矽區域的硼-10濃度等於2％原子或1硼原子/50矽原子。
如圖3所示，硼-11的濃度與深度保持相對恆定。換句話說，從多孔到決晶區域，它沒有顯著變化。這表明多孔區域的硼-11含量歸因於陽極化之前存在的天然硼。
用同位素富集的硼酸處理的多孔矽區域中硼-10水平約大於多孔矽未如此處理而存在的硼-10水平100倍。
方法F
二羥硼基苯丙氨酸(BPA)為FDA批准的用於BNCT的藥物。其優先在黑色素瘤細胞中蓄積。靜脈內輸注BPA為靶向釋放至腫瘤的可能途徑，由於該藥物在生理pH下溶解度低，所以尚未廣泛使用。
將通過方法D中所述方法製備的孔隙化矽晶片的片斷浸在BPA的硼酸/乙醇/水溶液的混懸液中。硼酸為同位素富集(99％硼原子為硼-10)，BPA包含天然硼(81.3％硼原子為硼-11)。該溶液組成為0.7g硼酸、0.2g BPA、12.5ml乙醇及12.5ml水。BPA的低溶解度導致具有乳狀外觀的過飽和化合物溶液。
圖4所示為按上述方法用硼酸和BPA處理的孔隙化片斷的SIMS圖。多孔區域中硼-11濃度相對於塊晶基體中硼-11濃度沒有顯著增加。這表明儘管溶液相完全滲透，但幾乎沒有藥物進入孔中。
用US5,935,944和US6,169,076中描述的方法製備BPA和硼酸溶液，這兩篇專利通過引用結合到本文；將0.2gBPA加入5ml去離子水中，產生乳狀白色混懸液。然後加入0.2g蔗糖和9ml0.2M NaOH將pH升至10，結果得到澄清溶液。然後在2分鐘內，加入1ml 5M HCl將pH降至1。濃度為13mg/ml BPA溶液保持透明。
圖5所示為用以上製備的BPA和蔗糖溶液處理的孔隙化片斷的SIMS圖。在50℃，將孔隙化片斷在該溶液中保溫15分鐘。圖5SIMS曲線表明由於BPA和蔗糖加入結果，多孔區域內的碳和硼兩者水平均升高。
方法G可將冶金級矽樣品放入玻璃碳坩鍋中，在同位素富集的硼酸樣品上部含水量小於或等於170ppm。然後通過感應加熱可熔化矽和硼酸樣品，熔化溫度在1420℃以上。用這種方法可製備含0.1％-1.3％硼原子的矽合金。US5,401,331有類似方法的描述，該專利通過引用結合到本文。可使熔融矽合金霧化、染色蝕刻，得到含硼-10的固體多孔矽顆粒。
方法H可通過氣相沉積法製備含硼矽膜。例如按US4,064,521中描述的方法可分解矽和硼氫化物氣體，生成含硼和氫的矽膜，該專利通過引用結合到本文。在再一個實例中，可用非平衡沉積法例如在Luo等″Understanding ultrahigh dopingthe case of boron in silicon″(理解超高摻雜矽中硼的情況)，Physical Review Letters第90(2)卷第026103-1至4頁描述的方法，將硼結合到結晶矽膜中，該文獻通過引用結合到本文。例如，在600℃，在Si(001)基體上已實現氣源分子束外延生長最高可達25％原子。
一但含硼膜沉積，通過標準陽極化技術可使其多孔和再吸收。然後通過在合適間隔內增加電流密度可使多孔膜與膜剩餘部分分離。然後將膜機械壓碎，過濾，得到適用於通過小規格針給予患者的微粒。
權利要求
1.一種治療組合物，所述治療組合物包含(i)至少部分由硼-10形成的硼組分；和(ii)包含可再吸收矽的矽組分。
2.權利要求1的治療組合物，其特徵在於所述硼-10為元素硼形式。
3.權利要求1的治療組合物，其中在所述硼組分中至少95％的硼原子具有硼-10原子核。
4.權利要求1的治療組合物，其中所述硼組分選自一種或多種以下組分元素硼、硼砂、硼酸、含巰基多面體硼烷(BSH)、硼化苯丙氨酸(BPA)、六硼化矽(SiB6)、富含硼的卟啉軛合物、碳硼烷膽固醇類似物、硼烷鹽、含核苷硼簇、含寡核苷酸硼簇、硼抗體軛合物、含硼硫尿嘧啶衍生物、硼化嘌呤鹼和硼化吡啶鹼。
5.權利要求1的治療組合物，其中所述硼組分包含位於所述矽組分中矽原子間的間隙中的硼原子。
6.權利要求1的治療組合物，其中所述矽組分包含多孔矽。
7.權利要求6的治療組合物，其中所述硼組分包含元素硼和/或位於所述多孔矽中至少一些孔中的硼化合物。
8.一種治療癌症的方法，所述方法包括(a)將治療組合物引入患者，所述治療組合物包含(i)含可再吸收矽的矽組分；和(ii)含硼-10的硼組分；和(b)用中子照射所述患者。
9.權利要求8的方法，其中所述硼-10為元素硼形式或硼化合物形式。
10.權利要求8的方法，其中存在於所述硼組分中的至少95％硼原子具有硼-10原子核。
11.權利要求8的方法，所述方法還包括用熱和/或超熱中子照射所述患者的步驟。
12.權利要求8的方法，所述方法還包括用熱或超熱中子照射癌所在一個或多個部位的步驟。
13.權利要求8的方法，所述方法包括將所述治療組合物引入腫瘤或多個腫瘤部位並使所述可再吸收矽吸收的步驟。
14.權利要求8的方法，所述方法為一種治療黑色素瘤的方法，該方法包括將所述治療組合物給予患者皮膚的步驟。
15.權利要求8的方法，其中所述硼組分存在的濃度為1021-1025硼原子/cm3治療組合物。
16.權利要求8的方法，其中所述內部治療組合物形成至少一種植入物的至少一部分，所述植入物或所述植入物中至少一種的最大尺寸為0.1-100微米。
17.一種治療關節炎的方法，所述方法包括步驟(a)給予患者關節治療組合物，該治療組合物包含(i)含可再吸收矽的矽組分；和(ii)含硼-10的硼組分；和(b)用中子照射所述關節。
18.權利要求1的治療組合物，其中所述硼組分存在的濃度為1021-3×1022硼原子/cm3治療組合物。
19.權利要求18的治療組合物，其中所述內部治療組合物形成至少一種植入物的至少一部分，所述植入物或所述植入物中至少一種的最大尺寸為0.1-100微米。
20.權利要求1至7或權利要求18至19中任一項定義的治療組合物，所述治療組合物用作藥物。
21.權利要求1至7或權利要求18至19中任一項的治療組合物，所述治療組合物用於通過硼中子捕獲療法治療癌症。
22.權利要求1至7或權利要求18至19中任一項的治療組合物，所述治療組合物用於治療關節炎。
全文摘要
本發明涉及含硼治療組合物，該組合物包含(i)至少部分由硼－10形成的硼組分；和(ii)矽組分。該組合物的重要性在於通過硼中子捕獲療法治療癌症或通過硼中子捕獲滑膜切除術治療關節炎。
文檔編號A61K31/69GK1764477SQ200480008224
公開日2006年4月26日 申請日期2004年1月21日 優先權日2003年1月31日
發明者L·T·坎汗 申請人:Psi醫療有限公司