吡唑並嘧啶酮類的新型製備方法

2023-10-19 10:57:52

專利名稱：吡唑並嘧啶酮類的新型製備方法
技術領域：
本發明涉及4-烷基哌嗪基磺醯基苯基-和4-烷基哌嗪基磺醯基吡啶基二氫吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物且更具體地說是抗陽痿藥物沙單那呋(sildenafil)及其類似物的新型生產方法。
沙單那呋(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺醯基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-酮)是ViagraTM中的活性組分，其結構式如下 已經發現原始公開在歐洲專利申請EP 463 756中的該化合物特別用於治療尤其是男性勃起功能障礙(參見國際專利申請WO 94/28902)。
EP 463 756中描述了用於製備沙單那呋的多步驟合成方法。對其生產的改進方法描述在後來的申請(歐洲專利申請EP 812 845)中，該方法的最終步驟包括在鹼性、中性或酸性條件下的內環化。
目前我們已經發現可以通過如下文所述的一種新型方法來製備沙單那呋及其類似物，該方法具有超過上述現有技術文獻中所述方法的優點。
本發明的第一個方面提供了通式I化合物的生產方法 其中A代表CH或N；R1代表H、低級烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，後5種基團均可以被一個或多個選自滷素、氰基、硝基、低級烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們取代(就低級烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨立地代表低級烷基；R3代表低級烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環基，該基團含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨立地代表H或低級烷基；R10a和R10b獨立地代表H或低級烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟，
其中A、R1、R2、R3和R4如上文所定義；該方法在下文中稱作″本發明的方法″。
本發明的第二個方面提供了通式I化合物的生產方法 其中A代表CH或N；R1代表H、低級烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，後5種基團均可以被一個或多個選自滷素、氰基、硝基、低級烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們取代(就低級烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨立地代表低級烷基；R3代表低級烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環基，該基團含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨立地代表H或低級烷基；R10a和R10b獨立地代表H或低級烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；條件是通式I的化合物不是沙單那呋；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟， 其中A、R1、R2、R3和R4如上文所定義；該方法在下文中稱作″本發明的方法″。
本發明的第三個方面提供了通式I化合物的生產方法
其中A代表CH；R1代表H、低級烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，後5種基團均可以被一個或多個選自滷素、氰基、硝基、低級烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們取代(就低級烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨立地代表低級烷基；R3代表低級烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環基，該基團含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨立地代表H或低級烷基；R10a和R10b獨立地代表H或低級烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；條件是通式I的化合物不是沙單那呋；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟，
其中A、R1、R2、R3和R4如上文所定義；該方法在下文中稱作″本發明的方法″。
本發明的第四個方面提供了通式I化合物的生產方法 其中A代表N；R1代表H、低級烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，後5種基團均可以被一個或多個選自滷素、氰基、硝基、低級烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們取代(就低級烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨立地代表低級烷基；R3代表低級烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環基，該基團含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨立地代表H或低級烷基；R10a和R10b獨立地代表H或低級烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟， 其中A、R1、R2、R3和R4如上文所定義；該方法在下文中稱作″本發明的方法″。
通式I和II的化合物可以由下文詳述的通式IA和IB以及IIA或IIB代表。本發明的新型方法包括通式IA、IB、IIA和IIB的化合物。
當術語″芳基″在本文中使用時它包括6-10-元碳環芳族基團，諸如苯基和萘基等。
Het基團可以是完全飽和的、部分不飽和的、完全芳香化的、部分芳香化的和/或合適的雙環的。可以提及的Het基團包括諸如可以被取代或不被取代的氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、噠嗪基、嗎啉基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、哌啶基、吡唑基、咪唑並吡啶基、哌嗪基、噻吩基和呋喃基這樣的基團。
任意的Het基團中的連接點可以通過包括(如果合適)雜原子在內的環系中的任意原子。Het基團還可以以N-或S-氧化的形式存在。
當術語″低級烷基″(它包括烷基Het和烷基芳基中的烷基部分)在本文中使用時它包括C1-6烷基(例如C1-4烷基)。除非另有說明，當烷基中存在足夠數量的碳原子時它是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、環狀的、無環或部分環化/無環的和/或被一個或多個滷原子取代。
本文定義的術語″滷素″包括氟、氯、溴和碘。
通式I、IA和IB的化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子且由此可以表現出旋光或非對映異構現象。本發明的方法由此還涉及形成通式I、IA和IB化合物的立體異構體及其混合物。可以使用例如層析法或分級結晶法這樣的常規技術來分離立體異構體。可以通過使用例如分級結晶或HPLC這樣的常規技術分離所述化合物的外消旋或其它混合物來分離不同的立體異構體。另一方面，可以通過在不會導致外消旋化或差向異構表異構化的條件下使合適的旋光活性原料例如與純手性酸反應、隨後用常規方式(例如HPLC、結晶、矽膠層析或例如通過用純手性酸式鹽的傳統再溶解)分離非對映異構酯類或通過衍生來製備所需的旋光異構體。形成的所有立體異構體均包括在本發明的範圍內。
通式I、IA和IB的優選化合物包括這樣一些化合物，其中R1代表C1-4烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷和/或可以被Het基團(諸如吡啶基)封端或不被它封端；R2代表C1-4烷基；R3代表C1-5烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷；R4代表C1-3烷基。
通式I、IA和IB的更優選的化合物包括這樣一些化合物，其中R1代表直鏈的C1-3烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷或可以被2-吡啶基封端或不被它封端(例如形成2-吡啶基甲基)；
R2代表直鏈的C2-3烷基；R3代表直鏈或支鏈的C2-4烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷；R4代表C1-2烷基。
可以在本發明方法中形成的特別優選的化合物包括沙單那呋和下列4種化合物
本發明的方法可以在有適宜脫氫劑(例如催化劑，諸如鈀/碳(例如5％Pd/C或10％Pd/C)存在、優選在有諸如環己烷或馬來酸這樣的氫受體和/或諸如三氟乙酸、HCl或H2SO4這樣的酸、諸如2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌或2，3-二氯-5，6-二氰基1，4-苯醌這樣的高氧化能力醌、(大氣)氧、MnO2或三苯基甲醇的三氟乙酸溶液存在的情況下按照本領域技術人員所公知的反應條件來進行。諸如硫酸氫鈉這樣的硫酸氫鹽還可以用於從通式化合物II(IIA和IIB)中除去氫。優選的脫氫劑包括諸如5％Pd/C或10％Pd/C這樣的催化劑、優選在有諸如環己烷或馬來酸這樣的氫受體和/或諸如三氟乙酸這樣的酸存在的情況下。該反應可以在適宜有機溶劑系統中進行，所述的溶劑系統不應與反應劑或一旦形成的產物發生顯著的化學反應或在反應劑或一旦形成的產物中明顯產生立體化學改變或明顯產生其它副反應。優選的溶劑系統包括諸如甲苯和二甲苯這樣的芳香烴類。
本發明的方法可以在室溫以上(例如125℃-250℃、優選150℃-230℃、更優選175℃-220℃，這取決於所用的溶劑系統)和/或高壓(例如13.8-68.9kPa(2-10psi)、優選27.6-41.4kPa(4-6psi)、諸如34.5kPa(5psi)左右)和/或可以在惰性氣體環境或不在惰性氣體環境(即在有諸如氮氣或氫氣這樣的惰性氣體存在的情況下)進行。
合適的反應時間和反應溫度取決於所用的溶劑系統以及形成的化合物，而它們通常可以由本領域技術人員來確定。
我們已經發現可以通過使通式III的醛化合物與通式IV的化合物反應而有利地製備上文定義的通式II(以及IIA和IIB)的化合物，其中通式III的結構式如下
其中A、R3和R4如上文所定義；其中通式IV的結構式如下 其中R1和R2如上文所定義。
這種縮合/環化反應可以在室溫以上(例如在所用溶劑的回流溫度左右)和在有適宜溶劑(例如芳香烴，諸如甲苯或二甲苯；氯苯或二苯醚)存在的情況下進行。
該反應還可以在高於所用相關溶劑的回流溫度的溫度、在壓力下進行。
通式IV的化合物可以由通式IVA和IVB代表。
有利的是我們已經發現可以在″單罐″步驟中由相應的通式III的化合物直接形成上文定義的通式I的化合物(以及IA和IB)，其中使用適宜的反應容器使通式III的化合物與通式IV的化合物在高溫和高壓下反應。在該反應後，可以向反應容器中加入脫氫劑並對在與上文所述類似的條件下在原位形成的通式IIA或IIB的中間體化合物進行脫氫反應。
由於不希望受到特定理論的限制，所以認為化合物III與IV之間的反應通過下列一般結構的亞胺中間體或一般結構的氨基醇中間體來進行，其中亞胺中間體的結構式如下 其中氨基醇的中間體的結構式如下 從而形成如上文所定義的通式II的化合物。
可以通過公知技術製備通式III的化合物。例如
(a)可以按照與德國專利申請DE24 44 720中所述技術類似的方式由易於獲得的R3如上文所定義的通式V的原料製備A代表CH的通式III的化合物，其中通式V的結構式如下 將上述文獻的公開內容引入本文作為參考。
(b)另一方面，可以在有適宜的氧化劑(例如MnO2；混有4-甲基嗎啉N-氧化物的四正丙基過鐐酸銨(催化劑)；或混有二甲亞碸和三乙胺的草醯氯)和適宜有機溶劑(例如丙酮；二氯甲烷；芳香烴(例如甲苯或二甲苯)；氯苯；或脂肪烴(例如戊烷、己烷或石油醚))存在的情況下通過氧化R3和R4如上文所定義的通式VI的化合物來製備A代表CH的通式III的化合物，其中通式VI的結構式如下 可以在本領域技術人員所公知的條件下(例如使用LiAIH4；硼烷；NaBH4，在用碘活化後添加；二異丁基氫化鋁；或混有酸性活化劑(例如羰基二咪唑、亞硫醯氯或氯原酸甲酯)的NaBH4)通過還原R3和R4如上文所定義的通式VII的相應羧酸而直接製備通式VI的化合物，其中通式VII的結構式如下 可以按照歐洲專利申請EP812 845中所述的方法或通過與之類似的方法來製備通式VII的化合物。
然而，為了更便利地製備通式VI的化合物，我們優選首先在標準條件下使通式VII的化合物酯化成通式VIIIA的化合物， 其中Ra代表低級烷基(例如C1-6烷基，諸如直鏈或支鏈的C1-4烷基(例如甲基、乙基或正丙基或異丙基))且R3和R4如上文所定義；隨後使用本領域技術人員所公知的技術(例如催化氫化或更優選化學還原)還原所述的酯。合適的化學還原劑例如包括Red-Al、DIBAL-H或LiAlH4。當使用例如Red-Al這樣的還原劑時，可以在有適宜有機溶劑(例如芳香烴(例如甲苯或二甲苯)；氯苯；脂肪烴(例如戊烷、己烷或石油醚)；THF；二異丙醚；或二氯甲烷)存在的情況下在惰性氣體(例如氮氣或氬氣)的正壓力和例如室溫下或室溫左右來進行還原反應。
(c)可以在有例如Red-Al或DIBAL-H這樣的適宜還原劑存在的情況下通過還原通式VIIIB的相應化合物來製備A代表N的通式III的化合物，其中通式VIIIB的結構式如下 其中Ra、R3和R4如上文所定義。當還原劑是DIBAL-H時，可以例如在低溫(例如在-78℃下)和在有適宜溶劑(例如芳香烴(例如甲苯或二甲苯)；氯苯；脂肪烴(例如戊烷、己烷或石油醚)；THF；二異丙醚；或二氯甲烷)存在的情況下來進行該還原反應。
通式III的優選化合物包括那些A代表N的化合物。
可以按照製備部分詳述的方法或通過公知技術來製備通式VIIIB的化合物。例如，可以按照WO 99/54333(特別是該文獻中的製備18和19中所述的步驟)中所述的步驟或通過與之類似的步驟來製備通式VIIIB的化合物，將該文獻的公開內容引入本文作為參考。
當不能商購或隨後沒有描述時，可以通過常規的合成步驟或通過與本文所述方法類似的步驟、按照標準技術由易於獲得的原料、使用適宜試劑和反應條件來獲得通式IV和V的化合物及其衍生物。
可以使用公知技術從反應混合物中分離化合物。
可以使用本領域技術人員眾所周知的技術將本文定義的化合物中的芳基(例如苯基)和(如果合適)雜環基上的取代基轉化成其它取代基。例如，可以將氨基轉化成醯氨基、可以將醯氨基水解成氨基、可以將羥基轉化成烷氧基、可以將烷氧基水解成羥基等。
本領域技術人員會理解在上述方法中，中間體化合物的官能基可以被保護基保護或可能需要被保護基保護。
需要保護的官能基由此包括羥基、氨基和羧酸。羥基的合適保護基包括三烷基甲矽烷基和二芳基烷基甲矽烷基(例如叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基或三甲代甲矽烷基)、四氫吡喃基、苄基和烷基羰基(例如甲基羰基和乙基羰基)。氨基的合適保護基包括苄基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或苄氧基羰基。羧酸的合適保護基包括C1-6烷基、烯丙基或苄基的酯類。
官能基的保護和脫保護可以在上文所述的任意反應步驟之前或之後發生。
可以按照本領域技術人員眾所周知和如下文所述的技術來除去保護基。
保護基的應用完整地描述在下列文獻中《有機化學中的保護基》(″Protective Groups in Organic Chemistry″)，編輯JWFMcOmie，Plenum Press(1973)，和《有機合成中的保護基》(″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″)第3版，TW Greene PGM Wutz，Wiley-Interscience(1999)。
本領域技術人員會理解為了按照可選擇的且在某些情況中是更為便利的方式獲得通式II、IIA或IIB的化合物，可以按照不同的順序來進行本文所述的各個反應步驟和/或可以在整個途徑中的不同階段進行各反應(即可以在與前文的特定反應相關的不同中間體上添加取代基和/或進行化學轉化)。這特別取決於諸如存在於特定底物中的其它官能基的性質、關鍵中間體的可用性和所採納的保護基的策略(如果有的話)。所涉及的化學反應類型顯然會影響在所述合成步驟中使用的試劑的選擇、所用保護基的要求和類型以及完成該合成的順序。
在本文所述的方法中使用的某些中間體是新的。本發明進一步提供了如上文所定義的通式IIA、IIB、III、VI和VIIIA的化合物。
本發明的方法可以具有如下優點可以由商購的原料、按照少於現有技術中所述方法中的步驟來製備沙單那呋及其類似物，而就關鍵中間體和終產物的產率而言沒有伴隨的損耗。本發明的方法可以進一步具有如下優點可以由易於獲得的本文所述的中間體(即通式III的化合物)、按照便利的單罐步驟來製備沙單那呋及其類似物。
此外，本發明的方法可以具有如下優點可以在少於現有技術中所述方法製備時的時間、更便利的是以低於現有技術中所述方法製備時的成本來製備沙單那呋及其類似物。
通過下列實施例來解釋本發明而決不用來限定本發明。
使用Varian Unity 300 MHz儀器來記錄所有的1H NMR光譜。
實施例A1-(4-乙氧基-3-甲醯基苯基磺醯基)-4-甲基哌嗪(a)2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺醯基)苯甲酸乙酯向2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺醯基)苯甲酸(16.4g，0.05mol，參見EP 812 845)溶於乙醇(160mL)所得的混懸液中加入濃鹽酸(12.5mL，0.15mol)，在攪拌的同時該步驟得到一種溶液。將該溶液加熱至回流狀態25小時且然後冷卻。在真空中濃縮而得到一種橙色油狀物，在冷卻時產生結晶。通過過濾收集它們而得到13.7g的粗產物，通過在乙腈中重結晶純化它們而得到8.1g的產物、為一種細的白色結晶(45.5％)。
mp182-183℃1H NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t)，1.51(3H，t)，2.80(3H，s)，3.08(2H，s)，3.17(2H，s)，3.48(2H，s)，3.86(2H，s)，4.19(2H，q)，4.38(2H，q)，7.08(1H，d)，7.78(1H，d)，8.17(1H，s)
m/z測定值357[M+H+]100％，C16H25N2SO5要求357(b)1-(4-乙氧基-3-羥基甲基苯基磺醯基)-4-甲基哌嗪製備2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺醯基)苯甲酸乙酯(2.0g，0.006mol，來自上述步驟(a))的甲苯(40mL)溶液。在氮氣的正壓力下將Red-Al(4.3mL，0.01mol)轉入滴液漏鬥並在30分鐘內滴加。用水/THF使該反應體系冷卻，隨後用NaOH洗滌。加入DCM並分離各相。在真空中除去DCM而得到粗產物，使其從甲苯中重結晶而得到小標題化合物、為一種黃色結晶(40.5g，92％)。
mp120℃1H NMR(CDCl3)δ1.46(3H，t)，2.23(3H，s)，2.49(4H，m)，3.02(4H，m)，4.12(2H，m)，4.69(2H，s)，6.92(1H，d)，7.63(1H，d)，7.72(1H，s)m/z測定值315[M+H+]100％，C14H23N2O4S要求315(c)1-(4-乙氧基-3-甲醯基苯基磺醯基)-4-甲基哌嗪將MnO2(100g，1.15mol)加入燒瓶，隨後加入1-(4-乙氧基-3-羥基甲基苯基磺醯基)-4-甲基哌嗪(15g，0.05mol，來自上述步驟(b))。將該體系用丙酮(150mL)洗滌並將該混懸液攪拌3小時。用Celite過濾出MnO2並在真空中濃縮濾液而得到一種淡黃色油狀物。使其從甲苯中重結晶而得到標題化合物、為一種淡綠色固體(7.4g，47％)。
mp107-108℃1H NMR(CDCl3)δ1.55(3H，t)，2.28(3H，s)，2.47(4H，m)，3.02(4H，m)，4.26(2H，q)，7.12(1H，d)，7.93(1H，d)，8.19(1H，s)，10.47(1H，s)
m/z測定值313[M+H+]100％，C14H21N2O4S要求313還可以按照與DE24 44 720中所述方法類似的方法來製備標題化合物。
實施例15-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺醯基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑並[4.3-d]嘧啶-7-酮(沙單那呋)將含有1-(4-乙氧基-3-甲醯基苯基磺醯基)-4-甲基哌嗪(4.0g，0.013mol，按照與DE 24 44 720中所述方法類似的方法製備)和4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(EP 0463756中的實施例37)(2.6g，0.014mol)的二甲苯(60mL)在200℃和34.5kPa(5psi)下保持46小時。將該反應體系冷卻並加入催化劑(10％Pd/C，3.1g，50％w/w)。在200℃和34.5kPa(5psi)的壓力下將該反應體系進一步加熱12小時。通過過濾回收催化劑並在真空中除去有機溶劑而得到4.2g的粗產物，將其在甲基乙基酮(MEK)中研磨而純化。該步驟產生3.3g(53％)的標題化合物、為一種純白色固體。
mp184-185℃1H NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t)，1.62(3H，t)，1.86(2H，m)，2.27(3H，s)，2.47(4H，m)，2.94(2H，t)，3.09(4H，m)，4.25(3H，s)，4.27(2H，q)，7.17(1H，d)，7.80(1H，d)，8.68(1H，s)m/z測定值475[M+H+]100％，C22H31N6O4S要求475本發明非常優選的方面提供了如本文定義的沙單那呋的製備方法且特別是按照實施例1通過使1-(4-乙氧基-3-甲醯基苯基磺醯基)-4-甲基哌嗪和4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺在升溫和升壓和適宜溶劑中或不在溶劑中反應製備沙單那呋的方法。在優選的方面中，所述的反應在200℃和34.5.kPa(5psi)下進行約達46小時。在另一個優選的方面中，在升溫和升壓條件下用適宜的催化劑進一步處理所述的反應混合物。在另一個優選的方面中，這類進一步的處理步驟包括添加10％Pd/C並在200℃和34.5kPa(5psi)的壓力下在二甲苯中進一步加熱約達12小時。
實施例24-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-7-氧-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺醯基}-1-乙基哌嗪(a)1-(6-乙氧基-5-甲醯基-3-吡啶基磺醯基)-4-乙基哌嗪在-78℃下和氮氣環境中將DIBAL-H(14.8mL)逐滴加入到2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺醯基)煙酸乙酯(5.0g，13.5mmol；如WO99/54333中所述製備)溶於甲苯(100mL)所得到的溶液中。將該混合物保持在-78℃下1小時且然後逐滴加入水(20mL)。將該混合物溫至室溫且然後加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)。分離有機層並重新提取水相。將合併的有機相用鹽水洗滌並在真空中濃縮而得到所述產物、為一種棕色油狀物(1.64g，36％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.47(3H，t)，2.52(4H，m)，3.06(4H，m)，4.09(2H，m)，4.59(2H，m)，8.35(1H，d)，8.70(1H，d)，10.35(1H，s)(b)4-{6-乙氧基-5-[3-乙基-4，5，6，7-四氫-7-氧-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺醯基}-1-乙基哌嗪將1-(6-乙氧基-5-甲醯基-3-吡啶基磺醯基)-4-乙基哌嗪(1.1g，4.9mmol，來自上述步驟(a))和4-氨基-5-乙基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1.2g，4.9mmol)溶於甲苯(10mL)所得到的溶液加熱至回流4小時並在真空中濃縮該溶液。使所得產物從乙酸乙酯中重結晶而得到一種淡棕色固體(1.4g，52％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t)，1.14(3H，t)，1.45(3H，t)，2.40(2H，m)，2.52(4H，m)，2.78(2H，m)，3.09(4H，m)，4.55(2H，m)，5.40(2H，s)，7.01(1H，d)，7.23(1H，m)，7.65(2H，m)，8.56(3H，m)，9.25(1H，s)。
(c)4-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-7-氧-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺醯基}-1-乙基哌嗪向4-{6-乙氧基-5-[3-乙基-4，5，6，7-四氫-7-氧-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺醯基}-1-乙基哌嗪(50mg，0.09mmol，來自上述步驟(b))溶於甲苯(1mL)所得到的溶液中加入10％Pd/C(25mg，50％w/w)和三氟乙酸(14μL)。在34.5kPa(5psi)下的氮氣環境中將該混合物加熱至200℃下6小時。將所得混合物過濾並在真空中濃縮而得到一種淡黃色油狀物。將其溶於DCM(5mL)並用NaHCO3(2mL)洗滌、用MgSO4乾燥並濃縮而得到一種作為產物的棕色油狀物(42mg，84％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.02(3H，t)，1.30(3H，t)，1.58(3H，t)，2.41(2H，q)，2.55(4H，m)，3.04(2H，q)，3.10(4H，m)，4.75，(2H，q)，5.69(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.63(1H，m)，8.57(1H，d)，8.63(1H，d)，9.02(1H，d)。
製備12-乙基-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺醯基)吡啶酸酯-化合物VIIIB(1a)2-羥基-5-磺代煙酸在50℃下和1小時內將2-羥基煙酸(27Kg，194.2mol)逐步加入到30％發煙硫酸(58.1Kg)中。該步驟放熱至82℃。將該反應混合物進一步加熱至140℃。在維持該溫度12小時後將反應器中的內容物冷卻至15℃並過濾。然後在室溫下將濾餅與丙酮(33Kg)重新攪拌成淤漿、過濾並乾燥至得到標題化合物(35.3Kg，83％)、為一種白色固體。分解點273℃。δ(DMSOd6)7.93(1H，d)，8.42(1H，d)。
m/z(測定值220[M+H]+，100％。C6H6NO6S要求220.17)。
(1b)2-羥基-5-磺代煙酸乙酯在攪拌的同時將2-羥基-5-磺代煙酸(500g，2.28mol)溶於乙醇(2.5L)並加熱至80℃。在30分鐘後，蒸餾出0.5L溶劑，然後用新鮮的乙醇(0.5L)替代並使該體系的溫度恢復到80℃。再經過60分鐘後，蒸餾出1.0L溶劑、然後用新鮮乙醇(1.0L)替代並使該體系的溫度恢復到80℃，再經過60分鐘後，蒸餾出1.0L溶劑，將該反應體系冷卻至22℃並攪拌16小時。將沉澱的產物過濾、用乙醇(0.5L)洗滌並在50℃下的真空中乾燥而得到標題化合物(416g，74％)、為一種白色固體。分解點237℃。
δ(DMSOd6)1.25(3H，t)，4.19(2H，q)，7.66(1H，d)，8.13(1H，d)。
m/z(測定值248[M+H]+，100％。C8H10NO6S要求248.22)。
製備(1c)2-氯-5-氯代磺代煙酸乙酯將2-羥基-5-磺代煙酸乙酯(24.7g，0.1mol)在亞硫醯氯(238g，2.0mol)和二甲基甲醯胺(1.0mL)中攪拌成淤漿、同時攪拌。然後將該反應混合物加熱至回流狀態下2.5小時。在真空中除去該批量的亞硫醯氯，並通過與甲苯共沸而除去殘餘的亞硫醯氯而得到粗的標題化合物(30.7g，108％)、為一種黃色油狀物。
δ(CDCl3)1.46(3H，t)，4.50(2H，q)，8.72(1H，d)，9.09(1H，d)、將其直接用於下一步驟。
製備(1d)2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺醯基)煙酸乙酯將粗的2-氯-5-氯代磺代煙酸乙酯(30.7g，0.1mol推定的)溶於乙酸乙酯(150mL)、同時攪拌，然後用冰冷卻。在30分鐘內向該體系中謹慎加入N-乙基哌嗪(11.4g，0.1mol)和三乙胺(22.5g，0.22mol)溶於乙酸乙酯(50mL)所得到的溶液、將內部溫度保持在10℃以下。一旦添加步驟完成，則將該反應體系溫至22℃並攪拌1小時。過濾出固體並在真空中濃縮剩餘的濾液而得到粗的標題化合物(37.1g，103％)、為一種粗的黃色樹膠。δ(CDCl3)1.10(3H，t)，1.42(3H，m)，2.50(2H，m)，2.60(4H，m)，3.19(4H，m)，4.43(2H，q)，8.40(1H，d)，8.80(1H，d)。
m/z(測定值362[M+H]+，100％。C14H21ClN3O4S要求362.85)。
製備(1e)2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺醯基)煙酸乙酯在攪拌的同時將2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺醯基)煙酸乙酯(36.1g，0.1mol)溶於乙醇(180mL)所得到的溶液冷卻至10℃。逐步加入乙醇鈉(10.2g，0.15mol)、保持溫度低於20℃。然後在環境溫度下將該反應混合物攪拌18小時。過濾出沉澱並向濾液中加入水(180mL)。然後將濾液加熱至40℃下1小時。接著在環境壓力下蒸餾出乙醇(180mL)並使剩餘的水溶液冷卻至環境溫度。接下來過濾出沉澱的產物、用水洗滌並在50℃下的真空中乾燥至得到標題化合物(12.6g，34％)、為一種淡棕色固體。
M.p.66-68℃。δ(CDCl3)1.04(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.41(2H，q)，2.52(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，2.57(2H，q)，8.38(1H，d)，8.61(1H，d)。
m/z(測定值372[M+H]+，100％。C16H26N3O5S要求372.46)。
(1f)2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺醯基)煙酸將2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺醯基)煙酸乙酯(10.2g，0.0275mol)溶於甲苯(50mL)並向其中加入氫氧化鈉(1.1g，0.0275mol)溶於水(20mL)所得到的溶液。然後在環境溫度下將這兩相混合物劇烈攪拌過夜。分離出水相併通過添加濃鹽酸調節至pH＝5.6。通過冰冷卻將沉澱的產物攪拌成淤漿15分鐘、過濾、用水洗滌並在50℃下的真空中乾燥而得到小標題化合物(4.1g，43％)、為一種純白色固體。
Mpt206-207℃。δ(CDCl3)1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，(2H，q)，3.03(4H，m)，3.254H，m)，4.50(2H，q)，8.25(1H，d)，8.56(1H，d)。
m/z(測定值344[M+H]+，100％。C14H22N3O5S要求344.38)。
該步驟是簡單的水解且43％的產率並非最佳。按照PCT/IB99/00519(將該文獻引入本文作為參考)中製備23中所述進行相同的水解且因這種水解而獲得了88％的更優產率。
製備22-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺醯基)煙酸-來自2-羥基-5-磺代煙酸乙酯的甲苯中的層流方法將2-羥基-5-磺代煙酸乙酯(441.5g，1.79mol)溶於甲苯(1.77L)且然後加入亞硫醯氯(1.06Kg，8.93mol)和二甲基甲醯胺(71.3mL)。接著將攪拌的該混懸液加熱至回流3小時而得到一種黃色溶液。接下來蒸餾亞硫醯氯(2.87L)而連續用甲苯(2.15L)替換。然後將該淡黃色溶液冷卻至10℃並在90分鐘內逐滴加入N-乙基哌嗪(198.9g，1.66mol)和三乙胺(392.2g，3.88mol)溶於甲苯(700mL)所得到的攪拌溶液、保持該反應混合物的溫度低於10℃。將該反應體系在環境溫度下攪拌18小時，然後用水(2×700mL)和鹽水(2×350mL)洗滌。通過蒸餾出連續用於甲苯(1750mL)替換的1750mL而將甲苯相共沸乾燥。將剩餘的棕色溶液冷卻至10℃並逐步加入乙醇鈉(178.0g，2.62mol)、保持溫度低於10℃。然後將該反應體系在10℃下攪拌1小時，接著將該體系溫至環境溫度並攪拌18小時。接下來將溶於水(1.5L)的氫氧化鈉(34.9g，*mol)加入到甲苯混合物中並在40℃下將2相混合物劇烈攪拌18小時。一旦冷卻至環境溫度，則分離出水相。向該體系中加入濃鹽酸至pH＝3，沉澱出淡棕色固體，通過冰冷卻使其沉澱2小時。用水(300mL)過濾洗滌沉澱並在50℃下的真空中乾燥而得到小標題化合物(338.4g，57.4％)、為一種純白色固體。
Mpt206-207℃。δ(CDCl3)1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，2.82(2H，q)，3.03(4H，m)，3.25(4H，m)，4.50(2H，q)，8.25(1H，d)，8.56(1H，d)。
m/z(測定值344[M+H]+，100％。C14H22N3O5S要求344.38)。
製備3和4提供了可選擇的途徑，通過它們可以製備其它化合物中的兩種。
製備32-(甲氧基乙基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-酮
在120℃下的密封容器內將來自下面階段i)的產物(0.75mmol)、雙(三甲基甲矽烷基)醯胺(298mg，1.50mmol)和乙酸乙酯(73微升，0.75mmol)溶於乙醇(10ml)所得到的混合物加熱12小時。使冷卻的混合物分配在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間並分離各層。乾燥(MgSO4)有機相併在減壓條件下蒸發。通過使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作為洗脫劑的矽膠柱層析純化粗產物而得到標題化合物164mg；測定值C，53.18；H，6.48；N，18.14；C23H33N7O5S；0.20C2H5CO2CH3要求C，53.21；H，6.49；N，18.25％；δ(CDCl3)1.04(3H，t)，1.40(3H，t)，1.58(3H，t)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，3.08(2H，q)，3.14(4H，m)，3.30(3H，s)，3.92(2H，t)，4.46(2H，t)，4.75(2H，q)，8.62(1H，d)，9.04(1H，d)，10.61(1H，s)；LRMSm/z520(M+1)+；mp161-162℃。
實施例1原料的製備(a)吡啶-2-氨基-5-磺酸 在30分鐘內逐步向發煙硫酸(320g)中加入2-氨基吡啶(80g，0.85mol)並將所得溶液在140℃下加熱4小時。在冷卻時，將該反應體系傾在冰(200g)上並將所得混合物在冰/鹽浴中進一步攪拌2小時。將所得混懸液過濾、用冰水(200ml)和冷IMS(200ml)洗滌固體並在抽吸下乾燥而得到標題化合物、為一種固體111.3g；LRMSm/z175(M+1)+。
(b)吡啶-2-氨基-3-溴-5-磺酸
在1小時內向來自階段(a)的產物(108g，0.62mol)溶於水(600ml)所得到的熱溶液中逐滴加入溴(99g，0.62mol)以便維持穩定的回流狀態。一旦添加完成後，則將該反應體系冷卻並過濾所得混合物。將固體用水洗滌並在抽吸條件下乾燥而得到標題化合物53.4g；δ(DMSOd6，300MHz)8.08(1H，s)，8.14(1H，s)；LRMSm/z253(M)+.
(c)吡啶-3-溴-2-氯-5-磺醯氯 向來自階段(b)的產物(25.3g，100.0mmol)溶於鹽酸水溶液(115ml，20％)所得到的冰冷溶液中逐滴加入亞硝酸鈉(7.6g，110.0mmol)溶於水(30ml)所得到的溶液以便將溫度維持在6℃以下。在0℃下將該反應體系攪拌30分鐘並在室溫下進一步攪拌1小時。在減壓條件下蒸發該反應混合物並在70℃下的真空中將殘餘物乾燥72小時。在125℃下將這種固體、五氯化磷(30.0g，144mmol)和磷醯氯(1ml，10.8mmol)的混合物加熱3小時且然後冷卻。將該反應混合物傾在冰(100g)上並將所得固體過濾並用水洗滌。將產物溶於二氯甲烷、乾燥(MgSO4)並在減壓條件下蒸發而得到標題化合物、為一種黃色固體26.58g；
δ(CDCl3，300MHz)8.46(1H，s)，8.92(1H，s)。
(d)3-溴-2-氯-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基)吡啶 將1-乙基哌嗪(11.3ml，89.0mmol)和三乙胺(12.5ml，89.0mmol)溶於二氯甲烷(150ml)所得到的溶液逐滴加入到來自階段(c)的產物(23.0g，79.0mmol)溶於二氯甲烷(150ml)所得到的冰冷卻的溶液中並在0℃下將該反應體系攪拌1小時。在減壓條件下濃縮該反應混合物並通過使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1-97∶3)梯度洗脫的矽膠柱層析法來純化殘餘的棕色油狀物而得到標題化合物、為一種橙色固體14.5g；δ(CDCl3，300MHz)1.05(3H，t)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，3.12(4H，H)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s)。
(e)3-溴-2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基)吡啶
將來自階段(d)的產物(6.60g，17.9mmol)和乙醇鈉(6.09g，89.55mmol)溶於乙醇(100ml)所得到的混合物加熱回流18小時、然後冷卻。在減壓條件下濃縮該反應混合物、使殘餘物分配在水(100ml)與乙酸乙酯(100ml)之間並分離各層。將水相用乙酸乙酯(2×100ml)提取、將合併的有機溶液乾燥(MgSO4)並在減壓條件下蒸發而得到標題化合物、為一種棕色固體6.41g；測定值C，41.27；H，5.33；N，11.11。C13H20BrN3O3S要求C，41.35；H，5.28；N，10.99％；δ(CDCl3，300MHz)1.06(3H，t)，1.48(3H，t)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，3.09(4H，m)，4.54(2H，q)，8.10(1H，s)，8.46(1H，s)；LRMSm/z 378，380(M+1)+。
(f)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基)-3-羧酸乙酯 在100℃和200psi下以及一氧化碳氣體環境中將來自階段e)的產物(6.40g，16.92mmol)、三乙胺(12ml，86.1mmol)和三(三苯膦)鈀(0)溶於乙醇(60ml)所得到的混合物加熱18小時、然後冷卻。在減壓條件下將該反應混合物蒸發並通過使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-97∶3)梯度洗脫的矽膠柱層析法純化殘餘物而得到標題化合物、為一種橙色油狀物6.2g； δ(CDCl3，300MHz)1.02(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.08(4H，H)，4.38(2H，q)，4.55(2H，q)，8.37(1H，s)，8.62(1H，s)；LRMSm/z372(M+1)+。
(g)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基)-3-羧酸 在室溫下將來自階段f)的產物(4.96g，13.35mmol)和氫氧化鈉水溶液(25ml，2N，50.0mmol)溶於乙醇(25ml)所得到的混合物攪拌2小時。在減壓條件下將該反應混合物濃縮至其體積的一半、用乙醚洗滌並使用4N鹽酸酸化至pH5。將該水溶液用二氯甲烷(3×30ml)提取、乾燥(MgSO4)合併的有機提取物並在減壓條件下蒸發至得到標題化合物、為一種黃褐色固體4.02g； δ(DMSOd6，300MHz)1.18(3H，t)，1.37(3H，t)，3.08(2H，q)，3.17-3.35(8H，m)，4.52(2H，q)，8.30(1H，s)，8.70(1H，s)。
(h)4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基)吡啶-3-基甲醯氨基]-1H-3-乙基吡唑-5-甲醯胺
將4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(WO 9849166，製備8)(9.2g，59.8mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(60ml)所得到的溶液加入到來自階段g)的產物(21.7g，62.9mmol)、1-羥基苯並三唑水合物(10.1g，66.0mmol)和三乙胺(13.15ml，94.3mmol)溶於二氯甲烷(240ml)所得到的溶液中。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(13.26g，69.2mmol)並在室溫下將該反應體系攪拌6小時。在減壓條件下除去二氯甲烷、將剩餘的溶液傾入乙酸乙酯(400ml)並用碳酸氫鈉水溶液(400ml)洗滌該混合物。將所得結晶沉澱過濾、用乙酸乙酯洗滌並在真空中乾燥而得到標題化合物、為一種白色粉末22g； δ(CDCl3+1滴DMSOd6)0.96(3H，t)，1.18(3H，t)，1.50(3H，t)，2.25-2.56(6H，m)，2.84(2H，q)，3.00(4H，m)，4.70(2H，q)，5.60(1H，br s)，6.78(1H，br s)，8.56(1H，d)，8.76(1H，d)，10.59(1H，s)，12.10-12.30(1H，s)；LRMSm/z 480(M+1)+。
(i)2-甲氧基乙基-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基)吡啶-3-基甲醯氨基]-3-乙基吡唑-5-甲醯胺
將1-溴-2-甲氧基乙烷(1.72mmol)加入到來自階段(h)的產物(750mg，1.56mmol)和碳酸銫(1.12g，3.44mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(15ml)所得到的溶液中並在60℃下將該反應體系攪拌18小時。使冷卻的該混合物分配在水與乙酸乙酯之間並分離各層。將有機層乾燥(MgSO4)、在減壓條件下濃縮並與甲苯一起共沸而得到一種固體。使該產物從乙醚中重結晶而得到標題化合物、為一種白色固體。
權利要求
1.通式I化合物的生產方法 其中A代表CH或N；R1代表H、低級烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，後5種基團均可以被一個或多個選自滷素、氰基、硝基、低級烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們取代(就低級烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨立地代表低級烷基；R3代表低級烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環基，該基團含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨立地代表H或低級烷基；R10a和R10b獨立地代表H或低級烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟；其中通式II的結構式如下 其中A、R1、R2、R3和R4如上述所定義。
2.如權利要求1中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R1代表C1-4烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷和/或可以被Het基團封端或不被它封端。
3.如權利要求2中所述的方法，其中R1代表直鏈C1-3烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷或可以被2-吡啶基封端或不被它封端。
4.上述權利要求中任意一項中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R2代表C1-4烷基。
5.如權利要求4中所述的方法，其中R2代表直鏈C2-3烷基。
6.上述權利要求中任意一項中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R3代表直鏈C1-5烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷。
7.如權利要求6中所述的方法，其中R3代表直鏈或支鏈的C2-4烷基，該烷基可以被氧原子打斷或不被它打斷。
8.上述權利要求中任意一項中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R4代表直鏈C1-3烷基。
9.如權利要求8中所述的方法，其中R4代表直鏈C1-2烷基。
10.上述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述的化合物選自沙單那呋或下列4種化合物中的任意一種
11.上述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述的反應在有脫氫劑存在的情況下進行，所述的脫氫劑選自鈀/碳；在有氫受體和/或酸存在情況下的鈀/碳；高氧化能力的醌；氧；MnO2；或三苯基甲醇的三氟乙酸溶液。
12.如權利要求11中所述的方法，其中所述的鈀/碳是5％Pd/C或10％Pd/C。
13.如權利要求11或權利要求12中所述的方法，其中所述的氫受體是環己烯或馬來酸。
14.如權利要求11-13中任意一項所述的方法，其中所述的酸是三氟乙酸、HCl或H2SO4。
15.如上述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述的反應在有芳香烴作為溶劑存在的情況下進行。
16.如權利要求15中所述的方法，其中所述的溶劑是甲苯或二甲苯。
17.如上述權利要求中任意一項所述的方法，其中所述的反應是在溫度為125-250℃、壓力為13.8-68.9kPa(2-10psi)和/或可以在惰性氣體或不在惰性氣體中進行。
18.如上述權利要求中任意一項所述的方法，其中通過使通式III的化合物與通式IV的化合物反應來製備通式II的化合物，其中通式III的結構式如下 其中A、R3和R4如權利要求1和6-10中任意一項所定義(如果合適)；其中通式IV的結構式如下 其中R1和R2如權利要求1-5和10中任意一項所定義。
19.如權利要求18中所述的方法，其中在″單罐″步驟中形成通式I的化合物，其中使通式III的化合物與通式IV的化合物反應，此後，直接對在原位形成的通式II的中間體化合物進行脫氫反應。
20.如權利要求18或權利要求19中所述的方法，其中在通式III的化合物中，A代表CH且通過氧化通式VI的化合物來製備該化合物，通式VI的結構式如下 其中R3和R4如權利要求1和6-10中任意一項所定義(如果合適)。
21.如權利要求20中所述的方法，其中通過還原通式VII的相應羧酸來製備通式VI的化合物，其中通式VII的結構式如下 其中R3和R4如權利要求1和6-10中任意一項所定義(如果合適)。
22.如權利要求20中所述的方法，其中通過酯化如權利要求21中所定義的通式VII的化合物而形成通式VIIIA的化合物、隨後還原所述的通式VIIIA的酯來製備通式VI的化合物，其中VIIIA的結構式如下 其中Ra代表低級烷基且R3和R4如權利要求1和6-10中任意一項所定義(如果合適)。
23.如權利要求18或權利要求19中所述的方法，其中在通式III的化合物中，A代表N且通過還原通式VIIIB的相應化合物來製備該化合物，其中VIIIB的結構式如下 其中Ra如權利要求22中所定義且R3和R4如權利要求1和6-10中任意一項所定義(如果合適)。
24.如權利要求1中所定義的通式II的化合物。
25.如權利要求18中所定義的通式III的化合物。
26.如權利要求20中所定義的通式VI的化合物。
27.如權利要求22中所定義的通式VIIIA的化合物。
28.通式I化合物的生產方法 其中A代表CH或N；R1代表H、低級烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，後5種基團均可以被一個或多個選自滷素、氰基、硝基、低級烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們取代(就低級烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨立地代表低級烷基；R3代表低級烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環基，該基團含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨立地代表H或低級烷基；R10a和R10b獨立地代表H或低級烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；條件是通式I的化合物不是沙單那呋；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟， 其中A、R1、R2、R3和R4如上述所定義。
29.通式I化合物的生產方法 其中A代表CH；R1代表H、低級烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，後5種基團均可以被一個或多個選自滷素、氰基、硝基、低級烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們取代(就低級烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨立地代表低級烷基；R3代表低級烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環基，該基團含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨立地代表H或低級烷基；R10a和R10b獨立地代表H或低級烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；條件是通式I的化合物不是沙單那呋；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟， 其中A、R1、R2、R3和R4如上文所定義。
30.通式I化合物的生產方法 其中A代表N；R1代表H、低級烷基(該烷基可以被O打斷或不被O打斷)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，後5種基團均可以被一個或多個選自滷素、氰基、硝基、低級烷基、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b和SO2NR11aR11b的取代基所取代或不被它們取代(就低級烷基而言和/或可以被它們封端或不被它們封端)；R2和R4獨立地代表低級烷基；R3代表低級烷基，該烷基可以被氧打斷或不被氧打斷；Het代表可以取代或不被取代的4-12-元雜環基，該基團含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；R5、R6、R7、R8、R9、R11a和R11b獨立地代表H或低級烷基；R10a和R10b獨立地代表H或低級烷基或與它們所連接的氮原子一起代表氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；該方法包括使通式II的化合物脫氫的步驟， 其中A、R1、R2、R3和R4如上述所定義。
全文摘要
本發明提供了一種通式(I)化合物的生產方法，其中A、R
文檔編號C07D487/04GK1692114SQ01811480
公開日2005年11月2日 申請日期2001年6月7日 優先權日2000年6月22日
發明者M·E·邦納吉, P·C·勒維特, N·M·湯姆森 申請人:輝瑞大藥廠