用作膦酸二酯酶iv抑制劑的二氮雜並吲哚的製作方法

2023-09-22 20:51:55 2

專利名稱：：用作膦酸二酯酶iv抑制劑的二氮雜並吲哚的製作方法
技術領域：
：本發明涉及[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚的用途，其中一部分是新的，用於製備能夠治療與採用磷酸二酯酶IV抑制劑的治療法有關的疾病的藥劑。這些藥劑尤其適用作消炎藥、抗過敏藥、支氣管擴張劑或者止喘藥，並且對消化系統或心臟沒有副作用。與本發明公開的性質相反，現有技術推薦了[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚，其中描述了相對於縮膽囊肽(CCK)和/或促胃酸激素的拮抗性，並被推薦用於消化系統胃、腸、胰和膽囊的疾病，並特別用於飽漲疾病。歐洲專利申請No340064記載了通式如下的化合物其中R1和R2是氫或滷，Ar是吲哚基或苯基，n是2或3。這些化合物是外部縮膽囊肽拮抗劑(CCKA)。歐洲專利申請No360079記載了外部和/或中心CCK-拮抗化合物，其通式為其中R1是視具體情況而定被取代的芳基、X是氧或選擇性被低級烷基取代的亞甲基，A是一個鍵或可以帶有一個或多個低級烷基的低級亞烷基，R2是氫或非常廣義上的醯基。實際上它表明申請EP360079的優選產物是其中基團如下定義的物質-R1是2-氟苯基和/或-R2是芳基-丙烯醯基或者雜芳基-丙烯醯基，和/或-其羰基的α位二氮雜碳的構象是(S)或(R，S)。至於磷酸二酯酶的抑制性，使人想起3』，5』-環腺苷酸(cAMP)是通用的次級細胞內信使，在初級信使(激素、神經遞質、內分泌物)和細胞功能響應之間的中間體初級信使依靠所指的細胞激發負責合成cAMP的酶且cAMP具有許多功能代謝作用、收縮性或者分泌性。當其被環核苷酸磷酸二酯酶分解時，cAMP的作用就結束，環核苷酸磷酸二酯酶是催化其水解成穩定的5』-環腺苷酸的胞內酶。哺乳動物中，在根據其結構、其動力學特性、其酶解物特異性或者其對效應物的敏感性分為I到V的環核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的至少五大類之間存在區別(BeavoJ.A.(1990)TrendsPharmacol.Sci.11，150-155)。PDEsIV對於cAMP有特效。非特異性磷酸二酯酶抑制劑化合物已知能夠抑制幾類酶。對於一些甲基黃嘌呤，如茶鹼來說是這樣的。這些化合物具體地由其對存在於細胞中而不是靶細胞中的PDE類的作用而使其治療指數低。相反，一些種類的PDE可以被多種藥劑選擇性地抑制減慢環核苷酸的水解，並因此而提高它們只在那些含有對抑制劑敏感的這類PDE的細胞中的濃度。磷酸二酯酶IV(PDEsIV)顯得特別有利，這在許多包括中樞神經系統、心臟、血管內皮、血管平滑肌和氣管和骨髓和淋巴管的組織中已被證明。在發炎細胞中增加cAMP會抑制其活性抑制含一定濃度肥大細胞、單核細胞、嗜酸性細胞和嗜鹼性多形核白細胞介質的合成和釋放，抑制中性白細胞和嗜酸性多形核白細胞的趨化性和脫粒，抑制淋巴細胞的分裂和分化。由不同類型白細胞產生的細胞因子，尤其是TNF和白介素，例如T淋巴細胞和嗜酸性多形核白細胞在炎症表現的初期，特別是在由呼吸道上的過敏原產生的刺激的反應方面起主要作用。另一方面，cAMP減少了氣道的平滑肌纖維的緊張程度；PDEIV抑制劑引起支氣管舒張。因此可以預計選擇性PDEIV抑制劑具有作為消炎藥、抗過敏藥和支氣管擴張劑以及用於治療其由發炎細胞浸潤了氣道造成的哮喘的治療活性並可用於支氣管狹窄。茶鹼在很長時間裡廣泛用於治療哮喘，並且儘管其作用機理複雜，但PDE的抑制不僅有助於其活性，而且會產生些不良副作用，如噁心和頭痛。但是，強PDEIV抑制劑的開發由於許多可能的PDEIV抑制劑對其它種類的磷酸二酯酶具有活性至今已被證明是困難的。因此PDEIV抑制劑缺乏選擇性產生了一個由cAMP調節的功能程度的問題。這就需要強的具有選擇性的PDEIV抑制劑，就是說對屬於其它種類的PDEs沒有活性。最初在1975年合成的吡咯烷酮衍生物環戊氧基甲基苯基吡咯烷酮(INN)被認為是代表了特效PDEIV抑制劑。與環戊氧基甲基苯基吡咯烷酮有關的大量化合物是在考慮到其作為PDEIV抑制劑的用途而合成的。在活體外，環戊氧基甲基苯基吡咯烷酮抑制了齧齒動物體內發炎細胞的活性抑制由肥大細胞、嗜酸粒細胞和嗜鹼性多形核白細胞、單核細胞進行的介質合成；抑制多形核白細胞的趨化性和脫粒。已建議將環戊氧基甲基苯基吡咯烷酮用作抗抑鬱藥；但是其用途伴隨包括噁心和嘔吐類型的不良副作用。與現有技術不同的是，業已發現其中一些是新的[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚衍生物在其對其它種類的PDE具有很小或沒有活性的濃度下是出乎意料的強的PDEIV抑制劑。本發明主要涉及其中部分是新的通式為(I)的二氮雜並吲哚的用途其中-R是氫、低級烷基或低級烷氧基，和-A是芳基，含氮雜芳基或者含硫雜芳基，其中每個被一個到三個分別選自滷、低級烷基、滷代烷基、低級烷氧基、羥基、乙醯氧基、氨基、叔丁氧基羰基氨基、環烷基羰基氨基和乙醯氨基的基團選擇性取代。首先，本發明涉及通式為(I)的二氮雜並吲哚的用途，用於製備能夠治療與由磷酸二酯酶IV抑制劑的治療法有關的疾病的藥劑其中-R是氫、低級烷基或低級烷氧基，和-A是芳基，含氮雜芳基或者含硫雜芳基，它們均被一個到三個分別選自滷、低級烷基、滷代烷基、低級烷氧基、羥基、乙醯氧基、氨基、叔丁氧基羰基氨基、環烷基羰基氨基和乙醯氨基的基團選擇性取代；涉及它們的外消旋體、其結構由在二氮雜並吲哚-4-酮環系統的3位的碳確定的異構體，以及它們的可藥用鹽。再者，本發明涉及通式為(I』)的二氮雜並吲哚其中-R是氫、低級烷基或低級烷氧基，和-A是芳基，含氮雜芳基或者含硫雜芳基，它們均被一個到三個分別選自滷、低級烷基、滷代烷基、低級烷氧基、羥基、乙醯氧基、氨基、叔丁氧基羰基氨基、環烷基羰基氨基和乙醯氨基的基團選擇性取代；涉及它們的外消旋體、它們的其結構由在二氮雜並吲哚-4-酮環系統的3位碳確定的異構體，以及它們的可藥用鹽，條件是當R是氫時i)A不表示被一個到三個烷氧基取代的2-吲哚基或者苯基；ii)對於外消旋體或者(S)構象形式來說，A不表示一個被滷、一個滷和一個氨基或者滷代烷基取代的苯基。在上文和下文中-芳基是指苯基或者萘基；-含氮雜芳基是指含有至少一個氮原子的不飽和單環或多環基團，並優選其中含氮雜環可以是含有1-4個氮原子的4-7元雜單環基團，或者不飽和含有1-4個氮原子的縮合雜環基團；含氮雜芳基可以是在帶正電氮上被甲基化或乙基化；-滷是指氟、氯、溴或碘；-低級烷基是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；環烷基是指環丙基、環丁基和環戊基；-低級烷氧基是指O-烷基，其中烷基是如上所述的低級烷基；和-滷代烷基是指含有1-4個碳原子的單-、二-或者三滷代烷基。關於可藥用鹽的研究記載在J.Pharm.Sci，.1977，66，1-19中。但是，含有鹼部分的通式(I)化合物的可藥用鹽是指由無機或者有機的、無毒酸，例如氫溴酸、氫氯酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸，酒石酸、檸檬酸、粘酸、抗壞血酸、pamoic、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、乙酸基苯甲酸、延胡索酸、苯甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸和其它酸製成的通式(I)化合物的加成鹽。衍生物(I)的各種季銨鹽也屬於本發明化合物。含有酸部分的通式(I)化合物的可藥用鹽是指通式(I)化合物的常規鹽，是由無機或有機、無毒鹼製成，例如鹼金屬和鹼土金屬氫氧化物(鋰、鈉、鉀、鎂和鈣)、胺(二苄基亞乙基二胺、三甲基胺、哌啶、吡咯烷酮、苄基胺等等)或者選擇性的氫氧化季銨，如氫氧化四甲銨。在通式(I)和(I』)的二氮雜並吲哚中優選那些其中R是低級烷基或者低級烷氧基，優選甲基或甲氧基。通常，優選其中相對於二氮雜並環的羰基的α位置的不對稱碳原子具有絕對構型(R)的通式(I)和(I』)的二氮雜並吲哚(根據Cahn、Ingold和Prelog命名法)；就是說這種構型與被認為有助於對CCK受體產生拮抗型親和力的(S)相反。本發明還涉及一種用於製備通式(I)的二氮雜並吲哚的方法，包括通式為(II)的外消旋體或者旋光性胺與通式為(III)的羧酸衍生物進行反應製備外消旋或旋光性的通式(I)活性化合物，其中A具有上述含義，Z是滷、疊氮基團、1-咪唑基、基團-O-CO-Z1，其中Z1是除了A之外，可以是含有3-6個碳原子的受阻烷基，或者Z1是基團O-Z2，其中Z2是含有一個或兩個被一個或多個硝基或滷取代的環的芳香基。具體地說，通式(I)的二氮雜並吲哚的製備可以根據反應(IIIA)(IIIB)(IIIC)用三種方法A、B和C來描述，其中(III)分別表示產物(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)方法A特別是可以進行下列方法方法A將通式(II)化合物用5到50體積的無水有機溶劑，如諸如二氯甲烷或氯仿的氯代烴、諸如1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷的鏈狀或環狀醚、諸如吡啶、二甲基亞碸或二甲基甲醯胺的極性質子溶劑、或者任何適於在這種情況下引起縮合反應的其它溶劑、或者這些溶劑中的兩種或多種的適當混合物，以及用一到兩當量通式為A-CO-X，其中X是滷、優選氯，並且A具有上述含義的酸性滷化物溶解。接著加入等量的、即等摩爾量的有機鹼或無機鹼，優選三乙基胺，並在-20℃和這種混合物沸點之間的溫度下攪拌30分鐘到24小時。將選擇性地用一種上述溶劑稀釋的反應介質連續用無機酸的稀釋溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和水處理。蒸發溶劑之後，產物通常通過閃蒸色譜法在二氧化矽膠柱上按照被Stilletal.(1978)J.Org.Chem.432923採用的方法進行純化。方法B步驟1將一種其中A具有上述含義的通式A-COOH的化合物如方法A所述用5到50體積的有機溶劑溶解。在存在諸如碳化二亞胺和選擇性的吡啶鎓鹽之類脫氫劑情況下加入一到三當量其中Z2具有上述含義的通式Z2-OH的化合物，基團Z2優選是對硝基苯基、2，4-二硝基-苯基，並特別是五氟苯基。反應條件與方法A的類似。溶劑蒸發之後並且根據其由TCL測定的純度，通過閃蒸色譜法純化產物或者如步驟2的反應被採用。步驟2將在前一步驟製備的酯加入到一當量溶解於無水乙酸乙酯中的化合物(II)中。反應條件與方法A類似。溶劑蒸發之後，通過閃蒸色譜法純化產物。方法C將稍微過量的其中A具有上述含義的通式A-COOH的酸直接加入到通式(II)化合物在5到50體積方法A提到的一種溶劑中的溶液中，其中存在一當量諸如N，N』-二取代的碳化二亞胺、N，N』-羰基-二咪唑，或優選O-[(乙氧基羰基)-氰基甲基氨基]-N，N，N』，N』-四甲基脲四氟硼酸鹽或者其它溴-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽之類縮合劑，並且存在兩當量的叔烷基胺。操作條件類似於方法A。依次用無機酸的稀釋溶液、飽和NaHCO3溶液和水萃取混合物。蒸發溶劑之後，通過閃蒸色譜法純化產物。用於製備中間體胺(II)的外消旋體和/或對映體的常規方法在現有技術中有記載。例如可以通過在相對於羰基的α位置通過採用羥基胺衍生物或氯胺胺化通式(V)所示二氮雜並吲哚來製備通式(II)的胺；或者，以兩個步驟通過通式(V)化合物與肟化劑第二個步驟包括在有還原性催化劑存在情況下採用氫催化還原這種肟或者在乙酸存在情況下與鋅或在有氫氯酸存在情況下與氯化亞錫反應生成胺衍生物(II)。下面等式描述了用於合成(II)的方法。吲哚(IX)被還原成相應的二氫吲哚(VIII)，其在有路易斯酸存在情況下與苄腈(VII)縮合，水解之後生成二苯酮(VI)。由(VI)在有甘氨酸乙酯存在情況下在吡啶中進行的通式(V)產物的製備採用了由HesterJ.B.etal.，1970，J.Med.Chem.13827-835描述的方法(方法N)。用於製備具有旋光性的通式(II)化合物的可行方法包括-外消旋化合物(II)與一種屬於D類或者L類的α胺基酸衍生物進行縮合反應，並且其中胺官能團被極不穩定的基團，優選叔丁基氧-羰基基團保護。製備的化合物優選在存在三氟乙酸的酸性介質中通過水解去保護，並且將製得的產物通過色譜法分離成其非對映異構體；這兩個異構體是由與胺基酸縮合的胺製備。Edman降解產生兩個胺(II)的對映體；或者視具體情況而定地-將外消旋化合物(II)溶解在旋光酸例如扁桃酸、二苯甲醯基酒石酸、二-對-甲苯基-酒石酸、樟腦磺酸、對-硝基苯甲醯基穀氨酸或者酒石酸的溶液中，接著根據溶解度不同通過它們的其中之一在適當的溶劑中的選擇性結晶生成兩個非對映異構體鹽。通式(IV)的中間產物和通式(II)的產物適用於製備本發明活性產物的中間體。本發明還涉及一種用於治療炎症和變應性疾病和支氣管收縮的藥劑，或者一種用於有效治療哮喘的藥劑，其特徵在於它含有呈適於待治療疾病的藥用形式的本發明的二氮雜並吲哚。試驗部分化學部分下面的實施例不限制本發明，而是說明本發明方法的操作和產物。產物和產生的主要中間體的純度、特性和物理化學性質如下進行測定-純度是通過在矽膠(Merck60-F254)上的薄層色譜法測定並對所用的洗脫液給出觀察到的Rf，這通常與用於化合物的製備色譜純化方法是一致的。這些溶劑用下列的標誌表示S.A二氯甲烷，S.A1二氯甲烷/丙酮，97∶3(v/v)，S.A2二氯甲烷/丙酮，96∶4(v/v)，S.A3二氯甲烷/丙酮，95∶5(v/v)，S.A4二氯甲烷/丙酮，90∶10(v/v)，S.A5二氯甲烷/丙酮，88∶12(v/v)，S.A6二氯甲烷/丙酮，85∶15(v/v)，S.A7二氯甲烷/乙酸乙酯，98∶2(v/v)，S.A8二氯甲烷/甲醇，98∶2(v/v)，S.A9二氯甲烷/甲醇，97∶3(v/v)，S.A10二氯甲烷/甲醇，95∶5(v/v)，S.B乙酸乙酯，S.B1乙酸乙酯/環己烷，70∶30(v/v)，S.B2乙酸乙酯/環己烷，60∶40(v/v)，S.B3乙酸乙酯/甲醇，97∶3(v/v)，S.B4乙酸乙酯/甲醇，95∶5(v/v)，-得到的具有所需結構的化合物實驗式本身通過分析主要元素得到證實。考慮到所有溶劑化物和水合物，結果沒有給出但是用預測的結構表示。-得到的具有預測結構的產物本身是通過它們的質子核磁共振譜和通過它們的紅外光譜鑑別。在Brucker儀器上400MHz記錄1HNMR光譜，化合物溶解在以四甲基矽烷作內標物的氘氯仿中。記錄信號的性質、它們的ppm化學位移、它們具有的質子數和它們與D2O的交換能力。以溴化鉀片的形式在ShimadzuIR-435光譜儀上記錄紅外光譜。-所給的物理化學性質是熔點，由毛細管法測定並記錄未校正值，在20℃附近的環境溫度下在Polartronic儀器的10釐米長池中測定的旋光度，這個結果在一些情況下可通過計算對映體過量(e.e.)來估算旋光純度。為了統一起見，作為實例給出的產物的化學命名規則是藉助於其根據IUPAC規則產生的化合物系統命名法的「Autonom」軟體1.0版(BeilsteinInstitut-Ed.Springler)確定。而且，為簡單起見，作為實例給出的產物中取代基R的性質只有在其不是H時才說明。中間體化合物(II)中間體1.a(3RS)-3-氨基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(II-R，S)此化合物根據在EP0340064A1的實施例1步驟a)和b)記載的工藝製備。中間體1.b(3R)-3-氨基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(II-R)此化合物的製備記載在EP0340064A1試驗部分的實施例5步驟a)b)c)g)h)中。但是，優選的可選擇的方法包括通過形成和分離N-乙醯基-L-苯基-丙氨酸的非對應異構體來拆分外消旋中間體1.a。-將74.0克(267毫摩爾)(3R，S)-3-氨基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(中間體1.a)溶解在210毫升沸騰的正丙醇中。另外，將44.1克(267毫摩爾)N-乙醯基-L-苯基丙氨酸溶解在140毫升沸騰的正丙醇中。將兩種溶液混合，冷卻並加入一些晶種。靜置三天後將晶體過濾並乾燥。重量50.0克(e.e.＝77％)。將產物用沸騰的乙酸乙酯連續兩次重結晶。製得39.0克產物(e.e.＝97％)。蒸發第一次結晶的母液並將殘留物溶解在沸騰的乙酸乙酯中。結晶、過濾和乾燥之後得到35.0克晶體(e.e.＝50％)，在沸騰的乙酸乙酯中進行兩個連續結晶步驟之後可以得到17.0克(e.e.＝97％)產物。合併兩批產物，產生56.0克(產率＝95％)帶有N-乙醯基-L-苯基丙氨酸的胺的3R對映體的鹽。m.p.＝171℃.[α]D＝+132°(c＝1，甲醇)。-將42.4克(96毫摩爾)3R胺的鹽在500毫升乙酸乙酯和500毫升標準氫氧化鈉溶液中劇烈攪拌。溶解後分離乙酸乙酯相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再脫水並蒸發。得到25.4克胺中間體1.b。產率＝95％。m.p.＝79℃。[α]D＝172°(c＝1，CH2Cl2)。1HNMRδ(ppm)3.05-3.5(m，2H)；3.3(寬峰s，2H交換)；3.9-4.0(m，1H)；4.6-4.7(m，1H)；7.05-7.6(m，9H)。IR3350，1670，1600，1560，1420，1380，1340，1290，1240，760，730，690cm-1。中間體2.a(3R，S)-3-氨基-9-甲基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(II-R，S；R＝CH3)-步驟15-甲基二氫吲哚將28.74克(457毫摩爾)的氰基氫硼化鈉在低於20℃的溫度下分步加入到20.0克(152毫摩爾)5-甲基吲哚在300毫升冰醋酸中的溶液中。將輕微放熱的加入過程持續3小時，並伴隨著放出少量的氫氣。將混合物在低於20℃的溫度下攪拌12小時，再加入300毫升的水並且通過加入500毫升30％氫氧化鈉溶液將反應介質的PH值調節到在10和12之間。採用二氯甲烷萃取混合物倆次並採用100毫升水洗滌有機相。將其蒸發並通過矽膠柱閃蒸色譜法純化殘留物，所用的洗脫液是增大了極性的甲醇在二氯甲烷中的混合物。得到15.3克(產率＝75％)無色油，在其貯存(在蔽光的氮氣氣氛中)過程中變成褐色。TLCS.A8；0.391HNMRδ(ppm)2.2(s，3H)；2.95(t，2H)；3.4(m，3H包括一個交換)；6.5(d，1H)；6.8(d，1H)；6.95(s，1H)。-步驟27-苯甲醯基-5-甲基二氫吲哚將13.70克(103毫摩爾)5-甲基二氫吲哚溶解在360毫升1，2-二氯乙烷中。在T＜5℃的溫度下滴加13.24克(113毫摩爾)作為在二氯甲烷中的摩爾溶液的二氯化硼，接著加入20.36克(197毫摩爾)苄腈和13.73克(103毫摩爾)無水三氯化鋁。將混合物加熱回流16小時(物料溫度＝82-84℃)。冷卻後，通過加入103毫升的4N氫氯酸進行水解並在80℃加熱20分鐘。將混合物冷卻到約20℃並用二氯甲烷萃取。用100毫升二氯甲烷反萃取水相。將合併的有機相用氫氧化鈉溶液以及用氯化鈉濃溶液洗滌，並用硫酸鈉乾燥。過濾和蒸發之後得到22.10克黃色固體；產率＝91％.m.p.＝84℃。根據C16H15NO分析-TLCS.A；0.46。1HNMRδ(ppm)2.2(s，3H)；3.05(t，2H)；3.75(t，2H)；6.9(寬峰s，1H交換)；7.05(寬峰s，2H)；7.5(m，3H)；7.65(m，2H)-步驟39-甲基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮將21.0克(88毫摩爾)7-苯甲醯基-5-甲基二氫吲哚加入到140毫升吡啶中，再加入43.2克(31毫摩爾)甘氨酸乙酯氫氯化物。將混合物在110-115℃加熱攪拌，同時蒸發形成的輕質部分。12小時之後冷卻混合物，加入150毫升2.5％碳酸鈉水溶液和150毫升二氯甲烷。分離水相併用150毫升二氯甲烷萃取。合併有機相併用水洗滌。蒸發溶劑，再通過在矽膠柱上的閃蒸色譜法純化剩餘物，洗脫液採用乙酸乙酯。得到米褐色固體純化產物22.0克。產率＝80％.m.p.＝132℃。TLCS.B；0.701HNMRδ(ppm)2.3(s，3H)；3.15(t，2H)；4.25(t，2H)；4.3(t，2H)；7.0(s，1H)；7.25(s，1H)；7.45(m，3H)；7.55(m，2H)。-步驟43-羥基亞胺基-9-甲基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮將21.0克(76毫摩爾)前面製得的產物溶解在84毫升四氫呋喃和168毫升甲苯的混合物中。將混合物冷卻，在低於0℃的溫度下加入21.3克(190毫摩爾)叔丁醇鉀。加入過程是放熱的，溶液變成黑色。攪拌20分鐘之後，在約10分鐘的過程中加入9.35克(80毫摩爾)的亞硝酸異戊酯。在低於0℃的溫度下持續攪拌10分鐘，再加入31.2毫升冰醋酸和300毫升水。過濾不溶部分，加入200毫升二氯甲烷。通過沉降進行相分離，並用200毫升二氯甲烷洗滌水相。結合有機相併用200毫升水洗滌。蒸發溶劑之後，將殘留物溶解在40毫升甲醇中。過濾結晶產物，用20毫升低溫甲醇洗滌，再乾燥。得到黃色固體15.06克.產率＝65％。m.p.＝247℃。TLCS.B2；0.381HNMRδ(ppm)2.3(s，3H)；3.2(t，2H)；4.4(t，2H)；7.3(m，3H)；7.4-7.6(m，3H)；7.9(寬峰s，1H)。-步驟5(3R，S)-3-氨基-9-甲基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮將1.32克5％釕/碳加入到4.4克(14.4毫摩爾)前面步驟得到的產物在150毫升甲醇中的溶液中。將混合物在80℃、8巴的壓力下氫化6小時，再將其過濾，並洗滌催化劑。蒸發之後通過在矽膠柱上的閃蒸色譜法純化殘留物，洗脫液採用逐步富集甲醇的乙酸乙酯混合物。得到米黃色固體純化胺2.87克。產率＝68％，m.p.＝116℃。TLCS.B4；0.141HNMRδ(ppm)2.3(s，3H)；2.4(寬峰s，2H交換)；3.1(m，1H)；3.3(m，1H)；3.95(m，1H)；4.65(m，1H)；7-7.6(m，8H)。中間體2.b(3R)-3-氨基-9-甲基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(II-R，R＝CH3)將19.95克(68毫摩爾)的(R，S)胺2.a在回流狀態下溶解在200毫升乙腈中。將26.45克(68毫摩爾)二-對-甲苯基酒石酸在回流狀態下溶解在260毫升乙腈中。混合熱溶液，在室溫下放置24小時。過濾白色晶體，並用100毫升低溫乙腈洗滌，然後乾燥。通過5毫克胺與3-甲基異氰酸苯酯反應和將得到的產物通過採用50∶50(v/v)異丙醇/環己烷混合物洗脫的Prickle-型色譜柱進行檢測來確定其旋光純度。將重為20.6克(e.e.＝45％)的過濾晶體採用乙腈連續結晶三次以製備純化產物(e.e.＝98％)。得到12.0克產物。m.p.＝233℃。[α]D＝+177°(c＝1，甲醇)將前面得到的鹽懸浮在100毫升乙酸乙酯中。在劇烈攪拌的同時加入飽和碳酸氫鈉溶液。幾分鐘之後分離水相。用水洗滌有機相，乾燥並在氮氣氣氛下冷卻蒸發溶劑。得到純化鹼。m.p.＝68℃。[α]D＝+207°(c＝1，CH2Cl2)中間體3.a(3R，S)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(II-R，S；R＝CH3O)以5個步驟根據用於製備中間體2.a的步驟由5-甲氧基吲哚製備該化合物。-步驟15-甲氧基二氫吲哚產率＝83％-在光中有色的澄清黃色液體。TLCS.B2；0.381HNMRδ(ppm)3.0(t，2H)；3.41(s，1H交換)；3.5(t，2H)；3.7(s，3H)；6.6(s，2H)；6.8(s，1H)。-步驟27-苯甲醯基-5-甲氧基二氫吲哚產率＝38％-橙色固體-m.p.＝123℃。TLCS.A7；0.811HNMRδ(ppm)3.05(t，2H)；3.65(s，3H)；3.75(t，2H)；6.75(寬峰s，2H包括1H交換)；6.95(寬峰s，1H)；7.4-7.55(m，3H)；7.65(m，2H)。-步驟39-甲氧基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。產率82％-褐色樹脂TLCS.A6；0.731HNMRδ(ppm)3.1(t，2H)；3.7(s，3H)；4.3(t，2H)；3.9(s，2H)；6.6(s，1H)；7.0(s，1H)；7.3-7.5(m，3H)；7.6(d，2H)。-步驟43-羥基亞胺基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮產率＝53％-黃橙色固體-m.p.＝205℃TLCS.A5；0.171HNMRδ(ppm)3.2(t，2H)；3.7(s，3H)；4.4(t，2H)；6.7(t，2H)；7.1(s，1H)；7.4-7.6(m，3H)；7.8(d，2H)；8.6(s，1H)。-步驟5(3R，S)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮產率＝67％-米黃色固體-m.p.＝84℃TLCS.B3；0.241HNMRδ(ppm)3.2(t，2H)；3.7(s，3H)；4.4(t，2H)；5.3(s，1H)；6.7(s，1H)；7.1(s，1H)；7.4-7.8(m，5H)；2.1和8.6(寬峰s，2H交換)。中間體3.b(3R)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(II-R；R＝CH3O)將10.0克(32.3毫摩爾)(R，S)胺3.a在回流情況下溶解在100毫升乙腈中。另將12.47克(32.3毫摩爾)二-對-甲苯基酒石酸在回流情況下溶解在100毫升乙腈中。將熱溶液混合，再通過冷卻到室溫進行結晶。放置一晝夜之後，濾出白色晶體，用100毫升低溫乙腈洗滌，再乾燥。將這些晶體(e.e.＝37％)連續用乙腈重結晶倆次以製備純化的產物(e.e.＝99.5％)。純化之後在Prickle型C18旋性柱上進行色譜提純，採用50∶50異丙醇/正己烷的混合物洗脫。得到9.9克產物。產率＝44％。m.p.＝168℃。將9.9克上述鹽懸浮在100毫升乙酸乙酯中。邊劇烈攪拌邊加入飽和碳酸氫鈉溶液，幾分鐘之後分離水相。將有機相用50毫升水洗滌，乾燥，再在氮氣氣氛下低溫蒸發溶劑。得到4.1克純化的鹼。產率＝95％。m.p.＝84℃。[α]D＝+23°(c＝1.1，CH2Cl2)本發明的實施例(I)如上所述，本發明化合物(I)的製備採用3-氨基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮中間體化合物(II)根據方法A與滷化物(III.A)反應，根據方法B與酯，特別是五氟苯基酯(III.B)反應，或者根據方法C與羧酸(III.C)反應。下面描述這些方法的一般步驟。方法A在防溼反應器中將10.0毫摩爾中間體胺(II)邊攪拌邊溶解在60毫升無水二氯甲烷中。再在20℃附近的溫度範圍內加入10.0毫摩爾醯滷(IIIA)，再滴加10.0毫摩爾三乙基胺。在15和25℃之間的室溫下邊攪拌邊繼續反應，其進程通過薄層色譜法監控。當認為反應結束時，往反應介質中加入120毫升二氯甲烷，再依次用60毫升1NHCl溶液、60毫升飽和碳酸氫鈉溶液和60ml水萃取混合物。乾燥之後，在減壓下蒸發二氯甲烷，殘留物通過矽膠柱閃式色譜法純化，洗脫液是提高了極性的混合物，例如包括在二氯甲烷中的丙酮。合併含有純化合物的洗脫部分並在減壓下蒸發。對剩餘的純化產物如上所述進行結構測定並進行純度分析。-方法B步驟1將10.0毫摩爾通式A-COOH的中間體酸(IIIC)和3.55克(19.3毫摩爾)五氟苯酚溶解在25毫升二氯甲烷中。再加入0.81克(2.6毫摩爾)對-二甲基氨基吡啶鎓對-甲苯磺酸鹽，以及-或在方法「B.a」中的22.4毫摩爾二環己基碳化二亞胺，-或在方法「B.b」中的22.4毫摩爾N-(3-二甲基氨基丙基)-N』-乙基碳化二亞胺。將混合物在20℃附近的室溫下攪拌16小時，再過濾不溶部分。溶劑通過蒸餾去除，剩餘物通過在矽膠柱上的閃蒸色譜法技術純化，所用洗脫液為二氯甲烷中具有最通常梯度的丙酮。合併通過TCL純化的部分，蒸發溶劑並在分析之後，將無定型泡沫狀的殘留中間體酯(IIIB)用於下面的步驟。步驟2將10.0毫摩爾在前面步驟製備的五氟苯基酯(IIIB)加入到10.0毫摩爾溶解在無水乙酸乙酯中的中間體胺(II)中。在20℃附近的室溫下攪拌16小時之後，過濾不溶部分，在真空下蒸發乙酸乙酯，再通過矽膠柱閃式色譜法純化殘留物，所用的洗脫液是二氯甲烷中具有最常見梯度的甲醇。合併通過TLC純化的部分，蒸發溶劑並且確定和分析純化的殘留物。方法C將10.0毫摩爾的中間體胺(II)邊攪拌邊溶解在經過防潮保護了的反應器中的50.0毫升無水二氯甲烷中。在20℃附近的實驗室溫度下加入11.0毫摩爾通式A-COOH的中間體酸(IIIC)，再加入10.0毫摩爾(3.28g)「TOTU」(由Flukaref.02580提供的O-[(乙氧基羰基)氰基甲基-氨基]-N，N，N』，N』-四甲基脲四氟硼酸鹽的縮寫)。將混合物冷卻到0℃，在將混合物在溫室下攪拌12小時之後再加入20.0毫摩爾(2.55克)N，N-二異丙基乙基胺，依次用50毫升1NHCl溶液、50毫升飽和碳酸氫鈉溶液、最後用50毫升水萃取。將溶劑在真空下蒸發，通過矽膠柱色譜法純化剩餘物，所用洗脫液是二氯甲烷中具有最常見梯度的甲醇。合併通過TCL純化的部分，蒸發溶劑並且確定和分析純化的剩餘物。實施例1.A(3R，S)-2-氯-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(4-氧代-1-苯基-3.4.6.7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝5-(2-氯-4-三氟甲基嘧啶基)]此化合物根據方法A由中間體1.a和5-(2-氯-4-三氟甲基)嘧啶基醯氯製備。產率＝72％-白色固體-m.p.＝282℃(分解)根據C23H15ClF3N5O2分析-TLCS.A4；0.701HNMR(DMSO)δ(ppm)2.9-3.6(m，2H)；3.7-4.2(m，1H)；4.4-4.75(m，1H)；5.45(d，1H，通過交換形成s)，7.1-7.8(m，8H)；9.25(s，1H)；10.2(d，1H交換)。IR3200，1670，1560，1540，1520，1430，1345，1210，1140，800，735，700cm-1。實施例1.B(3R，S)-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝2-咪唑並[1，2-a]吡啶基]此化合物是由中間體1.a和咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸根據由方法C演變的方法製備，這種方法包括在有溴-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(「PyBrop」)和三乙基胺存在情況下在四氫呋喃(THF)中進行縮合反應。將4.50克(16.23毫摩爾)中間體胺1.a溶解在150毫升無水THF中。加入3.20克(16.3毫摩爾)咪唑並[1，2-a]吡啶-2-羧酸和4.95克(6.82毫升，49毫摩爾)三乙基胺。通過冰浴冷卻混合物，並加入在50毫升THF中的9.13克(18.6毫摩爾)「PyBrop」。在室溫下攪拌16小時之後，過濾不溶部分，在真空下蒸餾去除溶劑。將剩餘物(12.2克)通過矽膠柱色譜法純化，採用含有5％丙酮的乙酸乙酯洗脫。合併通過TLC發現含有純化產物的部分，蒸發溶劑。得到5.1克無定型純產物。產率＝71％-m.p.＝260℃。根據C25H19FN5O2·H2O分析-TLCS.A6；0.271HNMRδ(ppm)2.80-3.55(m，2H)；3.70-4.10(m，1H)；4.30-4.75(m，1H)；5.50-5.68(d，1H，通過交換形成s)，6.65-7.70(m，11H)；8.80-8.15(m，2H)；8.85-8.95(d，1H交換)。IR3100，1725，1640，1520，1390，1275，1020，820，800，750cm-1。實施例2.A(3R)-2-氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝2-氟苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和2-氟苯甲醯氯製備。產率＝50.5％-無定型固體-m.p.＝192℃-[α]D＝+51°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H18FN3O2分析-TLCS.A3；0.431HNMRδ(ppm)3.10-3.20(m，1H)；3.30-3.45(m，1H)；3.95-4.05(m，1H)；4.65-4.75(m，1H)，5.65(d，1H)；7.10-7.60(m，11H包括1H交換)；8.15(m，1H)；8.50-8.65(m，1H)。IR3300，1640，1490，1430，1380，1340，1230，1160，725，690cm-1。實施例2.B(3R)-3-氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝3-氟苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和3-氟苯甲醯氯製備。產率＝78％-無定型固體-m.p.＝244℃-[α]D＝+48°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H18FN3O2·0.5H2O分析-TLCS.A3；0.431HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4.00(m，1H)；4.65(m，1H)；5.60(d，1H)；7.10-7.60(m，10H)；7.65-7.80(m，2H)；8.00(d，1H交換)。IR3250，1670，1620，1580，1520，1430，1380，1340，1280，1240，1220，1140，790，670cm-1。實施例2.C(3R)-4-氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝4-氟苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和4-氟苯甲醯氯製備。產率＝50.4％-無定型固體-m.p.＝228℃-[α]D＝+48°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H18FN3O2·0.25H2O分析-TLCS.A3；0.521HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；3.95(m，1H)；4.65(m，1H)，5.60(d，1H)；7.10-7.60(m，10H包括1H交換)；8.00(m，1H)。IR3400，1640，1590，1490，1440，1420，1380，1340，1230，1160，1050，800，760，690，660cm-1。實施例2.D(3R)-2-氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝2-氯苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和2-氯苯甲醯氯製備。產率＝66％-無定型固體-m.p.＝121℃-[α]D＝+82°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H18FN3O2·0.1CH2Cl2分析-TLCS.A3；0.57。1HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4.00(m，1H)；4.65(m，1H)；5.60(d，1H)；7.10(m，1H)；7.20-7.60(m，10H)；7.80(m，1H)；8.00(d，1H交換)。IR3300，1650，1590，1490，1430，1380，1220，1160，1040，750，730，690cm-1。實施例2.E(3R)-3-氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝3-氯苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和3-氯苯甲醯氯製備。產率＝85％-白色固體-m.p.＝230℃(分解)-[α]D＝+34°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H18ClN3O2分析-TLCS.A3；0.49。1HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4.0(m，1H)；4.65(m，1H)；5.65(d，1H，由交換產生s)；7.15(m，1H)；7.25(m，1H)；7.3-7.6(m，8H)；7.85(m，1H)8.0(m，1H)；8.15(m，1H交換)。IR3250(寬峰)，3050，1680，1650，1505，1440，1275，1240，725，690cm-1。實施例2.F(3R)-2-碘-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝2-碘苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和2-碘苯甲醯氯製備。產率＝69％-無定型固體-m.p.＝123℃-[α]D＝+81°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H18CIN3O2分析-TLCS.A3；0.55。1HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)；3.40(m，1H)；4.0(m，1H)；4.67(m，1H)；5.65(d，1H，通過交換形成s)；7.12(m，2H)；7.25(m，1H)；7.3-7.5(m，5H)；7.58(m，2H)；7.70(m，2H，包括1個交換)；7.92(d，1H)。IR3400，3260，1650，1490，1440，1385，1160，725，690cm-1。實施例2.G(3R)-3-氯-4-氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝3-氯-4-氟苯基]化合物根據方法C由中間體1.b和3-氯-4-氟苯甲酸製備。產率＝97％-無定型固體-m.p.＝148℃-[α]D＝+43°(c＝1，CH2Cl2)根據C23H17ClFN3O2分析-TLCS.A3；0.701HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4，00(m，1H)；4.65(m，1H)，5.60(d，1H)；7.10-7.60(m，9H包括1H交換)；7.85(m，1H)；8.05(m，2H)。IR3300，3050，1650，1480，1380，1250，1170，1050，750，730，690cm-1。實施例2.H(3R)-3，4-二氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝3，4-二氯苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和3，4-二氯苯甲醯氯製備。產率＝85.4％-無定型固體-m.p.＝163℃-[α]D＝+42°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H17Cl2N3O2分析-TLCS.A3；0.761HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4.00(m，1H)；4.65(m，1H)；5.60(d，1H)；7.10-7.60(m，9H包括1H交換)；7.85(m，1H)；8.05(m，2H)。IR3300，3050，1640，1500，1440，1380，1280，1230，1130，1020，750，730，690cm-1。實施例2.I(3R)-2-甲基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝2-甲基苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和2-甲基苯甲醯氯製備。產率＝33％-白色固體-m.p.＝154℃-[α]D＝+78°(c＝1，CH2Cl2)根據C25H21N3O3分析-TLCS.A3；0.341HNMRδ(ppm)2.6(s，3H)；3.15(m，1H)；3.38(m，1H)；3.48(m，1H)；4.68(m，1H)；5.66(d，1H通過交換形成s)；7.12(m，1H)；7.25(m，3H)；7.3-7.5(m，5H)；7.56(m，2H)；7.68(m，2H，1H交換)。IR3300，3000，1650，1470，1440，1380，1250，1160，725，690cm-1。實施例2.J(3R)-2-甲氧基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝2-甲氧基苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和2-甲氧基苯甲醯氯製備。產率＝72％-白色固體-m.p.＝228℃-[α]D＝+34°(c＝1，CH2Cl2)根據C25H21N3O3·(0.25H2O)分析-TLCS.A3；0.531HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)；3.37(m，1H)；4.0(m，1H)；4.08(m，3H)；4.67(m，1H)；5.70(d，1H，通過交換形成s)；7.0-7.15(m，3H)；7.25(m，1H)；7.38(m，2H)；7.45(m，3H)；7.55(m，2H)；8.25(m，1H)；9.85(m，1H交換)。IR3350，2900，1670，1640，1590，1500，1470，1380，1280，1240，1170，1010，750，730，690cm-1。實施例2.K(3R)-3-甲氧基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝3-甲氧基苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和3-甲氧基苯甲醯氯製備。產率＝74％-白色固體-m.p.＝181℃-[α]D＝+48°(c＝1，CH2Cl2)根據C25H21N3O3分析-TLCS.A3；0.511HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；3.85(s，3H)；4.0(m，1H)，4.65(m，1H)；5.65(d，1H通過交換形成s)；7.10(m，2H)；7.25(m，1H)；7.35-7.6(m，9H)；7.97(m，1H交換)。IR3400，2900，1650，1600，1480，1500，1475，1440，1380，1275，1240，1030，790，750，720，695cm-1。實施例2.L(3R)-4-甲氧基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝4-甲氧基苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和4-甲氧基苯甲醯氯製備。產率＝67％-白色固體-m.p.＝221℃(分解)-[α]D＝+51°(c＝1，CH2Cl2)根據C25H21N3O3分析-TLCS.A3；0.491HNMRδ(ppm)3.13(m，1H)；3.35(m，1H)；3.85(s，3H)；4.0(m，1H)；4.65(m，1H)；5.65(d，1H通過交換形成s)；6.95(d，2H)；7.10(t，1H)；7.25(t，1H)；7.38(m，2H)；7.45(m，2H)；7.55(m，2H)；7.95(m，3H包括1H交換)。IR3350，1680，1650，1600，1480，1390，1250，1200，1030，840，760，725，695cm-1。實施例2.M(3R)-3，4，5-三甲氧基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝3，4，5-三甲氧基苯基]化合物根據方法C由中間體1.b和3，4，5-三甲氧基苯甲醯氯製備。產率＝81.4％-無定型固體-m.p.＝221℃(分解)-[α]D＝+54°(c＝1，CH2Cl2)根據C27H25N3O5分析-TLCS.A4；0.76。1HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；3.90(d，9H)；4.00(m，1H)；4.65(m，1H)；5.60(d，1H)；7.10(m，1H)；7.15-7.30(m，3H)；7.30-7.60(m，6H)；7.90(d，1H)。IR3300，2900，1640，1520，1470，1300，1230，1170，1120，1000，750，730，690cm-1。實施例2.N(3R)-2-甲氧基-5-氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝2-甲氧基-5-氯苯基]化合物根據方法C由中間體1.b和2-甲氧基-5-氯苯甲酸製備。產率＝90.1％-無定型固體-m.p.＝234℃-[α]D＝0(c＝1，CH2Cl2)根據C25H17ClN3O5分析-TLCS.A3；0.641HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4.00(m，1H)；4.10(s，3H)；4.70(m，1H)；5.6(d，1H)；7.00(d，1H)；7.10(t，1H)；7.20-7.50(m，6H)；7.55(d，2H)；8.2(m，1H)；9.75(d，1H交換)。IR3350，1650，1590，1470，1380，1260，1240，1180，1010，730，690，640cm-1。實施例2.O(3R)-4-乙醯氨基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝4-乙醯氨基苯基]化合物根據方法B.a由中間體1.b和由4-乙醯氨基苯甲酸得到的中間體五氟苯酯製備。產率＝32％-無定型產物-m.p.＝266℃-[α]D＝+43°(c＝1，CH2Cl2)根據C16H22N4O3分析-TLCS.B；0.201HNMRδ(ppm)2.10(s，3H)；3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4，00(m，1H)；4，00(m，1H)；4.65(m，1H)，5.60(d，1H)；7.10-7.60(m，8H)；7.65(d，2H)；7.85(d，2H)；7.95(d，1H交換)；8.35(寬峰s，1H交換)。IR3300，1690，1740，1600，1510，1440，1390，1310，1260，1180，1120，1020，860，760，730，700cm-1。實施例2.P(3R)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝2-吡啶基]化合物根據方法C由中間體1.b和2-吡啶羧酸製備。產率＝86.0％-無定型固體-m.p.＝208℃-[α]D＝+57°(c＝1，CH2Cl2)根據C23H18N4O2·0.2CH2Cl2·0.1H2O分析-TLCS.A3；0.671HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；4.00(m，1H)；4.65(m，1H)；5.65(d，1H)；7.10(m，1H)；7.20-7.60(m，8H)；7.85(m，1H)；8.20(d，1H)；8.65(d，1H)；9.70(d，1H交換)。IR3300，1660，1490，1440，1380，1240，1160，750，690cm-1。實施例2.Q(3R)-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)異煙醯胺。[(I)；A＝4-吡啶基]化合物根據方法B.a由中間體1.b和採用異煙酸製備的中間體五氟苯基酯製備。產率＝83％-無定型產物-m.p.＝234℃-[α]D＝+23°(c＝1，CH2Cl2)根據C25H20ClN3O3分析-TLCS.A10；0.60。1HNMRδ(ppm)3.10(m，1H)；3.30(m，1H)；3.90(m，1H)；4.60(m，1H)，5.60(d，1H)；7.05-7.50(m，8H包括1H交換)；7.75(m，2H)；8.50(m，1H)；8.70(m，2H)。IR3300，1640，1470，1430，1380，1270，1160，1110，1040，750，720，690cm-1。實施例2.R(3R)-1H-吲哚-2-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝2-1H-吲哚基]化合物根據方法A由中間體1.b和1H-吲哚-2-醯氯製備。產率＝81％-白色固體-m.p.＝196℃-[α]D＝+74°(c＝1，CH2Cl2)根據C26H19·N4O2·0.5H2O分析-TLCS.A3；O.621HNMRδ(ppm)2.8-3.6(m，2H)；3.7-4.25(m，1H)；4.4-4.7(1H)；5.55-5.65(d，1Hs交換.)；6.9-7.7(m，13H)；7.9-7.7(m，13H)；7.9-8.1(d，1H交換.)；10.05(s，1H交換.)；IR3250，1685，1630，1530，1440，1385，1340，1235，740，690cm-1實施例2.S(3R)-喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-喹啉基]化合物根據方法A由中間體1.b和3-喹啉醯氯製備。產率＝65％-白色固體-m.p.＝150℃-[α]D＝+152°(c＝1，CH2Cl2)根據C27H20N4O2·0.4H2O分析-TLCS.A4；0.221HNMRδ(ppm)2.70-3.6(m，2H)；3.6-4.15(m，1H)；4.3-4.8(1H)；5.5-5.7(d，1H通過交換形成s)；6.8-8.3(m，13H)；8.60-8.8(m，1H)；9.2-9.4(m，1H)。IR3300，1680，1660，1510，1445，1285，840，785，695cm-1。實施例2.T(3R)-喹啉-6-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝6-喹啉基]化合物根據方法A由中間體1.b和6-喹啉醯氯製備。產率＝57％-白色固體-m.p.＝182℃-[α]D＝+59°(c＝1，CH2Cl2)根據C27H20N4O2·0.75H2O分析-TLCS.A4；0.401HNMRδ(ppm)2.80-3.60(m，2H)；3.70-4.30(m，1H)；4.50-4.90(1H)；5.75(d，1H通過交換形成s)；6.90-7.70(m，1OH)；8.00-8.40(m，4H包括1H交換)；8.55(m，1H)；9.00(m，1H)。IR3300，1680，1650，1510，1490，1440，1280，780，730，695cm-1。實施例2.U(3R)-2-甲基喹啉-4-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝4-(2-甲基喹啉基)]化合物根據方法B.a由中間體1.b和由2-甲基喹啉-4-羧酸製成的中間體五氟苯基酯製備。產率＝94％-無定型產物-m.p.＝280℃(分解)。根據C28H22N4O2·0.1CH2Cl2分析-TLCS.A3；0.58。1HNMRδ(ppm)2.70(s，3H)；3.20(m，1H)；3.45(m，1H)；4.00(m，1H)；4.70(m，1H)；5.80(d，1H)；7.10-7.75(m，11H)；8.15(d，1H)；8.20(d，1H交換)；8.85(s，1H)IR3300，1650，1600，1520，1450，1390，1340，1240，1160，760，700cm-1實施例2.V(3R)-異喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-異喹啉]化合物根據方法B.b在有N-(3-二甲基氨基丙基)-N』-乙基-碳化二亞胺存在情況下由中間體1.b和由3-甲基喹啉-4-羧酸製成的中間體五氟苯基酯製備。產率＝84％-無定型產物-m.p.＝250℃-[α]D＝+10°(c＝1，CH2Cl2)根據C27H20N4O2·0.3H2O·0.15CH2Cl2分析-TLCS.A1；0.251HNMRδ(ppm)3.12(m，1H)；3.38(m，1H)；3.75(s，3H)，4.0(m，1H)；4.63(m，1H)；5.72(d，1H，s交換.)；7.12(m，1H)；7.28(m，1H)；7.35(m，2H)；7.47(m，2H)；7.59(m，2H)；7.72(m，2H)；8.0(d，1H)；8.1(d，1H)；8.65(s，1H)；9.28(s，1H)；9.86(d，1H交換.)。IR3400，1670，1600，1485，1450，1260，900，970，785，755，730，700，670cm-1-氫氯化物由鹼在含有氫氯酸的丙醇中製備。得到的催化劑用醚洗滌並在真空下乾燥。m.p.＝225℃.[α]D＝-416°(c＝1，CH2Cl2)-TLCS.A3；0.35。實施例2.W(3R)-N-甲基異喹啉鎓-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3、4、6、7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺的氟磺酸鹽。[(I)；A＝N-甲基-3-異喹啉鎓]將1.0克(2.31毫摩爾)的實施例2.V的產物溶解在12毫升二氯甲烷，將溶液冷卻到0℃，再往其中加入0.184克(2.31毫摩爾)氟磺酸甲酯。在0℃1小時之後將溫度回升到室溫，再在減壓下蒸發混合物。通過矽膠柱閃蒸色譜法純化殘留物，洗脫液是提高了極性的丙酮在二氯甲烷中的混合物。得到1.1克白色固體形式的化合物。m.p.＝228℃，產率＝87％-[α]D＝-408°(c＝1，CH2Cl2)根據C28H23FN4O5S·0.5H2O分析-TLCS.A10；0.101HNMRδ(ppm)3.35(m，1H)；3.45(m，1H)；3.52(s，3H)；4.5(m，1H)；4.78(m，1H)；5.75(d，1H，s交換)；7.0(m，1H)；7.25(m，1H)；7.45(m，1H)；7.65(m，2H)；7.7-7.9(m，5H)；8.02(m，1H)；8.12(s，1H)；8.65(s，1H)；9.25(s，1H)；10.5(d，1H交換)IR3450，3350，1680，1600，1560，1480，1430，1270，1070，770，700，580cm-1實施例2.X咪唑並[1，2-a]嘧啶-2-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝咪唑並[1，2-a]嘧啶基]化合物根據方法B.a由中間體1.b和由咪唑並[1，2-a]嘧啶-2-羧酸製成的中間體五氟苯基酯製備。產率＝57％-無定型產物-m.p.＝270℃(分解)-[α]D＝-21°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H18N6O2·0.5C3H6O·0.2CH2Cl2分析-TLCS.A9；0.131HNMR(DMSO)δ(ppm)2.90-3.5(m，2H)；3.5-4.20(m，1H)；4.2-4.7(m，1H)；5.40-5.6(d，1Hs交換.)；7.0-7.7(m，9H)；7.6-7.8(m，1H)；8.0(s，1H)；8.6-8.75(m，1H)；8.75-8.95(d，1H交換)。IR3400(寬)，3200，1685，1645，1530，1440，1280，1220，1155，730，700cm-1實施例2.Y(3R)-4，7-二甲基-吡唑並[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-(4，7-二甲基-吡唑並[5，1-c][1，2，4]三嗪基)]化合物根據方法B.a由中間體1.b和由4，7-二甲基-吡唑並[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酸製成的中間體五氟苯基酯製備。產率＝46％-白色粉末-m.p.＝260℃-[α]D＝+21°(c＝1，CH2Cl2)根據C25H21N7O2·0.75H2O分析-TLCS.A3；0.20。1HNMRδ(ppm)2.65(s，3H)；3.15(m，1H)；3.30(s，3H)；3.40(m，1H)；4.00(m，1H)；4.70(m，1H)；5.70(d，1H)；7.10-7.60(m，9H)；9.90(d，1H交換)。IR3350，1660，1600，1560，1470，1390，1370，1300，1230，1170，800，730，690，640cm-1實施例3(3R，S)-喹啉-3-羧酸(9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-喹啉基，R＝CH3]化合物根據方法A由中間體2.a(3R，S)-3-氨基-9-甲基-1-苯基-6，7-二氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮和3-喹啉醯氯製備。產率＝56％-白色固體-m.p.＝238℃根據C28H22N4O2·0.2H2O分析-TLCS.A4；0.18。1HNMRδ(ppm)2.45(s，3H)；3.1(m，1H)；3.45(m，1H)；3.95(m，1H)；4.65(m，1H)；5.71(d，1H，s交換.)；7.25-7.65(m，8H)；7.85(m，1H)；7.95(d，1H)；8.2(d，1H交換.)；8.25(d，1H)；8.8(s，1H)；9.45(s，1H)IR3450(寬)，3200，3005，1690，1660，1530，1430，1375，1290，1245，1160，920，780，695cm-1實施例4(3R)-異喹啉-3-羧酸(9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-異喹啉基，R＝CH3]化合物根據方法B.b通過與實施例2.V一樣的方法由中間體2.b(3R)-3-氨基-9-甲基-1-苯基-6，7-二氫-[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮製備。產率＝93％-白色固體-m.p.＝130℃-[α]D＝+8°(c＝1，CH2Cl2)根據C27H20N4O2·0.4H2O·0.15CH2Cl2分析-TLCS.A4；0.171HNMRδ(ppm)2.35(s，3H)；3.1(m，1H)；3.35(m，1H)；4.0(m，1H)；4.65(m，1H)；5.7(d，1H，s交換.)；7.25-7.5(m，5H)；7.6(m，2H)；7.75(m，2H)；8(d，1H)；8.1(d，1H)；8.65(s，1H)；8.8(s，1H)；9.9(d，1H交換.)IR3380，1660，1490，1350，1235，1160，740，695cm-1實施例5(3R，S)-異喹啉-3-羧酸(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-異喹啉基，R＝CH3O]化合物根據方法A由中間體3.a(3R，S)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮和3-喹啉醯氯製備。產率＝40％-白色固體-m.p.＝204℃根據C28H22N4O3·0.33H2O·0.33CH2Cl2分析-TLCS.B1；0.25。1HNMRδ(ppm)3.1(m，1H)；3.35(m，1H)；3.75(s，3H)；4.0(m，1H)；4.7(m，1H)；5.7(d，1H，s交換.)；0.7(寬s，1H)；7.1(寬s，1H)；7.25-7.85(m，7H)；7.95(d，1H)；8.2(d，1H)；8.25(d，1H交換)；8.75(m，1H)；9.75(m，1H)。IR3300(寬)，1660，1520，1480，1390，1290，1230，1120，780，700cm-1實施例6.A(3R)-3-氯-N-(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝3-氯苯基，R＝CH3O]化合物根據方法C由中間體3.b(3R)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-4-酮和3-氯苯甲酸製備。產率＝75.9％-無定型固體-m.p.＝119℃-[α]D＝+29°(c＝1，CH2Cl2)根據C25H20ClN3O3分析-TLCS.A2；0.59。1HNMRδ(ppm)3.10(m，1H)；3.35(m，1H)；3.70(s，3H)；4.00(m，1H)；4.65(m，1H)；5.60(d，1H)；6.70(s，1H°；7.10(s，1H)；7.35-7.65(m，7H)；7.85(d，1H)；8.00(s，1H)；8.05(d，1H交換.)IR3300，1660，1570，1510，1460，1370，1340，1260，1230，1170，1140，1040，760，740，700cm-1實施例6.B(3R)-4-氯-N-(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝4-氯苯基，R＝CH3O]化合物根據方法A由中間體3.b和4-氯苯甲醯氯製備。產率＝83％-白色固體-m.p.＝175℃-[α]D＝+3.26°(c＝1，CH2Cl2)根據C25H20ClN3O3·0.25H20分析-TLCS.A3；0.491HNMRδ(ppm)＝3.1(m，1H)；3.35(m，1H)；3.75(s，3H)；4.0(m，1H)；4.65(m，1H)；5.6(d，1Hs交換.)；6.7(s，1H)；7.1(s，1H)；7.35-7.6(m，7H)7.9(d，2)；8.0(d，1H交換.)。IR3300，2900，1650，1470，1365，1340，1265，1230，1140，1085，840，750，700cm-1實施例6.C(3R)-N-(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)異煙醯胺。[(I)；A＝4-吡啶基，R＝CH3O]化合物根據方法B.a由中間體3.b和由異煙酸製備的中間體五氟苯基酯製備。產率＝55％-無定型黃色產物-m.p.＝220-224℃-[α]D＝+2.4°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H20N4O3·0.15CH2Cl2分析-TLCS.A3；0.421HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)；3.35(m，1H)；3.75(s，3H)；4.00(m，1H)；4.65(m，1H)；5.60(d，1Hs交換.)；6.70(s，1H)；7.10(s，1H)；7.25-7.60(m，5H)；7.80(d，2H)；8.10(d，1H交換.)；8.80(d，2H)IR3350，1685，1650，1525，1570，1460，1230，695cm-1實施例6.D(3R)-喹啉-3-羧酸(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-喹啉基，R＝CH3O]化合物根據方法B.b通過與實施例2.V一樣的方法由中間體3.b和3-喹啉羧酸的五氟苯基酯中間體製備。產率＝77％-白色固體-m.p.＝112℃-[α]D＝+4.6°(c＝1，CH2Cl2)根據C28H22N4O3·0.66H2O分析-TLCS.B1；0.30。1HNMRδ(ppm)3.1(m，1H)；3.35(m，1H)；3.75(s，3H)；4.0(m，1H)；4.7(m，1H)；5.7(d，1Hs交換.)；6.7(寬s，1H)；7.1(寬s，1H)；7.25-7.85(m，7H)；7.95(d，1H)；8.2(d，1H)；8.25(d，1H寬.)；8.75(m，1H)；9.75(m，1H)。IR3300，1660，1520，1480，1390，1290，1230，1120，780，700cm-1實施例6.E(3R)-喹啉-6-羧酸(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝6-喹啉基，R＝CH3O]化合物根據方法B.b通過與實施例2.V一樣的方法由中間體3.b和6-喹啉羧酸的五氟苯基酯中間體製備。產率＝80％-白色固體-m.p.＝206℃-[α]D＝+2.95°(c＝1，CH2Cl2)根據C28H22N4O3·H2O分析-TLCS.A10；0.43。1HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)；3.4(m，1H)；3.75(s，3H)；4.0(m，1H)；4.7(m，1H)；5.65(d，1Hs交換.)；6.7(s，1H)；7.1(s，1H)；7.35-7.65(m，6H)；8.2-8.35(m，4H，1H交換)；8.5(s，1H)；9(m，1H)。IR3400(寬)，1650，1470，1370，1345，1270，1230，1190，1140，840，780，700cm-1實施例6.F(3R)-異喹啉-3-羧酸(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-異喹啉基，R＝CH3O]化合物根據方法B.b通過與實施例2.V一樣的方法由中間體3.b和3-異喹啉羧酸的五氟苯基酯中間體製備。產率＝87％-白色固體-m.p.＝211℃-[α]D＝+0.30°(c＝1，CH2Cl2)根據C28H22N4O3·0.1H2O·0.1CH2Cl2分析-TLCS.A1；0.18。1HNMRδ(ppm)3.1(m，1H)；3.35(m，1H)；3.75(s，3H)；4.0(m，1H)；4.7(m，1H)；5.7(d，1Hs交換.)；6.7(寬s)；7.1(寬s，1H)；7.2-7.8(m，7H)；8.0(m，1H)；8.1(m，1H)；8.65(s，1H)；9.3(s，1H)；9.9(d，1H交換.)。IR3360，1665，1500，1490，1470，1345，1265，1225，1145，700cm-1實施例6.G(3R)-4，7-二甲基吡唑並[5，1-c][1，2，4]-三嗪-3-羧酸(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-(4，7-二甲基吡唑並[5，1-c][1，2，4]-三嗪基)，R＝CH3O]化合物根據方法C由中間體3.b和4，7-二甲基吡唑並[5，1-c][1，2，4]-三嗪-3-羧酸製備。產率＝60.9％-無定型固體-m.p.＝95℃-[α]D＝+19.6°(c＝1，CH2Cl2)根據C26H23N7O3分析-TLCS.A9；0.82。1HNMRδ(ppm)2.60(s，3H)；3.05(m，1H)；3.25(s，3H)；3.30(m，1H)；3.65(s，3H)；3.90(m，1H)；4.60(m，1H)；5.60(d，1H)；6.60(s，1H)；7.00(s，2H)；7.25-7.45(m，3H)；7.55(m，2H)；9.80(d，1H交換.)IR3350，1670，1570，1530，1490，1440，1370，1350，1300，1260，1230，1140，1040，800，780，740，700cm-1實施例7.A(3R)-2，4-二氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝2，4-二氟苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和2，4-二氟苯甲醯氯製備。產率＝88％-白色固體-m.p.＝172℃-[α]D＝+42°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H17N3O2F2分析-TLCS.A3；0.831HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)，3.35(m，1H)；4.0(m，1H)，4.65(m，1H)，5.55(d，1H)；6.95(m，1H)；7.0(m，1H)；7.12(m，1H)；7.25(m，1H)；7.35(m，2H)；7.45(m，2H)；7.53(m，2H)；8.15(m，1H)；8.50(m，1H交換)。實施例7.B(3R)-2，5-二氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝2，5-二氟苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和2，5-二氟苯甲醯氯製備。產率＝92％-白色固體-m.p.＝187℃-[α]D＝+42°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H17N3O2F2分析-TLCS.A3；0.80。1HNMRδ(ppm)3.14(m，1H)，3.35(m，1H)；3.95(m，1H)，4.65(m，1H)，5.13(d，1H)；7.15(m，3H)；7.25(m，1H)；7.35(m，2H)；7.45(m，2H)；7.55(m，2H)；7.80(m，1H)；8.6(m，1H交換)。實施例7.C(3R)-3，4-二氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝3，4-二氟苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和3，4-二氟苯甲醯氯製備。產率＝77％-白色固體-m.p.＝236℃-[α]D＝+46°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H17N3O2F2分析-TLCS.A3；0.70。1HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)，3.35(m，1H)；4.0(q，1H)，4.65(m，1H)，5.58(d，1H)；7.12(m，1H)；7.25(m，2H)；7.35(m，2H)；7.45(m，2H)；7.55(m，2H)；7.72(m，1H)；7.82(m，1H)；7.95(d，1H交換)。IR3300，1680，1630，1600，1540，1500，1280，1250，780，690cm-1實施例7.D(3R)-3.5-二氟-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝3，5-二氟苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和3，5-二氟苯甲醯氯製備。產率＝90％-淺黃色固體-m.p.＝279℃-[α]D＝+44°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H17N3O2F2分析-TLCS.A3；0.70。1HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)，3.35(m，1H)；4.0(m，1H)，4.65(m，1H)5.60(d，1H)，6.95(m，1H)；7.10(m，1H)；7.48(m，2H)；7.45(m，6H)；8.0(d，1H交換.)。IR3200，1680，1640，1590，1540，1440，1380，1300，1120，990，840，690cm-1實施例7.E(3R)-2，4-二氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝2，4-二氯苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和2，4-二氯苯甲醯氯製備。產率＝77％-黃色固體-m.p.＝186℃-[α]D＝+78°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H17N3O2Cl2分析-TLCS.A3；0.641HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)，3.38(m，1H)；4.0(m，1H)，4.20(m，1H)，5.63(d，1H)；7.15(t，1H)；7.25(m，1H)；7.36(m，3H)；7.45(m，3H)；7.55(m，2H)；7.80(d，1H)；8.10(d，1H交換)。實施例7.F(3R)-3，5-二氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝3，5-二氯苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和3，5-二氯苯甲醯氯製備。產率＝65％-黃色固體-m.p.＝211℃-[α]D＝+46°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H17N3O2Cl2分析-TLCS.A3；0.851HNMRδ(ppm)3.12(m，1H)，3.35(m，1H)；3.95(m，1H)，4.65(m，1H)，5.56(d，1H)；7.10(m，1H)；7.20(m，1H)；7.35(m，1H)；7.45(m，6H)；7.8(s，2H)；8.12(d，1H交換)IR3300，1680，1650，1560，1530，1440，1400，1280，1240，1120，800，700cm-1實施例7.G(3R)-3，5-雙(三氟甲基)-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝3，5-雙(三氟甲基)苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和3，5-雙(三氟甲基)苯甲醯氯製備。產率＝92％-淺黃色固體-m.p.＝208℃-[α]D＝+46°(c＝1，CH2Cl2)根據C26H17N3O2F6分析-TLCS.A3；0.881HNMRδ(ppm)3.5(m，1H)，3.35(m，1H)；3.98(q，1H)，4.65(m，1H)，5.60(d，1H)；7.12(m，1H)；7.25(m，2H)；7.35(m，2H)；7.45(m，2H)；7.52(m，2H)；7.22(m，1H)；7.82(m，1H)；7.95(d，1H交換.)IR3250，1650，1520，1440，1380，1280，1170，1130，910，700cm-1實施例7.H(3R)-3，4-二甲氧基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝3，4-二甲氧基苯基]化合物根據方法A由中間體1.b和3，4-二甲氧基苯甲醯氯製備。產率＝91％-白色固體-m.p.＝144℃-[α]D＝+54°(c＝1，CH2Cl2)根據C26H23N3O4分析-TLCS.A3；0.33。1HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)，3.35(m，1H)；3.95(d，6H)，3.95(m，1H)，4.65(t，1H)；5.65(d，1H)；6.90(d，1H)；7.10(t，1H)；7.25(t，1H)；7.35(t，2H)；7.45(m，2H)；7.55(m，4H)；7.95(d，1H交換)IR3300，1680，1650，1600，1490，1440，1260，1220，1020，760，700cm-1實施例7.I(3R)-3-氯-4-甲氧基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝3-氯-4-二甲氧基苯基]化合物根據方法C由中間體1.b和3-氯-4-甲氧基苯甲酸製備。產率＝82％-粉紅色固體-m.p.＝158℃-[α]D＝+50°(c＝1，CH2Cl2)根據C25H20N3O3Cl分析-TLCS.A3；0.60。1HNMRδ(ppm)3.12(m，1H)，3.35(m，1H)；3.95(s，3H)，4.0(m，1H)，5.10(d，1H)；6.95(d，1H)；7.10(t，1H)；7.25(m，1H)；7.35(m，2H)；7.43(m，2H)；7.50(m，2H)；7.85(m，1H)；7.95(m，1H交換)；8.15(d，1H)IR3300，1650，1600，1480，1440，1390，1260，1060，760，700cm-1。實施例7.J(3R)-4-氨基-3，5-二氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝4-氨基-3，5-二氯苯基]化合物根據方法C由中間體1.b和4-氨基-3，5-二氯苯甲酸製備。產率＝90％-赭粉色固體-m.p.＝168℃-[α]D＝+54°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H18N4O2Cl2分析-TLCS.A3；0.62。1HNMRδ(ppm)7.9(s，1H)，7.3(m，8H)；5.6(d，1H)，4.9(s，2H)，4.7(t，1H)；4(q，1H)；3.4(m，1H)；3.1(m，1H)。IR3300，1600，1520，1470，1390，1350，1280，1120，780，700cm-1.實施例7.K(3R)-2-乙醯氨基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝2-乙醯氨基苯基]化合物根據方法C由中間體1.b和N-乙醯鄰氨基苯酸製備。產率＝27％-白色固體-m.p.＝210℃-[α]D＝+46°(c＝1，CH2Cl2)根據C26H22N4O3分析-TLCS.A9；0.26。1HNMRδ(ppm)1.75(寬s，交換)，2.85(s，3H)；3.15(m，1H)，3.4(m，1H)，4.0(m，1H)；4.22(m，1H)；7.12(m，1H)；7.20(s，1H)；7.25(m，1H)；7.45(5H)；7.55(d，2H)；7.75(m，2H)；8.2(d，1H)。實施例7.L(3R)-2-乙醯氧基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝2-乙醯氧基苯基]化合物根據方法C由中間體1.b和N-乙醯水楊酸製備。產率＝14％-m.p.＝147℃-[α]D＝+57°(c＝1，CH2Cl2)根據C26H21O4N3分析-TLCS.A3；0.50。1HNMRδ(ppm)2.5(s，3H)，3.12(m，1H)；3.36(m，1H)，3.95(q，1H)，4.5(t，1H)；5.63(d，1H)；7.1(t，1H)；7.7(d，1H)；7.25(m，1H)；7.35(m，3H)；7.45(m，2H)；7.62(m，3H)；8.18(d，1H)，8.48(d，1H交換)。I.R.3400，1760，1660，1600，1500，1180，1090，1910，730，700cm-1。實施例7.M(3R)-2-羥基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺，鉀鹽。[(I)；A＝2-酚鉀]將實施例7.L產物的酯官能團在甲醇中回流2小時用氫氧化鉀水解，並將溶劑蒸發。產率＝89％-黃色固體-m.p.＝243℃-[α]D＝+4°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H18O4N3K·2.5H2O分析-TLCS.A3；0.67。1HNMRδ(ppm)3.16(m，1H)，3.35(m，1H)；3.5(H2O)，3.92(q，1H)，4.98(t，1H)；5.1(s，1H)；6.3(t，1H)；6.75(d，1H)；7.02(m，1H)；7.2(m，2H)；12.7(1H，寬，交換.)；7.48(m，5H)；7.6(m，1H)，7.7(m，1H)。實施例7.N(3R)-5，6-二氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)煙醯胺。[(I)；A＝3-(5，6-二氯吡啶基)]化合物根據方法C由中間體1.b和5，6-二氯煙酸製備。產率＝49％-白色固體-m.p.＝138-140℃-[α]D＝+43.7°(c＝1，CH2Cl2)根據C23H16Cl2N402分析-TLCS.A3；0.30。1HNMRδ(ppm)3.1-3.25(m，1H)，3.3-3.5m，1H)；3.95-4.1(q，1H)，4.6-4.75(t，1H)，5.5-5.6(d，1H)；7.1-7.6(m，8H)；8.1-8.25(d，1H)；8.25-8.35(s，1H)；8.75-8.9(s，1H)。I.R.3250，1650，1520，1360，1290，1240，1150，1040，760，690cm-1實施例7.O(3R)-3，5-二氯-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)異煙醯胺。[(I)；A＝3，5-二氯-4-吡啶基]化合物根據方法C由中間體1.b和3，5-二氯異煙酸製備。產率＝18％-白色固體-m.p.＝182℃-[α]D＝+136.5°(c＝1，CH2Cl2)根據C23H16Cl2N4O2分析-TLCS.A10；0.45。1HNMRδ(ppm)3.1-3.25(m，1H)，3.35-3.5(m，1H)；3.9-4.1(m，1H)，4.6-4.75(m，1H)，5.6-5.7(d，1H)；7.1-7.6(m，8H)；7.7-7.85(d，1H)；8.5-8.6(d，2H)I.R.3300，1670，1600，1520，1390，1280，1200，880，820，700cm-1實施例7.P(3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)異煙醯胺。[(I)；A＝3-叔丁氧基羰基氨基-4-吡啶基]化合物根據在實施例1.B中所述的方法C在二甲基甲醯胺中，有PyBrop和三乙基胺存在情況下，由中間體1.b和3-氨基異煙酸的N-Boc衍生物製備。產率＝67％-黃色固體-TLCS.A10；0.40。1HNMRδ(ppm)1.45(s，9H)，3.15(m，1H)；3.4(m，1H)，3.95(q，1H)，4.5(t，1H)；5.45(d，1H)；7.5(m，9H)；8.4(d，1H)，9.35(s，1H)；9.9(s，1H)；10.2(d，1H)。實施例7.Q(3R)-3-氨基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)異煙醯胺。[(I)；A＝3-氨基-4-吡啶基]將在上述實施例7.P中製備的縮合產物採用三氟乙酸在二氯甲烷中進行N-去保護。在室溫下攪拌30分鐘之後去除溶劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯中，再將混合物採用飽和的NaHCO3溶液萃取。乾燥萃取物，將溶劑蒸發並通過在矽膠柱上的色譜純化殘留物，用CH2Cl2/MeOH98/2(v/v)混合物洗脫。產率＝68％-米黃色固體-m.p.＝175℃-TLCS.B；0.15。1HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)，3.4(m，1H)；3.95(q，1H)，4.5(t，1H)，5.5(d，1H)；5.75(s，1H)；6.45(s，1H)；7.5(m，9H)，8.2(s，1H)；9.7(d，1H)I.R.3300，2900，1680，1640，1600，1580，1500，1230，1040，700cm-1實施例7.R(3R)-3-乙醯氨基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)異煙醯胺。[(I)；A＝3-乙醯氨基-4-吡啶基]將0.2g(0.5毫摩爾)在實施例7.Q製備的產物溶解在2毫升吡啶中；加入1毫升乙酐，並將混合物在加入10毫升水之前在室溫下攪拌12小時。在室溫下攪拌4小時之後，採用乙酸乙酯萃取；有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌並且乾燥。蒸發之後，通過矽膠柱色譜純化殘留物，用提高了極性的丙酮在二氯甲烷中的混合物洗脫。產率＝45％-白色固體-m.p.＝190℃-TLCS.B；0.171HNMRδ(ppm)2.2(s，3H)，3.2(m，1H)；3.4(m，1H)，4(q，1H)，4.7(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，9H)；8.3(d，1H)，8.45(d，1H)；9.9(s，1H)；10，5(s，1H)I.R.3300，1680，1650，1600，1560，1500，1410，1280，1240，700cm-1實施例7.S(3R)-3-環丙基羰基氨基-N-(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)異煙醯胺。[(I)；A＝3-環丙基羰基氨基-4-吡啶基]將0.15g(0.38毫摩爾)在實施例7.Q製備的產物溶解在2毫升二氯甲烷中；加入一當量的三乙基胺。將混合物冷卻，溫度低於5℃時加入環丙烷羰基氯40mg(0.38mmol)。在加入20毫升二氯甲烷之前將混合物在室溫下攪拌16小時。用1N氫氧化鈉溶液洗滌之後，乾燥並蒸發溶劑，通過矽膠柱色譜純化殘留物，用混合物S.A8洗脫。產率＝20％-TLCS.A10；0.171HNMRδ(ppm)0.85(m，2H)，1.1(m，2H)；1.6(m，1H)，3.15，(m，1H)，3.4(m，1H)；4(q，1H)；4.7(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，9H)；8.3(d，1H)；8.4(d，1H)；9.9(s，1H)；10.35(s，1H)。實施例7.T(3R)-吡嗪-2-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝2-吡嗪基]化合物根據方法C由中間體1.b和2-吡嗪羧酸製備。產率＝72％-亮橙色固體-m.p.＝213-214℃-[α]D＝+56°(c＝1，CH2Cl2)-根據C22H17N5O2分析-TLCS.A10；0.75。1HNMRδ(ppm)3.1-3.25(m，1H)，3.3-3.5(m，1H)；3.9-4.1(m，1H)，4.6-4.75(m，1H)，5.55-5.7(d，1H)；7.7(m，8H)；8.6-8.7(d，1H)；8.7-8.85(d，1H)；9.35-9.6(m，2H)。I.R.3370，1670，1600，1510，1450，1390，1020，800，690cm-1.實施例7.U(3R)-噻吩-2-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝2-噻吩基]化合物根據方法C由中間體1.b和2-噻吩羧酸製備。產率＝57％-白色固體-m.p.＝217-218℃-[α]D＝+56°(c＝1，CH2Cl2)根據C22H17N3O2S分析-TLCS.A8；0.50。1HNMRδ(ppm)3.1-3.25(m，1H)，3.25-3.5(m，1H)；3.9-4.1(m，1H)，4.6-4.75(m，1H)，5.5-5.7(d，1H)；7.0-7.6(m，10H)；7.65-7.75(d，1H)；7.75-7.9(d，1H)。I.R.3250，1690，1630，1540，1440，1380，1270，1160，710，520cm-1。實施例8.A(3R)-4-氯喹啉-3羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-(4-氯喹啉)]化合物根據實施例1.B描述的方法C由中間體1.b和4-氯-喹啉-3-羧酸製備。產率＝27％-橙色固體-m.p.＝192℃根據C27H19ClN4O2分析-TLCS.B；0.48。1HNMRδ(ppm)3.1(m，1H)；3.35(m，1H)；3.9(q，1H)，4.6(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，8H)；7.6(t，1H)；7.7(t，1H)；8.1(d，1H)；8.25(d，1H)；8.35(d，1Hh)；9.15(s，1H)。I.R.3200，1650，1600，1500，1440，1340，1240，840，760，700cm-1實施例8.B(3R)-4-氯-6-氟喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-(4-氯-6-氟喹啉基)]化合物根據在實施例1.B描述的方法C由中間體1.b和4-氯-6-氟喹啉-3-羧酸製備。產率＝29％-橙色固體-m.p.＝191℃-[α]D＝+93°(c＝1，CH2Cl2)根據C27H18ClFN4O2分析-TLCS.B；0.60。1HNMRδ(ppm)3.1(m，1H)；3.4(m，1H)；3.9(q，1H)，4.6(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，9H)；7.9(d，1H)；8.1(d，1H)；8.2(d，1H)；9.1(s，1H)。I.R.3250，1660，1600，1580，1490，1440，1340，1295，830，700cm-1實施例8.C(3R)-4，6-二氯喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-(4-二氯喹啉基)]化合物根據實施例1.B描述的方法C由中間體1.b和4，6-二氯喹啉-3-羧酸製備。產率＝31％-黃色固體-m.p.＝200℃-[α]D＝+89°(c＝1，CH2Cl2)根據C27H18Cl2FN4O3分析-TLCS.B；055。1HNMRδ(ppm)3.2(m，1H)；3.4(m，1H)；4(q，1H)，4.7(t，1H)；5.7(d，1H)；7.3(m，8H)；7.7(d，1H)；8.1(d，1H)；8.35(m，2H)；9.2(s，1H)。I.R.3500，1660，1600，1580，1480，1440，1330，1240，820，700cm-1實施例8.D(3R)-4，8-二氯喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-(4，8-二氯喹啉基)]化合物根據實施例1.B描述的方法C由中間體1.b和4，8-二氯喹啉-3-羧酸製備。產率＝33％-黃色固體-m.p.＝225℃-[α]D＝+81°(c＝1，CH2Cl2)根據C27H18Cl2N4O2分析-TLCS.B；0.90。1HNMRδ(ppm)3.1(m，1H)；3.4(m，1H)；3.95(q，1H)，4.2(t，1H)；5.7(d，1H)；7.4(m，9H)；7.95(d，1H)；8.3(d，1H)；8.4(d，1H)；9.3(s，1H)。I.R.3200，1660，1600，1510，1465，1440，1390，1340，750，700cm-1實施例8.E(3R)-4-氯-6-溴喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-(4-氯-6-溴喹啉基)]化合物根據實施例1.B描述的方法C由中間體1.b和4-氯-6-溴喹啉-3-羧酸製備。產率＝33％-黃色固體-m.p.＝191℃-[α]D＝+86°(c＝1，CH2Cl2)根據C27H18BrCl2N4O2·0.5H2O分析-TLCS.B；0.70。1HNMRδ(ppm)3.15(m，1H)；3.45(m，1H)；4(q，1H)；4.7(t，1H)；5.7(d，1H)；7.3(m，8H)；7.9(d，1H)；8(d，1H)；8.4(d，1H)；8.55(s，1H)；9.2(s，1H)I.R.3250，1660，1600，1580，1500，1470，1330，1220，820，700cm-1實施例8.F(3R)-4-氯-6-甲基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-(4-氯-6-甲基喹啉基)]化合物根據方法C在有TOTU和二異丙基乙胺存在情況下由中間體1.b和4-氯-6-甲基喹啉-3-羧酸製備。產率＝29％-黃色固體-m.p.＝196℃-[α]D＝+89°(c＝1，CH2Cl2)根據C28H21ClN4O2·0.33H2O分析-TLCS.B；0.55。1HNMRδ(ppm)2.6(s，1H)；3.2(m，1H)；3.4(m，1H)，4(q，1H)；4.7(t，1H)；5.7(d，1H)；7.4(m，9H)；8.05(d，1H)；8.1(s，1H)；8.4(d，1H)；9.1(s，1H).I.R.3250，1650，1600，1580，1490，1440，1340，1240，820，700cm-1實施例8.G(3R)-4-氯-8-甲基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-(4-氯-8-甲基喹啉基)]化合物根據實施例1.B描述的方法C由中間體1.b和4-氯-8-甲基喹啉-3-羧酸製備。產率＝30％-黃色固體-m.p.＝240℃(分解)-[α]D＝+82°(c＝1，CH2Cl2)根據C28H21ClN4O2分析-TLCS.B；0.76。1HNMRδ(ppm)3.1(m，1H)；3.4(m，1H)；3.9(q，1H)，4.6(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，10H)；8.15(d，1H)；8.3(d，1H)；9.1(s，1H)。I.R.3200，1660，1600，1520，1440，1350，1240，830，760，700cm-1實施例8.H(3R)-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-(4-氯-6-甲氧基喹啉基)]化合物根據實施例1.B描述的方法C由中間體1.b和4-氯-6-甲氧基喹啉-3-羧酸製備。產率＝35％-米黃色固體-m.p.＝225℃-[α]D＝+94°(c＝1，CH2Cl2)根據C28H21ClN4O3分析-TLCS.B；0.55。1HNMRδ(ppm)3.1(m，1H)；3.4(m，1H)；4(m，4H)，4.7(t，1H)；5.7(d，1H)；7.3(m，10H)；8.1(d，1H)；8.3(d，1H)；9.05(s，1H)。I.R.3250，1640，1580，1530，1490，1440，1400，1230，820，700cm-1實施例8.I(3R)-4-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-(4-氯-8-甲氧基喹啉基)]化合物根據實施例1.B描述的方法C由中間體1.b和4-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸製備。產率＝30％-米黃色固體-m.p.＝265℃-[α]D＝+91°(c＝1，CH2Cl2)根據C28H21ClN4O3分析-TLCS.B；0.20。1HNMRδ(ppm)3.05(m，1H)；3.3(m，1H)；3.95(q，1H)，4.05(s，3H)；4.6(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，10H)；7.8(d，1H)；8.2(d，1H)；9.1(s，1H)I.R.3200，1655，1600，1520，1360，1270，1180，800，700cm-1實施例8.J(3R)-4-氯-5，7-二甲基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-(4-氯-5，7-二甲基喹啉基)]化合物根據在實施例1.B描述的方法C由中間體1.b和4-氯-5，7-二甲基喹啉-3-羧酸製備。產率＝26％-黃色固體-m.p.＝236℃-[α]D＝+118°(c＝1，CH2Cl2)根據C29H23ClN4O2分析-TLCS.B；0.55。1HNMRδ(ppm)2.4(s，3H)；2.9(s，3H)；3.05(m，1H)，3.3(m，1H)；3.9(q，1H)；4.6(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，9H)；7.7(s，1H)；8(d，1H)；8.4(s，1H)I.R.3250，1680，1660，1600，1580，1520，1440，1220，700cm-1實施例8.K(3R)-4-氯-5，8-二甲基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-(4-氯-5，8-二甲基喹啉基)]化合物根據在實施例1.B描述的方法C由中間體1.b和4-氯-5，8-二甲基喹啉-3-羧酸製備。產率＝30％-米黃色固體-m.p.＝240℃(分解)-[α]D＝+76°(c＝1，CH2Cl2)根據C29H23ClN4O2分析-TLCS.B；0.80。1HNMRδ(ppm)3.05(m，1H)；3.3(m，1H)；3.8(q，1H)，4.6(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，10H)；8.1(d，1H)；8.9(s，1H)I.R.3250，1660，1600，1520，1440，1390，1220，830，730，700cm-1實施例8.L(3R)-4-氯-6，8-二甲基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-(4-氯-6，8-二甲基喹啉基)]化合物根據在實施例1.B描述的方法C由中間體1.b和4-氯-6，8-二甲基喹啉-3-羧酸製備。產率＝25％-白色固體-m.p.＝280℃-[α]D＝+87°(c＝1，CH2Cl2)根據C29H23ClN4O2·0.33H2O分析-TLCS.B；0.85。1HNMRδ(ppm)2.6(s，3H)；2.8(s，3H)；3.1(m，1H)，3.4(m，1H)；3.9(q，1H)；4.65(t，1H)；5.7(d，1H)；7.3(m，9H)；7.95(s，1H)；8.4(d，1H)；9.1(s，1H)I.R.3250，1660，1600，1520，1490，1440，1360，1220，840，700cm-1實施例8.M(3R)-4-氯-7，8-二甲基喹啉-3-羧酸(4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺。[(I)；A＝3-(4-氯-7，8-二甲基喹啉基)]化合物根據在實施例1.B描述的方法C由中間體1.b和4-氯-7，8-二甲基喹啉-3-羧酸製備。產率＝35％-黃色固體-m.p.＝203℃-[α]D＝+88°(c＝1，CH2Cl2)根據C29H23ClN4O2·0.5H2O分析-TLCS.B；0.90。1HNMRδ(ppm)3.1(m，1H)；3.3(m，1H)；3.9(q，1H)，4.6(t，1H)；5.6(d，1H)；7.3(m，9H)；8(d，1H)；8.3(d，1H)；9.1(s，1H)I.R.3250，1660，1600，1515，1440，1395，1360，1230，780，700cm-1實施例9.A(3R)-2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲醯胺。[(I)；A＝2-甲氧基苯基，R＝CH3]化合物根據方法A由中間體2.b和2-甲氧基苯甲醯氯製備。產率＝80％-淺黃色固體-m.p.＝123-125℃(分解)-[α]D＝+34°(c＝1，CH2Cl2)-根據C26H23ClN3O3分析-TLCS.A9；0.66。1HNMRδ(ppm)2.35(s，3H)；3.1(m，1H)；3.35(m，1H)，4(m，1H)；4.1(s，3H)；4.65(m，1H)；5.7(d，1H)；7-7.5(m，10H)；8.25(d，1H)；9.8(d，1Hexch.)I.R.3350，1680，1650，1600，1510，1490，1290，1240，1160，1020，750，700cm-1實施例9.B(3R)-N-(9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)異煙醯胺。[(I)；A＝4-吡啶基，R＝CH3]化合物根據方法A由中間體2.b和異煙醯氯製備。產率＝88％-白色固體-m.p.＝238-240℃-[α]D＝+54°(c＝1，CH2Cl2)根據C24H20N4O2分析-TLCS.A10；0.57。1HNMRδ(ppm)2.35(s，3H)；3.05(m，1H)；3.25(m，1H)，3.9(m，1H)；4.6(m，1H)；5(d，1H)；7(s，1H)；7.2-7.5(m，6H)；7.7(d，2H)；8.1(d，1Hexch.)；8.7(d，2H)。I.R.3700，1680，1650，1520，1350，1280，1230，1170，690，650cm-1實施例9.C(3R)-4，7-二甲基吡唑並[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酸(9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜並[6，7，1-hi]吲哚-3-基)醯胺-[(I)；A＝3-(4，7-二甲基吡唑並[5，1-c][1，2，4]三嗪基)，R＝CH3]化合物根據方法C由中間體2.b和4，7-二甲基吡唑並[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酸製備。產率＝72％-黃色固體-m.p.＝130℃(分解)-[α]D＝+20°(c＝1，CH2Cl2)根據C26H23N7O2分析-TLCS.A4；0.37。1HNMRδ(ppm)2.3(s，3H)；2.5(s，3H)；3.2(s，3H)，5.6(d，1H)；9.8(d，1H)I.R.3100，2950，1665cm-1生物部分-磷酸二酯酶-抑制劑活性本發明的通式(I)化合物抑制環核苷酸磷酸二酯酶的性能是通過測定它們的IC50(抑制50％酶催活性所需的濃度)來評估。對於PDEsIV來說，通過環戊氧基甲基苯基吡咯烷酮的IC50與要測試產物的IC50的比值來將此值和環戊氧基甲基苯基吡咯烷酮的IC50，即與同一酶的製備有關的PDEIV的特定抑制劑進行比較。磷酸二酯酶的不同種類是以在DEAE-纖維素柱中由豚鼠氣管和狗的主動脈根據W.J.Thompsonetal.，1979，AdvancesinCyclisNucleotideResearch，Vol.1069-92，ed.G.Brookeretal.，RavenPress，NewYorl，andofP.J.Silveretal.，1988，Eur.J.Pharmacol.15085-94相應的方法以部分純化的形式得到。因此，不同種類PDE，特別是PDEsIV的酶催活性的測定是根據與W.J.Thompson，ibidem所用方法類似的方法進行。為了測定IC50，在有濃度在0.1到100μM範圍內的抑制劑存在情況下測定酶催活性。下面表格說明與由豚鼠氣管獲得的酶製劑的環戊氧基甲基苯基吡咯烷酮的活性相比的PDEIV抑制劑的活性。表1與環戊氧基甲基苯基吡咯烷酮相比的PDEIV-抑制劑效果對上面表格的研究表明進行研究的本發明產物通常比環戊氧基甲基苯基吡咯烷酮能更有效地抑制來自豚鼠氣管的PDEIV酶，並且在許多情況下具有比環戊氧基甲基苯基吡咯烷酮多兩倍到三倍的活性。而且，對從豚鼠氣管或者狗的主動脈純化而來的不同種類PDEs進行的研究表明由涉及第III類和第I和V類的本發明產物獲得的IC50值遠高於由第IV類PDEs測定的值。這些結果是本發明產物與PDEsIV有關的強的和選擇性抑制活性的有利證明。-體內抗炎症和抗過敏活性本發明產物的效果在豚鼠中以根據由LagenteV.etal.(1994)Br.J.Pharmacol.112，83P描述的通過抗原激發或通過暴露於PAF汽溶膠引起的嗜酸性細胞滲透性模型中進行研究。採用實施例的產物(1-30mg/kgp.o.)大大減少了在支氣管肺泡清洗液中的嗜酸性細胞的數量。採用本發明的產物還減少了由在豚鼠的IL-5氣管內滴入法引起的發炎反應。-抑制細胞因子分泌本發明產物對由人的單核白細胞產生的細胞因子分泌的活性是按照由KonnoS.etal.(1994)Eur.J.Pharmacol.264265-268和EndoH.etal(1993)Int.Arch.AllergyImmunol.101425-430forinterleukins，andbysemmlerJ.etal.(1993)Int.J.Immunopharmac.15409-413andVergheseM.W.etal.(1995)J.Pharmacol.Exp.Ther.2721313-1320forTNFα描述的方法在體外進行測定的。採用interleukinsIL-2、IL-4和IL-5以及採用TNFα是通過免疫酶方法進行的。計算抑制50％的伴刀豆球蛋白A、植物血球凝集素或者脂多糖類激發的細胞因子的產生的IC50濃度值。在這些條件下，被試驗證明具有顯著抑制活性的本發明產物(I)具有通常小於或者等於10-5摩爾/升的IC50值。-毒理性實施例2.V的亞急性口腔毒性是對大鼠進行研究的。當以1O0mg/kg/day的劑量採用1％在甲基纖維素中的水的懸浮液用藥兩周情況下，此產物表明沒有與毒性有關的活性。特別是在狗體內證明沒有催吐效果。實施例4和9.B產物以3mg/kg的劑量靜脈注射時表明沒有催吐效果。這些結果證明本發明的產物具有抗炎症和/或免疫抑制活性。因此本發明的產物適特別適用於治療或防治-過敏病變，特別是哮喘和變應性皮炎；-炎症病變，特別是支氣管區的，以及風溼性關節炎、腸道炎症(出血性直腸結腸炎和節段性迴腸炎)；包括自身免疫成分的情況。藥理部分本發明的產物以適於待治療疾病的性質與嚴重程度的組合物的形式用藥。對於人類來說一天的劑量通常在2毫克和1克產物之間，可以一次或分成若干次進藥。組合物製備成適應用藥所需的途徑的形式，例如片劑、糖衣片、膠囊、漱口水、氣霧劑、用於吸入的粉劑、栓劑、凝膠或者懸浮液。這些組合物是通過類似於對本領域技術人員是已知的方法來製備，並且含有0.5到60％重量的活性組份(通式I的化合物)和40到99.5％重量的藥物賦形劑，這種賦形劑是專用的並與活性組份混溶，以及具有所需組合物的物理形狀。作為實例，組合物和含有本發明化合物的片劑如下所示通式(I)的活性物質1到75毫克乳糖124到74毫克微晶狀纖維素36到60毫克聚乙烯基吡咯烷酮6毫克羧基甲基澱粉鈉8毫克硬脂酸鎂1毫克混合活性物質、乳糖、微晶狀纖維素和羧基甲基澱粉。藉助適當濃度的聚乙烯基吡咯烷酮的水或乙醇溶液研磨並造粒。乾燥顆粒並調節它們的粒度分布。在硬脂酸鎂中混合均勻。採用壓片工藝製成每粒200毫克的藥片。權利要求1.通式如下的二氮雜並吲哚、它們的外消旋體、其結構由在二氮雜並-4-酮環系統3位碳確定的異構體，以及它們的可藥用鹽，在製備能夠治療與採用磷酸二酯酶IV抑制劑的治療法有關的疾病的藥劑方面的用途其中-R是氫、低級烷基或低級烷氧基，-A是芳基，含氮雜芳基或者含硫雜芳基，它們均被一個到三個分別選自滷、低級烷基、滷代烷基、低級烷氧基、羥基、乙醯氧基、氨基、叔丁氧基羰基氨基、環烷基羰基氨基和乙醯氨基的基團視具體情況取代。2.根據權利要求1的用途，其特徵在於相對於二氮雜並環上羰基α位的碳原子的絕對構型根據Cahn、Ingold和Prelog命名法具有絕對構型(R)。3.通式如下的二氮雜並吲哚其中-R是氫、低級烷基或低級烷氧基，-A是芳基，含氮雜芳基或者含硫雜芳基，它們均被一個到三個分別選自滷、低級烷基、滷代烷基、低級烷氧基、羥基、乙醯氧基、氨基、叔丁氧基羰基氨基、環烷基羰基氨基和乙醯氨基的基團視具體情況取代；它們的外消旋體、其結構由在二氮雜並-4-酮環系統3位碳確定的異構體，以及它們的可藥用鹽，條件是當R是氫時i)A不表示被一個到三個烷氧基取代的2-吲哚基或者苯基；ii)對於消旋體或者(S)構象來說，A不表示一個滷、一滷素和一個氨基或者滷代烷基取代的苯基。4.根據權利要求3的二氮雜並吲哚，其特徵在於相對於二氮雜並環上羰基α位置的碳原子的絕對構型根據Cahn、Ingold和Prelog命名法具有絕對構型(R)。5.根據權利要求3或4的二氮雜並吲哚，其特徵在於R是低級烷基或低級烷氧基。6.根據權利要求3到5中任一項的二氮雜並吲哚，其特徵在於R是甲基或甲氧基。7.權利要求3到6中任一項的二氮雜並吲哚在製備能夠治療與採用磷酸二酯酶IV抑制劑的治療有關的疾病的藥劑方面的用途。8.權利要求1，2或7所述的二氮雜並吲哚的用途，其特徵在於此藥劑能夠防治或治療諸如哮喘或風溼性關節炎之類炎症。9.藥劑，其特徵在於它含有在權利要求3到6中任一項的二氮雜並吲哚。全文摘要通式(I)的二氮雜並吲哚衍生物、它們的外消旋體、它們的對映體和它們的可藥用鹽在製備能夠治療與採用磷酸二酯酶IV抑制劑的治療有關的疾病的藥劑方面的應用，其中-R是氫、低級烷基或低級烷氧基；-A是一－到三取代的雜芳基或芳基。文檔編號A61P37/08GK1160352SQ95195634公開日1997年9月24日申請日期1995年10月13日優先權日1994年10月14日發明者Y·帕斯卡爾,I·莫德雷,A·卡爾維特,J·L·朱尼恩,S·G·達爾申請人:儒維納勒研究所