抗肝纖維化及治療肝硬化的藥物及製備方法與流程

2023-09-22 08:26:15 2

本發明屬於民族藥朝藥製劑領域，具體涉及一種抗肝纖維化及治療肝硬化的藥物及製備方法。

背景技術：

肝病是我國的多發病和常見病。據統計，我國有B肝病毒攜帶者一億二千多萬，需治療的肝病患者有三千多萬。其中每年由相關肝病發展為肝硬化的患者有30多萬，目前我國有肝硬化患者200多萬，全國每年約有十多萬人死於肝硬化疾病，近年來肝硬化發病率和死亡率呈上升趨勢。脂肪肝發病機理：正常人的肝臟內總脂量約佔肝重的5%，而患有脂肪肝者，肝臟內總脂量可達40%～50%，主要是甘油三酯和脂酸。脂肪肝發病機理是甘油三酯產生量多或極低密度脂蛋白量少，造成甘油三酯在肝臟內堆積形成脂肪肝。病因主要是機體代謝紊亂在肝臟的表現，往往有胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂等引起。脂肪肝的患者中約20%為脂肪性肝炎，30%～40%的脂肪性肝炎患者可發展為肝纖維化，10%～15%可發展為肝硬化。酒精肝發病機理：酒精肝是由酒精引起的肝臟炎症。酒精對肝臟有毒性，飲酒後攝入體內的乙醇95%以上在肝臟分解代謝，乙醇在乙醇脫氫酶的作用下氧化為乙醛，乙醛再由乙醛脫氫酶的作用下氧化為乙酸，乙醛對肝細胞的毒性比乙醇本身更大，它是造成慢性進行性肝損傷的主要因素，可引起肝細胞代謝紊亂，除造成脂肪肝外，也使肝細胞變性和壞死，並發炎症反應，膠原纖維和結節增生，產生肝衰竭和膽汁淤積及乙醇性低血糖等併發症，最終可致肝硬化。藥物性肝損傷：藥物進入人體內，能否引起肝損傷，主要取決於藥物對肝臟的損害程度和機體對藥物的反應。藥物對肝臟的損傷有中毒性肝損傷和變態反應性肝損傷。中毒性肝損傷主要引起肝細胞壞死，膽汁淤積，慢性藥物中毒；變態反應性肝損傷主要引起肝細胞和免疫病理性損傷。化學性肝損傷：日常生活中，化學性有害物質，如從事有毒物質的生產及使用、工業三廢（廢氣、廢水、廢渣）、農藥；車輛廢氣、生活煤煙以及某些日用化學品（如酒精）通過胃腸道、血液循環進入肝臟進行轉化，因此，肝臟容易受到這些毒性物質的損害，造成化學性肝損傷。肝纖維化發病機理：肝纖維化是肝細胞發生壞死及炎症刺激時，肝臟內纖維結締組織異常增生的病理過程，是機體對肝實質損傷的一種修復反應，以纖維充填連接保持組織器官相對完整性。而過度纖維化使肝臟萎縮變硬，直到引起肝硬化失代償或肝衰竭。慢性肝病絕大多數都有肝纖維化，其中約25%～40%最終發展為肝硬化乃至肝癌。肝炎的主要病理變化是肝細胞變性、壞死及纖維組織增生。在處於嚴重的急性肝炎時，肝細胞在短期內大片壞死，界板支架塌陷。進入恢復期後，雖然肝細胞再生很活躍，但新生的肝細胞沒有界板的支撐，就長成毫無秩序的一團，這種無秩序的肝細胞團為假小葉，沒有其生理功能。細胞外基質過多產生和沉積是肝纖維化的核心表現,活化的肝星狀細胞是細胞外基質的主要細胞來源。因此, 肝星狀細胞活化是肝纖維化發生的中心環節。因此，肝硬化是由於肝內纖維生成和降解失衡，導致過多的細胞外基質在肝內沉積，使肝臟萎縮變硬。 肝內的纖維組織生長速度很快，它們會趁著肝細胞壞死和界板塌陷，迅速生長進來，對肝組織進行條塊分隔。肝壞死嚴重，纖維組織增生就越多。當纖維組織得不到所需的養分壞死而引起收縮時，肝臟就變得又小又硬發展為肝硬化。因此，肝纖維化是肝硬化的前期病變，而肝硬化是肝纖維化進一步發展的結果，所以肝纖維化和肝硬化是連續的發展過程。目前在抗肝纖維化及治療肝硬化臨床方面還不能令人滿意，因此肝硬化難治性已經成為醫學界普遍關注的問題。

技術實現要素：

本發明的目的為克服上述的現有技術缺陷，而提供一種無毒副作用、易於吸收，適合於抗肝纖維化及治療肝硬化，同時也適合於治療脂肪肝、酒精肝及化學性肝損傷。

本發明的另一目的是提供一種上述藥物組合物的製備方法。

本發明的目的是這樣實現的：

一種抗肝纖維化及治療肝硬化的藥物，是由下列原料按重量份經過水提取、蒸煮、烘乾、粉碎步驟而製成：

松茸18～28份　　鴨肉14～24份　　萬年蒿7～17份

螞蟻7～17份　　 紅參3～8份　　　蘇子油2～7份。

進一步地，上述的抗肝纖維化及治療肝硬化的藥物，其原料優選配比為：

松茸18份　　　　鴨肉14份　　　　萬年蒿7份

螞蟻7份　　　　 紅參3份　　　　 蘇子油2份。

一種如上所述的抗肝纖維化及治療肝硬化的藥物的製備方法，包括以下步驟：

①將紅參、萬年蒿、松茸破碎成5mm粗粉後與螞蟻混合，加14倍量水煎煮二次，每次1小時，合併煎液，濾液濃縮，浸膏備用；

②提供蘇子油備用；

③將鴨肉絞碎與蘇子油混合後加等量水，用高壓鍋蒸煮1小時，冷卻後打漿，將漿液與上述浸膏混合，減壓乾燥，粉碎至細粉製劑。

進一步地，所述的減壓乾燥溫度在55℃~65℃之間，粉碎至細粉，與澱粉混合均勻後，用20%澱粉漿為粘合劑製成丸劑，經乾燥後分裝成小袋。

本發明為朝藥製劑領域，屬於朝醫藥學。朝醫藥學是中國傳統醫藥學的一個重要組成部分，是在朝鮮族固有文化及傳統醫藥學的基礎上，吸收中醫藥學的理論，結合自己防病治病的實踐，逐步形成具有獨特理論和豐富臨床經驗的傳統醫藥學體系。本發明藥物組合物成分分析：紅參：《四象醫學臨海指南》記載：大補元氣、止渴生肌；《東醫寶鑑》記載：性微溫，味甘，無毒。主五臟氣不足、定精神、安魂魄、明目、開心益智、療虛損、止霍亂嘔噦、治肺痿吐膿、消痰；《損益本草》記載：味甘補元氣、止渴生津調榮衛；《醫門寶鑑》記載：味甘，微溫，無毒，入脾肺二經。補氣安神、除邪、益智、療心腹寒痛、除胸脅逆滿、止消渴、破堅積、氣壯而胃自開、氣和而食自化；《東醫四象診療醫典》記載：補脾和脾；《朝藥志》記載：補脾和脾、大補元氣、止渴生肌。主治亡陽證、虛勞、小兒陰毒、慢驚風。螞蟻：具有滋陰補腎、強筋骨、抗風溼、消炎止疼、護肝降脂、增強免疫的功效。對人體免疫功能有雙向調節作用，並對真菌、金黃色葡萄球菌有明顯的抑制作用。螞蟻對強身壯骨、扶正祛邪、增強人體免疫功能、性功能、健身、美容及抗衰老方面具有明顯效果。此外對類風溼性關節炎、風溼症、坐骨神經疼、惡性腫瘤、慢性肝炎、肺結核、陽痿、早洩、遺精、少白髮、神經官能症及缺鐵性貧血等均有較好療效。萬年蒿：《朝藥志》記載：萬年蒿為少陰人藥，利溼熱、退黃。用於黃疸諸症；《延邊藥用植物》記載：消炎、利尿，用於黃疸有效，亦可驅蟲；《朝藥學》記載：健脾、利溼熱、退黃。主治黃疸、婦女內寒病證。朝鮮族在民間普遍用本品製作膏，治療婦女內寒病證。松茸/蘑菇：蘑菇性味甘、涼，入腸、胃、肺經，有益腸胃、化痰、理氣等功效；《醫學入門》記載，蘑菇悅神，開胃；《生生編》記載，蘑菇益腸胃、化痰、理氣；明代李時珍在《本草綱目》中稱蘑菇為「蘑菰蕈」，釋名為肉蕈，並認為蘑菇甘，寒，無毒，益腸胃化痰理氣。蘑菇則能理氣化痰，而於腸胃亦有功也。然皆體潤性滯，多食均於內氣有阻，而病多發，不獨蘑菇然也；清代溫病學家王士雄在《隨息居飲食譜》中記載，蘑菇甘涼，味極鮮美，葷素皆宜，開胃、化痰，嫩而無砂者優。蘑菇有提高機體免疫力、鎮痛、鎮靜、止咳化痰、通便排毒及抗癌等功效。蘇子油:《損益本草》記載：蘇油甘寒除客熱，治虛嗽渴，且潤血。具有保肝、抗血栓、降血脂、降血壓、保護視力及提高智力的作用，並對過敏反應及炎症有抑制作用。鴨肉：《東醫寶鑑》記載：性涼，無毒。補中益氣、和胃氣，治熱毒風及惡瘡癤，殺腹髒一切蟲；《損益本草》記載：鴨肉酸寒補虛勞、水腫驚癇熱脹消；《醫門寶鑑》記載：味甘，鹹，平，無毒。入肺腎二經。流行水府滋陰氣以除蒸，闖達金宮，化虛痰而止嗽。

本發明藥物組合物中螞蟻補肝滋陰補腎，萬年蒿健脾祛溼退黃，二藥相伍補肝益腎，健脾祛溼退黃為主藥。紅參大補元氣、療虛損、除胸脅逆滿、破堅積；松茸理氣化痰、通便排毒、延緩衰老、抗癌；蘇子油保肝補虛潤血；鴨肉補中益氣、滋陰化痰、殺腹髒一切蟲。本發明諸藥合用，共奏補中益氣，補益肝腎，健脾祛溼，理氣化痰，祛瘀破堅，活血解毒之功效。

本發明藥物組合物通過對四氯化小鼠急性肝損傷的保護作用機理的研究，探明出本發明組合物通過保護細胞膜，清除氧自由基，抑制脂質過氧化而對肝細胞起到保護作用的機制，為臨床抗肝纖維化及治療肝硬化提供了參考依據，本發明藥物組合物適合於抗肝纖維化及治療肝硬化，同時也適合於治療脂肪肝、酒精肝及化學性肝損傷。

本發明所述藥物組合物的劑型為丸劑，1克約有10粒左右，每小袋內裝9克丸劑。

本發明藥物組合物成品的服用方法：一日3次，一次1袋（9克/袋），飯前30分鐘用溫開水送服。服用三個月為一個療程。

本發明藥物組合物的臨床實驗以實施例5為標準進行分析。

本發明藥物組合物成品也稱為「參蒿肝康丸/SHGKW」。其臨床病例由延邊朝醫醫院提供。

病例1：黃某，男，38歲。長期大量飲酒，自訴乏力，分虛弱，疲倦，腹脹，肝區疼痛，多次入住醫院，醫院超聲顯示，肝硬化、腹水，多項血清檢測指標明顯異常，診斷結果：酒精性肝硬化、腹水。

患者治療前和治療後的血清學檢測指標

該患者服用本發明藥物組合物治療10個月，前一個月小劑量服用利尿劑，不適症狀1個月後逐漸好轉，未用其他藥物，一直未輸白蛋白，病情得到穩定，肝形態及血清學指標變化如上表。

病例2：吳某，女，38歲。自訴乏力，腹脹，肝區疼痛，食欲不振，醫院超聲顯示，符合肝硬化形態學改變，血清學檢測多項指標明顯異常，診斷結果：慢性C型肝炎，肝硬化。

患者治療前和治療後的血清學檢測指標

該患者服用本發明藥物組合物治療7個月，不適症狀兩個月後逐漸改善，治療過程中自服「安利」營養蛋白質及維生素，未用其他藥物，病情得到穩定，正常生活，肝形態及血清學指標變化如上表。

病例3：李某，男，51歲，有明確B肝病史20餘年，經常全身乏力，腹脹，肝區疼痛，嚴重消化不良，多次住院治療，醫院超聲顯示，早期肝硬化改變，血清學檢測部分異常，診斷結果：B型肝炎，早期肝硬化。

患者治療前和治療後的血清學檢測指標

該患者服用本發明藥物組合物治療過程為7個月，不適應症狀逐漸改善，治療過程中未用其他藥物，病情得到穩定，正常生活，肝形態及血清指標見上表。

病例4：樸某，男，42歲。有明確B肝病史12年，經常乏力，食欲不振，肝區疼痛，醫院超聲顯示，肝臟明顯縮小，血清學多項檢測指標明顯異常，醫院診斷結果：慢性B型肝炎，肝硬化。

患者治療前和治療後的血清學檢測指標

該患服用本發明藥物組合物治療12個月，不適應症狀逐漸好轉，治療過程中未用其他藥物，病情得到穩定，消化良好，精力充沛，肝形態及血清學指標見上表。

病例5：張某，男性，59歲。長期大量飲酒，自訴乏力，消化不良、腹脹，肝區疼痛，醫院肝纖維化超聲顯示，肝臟彈性值：Stiffness17.6,診斷結果：符合肝硬化形態學改變，血清學多項檢測指標明顯異常。

患者治療前和治療後的血清學檢測指標

該患服用本發明藥物組合物治療6個月，醫院肝纖維化超聲顯示，肝臟彈性值：Stiffness7.9,不適應症狀逐漸好轉，治療過程中未用其他藥物，肝形態及血清學指標見上表。

病例6：孫某，女，50歲。自訴疲倦，乏力，時有右上腹不適感，醫院肝纖維化超聲顯示，肝臟彈性值：Stiffness16.6,診斷為重度肝纖維化，血清學多項檢測指標明顯異常，診斷結果：重度肝纖維化。。

患者治療前和治療後的血清學檢測指標

該患服用本發明藥物組合物治療4個月，醫院肝纖維化超聲顯示，肝臟彈性值：Stiffness8.6,不適應症狀逐漸好轉，治療過程中未用其他藥物，肝形態及血清學指標見上表。

動物實驗

由延邊大學醫學院完成 「本發明藥物組合物對四氯化小鼠急性肝損傷的保護作用」。

結果：本發明藥物組合物對四氯化碳所致急性肝損傷小鼠血清ALT活性的影響

由表1可見，模型對照組ALT活性較正常對照組明顯升高。差異具有統計學意義（P＜0.01），表明四氯化碳引起小鼠急性肝損傷模型建立成功；與模型對照組比較，本發明藥物組合物大、中、小劑量組血清ALT活性明顯降低，相比較差異具有統計學意義（P＜0.01），提示本發明藥物組合物可顯著抑制四氯化碳所致急性肝損傷小鼠血清ALT活性的升高。

本發明組合物對四氯化碳所致急性肝損傷小鼠肝組織SOD，GSH-Px活性和MDA含量的影響

由表1可見，與模型對照組比較，本發明藥物組合物大、中、小劑量組小鼠肝組織SOD，GSH-Px活性明顯升高，MDA含量明顯降低，相比較差異均具有統計學意義（P＜0.01，P＜0.05），提示本發明藥物組合物能升高四氯化碳所致急性肝損傷小鼠肝組織SOD和GSH-Px活性的降低，同時降低MDA含量。

表1 本發明藥物組合物對四氯化碳所致急性肝損傷小鼠血清ALT活性及肝組織SOD，GSH-Px活性和MDA含量的影響（x±SD，n=10）

本實驗結果表明，給予本發明藥物組合物對四氯化碳所致小鼠血清ALT活性的升高有明顯的抑制作用。肝硬化患者由於肝臟功能低下，清除自由基的能力明顯下降。國內外大量研究結果表明，肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝癌及酒精肝等肝病的發生、發展與自由基損傷密切相關，臨床上應用自由基清除劑治療也收到了良好的效果。自由基是人體正常生物化學過程中的中間產物，在機體正常及病理過程中都存在，同時機體在進化過程中獲得了滅活氧自由基的一些酶，如SOD，GSH-Px等，是人體內重要的抗氧化物酶，起到保護細胞膜結構與功能完整的作用。MDA是脂質過氧化的最終產物，可嚴重破壞細胞膜的結構，導致細胞腫脹、壞死，它的含量可反映組織過氧化的損傷程度。本實驗結果表明，本發明藥物組合物大、中、小劑量組小鼠肝組織中的SOD和GSH-Px活性比較模型對照組顯著升高，而MDA含量則顯著降低，提示本發明藥物組合物可能通過保護細胞膜，清除氧自由基，抑制脂質過氧化而對肝細胞起到保護作用。

具體實施方式

實施例1

一種抗肝纖維化及治療肝硬化的藥物組合物，是由下列原料按重量份經過水提取、蒸煮、烘乾、粉碎步驟而製成：松茸18～28份、鴨肉14～24份、萬年蒿7～17份、螞蟻7～17份、紅參3～8份、蘇子油2～7份。

其製備方法，包括以下幾個步驟：

①將紅參、萬年蒿、松茸破碎成5mm粗粉後與螞蟻混合，加14倍量水煎煮二次，每次1小時，合併煎液，濾液濃縮，浸膏備用；

②紫蘇子經壓榨製得蘇子油，備用；

③將鴨肉絞碎與蘇子油混合加等量水，用高壓鍋蒸煮1小時，冷卻後打漿，將漿液與上述浸膏混合，減壓乾燥55℃~65℃，粉碎至細粉，加入適量澱粉（或等量澱粉）混合均勻後，用20%澱粉漿為粘合劑製成丸劑，經乾燥後分裝成小袋，即獲得本發明藥物組合物成品。

實施例2

一種抗肝纖維化及治療肝硬化的藥物，是由下列原料按重量份經過水提取、蒸煮、烘乾、粉碎步驟而製成：松茸18～26份、鴨肉14～22份、萬年蒿7～15份、螞蟻7～15份、紅參3～6份、蘇子油2～5份。

實施例2藥物的製備方法同實施例1。

實施例3

一種抗肝纖維化及治療肝硬化的藥物，是由下列原料按重量份經過水提取、蒸煮、烘乾、粉碎步驟而製成：松茸20～25份、鴨肉16～20份、萬年蒿9～13份、螞蟻9～13份、紅參5～6份、蘇子油4～5份。

實施例3藥物的製備方法同實施例1。

實施例4

一種抗肝纖維化及治療肝硬化的藥組合物，是由下列原料按重量份經過水提取、蒸煮、烘乾、粉碎步驟而製成：松茸18～24份、鴨肉14～19份、萬年蒿7～13份、螞蟻7～13份、紅參3～6份、蘇子油2～5份。

實施例4藥物組合物的製備方法同實施例1。

實施例5

一種抗肝纖維化及治療肝硬化的藥組合物，是由下列原料按重量份經過水提取、蒸煮、烘乾、粉碎步驟而製成：松茸18份、鴨肉14份、萬年蒿7份、螞蟻7份、紅參3份、蘇子油2份。

實施例5藥組合物的製備方法同實施例1。

本發明實施例的用途僅用於說明本發明，而非意欲限制本發明的保護範圍。此外，在閱讀了本發明的技術內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動、修改或變型，所有的這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的保護範圍之內。