氧亞氨基鏈烷酸衍生物的結晶及它們作為抗糖尿病藥的用途的製作方法

2023-10-19 12:49:02

專利名稱：：氧亞氨基鏈烷酸衍生物的結晶及它們作為抗糖尿病藥的用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及具有抗糖尿病作用的氧亞胺基鏈烷酸衍生物結晶、包含所述結晶的一種藥物組合物和一種與類維生素A有關的受體功能調節劑，等等。
背景技術：
：已知許多有機化合物中都存在所謂的結晶的同質多晶現象，即在其結晶中即使組成相同，晶形也不同。在結晶的同質多晶現象中有一些情況下物理/化學性質是不同的，例如熔點、溶解性和穩定性以及生物學特性例如藥物動力學(吸收、分布、代謝、排洩)和藥效學特性是不同的，但它們不可能從化合物的結構加以預測。在製藥工業中需要那些作為藥品具有極好性質的結晶，例如具有優良的吸收作用的穩定的結晶。發明公開經過深入的調查研究，本發明人成功地製備了(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧亞胺基]-4-苯丁酸(此後還縮寫為化合物A)的穩定結晶，並首次發現這些結晶作為藥品具有極好的性質(作為一種最終的藥品以及原料藥品的極好的性質)。根據這些發現，本發明人完成了本發明。即，本發明涉及(1)(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧亞胺基]-4-苯丁酸的結晶(條件是排除熔點126℃至127℃的結晶)；(2)根據上述(1)的結晶，具有約136℃至約139℃的熔點；(3)(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧亞胺基]-4-苯丁酸的結晶，在粉末X射線晶體衍射中顯示在約17.5和約6.0A間隔處(d值)具有特徵峰的衍射圖；(4)一種包含上述(1)或(3)的結晶的藥物組合物；(5)根據上述(4)的藥物組合物，為一種預防或治療糖尿病的藥劑；(6)根據上述(4)的藥物組合物，為一種預防或治療高血脂症的藥劑；(7)根據上述(4)的藥物組合物，為一種預防或治療葡糖耐量減損的藥劑；(8)根據上述(4)的藥物組合物，為一種預防或治療炎症性疾病的藥劑；(9)根據上述(4)的藥物組合物，為一種預防或治療動脈硬化的藥劑；(10)一種與類維生素A有關的受體功能調節劑，包含上述(1)或(3)的結晶；(11)根據上述(10)的藥劑，為一種過氧化物酶體增殖蛋白激活性受體的配體；(12)根據上述(10)的藥劑，為一種類維生素A的X受體的配體；(13)根據上述(4)的藥物組合物，為一種提高胰島素敏感性的藥劑；(14)根據上述(4)的藥物組合物，為一種胰島素抗性改進藥劑；(15)一種預防或治療哺乳動物糖尿病的方法，包含給予所述哺乳動物有效量的上述定義的(1)或(3)的結晶；以及(16)上述(1)或(3)定義的結晶在製造預防或治療糖尿病的藥物製劑中的用途。附圖的簡要說明圖1顯示參考實施例4中得到的結晶的粉末X射線晶體衍射2顯示實施例1中得到的結晶的粉末X射線晶體衍射3表示一種劑量響應曲線，顯示了在存在或不存在PPARg激動劑吡格列酮(pioglitazone)的情況下化合物A的hPPARγ誘導倍數。實施本發明的最佳方式(1)生產方法可以通過採用一種基本上已知的結晶方法進行化合物A的結晶來製備(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧亞胺基]-4-苯丁酸的結晶(條件是排除具有熔點為126℃至127℃的結晶)(在下文中，有時縮寫為「本發明的結晶」)。這種結晶方法的例子包括從溶液中結晶，從蒸氣中結晶，以及從融化的物質結晶。「從溶液中結晶」的例子包括濃縮的方法，逐漸冷卻法，反應的方法(擴散方法，電解方法)，水熱生長法以及助熔劑法。所使用的溶劑的例子包括芳香烴(例如，苯，甲苯，二甲苯)，滷代烴(例如，二氯甲烷，氯仿)，飽和烴(例如，己烷，庚烷，環己烷)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二氧雜環己烷)，腈(例如，乙腈)，酮(例如，丙酮)，亞碸(例如，二甲亞碸)，醯胺(例如，N，N-二甲基甲醯胺)，酯(例如，乙酸乙酯)，醇(例如，甲醇，乙醇，異丙醇)，以及水。這些溶劑既可以單獨地使用，也可以以適當比例的兩種或多種溶劑的混合物使用(例如，1∶1至1∶100(體積比))。「從蒸氣中結晶」的例子包括蒸發的方法(密封管法，氣流法)，氣相反應的方法以及化學遷移法。「從融化物質結晶」的例子包括標準凍結法(上拉法，溫度傾斜法，布裡茲曼法)，區域熔化法(區熔均化法，浮區法)，特定生長方法(VLS法，液相外延生長法)。例如，可通過在20至120℃的溫度下在適當的溶劑(例如，醇類例如甲醇，乙醇，等等)中溶解化合物A，得到的溶液冷卻至低於溶解時的溫度(例如，0至50℃，優選0至20℃)來進行結晶。這樣得到的結晶可以通過過濾等方法分離。作為所得到結晶的分析方法，常用的是通過X射線衍射的晶體結構分析方法。對於結晶的方位角的測定方法，舉例的方法為機械法，光學法等等。可以通過基本上已知的方法製備化合物A，例如在說明書JP-A2000-34266中描述的方法(日本專利申請號平-11/130543，WO99/58510)或與其類似的方法。化合物A與R1為羥基的化合物(III)和化合物(III』)相同。其中Z為羥基，滷原子或由OSO2R3代表的基團，其中R3為具有1-4個碳的烷基或可以被具有1-4個碳的烷基取代的具有6-10個碳的芳基；R1為羥基或-OR2，其中R2為可選被取代的烴基。這裡，R3中「具有1-4個碳的烷基」和「可以被具有1-4個碳的烷基取代的具有6-10個碳的芳基」中的具有1-4個碳的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基。在它們中，優選甲基。R3中「可以被具有1-4個碳的烷基取代的具有6-10個碳的芳基」中的具有6-10個碳的芳基的例子包括苯基，萘基。在它們中，優選苯基。R2中「可選被取代的烴基」中的烴基包括脂肪族烴基，脂環烴基，芳香-脂肪族烴基，芳香烴基。對於脂肪族烴基，優選具有1-8個碳。脂肪族烴基的例子包括具有1-8個碳的飽和脂肪族烴基(例如，烷基)例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基，庚基，辛基；和不飽和脂肪烴基(例如，具有2-8個碳的鏈烯基，具有4-8個碳的鏈二烯基，具有2-8個碳的烯基炔基，具有4-8個碳的鏈二炔基)例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-己烯基，3-己烯基，2，4-己二烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，3-己炔基，2，4-hedadiynyl，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基。對於脂環烴基，優選具有3-7個碳。脂環烴基的例子包括具有3-7個碳的飽和脂環烴基(例如，環烷基)例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基；具有5-7個碳的不飽和的脂環烴基(例如，環烯基，環二烯基)例如1-環戊烯基，2-環戊烯基，3-環戊烯基，1-環己烯基，2-環己烯基，3-環己烯基，1-環庚烯基，2-環庚烯基，3-環庚烯基，2，4-環庚二烯基。對於芳香-脂肪族烴基，優選具有7-13個碳(例如，具有7-13個碳的芳烷基，具有8-13個碳的芳基烯基)。芳香-脂肪族烴基的例子包括具有7-9個碳的苯基烷基例如苄基，苯乙基，1-苯乙基，1-苯丙基，2-苯丙基，3-苯丙基；具有11-13個碳的萘基烷基例如α-萘基甲基，α-萘基乙基，β-萘基甲基，β-萘基乙基；具有8-10個碳的苯基鏈烯基例如苯乙烯基；和具有12-13個碳的萘基鏈烯基例如2-(2-萘基乙烯基)。對於芳香烴基，具有6-14個碳(例如，芳基)是優選的。芳香烴基的例子包括苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，聯苯基。它們中，苯基，1-萘基或2-萘基是優選的。R2優選為具有1-4個碳的烷基，具有8-10個碳的苯基鏈烯基和具有6-14個碳的芳基，它們每個可以是被取代的。R2的烴基可能在可代替的位置具有1-5或優選1-3個取代基。取代基的例子包括滷素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，具有1-4個碳的烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基)，具有6-14個碳的芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基)；和芳香雜環基(例如，呋喃基，噻吩基)。在本方法中，化合物(III)是通過化合物(I)與化合物(II)反應製備的。當Z為羥基時，該反應可以通過基本已知的方法進行，例如在「Synthesis」，第1頁(1981)中描述的方法或與其類似的方法。即，該反應通常在不影響反應的溶劑中，在有機磷化合物和親電試劑存在下進行。有機磷化合物的例子包括三苯膦，三丁基膦。親電試劑的例子包括氮雜二羧酸二乙酯，氮雜二羧酸二異丙酯，氮雜二羰基二哌嗪。所使用的有機磷化合物和親電試劑的量優選為相當於化合物(II)的1-5摩爾當量。不影響該反應的溶劑的例子包括醚例如乙醚，四氫呋喃，二氧雜環己烷；滷代烴例如氯仿，二氯甲烷；芳香烴例如苯，甲苯，二甲苯；醯胺例如N，N-二甲基甲醯胺；和亞碸例如二甲亞碸。這些溶劑可以以適當比例的混合物使用。反應溫度通常為-50℃至150℃，優選-10℃至100℃。反應時間為0.5至20小時。當Z為滷素原子或代表OSO2R3基團時，可按照常規方法在鹼存在下在不影響反應的溶劑中進行該反應。鹼的例子包括鹼金屬鹽例如氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀；胺類例如吡啶，三乙胺，N，N-二甲基苯胺，1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；金屬氫化物例如氫化鉀，氫化鈉；鹼金屬醇鹽例如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀。所使用鹼的量優選為相當於化合物(II)的1-5摩爾當量。不影響該反應的溶劑的例子包括芳香烴例如苯，甲苯，二甲苯；醚類例如四氫呋喃，二氧雜環己烷；酮類例如丙酮，2-丁酮；滷代烴例如氯仿，二氯甲烷；醯胺例如N，N-二甲基甲醯胺；亞碸例如二甲亞碸。這些溶劑可以以適當比例的混合物使用。反應溫度通常為-50℃至150℃，優選-10℃至100℃。反應時間通常為0.5至20小時。然後，如有必要，將化合物(III，其中R1為-OR2)進行水解反應，以製備化合物(III』)。可按照常規方法在酸或鹼存在下在含水溶劑中進行該水解反應。酸的例子包括鹽酸，硫酸，乙酸，氫溴酸。鹼的例子包括鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鉀，碳酸鈉；鹼金屬醇鹽例如甲醇鈉；鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鋰。所使用酸或鹼的量通常為過量於化合物(III)的量。優選，所使用酸的量為相當於2-50當量的化合物(III)的量，而所使用鹼的量為相當於1.2-5當量的化合物(III)的量含水溶劑的例子包括一種或多種選自醇類例如甲醇，乙醇；醚類例如四氫呋喃，二氧雜環己烷；二甲亞碸和丙酮；和水的溶劑的混合溶劑。反應溫度通常為-20℃至150℃，優選-10℃至100℃。反應時間通常為0.1至20小時。由此得到的化合物(III)和(III』)可以通過已知的分離和純化方法例如濃縮，減壓濃縮，用溶劑萃取，結晶，重結晶，溶解和色層分離法加以分離和純化。順便提一句，可用作上述方法原料化合物的化合物(I)和化合物(II)是已知化合物。例如，在EP-A710659中描述了其中Z為羥基的化合物(I)。同樣，在EP-A629624(JP-AHei-07/53555)，WO98/03505等中也描述了化合物(I)。而且，可以按照與這些公開說明書中描述的類似方法製備化合物(I)。另外，化合物(II)在例如JournalfurpraktischeChemie，第311卷，第370頁(1969)；CanadianJournalofChemistry，第48卷，第1948頁(1970)；JournalofHeterocyclicChemistry，第25卷，第1283頁(1988)等中均有描述。而且，可以按照與這些出版物中描述類似的方法製備化合物(II)。(2)鹽化合物A可以形成鹽。對於鹽，優選是藥理學可接受的鹽，且其例子包括與無機鹼的鹽，與有機鹼的鹽。適宜的與無機鹼成的鹽的例子包括鹼金屬鹽例如鈉鹽，鉀鹽；鹼土金屬鹽例如鈣鹽，鎂鹽；鋁鹽；銨鹽。適宜的與有機鹼成的鹽的例子包括與三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環己基胺，N，N-二苄基乙二胺成的鹽。(3)結晶的性質本發明的結晶沒有特別的限制，只要它們為化合物A的結晶，且不是熔點126℃至127℃的結晶。特別優選具有的130℃以上熔點的結晶，優選具有約136℃至約139℃的熔點的結晶。本發明的結晶還指在粉末X射線晶體衍射中顯示特徵峰為間隔(d值)約17.5，約6.0A(優選約17.5，約8.91，約7.81，約5.98，約4.65，約4.29，約4.09和約3.54A)的衍射圖的那些結晶。本發明的結晶優選具有約136℃至139℃的熔點，且在粉末X射線晶體衍射中顯示特徵峰為間隔(d值)約17.5，約6.0A(優選約17.5，約8.91，約7.81，約5.98，約4.65，約4.29，約4.09和約3.54A)的衍射圖。在本說明書中，測定熔點的方法為例如，通過使用少量熔點測定裝置(Yanako，MP-500D型)測定的一種方法。在本說明書中，粉末X射線晶體衍射方法的特徵峰為例如，通過使用RINT1100型(Rigakudenki，Japan)儀器，使用Cu-Kα1射線(電壓40KV；電流40mA)作為射線源測定的峰。通常，熔點和粉末X射線晶體衍射的特徵峰有時可根據測定裝置、測定條件等的改變而改變。本發明的結晶可能顯示與上述定義的熔點或通過粉末X射線晶體衍射的特徵峰值有所不同，但只要這些值是在標準誤差之內即可。本發明的結晶具有極好的物理/化學性質(例如，熔點，溶解性，穩定性)和生物學特性(例如，藥物動力學(吸收，分布，代謝，排洩)，藥效學)，因此作為藥品是很有用的。(4)製劑本發明的結晶具有低毒性，當它們與藥理學可接受的載體等混合成為或製成藥物組合物時可以作為預防或治療哺乳動物(例如，人類，小鼠，鼠，兔，狗，貓，牛，馬，豬，猴子)下述各種疾病的藥劑。這裡，藥理學可接受的載體的例子包括那些通常用作藥物製劑材料的各種有機或無機的載體物質。它們在固體製劑中以賦形劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑引入；在液體藥劑中以溶劑，增溶劑，懸浮劑，等滲劑，緩衝液，局部鎮痛藥引入。根據需要，可以使用添加劑例如防腐劑，抗氧化劑，著色劑和甜味劑。優選的賦形劑的例子包括乳糖，蔗糖，右旋甘露糖醇，右旋山梨糖醇，澱粉，糊化澱粉，糊精，結晶纖維素，低-取代羥基丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，阿拉伯樹膠，支鏈澱粉，輕矽酸酐，合成矽酸鋁，鎂鋁矽酸鹽。優選的潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石粉，膠態氧化矽。優選的粘合劑的例子包括糊化澱粉，蔗糖，凝膠，阿拉伯樹膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，結晶纖維素，蔗糖，D-甘露糖醇，海藻糖，糊精，支鏈澱粉，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮。優選的崩解劑的例子包括乳糖，蔗糖，澱粉，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，交聯羧甲纖維素鈉，羧甲基澱粉鈉，輕矽酸酐，低-取代羥丙基纖維素。優選的溶劑的例子包括注射用水，生理鹽水，林格溶液，醇類，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄欖油，棉籽油。優選的溶劑的例子包括聚乙二醇，丙二醇，右旋甘露糖醇，海藻糖，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，膽固醇，三乙醇胺，碳酸鈉，檸檬酸鈉，水楊酸鈉，乙酸鈉。優選的懸浮劑的例子包括表面活性劑例如硬脂醯三乙醇胺，十二烷基硫酸鈉，月桂醯氨丙醇酸，卵磷脂，殺藻銨，氯化苄乙氧銨和單硬脂酸甘油酯；親水聚合物例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素；聚山梨酸酯，聚氧化乙烯硬化的蓖麻油。優選的等滲劑的例子包括氯化鈉，甘油，右旋甘露糖醇，右旋山梨糖醇，葡萄糖。優選的緩衝液的例子包括磷酸鹽，乙酸鹽，碳酸鹽，檸檬酸鹽的緩衝溶液。優選的局部鎮痛藥的例子包括苯甲醇。優選的防腐劑的例子包括對羥基苯甲酸酯，氯代丁醇，苯甲醇，苯乙醇，脫氫乙酸，山梨酸。優選的抗氧化劑的例子包括亞硫酸鹽，抗壞血酸鹽。優選的著色劑的例子包括水溶性的焦油色染料(例如食品色素，例如食品色素紅色No.2和No.3，食品色素黃色No.4和No.5，食品色素藍色No.1和No.2)，不溶於水的色澱染料(例如由上述水溶性的食品焦油色形成的鋁鹽)，天然染料(例如β-胡羅卜素，葉綠素，氧化鐵紅)。優選的甜味劑的例子包括糖精鈉，甘草甜素二鉀鹽，天冬甜素，蛇菊(stevia)。(5)給藥方式藥物組合物的劑型包括口服製劑例如片劑，膠囊(包括軟膠囊和微膠囊)，粒劑，粉末，糖漿劑，乳劑，懸浮液；和非口服製劑例如注射劑(例如皮下注射，靜脈注射，肌肉注射，腹膜內注射)，輸液，外用形式(例如鼻劑，透皮製劑，油膏)，栓劑(例如直腸栓劑，陰道栓劑)，丸劑，滴注溶液，緩釋製劑。可以通過本領域藥物生產工藝的常規方法製備藥物組合物，例如，通過日本藥典中所描述方法製備。在下面將詳細描述用於製備製劑的具體方法。例如，口服製劑可以通過如下方法製備向活性組分中加入賦形劑(例如，乳糖，蔗糖，澱粉，右旋甘露糖醇)，崩解劑(例如，羧甲基纖維素鈣)，粘合劑(例如糊化澱粉，阿拉伯樹膠，羧甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮)或潤滑劑(例如，滑石粉，硬脂酸鎂，聚乙二醇6000)，然後將得到的混合物加壓模製，如有必要通過基本已知的方法使用包衣基質以達到掩蓋味道、腸溶或緩釋的目的。包衣基質的例子包括糖衣基，水溶性薄膜包衣基，腸道的薄膜包衣基，緩釋薄膜包衣基。糖衣基使用蔗糖。此外，在組合物中可以使用一種或兩或多種選自滑石粉，沉澱碳酸鈣，凝膠，阿拉伯樹膠，支鏈澱粉，巴西棕櫚蠟等的物質。水溶性薄膜包衣基的例子包括纖維素聚合物例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，甲基羥乙基纖維素；合成聚合物例如聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯，氨基烷基異丁烯酸共聚物E[EudragitE(商標)，RhomPharma公司]和聚乙烯基吡咯烷酮；聚糖例如支鏈澱粉。腸道薄膜包衣基的例子包括纖維素聚合物例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，羧甲基乙基纖維素，苯二甲酸醋酸纖維素；丙烯酸聚合物例如甲基丙烯酸共聚物L[EudragitL(商標)，RhomPharma]，甲基丙烯酸共聚物LD[EudragitL-30D55(商標)，RhomPharma]甲基丙烯酸共聚物S[EudragitS(商標)，RhomPharma]；天然產物例如蟲膠等等。緩釋薄膜包衣基的例子包括纖維素聚合物例如乙基纖維素；丙烯酸聚合物例如氨基烷基異丁烯酸共聚物RS[EudragitRS(商標)，RhomPharma]和丙烯酸乙酯-異丁烯酸甲酯共聚物懸浮液[EudragitNE(商標)，RhomPharma]。上述兩種或多種塗膜片基可以以適當比例的混合物使用。在塗層的時候，可以使用遮蔽劑例如二氧化鈦，氧化鐵紅粉。注射劑可以通過如下方法製備將活性組分在含水溶劑(例如蒸餾水，生理鹽水，林格溶液)或油質溶劑(例如植物油例如橄欖油，芝麻油，棉籽油，玉米油；丙二醇)中溶解，懸浮或乳化，同時使用分散劑(例如聚山梨酸酯80，聚氧化乙烯硬化的蓖麻油60)，聚乙二醇，羧甲基纖維素，海藻酸鈉)，防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，苯甲醇，氯代丁醇，苯酚)，等滲劑(例如氯化鈉，甘油，D-甘露糖醇，D-山梨糖醇，葡萄糖)等等。如果需要，可以使用添加劑例如增溶劑(例如水楊酸鈉，乙酸鈉)，穩定劑(例如人血清白蛋白)，鎮痛藥(例如苯甲醇)。(6)組合物，藥劑本發明的另一方面是提供包含本發明的結晶的藥物組合物。所述藥物組合物可以特別用於糖尿病，高血脂症，葡糖耐量減損，炎性疾病，動脈硬化等等的預防或治療。本發明的結晶可以用作胰島素敏感性提高藥劑，胰島素抗性改進的藥劑，與類維生素A有關的受體功能調節劑，用於過氧物酶體增殖蛋白激活性受體的配體，和用於類維生素A的X受體的配體等等。這裡使用的術語「功能調節劑」既代表激動劑又代表拮抗劑，且優選為激動劑。功能調節劑可以是部分激動劑或部分拮抗劑。本發明的結晶具有降低血糖的作用，降低血脂的作用，降低血液胰島素的作用，提高胰島素敏感性的作用，改進胰島素抗性的作用，和調節與類維生素A有關的受體的功能的作用。這裡使用的術語「與類維生素A有關的受體」歸類為核內受體，且為DNA-結合轉錄因子，其配體為信號分子例如油溶的維生素等等，且可以為單體受體，同源雙體受體和異源雙體受體的任一種。這裡，單體受體的例子包括類維生素A的O受體(在下文中，縮寫為ROR)α(基因庫登錄號No.L14611)，ROBβ(基因庫登錄號No.L14160)，RORγ(基因庫登錄號No.U16997)；Rev-erbα(基因庫登錄號No.M24898)，Rev-erbβ(基因庫登錄號No.L31785)；ERRα(基因庫登錄號No.X51416)，ERRβ(基因庫登錄號No.X51417)；Ftz-FIα(基因庫登錄號No.S65876)，Ftz-FIβ(基因庫登錄號No.M81385)；TIx(基因庫登錄號No.S77482)；GCNF(基因庫登錄號No.U14666)。同源雙體受體的例子包括類維生素A的X受體(在下文中，縮寫為RXR)α(基因庫登錄號No.X52733)，RXRβ(基因庫登錄號No.M84820)，RXRγ(基因庫登錄號No.U38480)；COUPα(基因庫登錄號No.X12795)，COUPβ(基因庫登錄號No.M64497)，COUPγ(基因庫登錄號No.X12794)；TR2α(基因庫登錄號No.M29960)，TR2β(GenBankAccessionNo.L27586)；或由HNF4α(基因庫登錄號No.X76930)，HNF4γ(基因庫登錄號No.Z49826)等形成的同源雙體。異源雙體受體的例子包括由上述類維生素A的X受體(RXRα，RXRβ或RXTγ)和選自下列的一種受體形成的異源雙體受體維生素A受體(以下縮寫為RAR)α(基因庫登錄號No.X00614)，RARβ(基因庫登錄號No.Y00291)，RARγ(基因庫登錄號No.M24857)；甲狀腺激素受體(以下縮寫為TR)α(基因庫登錄號No.M24748)，TRβ(基因庫登錄號No.M26747)；維生素D受體(VDR)(基因庫登錄號No.J03258)過氧物酶體增殖蛋白激活性受體(以下縮寫為PPAR)α(基因庫登錄號No.L02932)，PPARβ(PPARδ)(基因庫登錄號No.U10375)，PPARγ(基因庫登錄號No.L40904)；LXRα(基因庫登錄號No.U22662)，LXRβ(基因庫登錄號No.U14534)；FXR(基因庫登錄號No.U18374)；MB67(基因庫登錄號No.L29263)；ONR(基因庫登錄號No.X75163)；和NURα(基因庫登錄號No.L13740)，NURβ(基因庫登錄號No.X75918)和NURγ(基因庫登錄號No.U12767)。本發明的結晶尤其對於上述與類維生素A有關的受體中的類維生素AX受體(RXRα，RXRβ，RXRγ)和過氧物酶體增殖蛋白激活性受體(PPARα，PPARβ(PPARδ)，PPARγ)具有極好的配體活性。此外，本發明的結晶在由類維生素A的X受體和過氧物酶體增殖蛋白激活性受體形成的異源雙體受體中，優選在由RXRα和PPARγ形成的異源雙體受體中，對於過氧物酶體增殖蛋白激活性受體具有極好的配體活性。因此，本發明的與類維生素A有關的受體配體，可以有效地用作過氧物酶體增殖蛋白激活性受體或類維生素A的X受體的配體。(7)治療的疾病本發明的結晶和本發明的藥物組合物可以作為，例如，用於預防或治療糖尿病的藥劑(例如，胰島素依賴的(1型)糖尿病，非胰島素-依賴的(2型)糖尿病，妊娠期的糖尿病)，用於預防或治療高血脂症的藥劑(例如，高甘油三酯血症(hypertriglycemia)，血膽脂醇過多，低高密度脂蛋白症，飯後高血脂症)，用於提高胰島素敏感性的藥劑，用於改進胰島素抗性的藥劑，用於預防或治療葡糖耐量減損的藥劑(IGT)；用於預防萄糖耐量減損發展到糖尿病的藥劑。同樣，本發明的結晶和本發明的藥物組合物可以作為預防或治療下述各種疾病的藥劑糖尿病併發症(例如，神經病，腎病，視網膜病，白內障，巨血管病，骨質減少，糖尿病高滲性昏迷，傳染性疾病(例如，呼吸道感染，尿路感染，胃腸道感染，皮膚軟組織感染，下肢感染)，糖尿病性壞疽，口乾症，聽力下降，腦血管疾病，周圍循環障礙等等)，肥胖，骨質疏鬆症，惡病質(例如，癌性的惡病質，結節狀的惡病質，糖尿病性惡病質，血液病惡病質，內分泌病惡病質，傳染性惡病質，通過愛滋病引起的惡病質)，脂肪肝，高血壓，多囊卵巢綜合症，腎疾病(例如，糖尿病性腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化症，腎病症候群，高血壓腎硬化，末端腎障礙)，肌肉營養不良，心肌梗塞，心絞痛，腦血管疾病(例如，腦梗塞，腦中風)，胰島素抗性綜合症，綜合症X，血胰島素增多，血胰島素增多引起的感覺障礙，腫瘤(例如，白血病，乳腺癌，前列腺癌症，皮膚癌)，過敏性腸綜合症，急性或慢性腹瀉，炎症性的疾病(例如，慢性類風溼性關節炎，變形性脊椎炎，骨關節炎，腰痛，痛風，手術後或外傷性炎症，腫脹的症狀緩解，神經痛，咽喉炎，膀胱炎，肝炎(包括脂肪肝炎例如非酒精性脂肪肝炎)，肺炎，胰腺炎，炎症性的大腸炎，潰瘍性結腸炎)，動脈硬化(例如，動脈粥樣硬化)，內臟肥胖綜合症，等等。同樣，本發明的結晶和藥物組合物可以用於改善腹痛，噁心，嘔吐，或上腹部煩躁，上述病症伴隨有胃腸潰瘍，急性或慢性胃炎，膽囊運動障礙或膽囊炎。此外，本發明的結晶和藥物組合物可以控制(提高或抑制)食慾和食物攝入，因此，可以作為用於治療瘦弱和厭食的藥劑(當對瘦弱或厭食的患者給藥時體重增加)或用於治療肥胖的藥劑。本發明的結晶和本發明的藥物組合物還可以作為預防或治療TNF-α介導的炎症性疾病的藥劑。TNF-α介導的炎症性疾病是指在TNF-α存在下產生並可以通過TNF-α抑制作用治療的炎症性疾病。這種炎症性疾病的例子包括糖尿病併發症(例如視網膜病，腎病，神經病，巨血管病)，類風溼性關節炎，變形性脊椎炎，骨關節炎，腰痛，痛風，手術後或外傷後炎症，腫脹的症狀緩解，神經痛，咽喉炎，膀胱炎，肝炎，肺炎，胃黏膜損傷(包括乙醯水楊酸引起的胃黏膜損傷)，等等。本發明的結晶和本發明的藥物組合物具有細胞程序死亡抑制活性，且可以用作用於預防或治療通過細胞程序死亡促進作用介導的疾病的藥劑。細胞程序死亡促進作用介導的疾病的例子包括病毒病(例如AIDS，暴髮型肝炎)，神經變性的疾病(例如，阿爾茨海默氏病，震顫性麻痺，肌萎縮(amyotropic)側索硬化，色素性視網膜炎，小腦變性)，脊髓發育不良(例如，再生障礙性貧血)，缺血性疾病(例如，心肌梗塞，腦中風)，肝臟疾病(例如，酒精性肝炎，B型肝炎，C型肝炎)，關節疾病(例如，骨關節炎)，動脈粥樣硬化，等等。本發明的結晶和藥物組合物可以用於降低內臟脂肪，抑制內臟脂肪的累積，改善糖代謝，改善脂代謝，改善胰島素抵抗力，抑制氧化LDL的產生，改善脂蛋白代謝作用，改善冠狀動脈代謝作用，預防或治療心血管併發症，預防或治療心力衰竭併發症，降低血液遺留物，預防或治療排卵停止，預防或治療多毛症，預防或治療雄激素過多症，等等。本發明的結晶和本發明的藥物組合物可以用於二級預防和用於抑制如上所述各種疾病的發展(例如，心血管病變例如心肌梗塞，等等)。本發明的結晶和本發明的藥物組合物可與咪達唑侖(midazolam)、酮康唑(ketoconazo1e)等聯合使用。本發明的結晶和本發明的藥物組合物的劑量可以隨給藥患者，給藥途徑，目標疾病，臨床條件等等的改變而定。且，在成人口服的情況下，通常可以按照本發明的結晶作為有效成份約0.05到100毫克/公斤體重單劑量給藥，優選約0.1到10毫克/公斤體重，更優選約0.2到4毫克/公斤體重。優選按此劑量一天一次到三次給藥。(8)聯合用藥本發明的結晶可以與一種藥物聯合使用例如與糖尿病的治療劑，糖尿病併發症的治療劑，抗高血脂藥，降血壓劑，抗肥胖劑，利尿劑，化療劑，免疫治療劑，骨質疏鬆症治療劑，抗痴呆劑，勃起機能障礙改善劑，用於失禁或頻尿的治療劑，等等(以下，縮寫為伴隨藥物)。在此情況下，本發明的結晶和伴隨的藥物的給藥時間是沒有限制的。它們可以同時給藥或以錯開的時間對患者給藥。伴隨的藥物的劑量可以根據臨床上所使用的劑量適當地選擇。本發明的結晶和伴隨的藥物的比例可以隨給藥患者，給藥途徑，目標疾病，臨床條件，聯合的藥物，及其它因素改變而適當地選擇。舉例來說，如果給藥患者為人，可以按照每重量份本發明的結晶使用0.01到100重量份數伴隨的藥物給藥。用於糖尿病治療劑的例子包括胰島素製劑(例如，從牛或豬胰腺提取的動物胰島素製劑；通過遺傳工程技術使用大腸桿菌或酵母合成的人胰島素製劑)，胰島素致敏物(例如，吡格列酮鹽酸鹽，曲格列酮，rosiglitazone或其馬來酸酯，GI-262570，JTT-501，MCC-555，YM-440，KRP-297，FK-614，CS-011)，α-萄糖苷酶抑制劑(例如，伏格列糖，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯)，雙縮胍(例如，降糖靈，二甲雙胍，丁雙胍)，磺醯脲(例如，甲苯磺丁脲，優降糖，格列齊特，氯磺丙脲，甲磺吖庚脲，乙醯苯磺醯環己脲，格列吡脲，格列美脲，格列甲嗪，格列丁唑)及其它胰島素促泌劑(例如，瑞格列奈，senaglinide，nateglinide，mitiglinide或其鈣鹽水合物，GLP-1)，香樹脂醇激動劑(例如，pramlintide)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸)，二肽基肽酶IV抑制劑(例如，NVP-DPP-278，PT-100，P32/98)，β3激動劑(例如，CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140)，葡糖異生抑制劑(例如，糖原磷酸化酶抑制劑，葡糖-6-磷酸酶抑制劑，胰升血糖素拮抗劑)，SGLT(葡糖鈉協同轉運蛋白)抑制劑(例如，T-1095)。用於糖尿病併發症治療劑的例子包括醛糖還原酶抑制劑(例如，脫瑞司他，依帕司他，zenarestat，zopolrestat，minalrestat，fidarestat，SNK-860，CT-112)，神經營養因子(例如NGF，NT-3，BDNF)，PKC抑制劑(例如，LY-333531)，AGE抑制劑(例如，ALT946，pimagedine，pyratoxathine，N-苯甲醯基噻唑溴化物(ALT766)，EXO-226)，活性氧清除劑(例如硫辛酸)，腦血管擴張劑(例如，tiapuride，慢心律)。抗高血脂藥的例子包括為膽固醇合成抑制劑的抑制素化合物(例如，pravastatin，simvastatin，洛弗斯特丁，atorvastatin，fluvastatin，cerivastatin，itavastatin或它們的鹽(例如，鈉鹽))，鯊烯合成酶抑制劑或具有甘油三酸酯降低作用的貝特類化合物(例如，苯扎貝特，氯苯丁酯，降酯丙二醇酯，克利貝特)。降血壓劑的例子包括血管緊張肽轉化酶抑制劑(例如，卡託普利，依那普利，地拉普利(delapril)，血管緊張素II拮抗劑(例如，氯沙坦，candesartancilexetil，valsartan，termisartan，irbesartan，tasosartan)，鈣拮抗劑(例如，馬尼地平，硝苯吡啶，氨氯地平，efonidipine，尼卡地平)，可樂寧。抗肥胖劑的例子包括作用於中樞神經系統的抗肥胖藥品(例如，右芬氟拉明，苯氟拉明，苯叔丁胺，西布曲明，anfepramon，右旋安菲他明，氯苯咪吲哚，苯丙醇胺，氯苄苯丙胺)，胰脂肪酶抑制劑(例如orlistat)，β3激動劑(例如CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，SB-226552，AJ-9677，BMS-196085，AZ40140)，厭食肽(例如leptin，CNTF(睫狀神經營養因子))，縮膽囊素激動劑(例如lintitript，FPL-15849)。利尿劑的例子包括黃嘌呤衍生物(例如，3，7-二甲基黃嘌呤和水楊酸鈉，3，7-二甲基黃嘌呤和水楊酸鈣)，噻嗪製劑(例如，乙噻嗪，環戊氯噻嗪，三氯甲噻嗪，氫氯噻嗪，氫氟噻嗪，苄基氫氯噻嗪，戊氟噻嗪，多噻嗪，氯甲噻嗪)，抗醛甾酮製劑(例如，螺甾內酯，三氨蝶啶)，碳酸脫水酶抑制劑(例如乙醯唑胺)，氯苯磺醯胺製劑(例如，氯噻酮，強速尿靈，吲達帕胺)，阿佐塞米，異山梨醇，利尿酸，吡咯他尼，丁尿胺，呋塞米。化療劑的例子包括烷基化劑(例如，環磷醯胺，異環磷醯胺)，代謝拮抗物(例如，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，氟尿嘧啶)，抗腫瘤抗生素(例如，絲裂黴素，阿黴素)，植物衍生的抗腫瘤劑(例如，長春新鹼，去乙醯長春醯胺，紫杉酚)，順鉑，卡鉑，鬼臼亞乙苷。在這些中，優選5-氟尿嘧啶衍生物例如去氧氟尿苷(Furtulon)和新去氧氟尿苷。免疫治療劑的例子包括微生物-或細菌-衍生的組分(例如，胞壁醯二肽衍生物，溶鏈菌(picibanil))，免疫增強劑聚糖(例如，蘑菇多糖，裂襉菌素，雲芝多糖(krestin))，遺傳工程改造的細胞活素(例如，幹擾素，白細胞間介素(IL))，菌落刺激劑(例如，粒細胞集落刺激因子，紅細胞生成素)，等等。在這些中，優選IL-1，IL-2，IL-12等。用於骨質疏鬆症的治療劑的例子包括阿法骨化醇，骨化三醇，依降鈣素，降鈣素鮭精組蛋白(calcitoninsalmon)，雌三醇，依普黃酮，帕米酸二鈉，阿倫酸氫氧化鈉，incadronate二鈉。抗痴呆劑的例子包括塔克林，donepezil，rivastigmine，加蘭他敏(galantamine)。勃起機能障礙改善劑的例子包括阿樸嗎啡，西地那非檸檬酸鹽。用於失禁或頻尿的治療劑的例子包括黃酮哌酯鹽酸鹽，鹽酸羥丁寧，丙哌維平鹽酸鹽。此外，其效果已經通過動物模型或臨床證實的改善極度瘦弱的藥劑，即環加氧酶抑制劑(例如，消炎痛)(CancerResearch，Vol.49，pp.5935-5939，1989)，黃體酮衍生物(例如，甲地孕酮)(JournalofClinicalOncology，vol.12，PP.213-225，1994)，腎上腺糖皮質激素(例如地塞米松)，滅吐靈藥物，四氫大麻酚藥物(上述參考文獻可用於二者)，脂肪代謝改善的藥劑(例如，二十碳五烯酸)(BritishJournalofCancer，vol.68，pp.314-318，1993)，生長激素，IGF-1，以及對於極度瘦弱誘發因素TNF-α的抗體，LIF，IL-6或制瘤素M，也可以用於與本發明的結晶聯合用藥。上述伴隨的藥物可以以適當份額的兩種或多種混合物使用。在使用兩種或多種伴隨的藥物的情況下，優選混合劑包括以下藥物。1)胰島素致敏劑、胰島素製劑和雙縮胍；2)胰島素致敏劑、胰島素促分泌劑(優選磺醯脲)和雙縮胍；3)胰島素致敏劑、胰島素促分泌劑(優選磺醯脲)和α-葡糖苷酶抑制劑；4)胰島素致敏劑、雙縮胍和及α-葡糖苷酶抑制劑；5)胰島素致敏劑、血糖降低藥劑和其它用於糖尿病併發症的治療劑；6)胰島素致敏劑和其它兩種如上所述的藥劑；7)胰島素致敏劑和胰島素製劑；8)胰島素致敏劑和胰島素促分泌劑(優選磺醯脲)；9)胰島素致敏劑和α-葡糖苷酶抑制劑；以及10)胰島素致敏劑和雙縮胍。當本發明的結晶或藥物組合物組合物與其它藥劑的聯合使用時，可以通過考慮到其副作用而將每種藥劑的量降低在安全範圍內。具體說，胰島素致敏劑，胰島素促分泌劑(優選磺醯脲)以及雙縮胍的劑量可以比標準劑量有所降低。因此，可以可靠地防止由這些藥劑所引起的副作用。另外，用於糖尿病併發症，抗高血脂藥劑和降血壓劑的劑量可以被降低，藉此可以有效地防止由這些藥劑所引起的副作用。在下述內容中，將通過參考實施例，實施例，製劑實施例和試驗實施例對本發明進行更詳細地舉例說明。然而，本發明並不受它們的限制。在下面的參考實施例和實施例中，除非另作說明，％是指重量百分數。粉末X射線晶體衍射的數據通過使用RINT1100型儀器(Rigakudenki，日本)用Cu-Kα1射線作為射線源進行測定(電壓40KV；電流40mA)。參考例1在0℃下向4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-苯甲醛(33.42g)的甲醇(150ml)-四氫呋喃(30毫升)溶液中逐步加入硼氫化鈉(4.31g)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘後，向反應混合物中加入水而後攪拌1小時。過濾收集4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄醇(32.85克；產率98％)的沉澱結晶。用乙酸乙酯-乙醚重結晶得到淺黃色結晶。熔點128-129℃。參考例2向4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄醇(5.00g)的甲苯(40毫升)溶液中加入亞硫醯氯(1.85毫升)，並在室溫下攪拌該混合物30分鐘。向反應混合物中加入冰水而後用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，用MgSO4乾燥並濃縮得到4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑的結晶(5.23克；產率99％)。用乙酸乙酯-己烷重結晶得到無色結晶。熔點108-109℃。參考例3將3-苯甲醯基丙酸甲酯(15.0克)，鹽酸羥胺(6.50克)，乙酸鈉(9.60克)和甲醇(150ml)的混合物在回流下加熱8小時。將反應混合物濃縮，向殘餘物中加入水而後用乙酸乙酯提取混合物。用水洗滌乙酸乙酯層，乾燥(用MgSO4)並濃縮。將此殘餘物用矽膠柱色層分離且，用乙酸乙酯-己烷(1∶3，體積比)洗脫，得到(E)-4-肟基-4-苯基丁酸甲酯(14.7克；產率91％)的油狀產物。NMR(CDCl3)δ2.58-2.67(2H，m)，3.09-3.17(2H，m)，3.66(3H，s)，7.35-7.44(3H，m)，7.56-7.67(2H，m)，8.00-8.80(1H，brs).參考例4在室溫下在氮氣氛下，向(E)-4-肟基-4-苯基丁酸甲酯(661毫克)和4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00克)的N，N-二甲基甲醯胺(10毫升)的溶液中加入氫化鈉(60％；油狀；127毫克)且將混合物攪拌1小時。加入1N鹽酸(5毫升)後，向其中加入碳酸氫鈉水溶液，而後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，乾燥(用MgSO4)並濃縮。將此殘餘物用矽膠柱色層分離並從乙酸乙酯-己烷(1∶3，體積比)的洗脫液中得到油狀產物。將其溶於四氫呋喃(10毫升)-甲醇(5毫升)中，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(5毫升)並將此混合物在室溫下攪拌1.5小時。向反應溶液中加入1N鹽酸(5.5毫升)而後用乙酸乙酯提取混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，乾燥(用MgSO4)並濃縮。用乙酸乙酯-己烷將得到的結晶重結晶，得到(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧亞胺基]-4-苯丁酸(907mg；產率60％)無色結晶。粉末X射線晶體衍射圖見圖1。熔點126-127℃(分解)。元素分析計算值C，71.47；H，5.57；N，5.95實測值C，71.51；H，5.55；N，5.88粉末X射線晶體衍射的數據衍射角2θ(°)間隔d值(A)5.9814.810.78.2812.17.3018.04.9321.04.2324.63.62實施例1在0℃下在氮氣氛下，向(E)-4-肟基-4-苯基丁酸甲酯(15.5克)和4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(23.5克)的N，N-二甲基甲醯胺(100毫升)的溶液中加入氫化鈉(60％；油狀；3.00克)且將混合物攪拌2小時。用1N鹽酸中和，向其中加入碳酸氫鈉水溶液而後用乙酸乙酯提取混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，乾燥(用MgSO4)並濃縮。將此殘餘物用矽膠柱色層分離並從乙酸乙酯-己烷(1∶3，體積比)的洗脫液中得到油狀產物。將其溶於四氫呋喃(100毫升)-甲醇(50毫升)中，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(50毫升)並將此混合物在室溫下攪拌2小時。用1N鹽酸中和此反應混合物並用乙酸乙酯提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，乾燥(用MgSO4)並濃縮。用乙酸乙酯-己烷將得到的結晶重結晶，得到(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧亞胺基]-4-苯丁酸(24.5；產率86％)無色結晶。熔點126-127℃。將部份(500毫克)結晶在加熱下溶於乙醇(5毫升)然後在0℃下冷卻。收集沉澱的結晶得到顯示如圖2的粉末X射線晶體衍射圖的結晶(466毫克)。熔點137-138℃。元素分析計算值C，71.47；H，5.57；N，5.95實測值C，71.46，H，5.59；N，5.94粉末X射線晶體衍射的數據衍射角2θ(°)間隔d值(A)5.0417.59.928.9111.37.8114.85.9819.14.6520.74.2921.74.0925.13.54製劑例1(膠囊的製備)1)實施例1的結晶30毫克2)細分散的纖維素10毫克3)乳糖19毫克4)硬脂酸鎂1毫克總計60毫克將1)，2)，3)和4)混合併裝在膠囊中。製劑例2(片劑的製備)1)實施例1的結晶30克2)乳糖50克3)玉米澱粉15克4)羧甲基纖維素鈣44克5)硬脂酸鎂1毫克1000片140克將總量的1)，2)和3)和30克4)與水捏和，將此混合物在真空乾燥後造粒。將此顆粒狀混合物與14克的4)和1克的5)混合，然後將此得到的混合物使用壓片機製片，得到1000片片劑，每片含有30毫克實施例1的結晶。製劑例3(膜包衣片劑的製備)[包衣劑的製備]將403.4克羥丙基甲基纖維素2910(TC-5)和81.0克聚乙二醇6000溶於4859.1克淨化水。在由此得到的溶液中，分散54.0克二氧化鈦和1.620克黃色氧化鐵得到包衣劑。在流化床造粒乾燥機(由POWREX生產)中裝上576.0克化合物A，2513克乳糖，356.4克玉米澱粉和217.8克羧甲醚纖維素交聯羧甲纖維素鈉，在預熱下將它們混合。然後，在噴灑溶解了138.6克羥丙基纖維素的水溶液的同時進行粒化。將3590克得到的粒劑用電動碾機(由Showa機械有限公司製造)碾壓，得到粉碎的粉末。將3432克得到的粉碎的粉末，125.1克玉米澱粉和17.88克硬脂酸鎂在電動滾動混合器中(由Showa機械有限公司製造)混合。將3410克得到的混合粉末用壓片機(由KikusuiSeisakusho有限公司製造)壓片，得到普通的片劑。在塗膜-塗布機(由POWREX製造)上將上述包衣劑噴灑在得到的27000普通的片劑上，得到含有以下處方和每片含有16.0毫克化合物A的27000膜包衣片劑。片劑的處方(每片的成分)(素片(plaintablets))1)化合物A16.0毫克2)乳糖69.8毫克3)玉米澱粉13.75毫克4)交聯羧甲纖維素鈉6.05毫克5)羥丙基纖維素3.85毫克6)硬脂酸鎂0.55毫克總計110.0毫克(包衣成分)7)羥丙基甲基纖維素29102.988毫克8)聚乙二醇60000.6毫克9)二氧化鈦0.4毫克10)黃色氧化鐵0.012毫克總計114.0毫克製劑例4(膜包衣片劑的製備)除了分別使用144.0克和2945克的化合物A和乳糖以外，用和製備實施例3一樣的方法製備含有以下處方和每片含有4.0毫克化合物A的27000膜包衣片劑。片劑的處方(每片的成分)(素片(plaintablets))1)化合物A4.0毫克2乳糖81.8毫克3)玉米澱粉13.75毫克4)交聯羧甲纖維素鈉6.05毫克5)羥丙基纖維素3.85毫克6)硬脂酸鎂0.55毫克總計110.0毫克(包衣成分)7)羥丙基甲基纖維素29102.988毫克8)聚乙二醇60000.6毫克9)二氧化鈦0.4毫克10)黃色氧化鐵0.012毫克總計114.0毫克製劑例5(膜包衣片劑的製備)除了分別使用36.0克和3053克的化合物A和乳糖以外，用和製備例3一樣的方法製備含有以下處方和每片含有1.0毫克化合物A的27000片膜包衣片劑。片劑的處方(每片的成分)(素片(plaintablets))1)化合物A1.0毫克2)乳糖84.8毫克3)玉米澱粉13.75毫克4)交聯羧甲纖維素鈉6.05毫克5)羥丙基纖維素3.85毫克6)硬脂酸鎂0.55毫克總計110.0毫克(包衣成分)7)羥丙基甲基纖維素29102.988毫克8)聚乙二醇60000.6毫克9)二氧化鈦0.4毫克10)黃色氧化鐵0.012毫克總計114.0毫克製劑例6(膜包衣片劑的製備)[包衣劑的製備]將484.4克羥丙基甲基纖維素2910(TC-5)溶於4859.1克淨化水。在由此得到的溶液中，分散54.0克二氧化鈦和1.620克黃色氧化鐵得到包衣劑。在塗膜-塗布機(由POWREX製造)上將上述包衣劑噴灑在製劑例3中得到的27000片素片(plaintablets)上，得到含有以下處方和每片含有16.0毫克化合物A的27000片膜包衣片劑。片劑的處方(每片的配方)(素片(plaintablets))1)化合物A16.0毫克2)乳糖69.8毫克3)玉米澱粉13.75毫克4)交聯羧甲纖維素鈉6.05毫克5)羥丙基纖維素3.85毫克6)硬脂酸鎂0.55毫克總計110.0毫克(包衣成分)7)羥丙基甲基纖維素29103.588毫克8)二氧化鈦0.4毫克9)黃色氧化鐵0.012毫克總計114.0毫克製劑例7(膜包衣片劑的製備)除了使用製劑例6中得到的包衣劑以外，用和製備例4一樣的方法製備含有以下處方和每片含有4.0毫克化合物A的27000片膜包衣片劑。片劑的處方(每片的成分)(素片(plaintablets))1)化合物A4.0毫克2)乳糖81.8毫克3)玉米澱粉13.75毫克4)交聯羧甲纖維素鈉6.05毫克5)羥丙基纖維素3.85毫克6)硬脂酸鎂0.55毫克總計110.0毫克(包衣成分)7)羥丙基甲基纖維素29103.588毫克8)二氧化鈦0.4毫克9)黃色氧化鐵0.012mg總計114.0毫克製劑例8(膜包衣片劑的製備)除了使用製劑例6中得到的包衣劑以外，用和製備例5一樣的方法製備含有以下處方和每片含有1.0毫克化合物A的27000片膜包衣片劑。片劑的處方(每片的成分)(素片(plaintablets))1)化合物A1.0毫克2)乳糖84.8毫克3)玉米澱粉13.75毫克4)交聯羧甲纖維素鈉6.05毫克5)羥丙基纖維素3.85毫克6)硬脂酸鎂0.55毫克總計110.0毫克(包衣成分)7)羥丙基甲基纖維素29103.588毫克8)二氧化鈦0.4毫克9)黃色氧化鐵0.012毫克總計114.0毫克試驗例1小鼠中的低血糖和低血脂作用以0.01％濃度將試驗化合物的結晶混合在粉末的飲食(CE-2；JapanClea)中，然後隨意地餵KKAy小鼠(11周令；五隻小鼠一組)，該小鼠為肥胖和2型糖尿病的模型，餵四天。在此期間，隨意地給水。由眼窩靜脈叢抽樣製備血液樣品，並使用血清進行組分的測定。使用L型WakoGlu2(Wako純化合物)進行葡萄糖的定量，同時使用Iatro-MA701TGkit(IatronLaboratories公司.)進行甘油三酸酯的定量。試驗組的值以與未處理組相比降低的百分數代表。試驗化合物低血糖作用％低血脂作用％的結晶參考例4的結晶4261試驗例2大鼠中的低血糖和低血脂作用將試驗化合物的結晶以1毫克/5毫升的量懸浮在0.5％甲基纖維素溶液中，然後以1毫克/公斤/天的劑量強迫對Wistar過肥鼠(27-30周令；五隻一組)口服給藥，該鼠為肥胖和2型糖尿病的模型，連續給藥七天。在此期間，隨意給飲食和水。由尾部靜脈抽樣製備血液樣品，並使用血清進行組分的測定。使用L型WakoGlu2(Wako純化合物)進行葡萄糖的定量，同時使用L型WakoTG.H(Wako純化合物)進行甘油三酸酯的定量。試驗組的值以與未處理組相比降低的百分數代表。試驗化合物的結晶低血糖作用低血脂作用實施例1的結晶6085因而，本發明的結晶具有極好的低血糖和低血脂作用，且可有效用作預防或治療糖尿病，高血脂症，葡糖耐量減損等的藥劑。試驗例3將5×106COS-1細胞播種在150cm2組織培養燒瓶中，並且在37℃，在5％二氧化碳的條件下培養24小時。使用Lipofectamine(Lifetechoriental)進行轉染。即，通過將125μlLipofectamine，100μlPLUS試劑，核內受體-表達質粒，2.5μghPPARγ表達質粒和2.5μghRXRα-表達質粒，5μg報導質粒和5μgpRL-CMV(Promega)與25mlopti-MEM(Lifetechoriental)混合得到轉染混合物。在37℃在5％CO2條件下，將COS-1細胞在25ml此轉染混合物中培育3小時。然後，加入25毫升含有0.1％無脂肪酸的BSA(牛血清白蛋白)(Wako純化合物)的DMEM介質(Nikken生物醫學學會)，並在37℃在5％CO2條件下進一步地培養24小時。收集轉染的細胞，將它們懸浮在含有0.1％無脂肪酸的BSA(Wako純化合物)的DMEM介質(Nikken生物醫學學會)中，將它們以每孔90μl(2×104個細胞)倒入96-孔白色平皿(Corning)中。然後，加入10μl含有或不含有10mM吡格列酮的化合物A(最後濃度lnM至10μm)，並在37℃在5％CO2條件下培養48小時。從96孔白色平皿(Corning)中除去培養基後，加入40μlPikkageneLT7.5並攪拌。然後，使用1420ARVOMultilabel計數器(wallac公司)測定蟲螢光素酶活性。根據得到的蟲螢光素酶活性，計算誘導倍數(foldinduction)，當沒有加入化合物時對照組中的蟲螢光素酶活性定義為1。結果見圖3。在圖3中，●表示用化合物A處理的組，□表示用化合物A和吡格列酮處理的組。誘導倍數(foldinduction)以平均±標準誤差(SE)表示(n＝3)。如圖3所示，化合物A的誘導倍數(foldinduction)的最大值為吡格列酮(一種PPARγ激動劑)的45％，表示化合物A為部分PPARγ激動劑。此外，化合物A的劑量依賴性的抑制10μm吡格列酮至化合物A的最大誘導倍數的活化作用，這表明化合物A是部分拮抗劑。工業實用性本發明的結晶是穩定的，具有極好的抗糖尿病作用，顯示出低毒性，因此可用作藥品。本發明的結晶具有極好的物理/化學性質(例如，熔點，溶解性，穩定性)和生物學特性(例如，藥物動力學(吸收，分布，代謝，排洩)，藥效學)，因此，是非常有用的藥品。權利要求1.(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧亞胺基]-4-苯丁酸的結晶，但其中排除熔點126℃至127℃的結晶。2.根據權利要求1的結晶，其熔點為約136℃至約139℃。3.(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧亞胺基]-4-苯丁酸的結晶，其粉末X射線晶體衍射顯示特徵峰在間隔(d值)約17.5和約6.0A的衍射圖。4.一種藥物組合物，包含如權利要求1或權利要求3中定義的結晶。5.根據權利要求4的藥物組合物，為預防或治療糖尿病的藥劑。6.根據權利要求4的藥物組合物，為預防或治療高血脂症的藥劑。7.根據權利要求4的藥物組合物，為預防或治療葡糖耐量減損的藥劑。8.根據權利要求4的藥物組合物，為預防或治療炎症性疾病的藥劑。9.根據權利要求4的藥物組合物，為預防或治療動脈硬化的藥劑。10.一種與類維生素A有關的受體功能調節劑，包含如權利要求1或權利要求3中定義的結晶。11.根據權利要求10的藥劑，為過氧化物酶體增殖蛋白激活性受體的配體。12.根據權利要求10的藥劑，為類維生素A的X受體的配體。13.根據權利要求4的藥物組合物，為提高胰島素敏感性的藥劑。14.根據權利要求4的藥物組合物，為胰島素抗性改進的藥劑。15.一種預防或治療哺乳動物糖尿病的方法，包括給所述哺乳動物服用有效量的如權利要求1或權利要求3中定義的結晶。16.如權利要求1或權利要求3中定義的結晶在製造用於預防或治療糖尿病的藥物製劑中的用途。全文摘要具有極好的抗糖尿病的作用的(E)－4－[4－(5－甲基－2－苯基－4－噁唑基甲氧基)苄氧亞胺基]－4－苯丁酸的結晶(條件是排除熔點126℃至127℃的結晶)。文檔編號A61P3/10GK1407975SQ00816789公開日2003年4月2日申請日期2000年10月26日優先權日1999年10月29日發明者百瀨佑,井元廣士申請人:武田藥品工業株式會社