馬來酸桂哌齊特的製備方法

2023-09-22 17:35:50 2

專利名稱：馬來酸桂哌齊特的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物化合物的製備，特別涉及一種治療心腦血管疾病的藥物 馬來酸桂哌齊特1-[(卜吡咯烷羰基)甲基]-4-(3,4，5-三甲氧基肉桂醯基)哌嗪 順丁烯二酸鹽的製備方法，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]-4-(3，4， 5-三甲氧基肉桂醯基)哌嗪順丁烯二酸 鹽(馬來酸桂哌齊特)的分子式為C26H35N302，結構式(I )見以下結構式，通 用名為馬來酸桂哌齊特，英文名為Cin印azide Maleate。
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馬來酸桂哌齊特的結構式 馬來酸桂哌齊特具有使腺苷、cAMP增效和阻滯鈣離子通道的雙重作用，臨
床上主要用於治療下列疾病1、腦血管疾病，如腦動脈硬化、 一過性腦缺血發 作、腦血栓形成、腦栓塞、腦出血後遺症和腦外傷後遺症；2、心血管疾病，如 冠心病、心絞痛、可與其他藥物合用治療心肌梗塞；3、外周血管疾病，如下肢 動脈粥樣硬化病、血栓閉塞性脈管炎、動脈炎、雷諾氏病等。
在US : 3634411、中國新藥雜誌(2003， 12 (8): 625-626)、 CN: 1246310C、 CN: 1631877A、 CN: 1876646A公開的馬來酸桂哌齊特製備方法，均採用路線1 所示的合成路線。
首先氯乙醯吡咯啶與過量的無水哌嗪反應製備i-[a-吡咯烷羰基)甲基]哌
嗪(III);其次，再與3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯(II)反應製備桂哌齊特(IV)， 結晶後，與馬來酸成鹽，製備馬來酸桂哌齊特(I )。
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路線l:公開的馬來酸桂哌齊特製備方法
在氯乙醯吡咯啶與哌嗪反應製備吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(ni)的過 程中，需要過量無水哌嗪與氯乙醯吡咯啶反應，反應結束後，採用水蒸汽蒸餾回 收過量的哌嗪；另外，化合物ni萃取和結晶困難，需要大量的有機溶劑。在制 備桂哌齊特(iv)過程中，需要在無水條件下進行反應。
為了克服現有生產方法的不足，尋找易於操作、適合工業化生產的製備馬 來酸桂哌齊特的方法，我們對馬來酸桂哌齊特的合成過程進行研究。在實驗過程 中發現，氯乙醯吡咯啶在低級醇類溶劑中與等摩爾的哌嗪和哌嗪的雙鹽酸鹽混合 物於室溫及回流溫度範圍內反應，反應結束後過濾出哌嗪雙鹽酸鹽，再通入氯化 氫氣體，可以方便地製得i-[(i-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(in)雙鹽酸鹽，無需萃 取和提純，可直接用於製備桂哌齊特。另外發現吡咯烷羰基)甲基]哌嗪
(ni)雙鹽酸鹽在鹼存在下、或經鹼中和後，與3，4，5-三甲氧基肉桂醯基化合物
如醯基滷代物、混合磷酸酐、混合磺酸酑均可反應製備桂哌齊特。

發明內容
本發明涉及馬來酸桂哌齊特的合成方法，與所公開的製備路線不同；反應 方程式見路線2。
本發明的馬來酸桂哌齊特新製備方法包括如下過程
a. 3，4，5-三甲氧基肉桂醯基化合物和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或1-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽在惰性溶劑中反應製備桂哌齊特；
b. 反應產物經結晶後在有機溶劑中與馬來酸酸成鹽，得到桂哌齊特的馬來酸鹽； 其中步驟a中3， 4, 5-三甲氧基肉桂醯基化合物為3， 4， 5-三甲氧基肉桂醯基滷代 物、3，4,5-三甲氧基肉桂醯基混合磷酸酐或3，4，5-三甲氧基肉桂醯基混合磺酸酐；在3， 4， 5-三甲氧基肉桂醯基化合物為3， 4, 5-三甲氧基肉桂醯基滷代物時， 其和l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪鹽反應；在3,4,5-三甲氧基肉桂醯基化合物 為3， 4， 5-三甲氧基肉桂醯基混合磷酸酐或3, 4， 5-三甲氧基肉桂醯基混合磺酸酐 時，其和l-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或l-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽反應。
其中，所述的l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪鹽由滷乙醯基吡咯啶與哌嗪或 哌嗪鹽反應製備，其中所述的吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽選自硫酸鹽、磷 酸鹽或鹽酸鹽，其中，所述的3,4，5-三甲氧基肉桂醯基混合磷酸酐或3，4，5-三 甲氧基肉桂醯基混合磺酸酐選自3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯代磷酸二甲酯或氯代 磷酸二乙酯以及3， 4， 5-三甲氧基肉桂醯甲磺醯氯、苯磺醯氯或對甲苯磺醯氯。
當3，4，5-三甲氧基肉桂醯基化合物為相應的醯基滷代物時，在鹼存在下和 -[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽在惰性溶劑中反應製備桂哌齊特；當3， 4， 5-三 甲氧基肉桂醯基化合物為相應的混合磷酸酐、混合磺酸酐時，在鹼存在下和 l-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或1-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽在惰性溶劑中 反應製備桂哌齊特；經水洗，濃縮後，用乙酸乙酯結晶，製備桂哌齊特，反應所 使用的鹼可以是無機鹼如碳酸鈉、碳酸鉀或有機鹼如三乙胺、吡啶等，惰性溶劑 包括酯類和滷代烴類溶劑。
步驟a反應在鹼存在下進行，反應產物經水洗，濃縮後，用乙酸乙酯結晶， 得到桂哌齊特，反應所使用的鹼選自無機鹼或有機鹼如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、 吡啶，所述惰性溶劑選自酯類和滷代烴類溶劑。
一種中間體化合物1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽，其特徵在於選自硫
酸鹽、磷酸鹽或鹽酸鹽。所述的吡咯垸羰基)甲基]哌嗪鹽酸鹽的製備方 法，其特徵在於由等摩爾的氯乙醯吡咯啶和哌嗪和哌嗪雙鹽酸鹽的1: l混合 物在醇類或醇類與其他有機溶劑的混合物溶劑中反應，反應結束後，過濾出哌嗪 雙鹽酸鹽，其中所使用的醇類溶劑為碳原子數為1 4的低級醇。
進一歩向過濾液通入氯化氫氣體或加入氯化氫低級醇的溶液來製備，得到高 收率和高純度的1-[(1-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽結晶。
一種中間體化合物3， 4, 5-三甲氧基肉桂醯基混合磷酸酐或3， 4, 5-三甲氧基 肉桂醯基混合磺酸酐。所述的3， 4， 5-三甲氧基肉桂醯基混合磷酸酐或3， 4， 5-三 甲氧基肉桂醯基混合磺酸酐，選自3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸二乙酯以及3, 4， 5-三甲氧基肉桂醯甲磺醯氯、苯磺醯氯或對甲苯磺醯氯。 所述的3, 4, 5-三甲氧基肉桂醯基混合磷酸酐或3, 4， 5-三甲氧基肉桂醯基混 合磺酸酐的製備方法，其中，所述的3，4，5-三甲氧基肉桂醯基混合磷酸酐由 3， 4, 5-三甲氧基肉桂酸在鹼存在下，和氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸二乙酯反應制 備，所述的3,4,5-三甲氧基肉桂醯基混合磺酸酑，由3，4，5-三甲氧基肉桂酸在 鹼存在下，和甲磺醯氯、苯磺醯氯、對甲苯磺醯氯反應製備。
路線2:本發明的馬來酸桂哌齊特的合成方法 與所公開的製備方法相比，新的製備方法使用的3， 4， 5-三甲氧基肉桂醯氯、 3, 4， 5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐不用加入石油醚等溶劑析出固體，直接使用氯代烴 溶液，相應的磺酸酐在反應過程中直接析出固體，經過濾後，用於下步反應。
在製備1-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)過程中，可以使用六水 哌嗪，原料成本低；哌嗪雙鹽酸鹽在反應液中幾乎定量析出，經過濾後，可以重 復使用；向濾液中通入氯化氫氣體，以結晶的形式得到l-[(l-吡咯垸羰基)甲基] 哌嗪雙鹽酸鹽(V)。簡化了操作過程，提高了反應轉化率。
在製備馬來酸桂哌齊特過程中，1-[(1-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V) 與3,4,5-三甲氧基肉桂醯氯、磷酸酐、磺酸酐直接在鹼存在下反應，或經鹼中 和後使用濾液反應，製備桂哌齊特。反應液經水洗、濃縮後，用乙醇或丙酮溶解，
7再與馬來酸成鹽，製備穩定的馬來酸桂哌齊特晶體，減少了操作步驟。本發明的 製備方法操作過程簡單，原料易得，生產成本低，產品純度高，晶型好，適合規 模化生產。
本發明提供的馬來酸桂哌齊特的製備方法特徵為
1、 在3，4,5-三甲氧基肉桂酸與氯化劑、氯代磷酸二乙酯、苯磺醯氯反應制 備相應的醯基活性物。在製備醯氯和磷酸酐的過程中，不須分離，反應液經濃縮 除去過量的氯化亞碸和溶劑，用滷代烴溶解，可直接用於反應。磺酸混酐可以經 過濾後直接用於下步反應，無需提純。
2、 所需的卜[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)由哌嗪雙鹽酸鹽和
哌嗪l: 1混合物在醇或醇和其他有機溶劑的混合物中反應方便地製得。反應過 程中，過濾出哌嗪鹽酸鹽，濾液中通入氯化氫氣體，析出1-[(l-吡咯垸羰基)甲
基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)。乾燥後，在無機鹼或有機鹼存在下，與3，4,5-三甲氧基 肉桂酸活化物在滷代烴或其他有機溶劑中反應；或經鹼中和後，過濾出固體，與 濾液反應，製備桂哌齊特。
3、 在束酸劑存在下，等摩爾的四氫吡咯和氯乙醯氯在惰性溶劑滷代烴或酯 類溶劑中反應，加料順序對反應沒有影響。束酸劑為有機鹼，如三乙胺、吡啶等， 或無機鹼，如碳酸鈉、碳酸鉀等。反應溫度為-2(TC 0'C反應。反應液經水洗， 乾燥，濃縮回收溶劑，室溫放置固化，製備氯乙醯吡咯啶，無需精製。
4、 在過量鹼存在下，3，4，5-三甲氧基肉桂酸相應的醯基活化物與0.8 2倍 摩爾數的1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)製備桂哌齊特，優選0. 8 1. l倍。反應可以在滷代烴或混合溶劑中，於室溫至回流溫度下進行。或用過量 鹼中和l-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)後，過濾出固體，用濾液反 應製備桂哌齊特。反應結束後，經水洗、濃縮，得到桂哌齊特粗品。
5、 將桂哌齊特粗品溶於適量的乙醇、醇水溶液或丙酮中，加入等摩爾的馬 來酸，結晶，製備熔點高G73 175'C)、晶型穩定的馬來酸桂哌齊特。
具體實施例方式
下面實施例是對本發明的進一步詳細描述，並不意味著對本發明的任何限制。
實施例1:1. 1、氯乙醯吡咯啶的製備
22.6 g (0.2 moL)氯乙醯氯加入到70 mL 二氯甲烷中，降溫至-10°C; 攪拌下，滴加14.21 g (0.2 moL) 四氫吡咯、22.26 g (0.22 moU 三乙胺的 20mL二氯甲烷溶液，控溫-5'C以下，加畢後室溫繼續攪拌反應l h。分別用30 mL水洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至近幹，室溫放置，得到產品25.51 g，收率86. 45%。
1.2、 1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)的製備
31. 8g (0.2mol)哌嗪二鹽酸鹽和38. 8g (0.2rao1)六水哌嗪加入100mL無 水乙醇中，加熱回流至全溶。攪拌下，滴加29. 51g (0.2mol)氯乙醯基吡咯啶 的70mL乙醇溶液，1.5小時內滴加完畢，繼續回流反應2小時。降溫至5 10。C， 過濾得到哌嗪雙鹽酸鹽固體30.74g，可以循環利用。攪拌下，將過量氯化氫氣 體通入濾液中，有沉澱生成，室溫繼續攪拌1小時後，過濾得到白色固體，用 20mL無水乙醇洗滌，乾燥，得到44.20g1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽 (V)，收率為81.85%。
1. 3、 1-[(1-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪雙硫酸鹽的製備
56g (0.2mol)哌嗪二硫酸鹽和38. 8g (0.2mol)六水哌嗪加入100mL無水 乙醇中，加熱回流至全溶。攪拌下，滴加29. 51g (0.2mol)氯乙醯基吡咯啶的 70raL乙醇溶液，1.5小時內滴加完畢，繼續回流反應2小時。降溫至5 10°C， 過濾得到哌嗪雙硫酸鹽固體55g，可以循環利用。攪拌下，將硫酸的無水乙醇溶 液加入濾液中，有沉澱生成，室溫繼續攪拌1小時後，過濾得到白色固體，用 20mL無水乙醇洗滌，乾燥，得到61gl-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙硫酸鹽(V)， 收率為78. 3%。
1. 4、 1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙磷酸鹽的製備
56g (0. 2mo1)哌嗪二磷酸鹽和38. 8g (0.2mol)六水哌嗪加入100mL無水 乙醇中，加熱回流至全溶。攪拌下，滴加29. 51g (0.2mol)氯乙醯基吡咯啶的 70raL乙醇溶液，1. 5小時內滴加完畢，繼續回流反應2小時。降溫至5~10°C， 過濾得到哌嗪雙磷酸鹽固體54g，可以循環利用。攪拌下，將磷酸的無水乙醇溶 液加入濾液中，有沉澱生成，室溫繼續攪拌1小時後，過濾得到白色固體，用 20mL無水乙醇洗滌，千燥，得到57gl-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙磷酸鹽(V)，收率為73%。
1.5、 3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯的製備
將11.9 g (0.05 mol) 3,4,5-三甲氧基肉桂酸懸浮於30 mL 1,2 二氯乙垸中，加入0.01raLDMF，加入9.8 g (0.0825 mol)氯化亞碸，加熱回流反應，用TLC監測反應過程，反應結束後，濃縮至近幹。剩餘物加入30mL二氯甲烷溶解，備用。
1.6、 桂哌齊特及馬來酸桂哌齊特的製備
(1) 室溫下，13. 50g (0. 05mol) 1-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)懸浮於150mL二氯甲垸中，加入20.2g (0.20mol)三乙胺，攪拌0. 5h。滴加上步製備30mL的3,4，5-三甲氧基肉桂醯氯二氯甲烷溶液，1. 5 h內滴加完畢，繼續攪拌反應2h。過濾出固體，用20 mL 二氯甲烷洗滌，與濾液合併。用60 mL水洗滌濾液2次，分層，濃縮。剩餘物加入120mL乙酸乙酯溶解，降溫至0'C析晶，2h後過濾，得到白色固體12.90 g，收率61.87%，含量99.2% (HPLC)。熔點128 130°C。
(2) 室溫下，13. 50g (0. 05mol) 1-[(1-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)懸浮於50mL二氯甲垸中，加入20.2g (0.20mol)三乙胺，攪拌lh，過濾出固體，用10 mL 二氯甲烷中洗滌，洗滌液與濾液合併。滴加步驟1. 3製備30mL的3， 4， 5_三甲氧基肉桂醯氯二氯甲垸溶液，1.5h內滴加完畢，繼續攪拌反應2h。過濾出固體，用40 mL二氯甲垸洗滌，與濾液合併。用50 mL水洗滌濾液2次，分層，濃縮。剩餘物加入150mL乙酸乙酯溶解，降溫至0'C析晶，2h後過濾，得到白色固體17.41 g，收率83. 5%，含量99. 3% (HPLC)。熔點126 129。C。
(3)室溫下，13. 50g (0.05mol)卜[(1-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)懸浮於50mL二氯甲垸中，加入20.2g (0.20mol)三乙胺，攪拌lh，過濾出固體，用10 mL 二氯甲烷中洗滌，洗滌液與濾液合併。滴加步驟1. 3製備30mL的3， 4， 5_三甲氧基肉桂醯氯二氯甲烷溶液，1.5h內滴加完畢，繼續攪拌反應2h。過濾出固體，用40 mL二氯甲烷洗滌，與濾液合併。用50 mL水洗滌濾液2次，分層，濃縮。剩餘物用150無水乙醇溶解，緩慢滴加5. 80 g (0. 05 mol)馬來酸的50 mL無水乙醇溶液，攪拌，出現白色沉澱，繼續攪拌l h後，靜止放置6 h;過濾，5(TC真空乾燥，得到21.5g白色固體。收率為80.64%。取10g產品，用丙酮重
10結晶，得到桂哌齊特馬來酸鹽精品8. 7 g。熔點為172 175。C，含量99. 3%(HPLC)。實施例2:
2.1、 3,4,5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐的製備
將7. 14 g (0. 03 mol) 3， 4, 5-三甲氧基肉桂酸懸浮於70 mL 二氯甲垸溶液中，攪拌10min，加入9. 12raL (0.066mol)三乙胺。降溫至l(TC，攪拌下，在0. 5 h內滴加4. 78 mL (0. 033 mol)氯磷酸二乙酯的30 mL的二氯甲烷溶液，滴畢後繼續攪拌反應lh。備用。或者滴加
2.2、 1-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪的二氯甲烷溶液的製備
將8. 1 g (0. 03 ffloL) 1-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽懸浮於20 mL二氯甲垸中，加入IO. lg (0. lmol)三乙胺，室溫攪拌lh，過濾出固體；固體用10 mL 二氯甲烷洗滌，與濾液合併，得到吡咯烷羰基)甲基]哌嗪的二氯甲垸溶液。
2.3、 馬來酸桂哌齊特的製備
室溫攪拌下，將實施例2步驟2. 1製備的3， 4， 5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐二氯甲烷溶液滴加於步驟2.2製得的l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪的二氯甲垸溶液中，0.5h加畢，繼續攪拌反應2h。用50 mL水洗滌2次，濃縮有機相，剩餘物中加入50 mL乙酸乙酯和100mL10。/。的鹽酸溶液，攪拌0. 5 h;分離出有機相，水相用20。/。的氫氧化鈉溶液調pH-11，用150mL二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥過夜，濃縮。剩餘物用75 mL無水乙醇溶解，攪拌下滴加3.48 g馬來酸的1SmL乙醇溶液，在0 5。C慢速攪拌2h，過濾，用30mL無水乙醇洗滌，乾燥，得到白色固體，用丙酮重結晶，得到白色晶體12.2g;收率76.3%，含量99. 14%(HPLC)，烙點為173 175°C。
2.4、 實施例2. l中，氯磷酸二乙酯可以換成氯磷酸二甲酯，其他均採用和上述實施例相同的方法也可得到桂哌齊特。
實施例3:
3.1、 3，4，5-三甲氧基肉桂酸磺酸酐的製備
將11.91 g (0.05 mol) 3,4,5-三甲氧基肉桂酸懸浮於10 raL乙酸乙酯中，攪拌下滴加7.6g三乙胺，得到透明溶液；降溫至-10°C，滴加10.6g (0.06fflOl)苯磺醯氯的20mL乙酸乙酯溶液，0。C攪拌反應2h，室溫攪拌反應lh;過濾，得到3, 4， 5-三甲氧基肉桂酸苯磺酸酐粗品。
3.2、 馬來酸桂哌齊特的製備
將13. 5g (0. 05 mol) 1- [ (l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)懸浮於200 mL二氯甲垸中，室溫下滴加20.2 g (0.2 mol)三乙胺，加畢後繼續攪拌O. 5h。 在lh內，分3次加入步驟3. l製得的3,4，5-三甲氧基肉桂酸苯磺酸酐粗品，室 溫攪拌反應3h。反應液用100mL水洗滌2次，有機相用100mLl(m鹽酸反萃，水 相用20。/。的氫氧化鈉溶液中和至pH-11，分別用100mL二氯甲烷萃取2次，合併 有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮；剩餘物用75 mL無水乙醇溶解，滴加5. 8 g (0. 05 mol)馬來酸的20mL乙醇溶液，在在0 5。C慢速攪拌2h,過濾，用30mL無水乙 醇洗滌，乾燥，得到白色固體11.0g;用90mL丙酮重結晶，得到10.43g白色 晶體，收率39. 12%，熔點為173 175°C，含量99. 36% (HPLC)。
3.3、 實施例3. l中，苯磺醯氯也可以換成甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯，其他均採 用和上述實施例相同的方法也可得到桂哌齊特。
實施例4、
4.1、 1-[(1-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪的製備
將19gl-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)溶於30ml水中，用NaOH 溶液調PH-11至穩定，用100ml二氯甲烷萃取3次，水相循環利用，合併有機相 乾燥，過濾，旋幹得到塊狀物1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪6. 45g,收率40. 38%。
將20gl-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽(V)溶於上批水相中，用NaOH 溶液調PH41至穩定，用100ml二氯甲烷萃取3次，合併有機相干燥，過濾，旋 幹得到塊狀物1_[(1-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪14. Og，收率70. 0%。
4.2、 3,4,5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐的製備
將14.28g (0.06 mol) 3， 4, 5-三甲氧基肉桂酸懸浮於140 mL二氯甲垸溶 液中，攪拌10min,加入18. 24mL (0. 132mol)三乙胺。降溫至1CTC，攪拌下， 在0. 5 h內滴加9. 56 mL (0. 066 mol)氯磷酸二乙酯的60 mL的二氯甲垸溶液， 滴畢後繼續攪拌反應lh。備用。
4.3、 馬來酸桂哌齊特的製備
室溫攪拌下，將上步製得的3， 4, 5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐二氯甲垸溶液滴 加於11.82g (Q.06mo1) l-[ (l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪、6. 5g三乙胺的6ml 二
12氯甲烷混合物中，0.5h加畢，繼續攪拌反應2h。用100mL水洗滌2次，濃縮有 機相，剩餘物中加入lOOmL乙酸乙酯和用150mLl(F。的鹽酸溶液，攪拌0. 5 h;分 離出有機相，水相用20%的氫氧化鈉溶液調口^11,用150mL二氯甲烷萃取，無 水硫酸鈉乾燥過夜，濃縮。剩餘物用100mL無水乙醇溶解，攪拌下滴加6.96 g 馬來酸的20mL乙醇溶液，在0 5'C慢速攪拌2h，過濾，用30mL無水乙醇洗滌， 乾燥，得到白色固體24.32g;收率76.0%，用丙酮重結晶，得到白色晶體21.8g， 含量99. 1% (HPLC)，熔點為173 175°C。 實施例5、
5.1、 3,4，5-三甲氧基肉桂酸磺酸酐的製備
將23.82 g (0. lmol) 3, 4， 5-三甲氧基肉桂酸懸浮於20 mL乙酸乙酯中， 攪拌下滴加15. 2g三乙胺，得到透明溶液；降溫至-10。C，滴加21. 2g (0. 12mol) 苯磺醯氯的40mL乙酸乙酯溶液，0"C攪拌反應2h，室溫攪拌反應lh;過濾，得 到3， 4， 5-三甲氧基肉桂酸苯磺酸酐粗品。
5.2、 馬來酸桂哌齊特的製備
將19. 7g (0. 1 mol)卜[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪懸浮於300 mL 二氯甲 烷中，室溫下滴加15.2g (0. 15mol)三乙胺，加畢後繼續攪拌0.5h。在lh內， 分3次加入步驟5. 1製得的3， 4， 5-三甲氧基肉桂酸苯磺酸酐粗品，室溫攪拌反 應3h。反應液用200 mL水洗滌2次，有機相用200mL10。/。鹽酸反萃，水相用20% 的氫氧化鈉溶液中和至pH41，分別用200 mL二氯甲烷萃取2次，合併有機相， 無水硫酸鈉乾燥，濃縮；剩餘物用lOOmL無水乙醇溶解，滴加11. 6g (0. 1 mol) 馬來酸的40mL乙醇溶液，在在(T5。C慢速攪拌2h,過濾，用30mL無水乙醇洗滌， 乾燥，得到白色固體26. 6g，，用丙酮重結晶，得到白色晶體25. lg，收率47. 07%， 熔點為173 175°C，含量99. 5% (HPLC)。
權利要求
1.一種馬來酸桂哌齊特的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟a.3，4，5-三甲氧基肉桂醯基化合物和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽在惰性溶劑中反應製備桂哌齊特；b.反應產物經結晶後在有機溶劑中與馬來酸酸成鹽，得到桂哌齊特的馬來酸鹽；其中步驟a中3，4，5-三甲氧基肉桂醯基化合物為3，4，5-三甲氧基肉桂醯基滷代物、3，4，5-三甲氧基肉桂醯基混合磷酸酐或3，4，5-三甲氧基肉桂醯基混合磺酸酐；在3，4，5-三甲氧基肉桂醯基化合物為3，4，5-三甲氧基肉桂醯基滷代物時，其和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽反應；在3，4，5-三甲氧基肉桂醯基化合物為3，4，5-三甲氧基肉桂醯基混合磷酸酐或3，4，5-三甲氧基肉桂醯基混合磺酸酐時，其和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽反應。
2. 權利要求1所述的製備方法，其特徵在於其中，所述的l-[(l-吡咯烷羰基) 甲基]哌嗪鹽由滷乙醯基吡咯啶與哌嗪或哌嗪鹽反應製備，其中所述的 l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪鹽選自硫酸鹽、磷酸鹽或鹽酸鹽，其中，所述 的3，4，5-三甲氧基肉桂醯基混合磷酸酐或3,4,5-三甲氧基肉桂醯基混合磺 酸酐選自3,4,5-三甲氧基肉桂醯氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸二乙酯以及 3，4，5-三甲氧基肉桂醯甲磺醯氯、苯磺醯氯或對甲苯磺醯氯。
3. 權利要求3所述的製備方法，其特徵在於當3，4,5-三甲氧基肉桂醯基化合 物為相應的醯基滷代物時，在鹼存在下和1-[(l-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽在 惰性溶劑中反應製備桂哌齊特；當3,4,5-三甲氧基肉桂醯基化合物為相應的混合磷酸酐、混合磺酸酐時，在鹼存在下和i-[a-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪鹽在惰性溶劑中反應製備桂哌齊特；經水 洗，濃縮後，用乙酸乙酯結晶，製備桂哌齊特，反應所使用的鹼可以是無機 鹼如碳酸鈉、碳酸鉀或有機鹼如三乙胺、吡啶等，惰性溶劑包括酯類和滷代 烴類溶劑。
4. 權利要求1所述的製備方法，其特徵在於步驟a反應在鹼存在下進行，反 應產物經水洗，濃縮後，用乙酸乙酯結晶，得到桂哌齊特，反應所使用的鹼 選自無機鹼或有機鹼如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶，所述惰性溶劑選自酯類和滷代烴類溶劑。
5. —種中間體化合物l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪鹽，其特徵在於選自硫酸 鹽、磷酸鹽或鹽酸鹽。。
6. 權利要求5所述的1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽酸鹽的製備方法，其特徵 在於由等摩爾的氯乙醯吡咯啶和哌嗪和哌嗪雙鹽酸鹽的1: l混合物在醇類 或醇類與其他有機溶劑的混合物溶劑中反應，反應結束後，過濾出哌嗪雙鹽 酸鹽，其中所使用的醇類溶劑為碳原子數為1 4的低級醇。
7. 權利要求6所述的l-[(l-吡咯垸羰基)甲基]哌嗪鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於進一步向過濾液通入氯化氫氣體或加入氯化氫低級醇的溶液來製備， 得到高收率和高純度的1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽結晶。
8. —種中間體化合物3,4,5-三甲氧基肉桂醯基混合磷酸酐或3,4,5-三甲氧基 肉桂醯基混合磺酸酐。
9. 權利要求8所述的3, 4， 5-三甲氧基肉桂醯基混合磷酸酐或3, 4, 5-三甲氧基肉 桂醯基混合磺酸酐，選自3，4,5-三甲氧基肉桂醯氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸 二乙酯以及3, 4， 5-三甲氧基肉桂醯甲磺醯氯、苯磺醯氯或對甲苯磺醯氯。
10. 權利要求9所述的3， 4， 5-三甲氧基肉桂醯基混合磷酸酐或3， 4， 5-三甲氧基肉 桂醯基混合磺酸酐的製備方法，其中，所述的3,4，5-三甲氧基肉桂醯基混合 磷酸酐由3， 4， 5-三甲氧基肉桂酸在鹼存在下，和氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸 二乙酯反應製備，所述的3,4,5-三甲氧基肉桂醯基混合磺酸酐，由3,4，5-三甲氧基肉桂酸在鹼存在下，和甲磺醯氯、苯磺醯氯、對甲苯磺醯氯反應制 備。
全文摘要
本發明涉及一種馬來酸桂哌齊特的製備方法，製備過程包括由3，4，5-三甲氧基肉桂酸與氯化劑、氯代磷酸二乙酯、苯磺醯氯反應製備相應的3，4，5-三甲氧基肉桂酸的醯基活性物，與1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽反應製備1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)哌嗪，經分離後與馬來酸成鹽製備馬來酸桂哌齊特，也可以直接在乙醇或丙酮溶液中，與馬來酸成鹽，經結晶後，製備熔點高、晶型穩定的馬來酸桂哌齊特，1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪雙鹽酸鹽可由氯乙醯吡咯啶與1∶1的哌嗪和哌嗪的雙鹽酸鹽混合物在低級醇類中反應，再通入氯化氫製得，該過程具有操作簡單，收率高的優點。
文檔編號C07D295/00GK101492431SQ20091011890
公開日2009年7月29日 申請日期2009年3月6日 優先權日2009年3月6日
發明者付德才, 暢 劉, 鈺 康, 李志偉, 穎 王, 路翠羅 申請人:穎 王