一類取代雜環衍生物及其製備方法
2023-10-27 22:36:17 2
一類取代雜環衍生物及其製備方法
【專利摘要】一類取代雜環衍生物及其製備方法，涉及取代雜環生物。一類取代雜環衍生物的化學結構式如下：
【專利說明】一類取代雜環衍生物及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及取代雜環生物，尤其是涉及可抑制內源性大麻素NAAA和/或FAAH酶 活性的一類取代雜環衍生物及其製備方法。
【背景技術】
[0002] 四氫大麻酚作用的受體CBi的發現促使科學家對該受體內源性配體進行研 究。目前發現N-花生四烯醯乙醇胺（AEA)，0-花生四烯醯乙醇胺（virodhamine， 〇-arachidonoylethanolamine)和花生四烯醜多巴胺（N-arachidonoyldopamine)等作用 於大麻素受體的內源性大麻素。與前列腺素等脂類遞質一樣，這些內源性大麻素在體內並 不蓄積，而是在局部按需合成，並且受到酶和受體的調控，能被其特異性的水解酶代謝成相 應的脂肪酸和乙醇胺、甘油等物質，從而降低這類物質在體內的作用。
[0003] AEA是第一個被發現的內源性大麻素[1^3]，主要激動CBi受體和CB2受體，可產生與 THC等大麻提取物相似的藥理學功能。此外有報導，對瞬時電位陽離子通道（子類V，成員 1)(transientreceptorpotentialcationchannelsubfamilyVmember1,TRPV1)關、 G蛋白偶聯受體55 (GPR55)[741]、過氧化物酶體增殖物活化受體y(PPAR-Y )[1245]也有較弱 的激動作用。AEA是研究最為廣泛的兩個內源性大麻素，目前認為AEA是大麻素受體的部分 激動劑。
[0004] 除此之夕卜，還有一部分脂肪醯基乙醇胺類脂質，例如：油醯乙醇胺 (N-〇leoylethanolamide，0EA)、N_ 掠櫚醜乙醇胺（N-palmitoylethanolamide，PEA)雖不 作用於大麻素受體，但是與AEA和2-AG有著相似的結構以及在內分泌調節方面有類似的功 能，被稱之為類內源性大麻素物質。其中PEA和0EA通過作用於PPAR-a產生鎮痛抗炎和 抑制食慾的作用[16] ;N_stearoylethanolamine(SEA)能夠促進腫瘤細胞的凋亡[17]以及抑 制食慾[18];油醯胺（Oleamide)具有調節睡眠等作用[19]。
[0005] AEA能被特異性的脂肪醯胺水解酶（Fattyacidamidehydrolase,FAAH)水解 成花生四烯酸和乙醇胺而失去活性。FAAH在1996年克隆獲得，屬於醯胺水解酶（amidase signature)家族，是第一個在哺乳動物中發現的此家族蛋白，存在於細胞內膜，並具有一段 跨膜結合的a螺旋。FAAH蛋白由579個胺基酸構成，目前FAAH晶體結構已經獲得，水解底 物AEA活性中心由典型的Ser-Ser-Lys三個胺基酸構成（Ser241-Ser217-Lysl42)。FAAH 最佳水解pH偏鹼性（pH= 8?9)，在脂肪酸醯基乙醇胺類底物化合物中對AEA水解選擇性 較高，此外還可水解〇EA，PEA，0A等其他多種脂肪酸醯胺[2(H21]，但相對水解活性要弱。
[0006] 在FAAH基因敲除鼠中，AEA水平在中樞和外周組織中顯著升高[22]。小分子化合 物抑制FAAH活性也能顯著提高AEA的水平，但動物表現出僵直、活動度降低、體溫降低等大 麻樣副作用。目前，FAAH抑制劑在抗抑鬱、抗焦慮、抗神經病理性疼痛等方面具有一定的作 用。有些FAAH抑制劑在治療抑鬱、關節炎性疼痛等方面已經進入臨床研究。FAAH抑制劑根 據結構可以分為四大類：早期的AEA底物類似物、a-酮雜環類、氨基甲酸酯類和芳香脲類。 [0007]PEA的特異性水解酶脂肪醯基乙醇胺水解酶（N-acylethanolamineacid amidase，NAAA)於2005年才被發現與克隆[23]。NatuoUeda課題組於1999年在人成巨 核細胞株（CMK)中發現一種具有水解AEA活性的大麻素水解酶[24]。然而，這種酶與已知 的AEA水解酶FAAH有很大的不同：（1)這種酶在酸性pH條件下（pH4. 5)水解活性最強， 而FAAH酶是在鹼性條件下水解較強（pH9. 0)[25] ; (2)這種酶對PEA水解活性遠遠大於對 AEA的水解活性；（3)這種酶對FAAH具有較好抑制作用的絲氨酸抑制劑PMSF和MAFP不敏 感。隨後，該課題組又在大鼠各個組織中發現NAAA酶在肺中活性最高，在脾、胸腺、小腸等 組織中活性逐漸降低，並最終在肺組織中純化出這種酶[26]。並於2005年，成功從大鼠、小 鼠和人源細胞中克隆出這種酶的cDNA序列，並把這種酶命名為N-脂肪醯基乙醇胺水解酶 (N-Acylethanolamine-hydrolyzingAcidAmidase，NAAA)[23]。隨後的研究發現NAAA主要 在溶酶體中表達[27]。NAAA包含362個胺基酸（大鼠和小鼠）及359個胺基酸（人）序列， 分子量分別為40. 3Kda(大鼠）及40.lkDa(小鼠和人）。這些胺基酸序列中，大鼠和小鼠的 同源性達90. 1 %，大鼠和人的同源性達76. 5 %，小鼠和人的同源性達76. 7 %。人的NAAA基 因位於4q21. 1染色體上。NAAA與FAAH並沒有同源性，然而卻與酸性神經醯胺水解酶（acid ceramidases)具有一定的同源性，歸類為膽醯甘氨酸水解酶（choloylglycinehydrolase) 家族，對醯胺的水解具有選擇性[23]。
[0008] 由於缺乏晶體結構，NAAA的催化水解域空間組成尚不完全清楚，特異性的抑制劑 也較少。有限的研究顯示，0 -內醯胺類NAAA抑制劑S-00PP(IC5(l = 420nM)局部給藥能夠 抑制角叉菜膠誘導的大鼠肉芽腫白細胞及LPS誘導的RAW264. 7細胞PEA含量下降，從而抑 制白細胞的遷移以及炎性滲出，同時，對大鼠的脊柱損傷模型也表現出較好的治療作用，該 過程經由PPAR-a途徑介導[28]。結構類似物ARN077(IC5Q= 127nM)局部給藥可明顯抑制 角叉菜膠誘導的炎性疼痛和坐骨神經結紮（SNL)引發的神經病理性疼痛。在SNL模型中， 八尺冊77(1%，2〇111，表皮給藥）比陽性對照藥物加巴噴丁（5〇1^/1^，口服）對促誘發痛的鎮 痛效果更加明顯 [29]。該研究首次證明NAAA抑制劑具有鎮痛的作用，但是該類結構的主要 藥效團四元內酯環不但本身結構不穩定，生物穩定性也極差，動物體內半衰期低於lmin，使 其不能應用於系統性給藥。
[0009] 本發明的目的在於提供新穎的內源性大麻素水解酶抑制劑及其製備方法。
[0010] 參考文獻：
[0011] [ 1 ]DevaneWA,HanusL,BreuerA,etal.Isolationandstructure ofabrainconstituentthatbindstothecannabinoidreceptor[J]. Science, 1992, 258:1946-1949.
[0012] [2]DiMarzoV,DePetrocellisL.Endocannabinoidsasregulatorsof transientreceptorpotential(TRP)channels:Afurtheropportunitytodevelopnew endocannabinoid-basedtherapeuticdrugs[J].CurrMedChem, 2010, 17:1430-1449.
[0013] [3]GasperiV,DaineseE,OddiS,etal.GPR55anditsinteractionwith membranelipids:comparisonwithotherendocannabinoid-bindingreceptors[J]. CurrMedChem, 2013, 20:64-78.
[0014] [4]BouaboulaM,HilairetS,MarchandJ,etal.Anandamide inducedPPARgammatranscriptionalactivationand3T3-Llpreadipocyte differentiation[J].EurJPharmacol, 2005, 517:174-181.
[0015] [5]Mechoulam R，Ben-Shabat S，Hanus L，et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut，that binds to cannabinoid receptors[J]. Biochem Pharmacol, 1995, 50:83-90.
[0016] [6] Sugiura T, Kondo S, Sukagawa A，et al. 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain[J]. Biochem Biophys Res Commun，1995, 215:89-97.
[0017] [7]Sugiura T，Waku K. Cannabinoid receptors and their endogenous ligands[J]? Journal of Biochemistry, 2002, 132:7-12.
[0018] [8] Sigel E，Baur R, Racz I，et al. The major central endocannabinoid directly acts at GABA (A) receptors [J] . Proc Natl Acad Sc i U S A，2011，108:18150-18155.
[0019] [9]Guindon J，Hohmann AG.The Endocannabinoid System and Pain[J]. Cns&Neurological Disorders-Drug Targets, 2009, 8:403-421.
[0020] [10] Nomura DK，Long JZ, Niessen S，et al. Monoacylglycerol Lipase Regulates a Fatty Acid Network that Promotes Cancer Pathogenesis[J] ? Cell, 2010, 140:49-61.
[0021] [ll]Fowler CJ, Gustafsson SB, Chung SC, et al. Targeting the Endocannabinoid System for the Treatment of Cancer-A Practical View[J] ? Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10:814-827.
[0022] [12] Arevalo-Martin A, Garcia-〇ve jero D, Mo 1 ina-Ho 1 gado E. The endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol reduces lesion expansion and white matter damage after spinal cord injury [J].Neurobiology of Disease，2010, 38:304-312.
[0023] [13]Scotter EL，Abood ME，Glass M. The endocannabinoid system as a target for the treatment of neurodegenerative disease[J]. British Journal of Pharmacology, 2010, 160:480-498.
[0024] [14] Cobe 11 i s G，Ricci G, Cacciola G，et a 1. A Gradient of 2-Arachidonoylglycerol Regulates Mouse Epididymal Sperm Cell Start-Up[J]. Biology of Reproduction, 2010, 82:451-458.
[0025] [15]Guida M, Ligresti A, De Filippis D, et al. The Levels of the Endocannabinoid Receptor CB2and Its Ligand 2-Arachidonoylglycerol Are Elevated in Endometrial Carcinoma[J]. Endocrinology, 2010, 151:921-928.
[0026] [16]Fu J，Gaetani S,Oveisi F，et al.Oleylethanolamide regulates feeding and body weight through activation of the nuclear receptor PPAR-alpha[J]. Nature, 2003, 425:90-93.
[0027] [17]Maccarrone M, Pauselli R，Di Rienzo M，et al. Binding, degradation and apoptotic activity of stearoylethanolamide in rat C6glioma cells [J]. Biochem J，2002, 366:137-144.
[0028] [18]Terrazzino S，Berto F，Dalle Carbonare M，et al. Stearoylethanolamide exerts anorexic effects in mice via down-regulation of liver stearoyl-coenzyme A desaturase-lmRNA expression[J]. FASEB J, 2004, 18:1580-1582.
[0029] [19]Huitron-Resendiz S, Gombart L, Cravatt BF, et al. Effect of oleamide on sleep and its relationship to blood pressure, body temperature, and locomotor activity in rats[J].Exp Neurol, 2001, 172:235-243.
[0030] [20]McKinney MK，Cravatt BF. Structure and function of fatty acid amide hydrolase[J] ? Annu Rev Biochem，2005,74:411-432.
[0031] [21]Fezza F，De Simone C, Amadio D，et al. Fatty acid amide hydrolase:a gate-keeper of the endocannabinoid system[J]. Subcell Biochem，2008,49:101-132.
[0032] [22]Cravatt BF，Demarest K，Patricelli MP，et al. Supersensitivity to anandamide and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide hydrolase[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001, 98:9371-9376.
[0033] [23]Tsuboi K，Sun YX，Okamoto Y，et al. Molecular characterization of N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase，a novel member of the choloylglycine hydrolase family with structural and functional similarity to acid ceramidase[J].J Biol Chem，2005,280:11082-11092.
[0034] [24]Ueda N，Yamanaka K, Terasawa Y，et al. An acid amidase hydrolyzing anandamide as an endogenous ligand for cannabinoid receptors [J].FEBS Lett, 1999,454:267-270.
[0035] [25]Linsenbardt DN，Boehm SL, 2nd. Agonism of the endocannab ino i d system modulates binge-like alcohol intake in male C57BL/6J mice:involvement of the posterior ventral tegmental area[J]. Neuroscience, 2009, 164:424-434.
[0036] [26]Ueda N，Yamanaka K，Yamamoto S. Purification and characterization of an acid amidase selective for N-palmitoylethanolamine, a putative endogenous anti-inflammatory substance[J]. J Biol Chem，2001，276:35552-35557.
[0037] [27]Tsuboi K，Zhao LY, Okamoto Y，et al. Predominant expression of lysosomal N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase in macrophages revealed by immunochemical studies[J] ? Biochim Biophys Acta，2007, 1771:623-632
[0038] [28] Solorzano C，Zhu C，Battista N，et al. Selective N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase inhibition reveals a key role for endogenous palmitoy1ethanolamide in inflammation[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2009, 106:20966-20971
[0039] [29]Sasso 0,Moreno-Sanz G，Martucci C，et al. Antinociceptive effects of the N-acylethanolamine acid amidase inhibitor ARN077in rodent pain models[J]. Pain，2013, 154:350-360.
【發明內容】
[0040] 本發明的目的在於提供一類取代雜環衍生物及其製備方法。
[0041] 所述一類取代雜環衍生物的化學結構式如下：
【權利要求】
1. 一類取代雜環衍生物，其特徵在於其化學結構式如下： 其中，X選自：C，N或0;
Y選自：C或N; A 選自：0R6、N R7R8 或 CR9RltlR11 ; Rn R2、R3、R4、R5、R6、R 7、R8、R9、R1(l、R11 獨立選自：-H、= 0、= N0R'、滷素、滷代基、多滷 代基、-(CH2)nCN' -(CH2)nNO2' -(CH2)nR'、-(CH2)nC00R'、-(CH 2)nCONIT 2、-(CH2)n0R'、-(CH2)nSR，、-(CH2)nS0R，、-(CH2) nS02R，、-(CH2)nNR，2、-(CH 2)nNR，COR，或-(CH2)nNR，S02R，；其中 n =0?10,各個R'獨立為H或選自含有20個C原子以內的各種取代或未取代的：直鏈烷 基、支鏈燒基、環燒基、環雜燒基、稀基、塊基、直鏈雜燒基、支鏈雜燒基、雜環燒基、雜稀基、 雜炔基、雜環基或芳香基。
2. 如權利要求1所述一類取代雜環衍生物的合成路線之一如下：
(a) (i) CbzCl, Et3N, EtOAc, (ii)BnBr, NaH, THF ； (b) DIBAl-H, THF, 0°C ； (c) I2, PPh3, (TC。
4.如權利要求1所述一類取代雜環衍生物的合成路線之三如下：
【文檔編號】C07D413/06GK104356082SQ201410603721
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月31日 優先權日:2014年10月31日
【發明者】邱彥, 李宇航, 任傑, 楊隆河, 朱程剛 申請人:廈門大學